NO141687B

NO141687B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxo-2,2-disubstituerte-5-indanyloxy-eddiksyrer

Info

Publication number: NO141687B
Application number: NO3787/73A
Authority: NO
Inventors: Edward Jethro Cragoe Jr; Otto William Woltersdorf
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1972-10-13
Filing date: 1973-09-27
Publication date: 1980-01-14
Also published as: ES419505A1; AR212415A1; SE421611B; IL43348A; IE38583B1; NO141687C; PL94252B1; JPS5811850B2; DD108267A5; DK141063B; NL182370B; NL182370C; US3984465A; ATA867573A; RO66069A; CS179430B2; CH605554A5; SE7608621L; FR2202695A1; NL7314104A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en ny gruppe kjemiske forbindelser som kan betegnes generelt som l-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-eddiksyrer, og ikke-

giftige, farmakologisk godtagbare salter, estere, anhydrider og arndder derav. Farmakologiske undersøkelser har

vist at foreliggende fremgangsmåteforbindelser er virksomme diuretiske og saluretiske midler som kan anvendes ved behandling av lidelser forbundet med elektrolytt- og væskeretensjon. Fremgangsmåteforbindelsene er også nyttige ved behandling av hypertensjon. Dessuten er forbindelsene i stand til å opprettholde urinsyrekonsentrasjonen i legemet ved forutbestemte nivåer eller endog å bevirke en nedsettelse i urinsyrekonsentrasjonen. Alle fremgangsmåteforbindelsene har de beskrevne egenskaper, men ved strukturelle modifikasjoner fåes forskjellige forhold mellom disse aktiviteter.

Administrert i terapeutiske doser i konvensjonelle medier, reduserer fremgangsmåteforbindelsene effektivt mengden av natrium- og kloridioner i legemet, senker farlige overskudd av væskemengder til godtagbare nivåer, og lindrer generelt tilstander som vanligvis er forbundet med ødema. Dessuten overvinner disse forbindelser en rekke problemer forbundet med mange av de hittil tilgjengelige diuretika og saluretika. Mange av de hittil tilgjengelige diuretika og saluretika har en tilbøyelighet til ved administrasjon å bevirke hyper-uricemia som kan felle urinsyre eller natriumurat, eller begge deler,

i legemet hvilket kan bevirke fra milde til alvorlige tilfeller av gikt. Fremgangsmåteforbindelsene fremskaffer nu et middel til å behandle de pasienter (både mennesker og dyr) som krever diuretisk og saluretisk behandling uten å bevirke faren for å frembringe gikt.

Fra britisk patent 1 254 908 er kjent nærliggende forbindelser som i 2-stillingen enten har et hydrogen- eller halogen-atom foruten en annen substituent i 2-stillingen. Som det fremgår av forsøksresul-tatene i foreliggende beskrivelse, og særlig oppsummeringen av disse på side 21, er foreliggende forbindelser hvor 2-H eller 2-klor-sub-stituenten er erstattet med en 2-alkyl- eller 2-cycloalkyl-gruppe, mere aktive enn de fra det britiske patent kjente forbindelser.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles terapeutisk aktive 1-oxo-2,2-disubstituerte-5-indanyloxy-eddiksyrer med den generelle formel:

og salter, estere, anhydrider og amider derav, og enantiomerer av disse forbindelser,

hvor

R er lavere alkyl,

R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl, halogen-lavere alkenyl, fenyl-lavere alkyl, fenyl-lavere alkenyl, eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R og R"*" kan sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danne en cycloalkyl- eller lavere alkyl-cycloalkylgruppe med 3-6 ring-carbonatomer;

R <2>er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,

X^ er halogen eller methyl, og

2

X er halogen eller methyl,

ved at

a) en forbindelse med den generelle formel:

12 1 2 hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt, behandles med et reagens med formelen:

hvor Z er halogen, og R"' er hydrogen eller lavere alkyl, i nærvær av en base, og når R er lavere alkyl, hydrolyseres esteren, eller

b) en forbindelse med den generelle formel I

fremstilles ved å oppvarme en forbindelse med formelen:

12 12 . hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt, i nærvær av en syrekatalysator, eller c) en forbindelse med den generelle formel I hvor R og R"1" sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danner en eventuelt lavere alkylsubstituert cyclopropylgruppe, og R <2>er hydrogen eller lavere alkyl, fremstilles ved å behandle en forbindelse med den generelle formel;

7 12 2 *

hvor R , X og X er som ovenfor angitt, og R er hydrogen eller lavere alkyl, med en base fulgt av behandling med et middel som er i stand til å innføre en methylengruppe,

og at en forbindelse erholdt ifølge punkt a) - c), om ønskes, overføres til et salt, ester, anhydrid eller amid derav på i og for seg kjent vis, og/eller en erholdt forbindelse, om ønskes, spaltes i sine enatiomerer.

Ved de mere foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen fremstilles (l-oxo-2,2-disubstituert-6,7-disubstituert-5-indanyloxy)-eddiksyrene med følgende strukturformel:

hvor R^ er laverealkyl med 1 - 3 carbonatomer som methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og R^ er laverealkyl med 1-3 carbonatomer som methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, eller cycloalkyl med 5 eller 6 ringcarbonatomer som cyclopentyl eller cyclohexyl, eller fenyl-laverealkyl som benzyl, eller RJ 3 og R<4 >kan sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danne en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 ringcarbonatomer som cyclopentyl og cyclohexyl, og X og X er like eller forskjellige, og er methyl eller klor, og ikke-giftige, farmakologisk godtagbare salt-derivater. Den foregående gruppe av forbindelser oppviser særlig god diuretisk og saluretisk aktivitet og også enten opprettholder de urinsyrekonsentrasjonen i legemet på forutbestemte nivåer eller bevirker endog en nedsettelse av urinsyrekonsentrasjonen.

l-oxo-2,2-disubst ituert-5-indanyloxy-eddiksyrene og

esterne (I) fremstilles som nevnt ved å omsette en halogeneddik-

syre eller ester derav av formelen:

hvor R^ er hydrogen eller laverealkyl som methyl, ethyl og lignende, og Z er halogen som brom, klor eller jod, med et passende 2,2-disubstituert-5-hydroxy-l-indanon (II). Følgende ligning illustrerer denne reaksjon :

12 12 5

hvor X , X , R, R , R , R og Z er som ovenfor angitt.

Reaksjonen utføres i nærvær av en base som et alkali-metallcarbonat, -hydroxyd eller

-alkoxyd som kaliumcarbonat, natriumcarbonat , kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd, natriumethoxyd og lignende. Et hvilket som helst oppløs - ningsmiddel som er inert eller i det vesentlige inert overfor reaktantene og hvori reaktantene er rimelig oppløselige, kan anvendes. Aceton, ethanol og dimethylformamid har f.eks. vist

seg å være særlig fordelaktige oppløsningsmidler. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra - 25°C til tilbakeløps-temperaturen for det spesielle oppløsningsmiddel som anvendes. Reaksjonen med halogeneddiksyren eller -esteren er i alminnelighet fullstendig i løpet av 10 - 60 minutter. Hvis halogeneddiksyre-esteren anvendes, kan den erholdte ester hydrolyseres til den frie syre ved i og for seg kjente metoder.

Alternativ b) ifølge oppfinnelsen består i å pyro-lysere et t-butyl-(l-oxo-2,2-disubstituert-indanyloxy)-acetat med formelen:

12 12 o

hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt, ved å oppvarme esteren i rærvær av en sterk syre, f.eks. i nærvær av p-toluensulfonsyre, svovelsyre, benzensulfonsyre eller gassformig hydrogenklorid.

I alminnelighet utføres pyrolyse ved oppvarmning ved en temperatur

i området 70 - l40°C, og fortrinnsvis i området 80 - 100°C. Dessuten kan reaksjonen utføres uten et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et passende ikke-vandig medium hvori reaktantene er rimelig oppløselige, f.eks. i nærvær av benzen, toluen, xylen og lignende.

2,2-disubstituert-5-hydroxy-1-indanonene (II), fremstilles

ved å behandle det tilsvarende substituerte 2,2-disubstituert-5-laverealkoxy-1-indanon med et ether-spaltningsreagens som aluminiumklorid, pyridin-hydroklorid, natrium i flytende ammoniakk eller lignende. Når aluminiumklorid anvendes, kan oppløs-ningsmidlet være heptan, carbondisulfid, methylenklorid og lignende, og når pyridin-hydroklorid anvendes, er det ikke nødvendig å anvende

et oppløsningsmiddel. Følgende ligning illustrerer denne fremgangs-måt e:

hvor R, R1, R2 , X1 og X<2> er som ovenfor angitt, og R^ er laverealkyl.

2,2-disubstituert-5-laverealkoxy-l-indanonene (III) fremstilles ved å behandle et 2-substituert-5-laverealkoxy-l-

indanon (IV) med et passende alkyleringsmiddel med formelen: R^Z

hvor R"1" og Z er som ovenfor angitt. Denne reaksjon utføres ved først å behandle det 2-substituert-5-laverealkoxy-l-indanon (IV) med en passende base, f.eks. et alkalimetallhydrid som natriumhydrid og lignende, eller et alkalimetallalkoxyd, f.eks. kalium-t-butoxyd og lignende. Andre baser som kan anvendes, innbefatter natriumamid, lithiumamid og lignende. Denne basebehandlede forbindelse behandles så med alkyleringsmidlet, R Z. Et hvilket som helst oppløsnings-middel som er inert eller i det vesentlige inert overfor reaktantene, kan anvendes. Passende oppløsningsmidler innbefatter f.eks. 1,2-dimethoxyethan, t-butanol, benzen, dimethylformamid og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra 25° til

150°C. I alminnelighet utføres reaksjonen ved en temperatur i området fra 75° til 90°C. Følgende ligning illustrerer denne f remgangsmåte:

1 2' 6 1 2 hvor R, R t R , R , X , X ogZer som ovenfor angitt.

2-substituert-5-laverealkoxy-l-indanonene (IV)

anvendt ovenfor kan fremstilles ad flere veier. En vei omfatter behandling av 2-substituert-5-hydroxy-1-indanonet med et alkyleringsmiddel som dimethylsulfat eller diethylsulfat i nærvær av en base som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Andre alkyleringsmidler som kan anvendes, innbefatter methyljodid, ethyljodid og lignende, under anvendelse av dimethylformamid som det foretrukne oppløsnings-middel og som base kaliumcarbonat. 2-substituert-5-hydroxy-1-indanonene anvendt ved denne spesielle metode er kjente forbindelser beskrevet i US patent 3.668.241-

En annen metode ved fremstilling av 2-substituert-5-laverealkoxy-l -i nda nonene (IV) omfatter cycloalkylering av et ring-laverealkoxy-substituert (2-alkylidenalkanoyl)-benzen (V) ved behandling med en elektronakseptorsyre, f.eks. en Lewis-syre som konsentrert svovelsyre, polyfosforsyre, bortrifluorid og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra 0° til 6o°C, og i alminnelighet utføres reaksjonen ved vær-elsetemperatur. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte.

2' 6 1 2

hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt.

2-spiro-5-laverealkoxy-l-indanonene (IVa) fremstilles

ved å behandle et 2-(ou-halogenalkyl) -5-laverealkoxy-1 -

indanon (IVb) med en base, f.eks. et alkalimetallhydrid som natriumhydrid og lignende, i et passende inert oppløsningsmiddel som 1,2-dimethoxyethan, ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

hvor R^, X<1>, X<2> og Z er som ovenfor angitt, og y er et helt tall fra 3 til 6. Ring-laverealkoxy-(2-alky1idenalkanoy1)-benzenene (V) anvendt ovenfor, kan fremstilles ved en av tre metoder. En metode, begrenset til fremstilling av ring-laverealkoxy-4-(2-methylenalkanoyl)-benzenene (Va), omfatter behandling av et ring-laverealkoxy-4-alkanoylbenzen (VI) med dimethylamin-hydroklorid og paraformaldehyd, fulgt av behandling av det således erholdte Mannich-mellomprodukt (Via) med natriumbicarbonat eller vannfritt dimethylformamid, med eller uten oppvarmning, for å få den ønskede forbindelse, Va. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte; 6 12 Va hvor R, R , x og yr er som ovenfor angitt.

En annen metode for fremstilling av ring-laverealkoxy-

2-(alkylidenalkanoyl)-benzenene (Vb), og en som er begrenset til fremstilling av de forbindelser hvor R er methyl, omfatter behandling av et ring-laverealkoxy-sub-

stituert 2-brom-2-methylpropionylbenzen (VII) med et dehydrobromer-ingsmiddel som 1ithiumbromid, lithiumklorid og lignende. Passende

oppløsningsmidler for denne reaksjon innbefatter dimethylformamid og lignende. Denne reaksjon utføres bekvemt ved en temperatur i området fra 50° til 120°C i fra 1 til 6 timer. Den følgende ligning illustrerer denne reaksjon:

6 1 2

hvor R , X og X er som ovenfor angitt.

En tredje metode for fremstilling av forbindelsene med formel V, og en som er begrenset til fremstillingen av de homologe 4~(2-alkyl-idenalkanoy1)-benzener (Vc), f.eks. 4-(2-ethyliden)- og 4-(2-propyl-iden)-homologene, omfatter behandling av et ring-laverealkoxy-substituert benzen (IX) med et passende forgrenet alkanoylhalogenid som 2-methylbutyrylklorid, 2-ethylbutyrylklorid og lignende, i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator for å få det tilsvarende [4-ring-laverealkoxy-subst it uert]-alkanoylbenzen (VIIIa), som halogeneres og derpå dehydrohalogeneres for å få 4-(2-alkyl-idenalkanoyl)-benzenet (Vc). Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

2 * 6 1 2

hvor R, R , R , X , X og Z er som ovenfor angitt.

En fjerde metode for fremstilling av forbindelsene med formel V, og en som er begrenset til fremstillingen av de forbindelser hvor R<2>

i formel I er fenyl, omfatter å behandle et ring-laverealkoxy-4-alkanoylbenzen (VIII) med behzaldehyd i et passende opp-løsningsmiddel som vann, dimethylsulfoxyd og lignende, i nærvær av en base som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, med eller uten oppvarmning, for å få den ønskede forbindelse Vd. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

6 1 2

hvor R, R , X og X er som ovenfor angitt.

[4-ring-laverealkoxy-substituert]-alkanoylbenzenene (VIII) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved omsetning av et alkanoylhalogenid med et ring-laverealkoxy -subst ituert benzen (IX) i nærvær av

en Friedel-Crafts-katalysator som aluminiumklorid og lignende. Reaksjonsoppløsningsmidlet og temperaturen ved hvilken reaksjonen ut-føres, er ikke særlig kritiske trekk ved denne reaksjon, da et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert overfor acylhalo-genidet og de ring-laverealkoxy-substituerte.

benzener, kan anvendes med gode resultater. I denne henseende har det vist seg at methylenklorid er et særlig egnet oppløsningsmiddel. Den følgende ligning illustrerer denne reaksjon:

6l2

hvor R, R , X , X og Z er som ovenfor angitt.

De ring-laverealkoxy-substituerte (2-brom-2-methy1-propionyl)-benzener anvendt ovenfor, fremstilles ved bromering av det tilsvarende ring-laverealkoxy-substituerte (2-methyl-propionyl)-benzen under anvendelse av vanlige bromeringsbeting-elser. Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

6l 2

hvor R , X og X er som ovenfor angitt .

De ovenfor anvendte ring-laverealkoxy-sub-

stituerte (2-methylpropionyl)-benzener (X) fremstilles på lignende måte som beskrevet ovenfor under anvendelse av et isobutyrylhalogenid istedenfor alkanoylhalogenidet beskrevet der. Følgende ligning illustrerer denne reaksjon:

6 12

nvor R , X , X og Z er som ovenfor angitt .

De indanyloxyalkansyrer hvor R og R<1> er forenet under dannelse av cyclopropyl eller layerealkyl-cyclopropyl, kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende substituerte 2-alkylidenindanyloxyalkansyrer ned en alkalimetallbase som natriumhydrid og lignende, fulgt av behandling med et methyleringsmiddel, f.eks. trimethylsulfoxoniumjodid og lignende. Fremstillingen av l-oxo-2-alkylidenindanyloxy-alkansyrene er beskrevet i britisk patent 1.254-908• Følgende ligning illustrerer denne reaksjon:

hvor R<2>', X1 og X<2> er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen eller laverealkyl.

Som tidligere nevnt, kommer også fremstilling av de ikke-giftige, farmakologisk godtagbare salter av syrene med formel I under oppfinnelsen, og de fremstilles ved konvensjonelle metoder. Således danner syren ved omsetning med alkalimeta11- og jordalkali-metallhydroxyder, -carbonater, -bicarbonater, aminer eller kvartære ammoniumhydroxyder, det tilsvarende alkalimetall-, jordalkali-metall-, amin- eller kvartært ammonium-salt. Disse salter er særlig nyttige som parenterale oppløsninger fordi de er meget opp-løselige i farmasøytiske bærere som vann eller alkohol.

Fremstilling av anhydridet avledet av carboxylsyrene med formel I, innbefattes også av oppfinnelsen. Anhydridene fremstilles ved å omsette syrene med dicyclohexylcarbodiimid.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av ester- og amidderivatene av foreliggende produkter som fremstilles ved konvensjonelle metoder. Således kan f .eks. esterderivatet fremstilles ved omsetning av en 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-alkansyre fremstilt ifølge oppfinnelsen, med en alkohol, f.eks. med en lavere-alkanol. Amidderivatene kan fremstilles ved å overføre en 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-alkansyre til dens tilsvarende syre-klorid ved behandling med thionylklorid fulgt av behandling av syre-kloridet med ammoniakk, et passende mono-laverealkylamin, di-laverealkylamin eller et heteroamin som piperidin, morfolin og lignende, for å danne den tilsvarende amidforbindelse. Innbefattet er også N-amidinoderivatene av amidene, særlig N-amidino-indanyloxyacetamid-derivatet av forbindelsene med formel I. Disse og andre ekvivalente fremgangsmåter for fremstillingen av ester- og amidderivatene av forbindelsene med formel I vil være åpenbare for en fagmann, og i den

6 1 2

hvor R- , X , X og Z er som ovenfor angitt .

De indanyloxyalkansyrer hvor R og R1 er forenet under dannelse av cyclopropyl eller laverealkyl-cyclopropyl, kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende substituerte 2-alkylidenindanyloxyalkansyrer med en alkalimetallbase som natriumhydrid og lignende, fulgt av behandling med et methyleringsmiddel, f.eks. trimethylsulfoxoniumjodid og lignende. Fremstillingen av l-oxo-2-alkylidenindanyloxy-alkansyrene er beskrevet i britisk patent 1.254-908- Følgende ligning illustrerer denne reaksjon:

hvor R<2>', X<1> og X<2> er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen eller laverealkyl.

Som tidligere nevnt, kommer også fremstilling av de ikke-giftige, farmakologisk godtagbare salter av syrene med formel I under oppfinnelsen, og de fremstilles ved konvensjonelle metoder. Således danner syren ved omsetning med alkalimeta11- og jordalkali-metallhydroxyder, -carbonater, -bicarbonater, aminer eller kvartære ammoniumhydroxyder, det tilsvarende alkalimetall-, jordalkali-metall-, amin- eller kvartært ammonium-salt. Disse salter er

særlig nyttige som parenterale oppløsninger fordi de er meget opp-løselige i farmasøytiske bærere som vann eller alkohol.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av ester- og amidderivatene av foreliggende produkter som fremstilles ved konvensjonelle metoder. Således kan f.eks. esterderivatet fremstilles ved omsetning av en 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-alkansyre fremstilt ifølge oppfinnelsen, med en alkohol, f.eks. med en lavere-alkanol. Amidderivatene kan fremstilles ved å overføre en 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-alkansyre til dens tilsvarende syre-klorid ved behandling med thionylklorid fulgt av behandling av syre-kloridet med ammoniakk, et passende mono-laverealkylamin, di-laverealkylamin eller et heteroamin som piperidin, morfolin og lignende, for å danne den tilsvarende amidforbindelse. Innbefattet er også N-amidinoderivatene av amidene, særlig N-amidino-indanyloxyacetamid-derivatet av forbindelsene med formel I. Disse og andre ekvivalente fremgangsmåter for fremstillingen av ester- og amidderivatene av forbindelsene med formel I vil være åpenbare for en fagmann, og i den utstrekning disse derivater er både ikke-giftige og fysiologisk godtagbare for legemssystemet, er disse derivater den funksjonelle ekvivalent av de tilsvarende 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-eddiksyrer.

Mange av de her angitte fremgangsmåteforbindelser (I) har et asymmetrisk carbonatom i 2-stillingen av indanylringen, dvs. a til carbonylgruppen. Når denne situasjon foreligger, kan de optiske antipoder skilles ved nedenfor beskrevne metoder. Oppfinnelsen omfatter derfor ikke bare de racemiske 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-eddiksyrer, men også deres optisk aktive antipoder.

Adskillelse av de optiske isomerer av de racemiske syrer (I) kan utføres ved å danne et salt av den racemiske blanding med en optisk aktiv base som (+)- eller (-)-amfetimin, (-)-cinchonidin, dehydroabietylamin, (+)- eller (-)-a-methylbenzylamin, (+)- eller (-)-a-(1-nafthyl)-ethylamin, brucin eller strychnin og lignende, i et passende oppløsningsmiddel som methanol, ethanol, 2-propanol, benzen, acetonitril, nitromethan, aceton og lignende. Der dannes således i . oppløsningen to diastereomere salter hvorav ett vanligvis er mere oppløselig i oppløsningsmidlet enn det annet. Gjentatte omkrystalli-sasjoner av det krystallinske salt gir i alminnelighet en ren diastereomer. Den optisk rene 1-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-eddiksyre fåes ved syring av saltet med en mineralsyre, ekstraksjon i ether, fordampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisasjon av den optisk rene antipode.

Den annen optisk rene antipode kan i alminnelighet fåes ved å anvende en annen base for å danne det diastereomere salt. Det er fordelaktig å isolere den delvis spaltede syre fra filtratene fra rensningen av det ene diastereomere salt og ytterligere rense dette materiale ved anvendelse av en annen optisk aktiv base.

Forsøksdata

Ved undersøkelse av fremgangsmåteforbindelsene på

diuretisk og saluretisk aktivitet ble hunrotter (Charles River, 150-170 g) holdt over natten på en sukkerdiett med vann ad libitum. Forsøksforbindelsen ble oppløst i rent dimethylformamid (DMF) og senere fortynnet med vann (som inneholdt 3 dråper "Tween-80" pr. 100 ml) slik at det endelige medium inneholdt 4% DMF. På forsøkstidspunktet ble dyrene gitt mediet (som placebo) eller forsøksforbindelser suspendert i et sluttvolum på 5,0 ml oralt (p.o.). Rottene ble i grupper på tre anbrakt i stoffskiftebur. Urin ble oppsamlet fra O til 5 timer i måle-sylindre og ble analysert på elektrolyttinnhold (natrium, kalium og klorid). Dyrene som fikk placebo, ble fulgt hele tiden. Resultatene ble angitt som milliekvivalent er elektrolytt (eller ml) pr. bur, og var gjennomsnittet av tre bur pr. dosenivå. I mange tilfelle var gjennomsnittsbestemmelsen av multiple forsøk nødvendig. Det ble funnet at forbindelsene induserte utskillelse av natrium (Na<+>) og klorid (Cl ) i omtrent ekvivalente mengder. Dette betegnes som en saluretisk respons. For enkelhets skyld er de statistiske resultater bare vist for Cl responsene. De nød-vendige data og påfølgende statistiske analyse ble erholdt for å tillate de beste kvantitative sammenligninger av forbindelsene som ble undersøkt.

Styrkeverdiene og 95% konfidensgrensene for 13 2-alkylsubstituert-indanon-nøkkelforbindelser sammenlignet med et raono-substituert 2-alkylindanon, betegnet med nr. 1, og kalt (1-oxo-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, er angitt i tabell I. Med den hensikt å stabilisere variasjonene i gruppene under be-traktning i hver analyse ble responsdata (her klorid-utskillelses-verdiene) overført til logaritmer (log). Doseresponsforholdet for hver forbindelse ble basert på regresjonen av log-respons til log-dose. Analysen av variasjon var basert på log-responsdata for et fullstendig vilkårlig system.

Resultatene av disse data og analyser er vist i tabell i.

I denne tabell er:

For å lette oversikten over resultatene av undersøkelsen følger tre tabeller (I, II og III) hvor forbindelsene er nummerert som i den foregående tabell. Som ovenfor er den kjente forbindelse som har en methyl- og hydrogen-substituent i 2-stillingen, gitt den relative styrke på 1, og de relative aktiviteter av hver av de andre forbindelser er sammenlignet med denne standardforbindelse.

Tabell I og II illustrerer aktivitetsøkningsvirkningen frembrakt ved å erstatte 2-H i de tidligere kjente forbindelser med 2-alkyl eller 2-cycloalkyl.

Alle forbindelser i tabell I, gruppe A, har en 2-methyl-substituent. Den første forbindelse (nr. 1) har også et hydrogen i 2-stillingen. Ved å erstatte dette hydrogen med alkyl, som methyl, ethyl eller isopropyl (nr. 8» H eller 12) eller cycloalkyl som cyclopentyl (nr. 9), får man en betraktelig økning av aktiviteten med 3»9 til 53,3 ganger.

Lignende økning i aktivitet sees når 2-H i 2-ethyl-2H-(gruppe B, nr. 3) > 2-isopropyl-2H- (gruppe C, nr. 4) eller 2-cyclopentyl-2H- (gruppe D, nr. 2) forbindelsene erstattes med 2-alkyl eller 2-cycloalkyl.

Sammenligning av tabell II med tabell I, gruppe D, viser igjen at erstatningen av 2-H med 2-methyl øker aktiviteten enten kjernesubstituentene er 6,7-diklor (tabell I, gruppe D) eller 6-methyl-7-klor (tabell II).

Tabell III illustrerer de aktivitetsøkende virkninger av erstatning av 2-klor med 2-alkyl eller 2-cycloalkyl. Erstatning av 2-klorgruppen av 2-klor-2-ethyl-forbindelsen (nr. 5) med 2-methyl fører til økning i den relative aktivitet fra 4,8 til 15,O (en økning som er mer enn 3 ganger).

En lignende virkning sees i tabell III, gruppe B, hvor 2-klorgruppen av 2-klor-2-isopropyl-forbindelsen (nr. 6) erstattes med methyl, hvilket frembringer en 8 ganger økning av aktiviteten (6,7 til 53,3) •

Som det fremgår av forsøksresultatene, er (1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, (1-oxo-2-ethyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre og (1-oxo-2-methyl-2-cyclopentyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre de foretrukne for- ■ bindelser på grunn av sin aktivitet.

Forsøk med sjimpanser

Fastende hansjimpanser som veiet 21-77 kg, ble immobilisert med fencyclidin (hvilket ble vist ikke å påvirke resultatene)

(1,0-1,5 mg/kg intramuskulært pluss 0,25 mg/kg intravenøst efter behov) ble forberedt ved kateterisering for standard renal-klaringsundersøkelser under anvendelse av rutinemessige kliniske aseptiske metoder. Pyrogenfritt inulin (intravenøst) ble anvendt for å måle glomerular filtreringshastighet (GFR). Klaring av inulin, urat og ekskresjonshastighetene av Na<+>, K og Cl ble bestemt ved standard autoanalysemetoder. (Inulin og urat i sjimpanseplasma er lett filtrerbare.) Gjennomsnittlige kontroll-klaringer ble beregnet fra tre 20-minutters efter hverandre følgende perioder. Drogeresponsverdier ble erholdt som gjennomsnittet av åtte 15-20-minutters klaringsperioder efter oral administrasjon av en vandig oppløsning av forbindelsen gjennom et innliggende nesekateter. Alle data ble bestemt som forskjellen mellom (gjennomsnittlige) behandlings- og kontrollverdier erholdt fra enkeltforsøkene.

Diuretiske og uricosure data (D og U) for sjimpansene er gitt efter et poengsystem som følger:

Data for den diuretiske prøve i sjimpansen beregnes opp-rinnelig som en A u-ekvivalent/min, og sjimpanse-uratdata måles som A C urat7 /cinulin. Poengene er som følger:

Alle doser var ved 5 mg/kg peroralt hvor annet ikke er anført.

Disse resultater er angitt for å vise at forbindelsene har diuretisk aktivitet og er uricosure midler. Til sammenligning er også data for de diuretiske furosemid og hydroklor-thiazid angitt.

I denne tabell betegner en O-verdi at der var ingen statistisk signifikant aktivitet ved den angitte dose og administrasjonsmåte. Ved doser over de angitte verdier og/eller under anvendelse av forskjellige administrasjonsmåter, ble imidlertid aktivitet iaktatt. I hvert fall betegner en 0 i denne tabell ikke absolutt ingen aktivitet. Alle prøvede forbindelser viste noen aktivitet ved andre doser eller når andre administrasjonsmåter ble anvendt.

De undersøkte forbindelser med formel I er som følger:

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter ved fremstilling av l-oxo-2,2-disubstituert-5-indanyloxy-eddiksyrene (I).

Eksempel 1

[1•-oxo-2-methy1-6',7'-diklor-spiro-(cyclopropan-l,2'-indan)-5'-yloxy]-eddiksyre

Til en oppløsning av 5,8 9 (0,0193 mol) (1-oxo-2-ethyliden-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre i 50 ml N,N-dimethylformamid (DMF) tilsettes 0,84 9 natriumhydrid i form av en 57%-ig dispersjon i mineralolje. Blandingen avkjøles i et isbad og tykner snart. 200 ml DMF tilsettes, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved 20 - 25°C. I en separat kolbe tilsettes 1,5 g natriumhydrid (57%-ig dispersjon) til 50 ml DMF, og 8,2 g trimethylsulfoxoniumjodid tilsettes under om-røring og avkjøling. De to blandinger forenes og omrøres ved 20 - 25°C i 2,5 timer, helles i 1,5 1 isvann og ekstraheres med hexan. Vannfasen syres med saltsyre og ekstraheres med 2 x 200 ml ether som vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 6 g av et klebrig, gult, fast stoff som efter omkrystallisasjon fra ethanol-vann (1:1), eddiksyre-vann (1:1), og ethanol-vann (1:1) gir 1,1 g [ 1 ■ -oxo-2-methyl-6 • , J • -diklor-spiro-(cyclopropan-1,2'-indan)-5<*->yloxy]-eddiksyre som smelter ved 90 - 185°C og er en blanding av de 4 isomerer.

Elementæranalyse for C^H^ClgO^:

Beregnet: C 53,36-, H 3,84;

Funnet: C 53,44; H 3,82.

Eksempel 2

( 1- oxo- 2- ethy1- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2- ethyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En omrørt blanding av 18,3 9 (0,075 mol) 2-ethyl-5~hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 23 g kaliumcarbonat og 15 ml methyljodid i 100 ml DMF oppvarmes ved 55°C i 2 timer og helles i 300 ml vann. 2-ethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanonet som utskilles (18 g), smelter ved 146 - 147° C efter omkrystallisasjon fra butylklorid.

Elementærana lyse for C^H^^"^^ =

Beregnet: C 55,62; H 4,67;

Funnet: C 55,54; H4,55.

Trinn B: 2- ethy1- 2- methy1- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

2,1 g av en 57%-ig oljedispersjon (0,05 mol) natriumhydrid vaskes med petrolether og overføres til en 1-liters kolbe under nitrogen med 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 13 g (0,05 mol) 2-ethyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakeløp i inert atmosfære i 2 timer, avkjøles til 25°C, behandles med 7 ml methyljodid, kokes under tilbakeløp i 10 minutter og helles i 1,5 liter isvann. 2-ethyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanonet som utskilles (12,0 g), smelter ved 121°C efter omkrystallisas jon fra methyl-cyclohexan.

Elementæranalyse for C12H1^C1202:

Beregnet: C 57,16; H 5,17;

Funnet: C 57,49; H 5,18-

Trinn C: 2- ethy1- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En blanding av 5,4 9 (0,02 mol) 2-ethyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l -indanon og 6,6 g (0,05 mol) aluminiumklorid i 180 ml heptan kokes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles. Heptanet fradekanteres, og produktet skrapes i 100 ml isvann og 10 ml konsentrert saltsyre, ekstraheres i 200 ml ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Etheren fordampes, og produktet omkrystalliseres fra 500 ml butylklorid, hvilket gir 3,7 g 2-ethyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-1-indanon som smelter ved 215-217°C. Elementæranalyse for c12Hi2C12°2: Beregnet: C 55,62; H 4,67;

Funnet: C 55,79; H 4,60.

Trinn D: ( 1- oxo- 2- ethyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

En omrørt blanding av 3,6 g (0,014 mol) 2-ethyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 4,2 g kaliumcarbonat, 5,0 g ethylbromacetat i 40 ml DMF oppvarmes i en inert atmosfære ved 55°C i 1 time, behandles så med 40 ml vann og 6 ml ION natriumhydroxyd og oppvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles i fortynnet, vandig saltsyre, ekstraheres med ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Etheren fordampes under nedsatt trykk, hvilket gir råproduktet som smelter ved l68°C efter omkrystallisasjon fra nit romet han.

Elementæranalyse for C-^H^C^O^.:

Beregnet: C 53 ,02; H 4,45;

Funnet: C 52,94; H 4,45-

Eksempel 3

( 1- oxo- 2, 2- dimethyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2', 3'- diklor- 4'- methoxyisobutyrofenon

En omrørt blanding av lOO g (0,565 mol) 2,3-dikloranisol og

66 g (0,62 mol) isobutyrylklorid i 400 ml methylenklorid avkjøles til 5°C og behandles med 83 g (0,62 mol) aluminiumklorid i 1 time. Reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til 25°C og efter 24 timer helles den i 400 ml isvann og 30 ml saltsyre. Den organiske fase vaskes med 5%-ig natriumhydroxyd, vann, tørres over magnesiumsulfat og destilleres under nedsatt trykk, hvilket gir 68 g 2' ,3*-diklor-4* - methoxyisobutyrofenon som destillerer ved 120 - 130°C/0,5 mm. Elementæranalyse for C11H12C12°2: Beregnet: C 53,46; H 4,89;

Funnet: C 54,25; H 5,07-

Trinn B: 2- brom- 2', 3'- diklor- 4'- methoxyisobutyrofenon

En-omrørt oppløsning av 45 g (0,183 mol) 23•-diklor-4'-methoxyisobutyrofenon i 150 ml eddiksyre behandles i 0,5 time med 30 g (0,187 mol) brom. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter, helles derpå i 600 ml isvann inneholdende 2 g natriumbisulfit. 2-brom-2',3'-diklor-4<*->methoxyisobutyrofenonet som utskilles (48 g), smelter ved 72 - 73°C efter omkrystallisasjon fra hexan. Elementæranalyse for c11H11BrCl202: Beregnet: C 4o,52; H 3,40;

Funnet: C 40,68; H 3,38•

Trinn C: 2- methylen- 2', 3'- diklor- 4'- methoxypropiofenon

En oppløsning av 32 g (0,1 mol) 2-brom-2*,3 *-diklor-4"-methoxy-isobutyrof enon og 17,4 9 (0,2 mol) vannfritt lithiumbromid i 200 ml DMF omrøres ved 95° C i en inert atmosfære i 3 timer og helles i

500 ml isvann. 2-methylen-2•,3 *-diklor-4*-methoxypropiofenonet som utskilles, smelter ved 59°C efter omkrystallisasjon fra petrolether. Elementæranalyse for C^H^C^O^: Beregnet: C 53,90; H 4,11;

Funnet: C 53,72; H 4,H-

Trinn D: 2- methyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En oppløsning av 40 g (0,l63 mol) 2-methylen-2',3'-diklor-4'-methoxypropiofenon i 75 ml konsentrert svovelsyre hensettes ved 25°C i 24 timer og helles så langsomt i 500 ml kraftig omrørt isvann. 40 g 2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon som utskilles, smelter ved 129°C efter omkrystallisasjon fra methylcyclohexan. Elementæranalyse for cnHxoC12°2: Beregnet: C 53,90; H 4,11;

Funnet: C 53,84; H 4,0O.

Trinn E: 2, 2-dimet hyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En omrørt suspensjon av 12,2 g (0,05 mol) 2-methyl-5-methoxy - 6,7-diklor-l-indanon og 1,43 9 (0,06 mol) natriumhydrid i 500 ml vannfri 1,2-dimethoxyethan oppvarmes i en inert atmosfære ved 80 - 85°C i 1 time, avkjøles til 30°C og behandles med 8 ml methyljodid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 15 minutter, og oppløs-ningsmidlet avdestilleres så under nedsatt trykk. Råproduktet helles i 500 ml vann, ekstraheres i ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av etheren krystalliseres produktet fra methylcyclohexan, hvilket gir 8>2 g 2 ,2-dimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon som smelter ved l42°C. Elementæranalyse for C12H12C12°2: Beregnet: C 55,62; H 4,67;

Funnet: C 55,80; H 4,69.

Trinn F: 2, 2- dimethyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En omrørt suspensjon av 12,2 g (0,047 mol) 2,2-dimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 15,5 g (0,ll6 mol) aluminiumklorid i 500 ml heptan kokes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles. Heptanet fradekanteres fra reaksjonsblandingen, og det faste residiarra, helles i 500 g is og 50 ml konsentrert saltsyre. Produktet som utskilles (7,6 g), smelter ved 273°C efter krystallisasjon fra nitromethan. Elementæranalyse for Ci;jH10Cl202: Beregnet: C 53,90; H 4,11;

Funnet: C 53,30; H 4,12.

Trinn G: ( 1- oxo- 2, 2- dimethyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

En omrørt blanding av 6,1 g (0,025 mol) 2,2-dimethyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 7,0 g kaliumcarbonat og 8,3 g ethylbromacetat i 65 ml DMF oppvarmes i en inert atmosfære ved 55°C i 1 time og behandles så med 70 ml vann og 10 ml ION natriumhydroxyd og oppvarmes på dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i 300 ml vann inneholdende 15 ml saltsyre. (l-oxo-2,2-dimethyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyren som utskilles, smelter ved 182°C efter omkryst allisa-sjon fra nitromethan.

Elementæranalyse for C12H22C12°4:

Beregnet: C 51,51; H 3,99;

Funnet: C 51,27; H 3,97.

Eksempel 4

( 1- oxo- 2- ethyl- 2- n- propyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2- ethyl- 2- n- propyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon f remst ilies ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 3, trinn E, under anvendelse av følgende forbindelser: 13 g (0,05 mol) 2-ethyl-5~methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 1,3 g (0,055 mol) natriumhydrid, 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 6 ml n-propyljodid. Denne fremgangsmåte gir 6,0 g 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra ethanol smelter ved 92°C. Elementæranalyse for C^H-j^gO^Og: Beregnet: C 59,81; H 6,02;

Funnet: C 59,70; H 5,90.

Trinn B: 2- ethy1- 2- n- propyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon fremstilles " ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 3, trinn F, under anvendelse av følgende forbindelser: 11 g (0,037 mol) 2-ethyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 12,5 g (0,094 mol) aluminiumklorid og 400 ml heptan. Ovenstående fremgangsmåte gir 9,0 g 2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon som efter om-

krystallisasjon fra methylcyclohexan smelter ved 153°C Elementæranalyse for C2/+H26C12°2: Beregnet: C 58,55; H 5,62;

Funnet: C 58,54; H 5,42.

Trinn C: ( 1- oxo- 2- ethyl- 2- n- propyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

(1-oxo-2-ethyl-2-n-propyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5, trinn G, under anvendelse av følgende forbindelser: 8,5 g (0,03 mol) 2-ethyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon , 9 g kaliumcarbonat, 10,6 g ethylbromacetat og 85 ml DMF. Ovenstående fremgangsmåte gir 5,2 g (1-oxo-2-ethyl-2-n-propyl-6,7~ diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 126 oC. Elementæranalyse for C, /-HL oCl„0; :

lo 18 2 q-

Beregnet: C 55,67; H 5,26;

Funnet: C 55, 52; H 5,31.

Eksempel 5

( 1 - oxo- 2- aHyl- 2- methyl- 6 , 7- diklor- 5- indanyloxy) - eddiksyre Trinn A: 2- ally1- 2- methyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

2-allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 3,

trinn E, under anvendelse av følgende forbindelser: 14,7 9 (0,06 mol) 2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 1,7 9 (0,072 mol) natriumhydrid, 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 8 ml allylbromid. Ovenstående fremgangsmåte gir 11,0 g 2-allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra methylcyclohexan smelter ved 58°c.

Elementæranalyse for ci^Hi^cl2°2:

Beregnet: C 58,97; H 4,95;

Funnet: C 59,33; H 5,13-

Trinn B: 2- aHyl- 2- methyl- 5- hydroxy- 6 , 7- diklor- l- indanon

En blanding av 4,0 g (0,Ol4 mol) 2-allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 40 g pyridin-hydroklorid oppvarmes ved 185°C

i 1 time, og helles så i vann. 3,5 g 2-allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-1-indanon som utskilles, smelter ved 180°C efter omkrystallisasjon fra butylklorid.

Elementæranalyse for C13H12C12°2:

Beregnet: C 57, 55; H 4,46;

Funnet: C 57,27; H 4,50.

Trinn C: ( 1- oxo- 2- allyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

En omrørt blanding av 3,4 g (0,0126 mol) 2-allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 4,2 g kaliumcarbonat og 4,8 g ethylbromacetat i 40 ml DMF oppvarmes ved 55°C i en inert atmosfære, behandles så med 4o ml vann og 2 ml ION natriumhydroxyd og oppvarmes på dampbad i 1 time, helles i 300 ml vann, syres og ekstraheres med ether. Etherekst rakt et vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes, hvilket gir en lærfarvet olje som renses ved kromatografi på kiselsyre, hvilket gir 2,0 g (l-oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som en lærfarvet ol je.

Elementæranalyse for C^H-^C^O^:

Beregnet: C 54,73; H 4,29;

Funnet: C 54,73; H 4,65.

Eksempel 6

( 1- oxo- 2, 2- diethyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

Trinn A: 2, 2- diethyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En omrørt suspensjon av 7,8 9 (0,030 mol) 2-ethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 750 mg (0,031 mol) natriumhydrid i 200 ml 1,2-dimethoxyethan kokes under tilbakeløp i en inert atmosfære i 1,5 timer, avkjøles til 30°C, behandles med 5 ml ethyljodid, kokes under tilbakeløp i 1,5 timer, og helles så i 700 ml isvann. 7,5 9 2,2-diethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som utskilles, smelter ved 118°C efter omkrystallisasjon fra methylcyclohexan.

Elementæranalyse for C, , Hn x-Cl„0„ :

lif lo 2 2

Beregnet: C 58,55; H 5,62;

Funnet: C 58,98; H 5,57-

Trinn B: 2, 2- diethyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En omrørt suspensjon av 4,0 g (0,014 mol) 2,2-diethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 4,7 g (0,035 mol) aluminiumklorid i 150 ml ^ heptan kokes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles. Heptanet fradekanteres fra reaksjonsblandingen, og det faste residuum behandles med 200 ml vann og 20 ml konsentrert saltsyre. 3,7 g 2,2-diethyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon som utskilles, smelter ved 184° C efter

omkrystallisasjon fra butylklorid.

Elementæranalyse for C^H^C^C^:

Beregnet: C 57,16; H 5,17;

Funnet: C 57,08; H 4,95-

Trinn C: ( 1- oxo- 2, 2- diethy1- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

En omrørt blanding av 3,6 g (0,013 mol) 2<*>2-diethyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 4,2 g kaliumcarbonat og 5 g ethylbromacetat i 40 ml DMF oppvarmes i en inert atmosfære ved 55°C i 1 time, behandles så med 40 ml vann og 6 ml ION natriumhydroxyd og oppvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles i 200 ml isvann, syres, ekstraheres så med ether, vaskes med vann og tørres over magnesium-sulf at . Efter fordampning av etheren krystalliseres residuet fra butylklorid, hvilket gir 1,3 g (l-oxo-2,2-diethyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 111°C. Elementæranalyse for cjH^C^O^: Beregnet: C 54,40; H 4,87;

Funnet: C 54,46; H4,99.

Eksempel 7

( 1- oxo- 2- isopropyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2' , 3'- diklor- 4'- methoxyisovalerofenon

En omrørt blanding av 265 g (1,50 mol) 2,3-dikloranisol og

200 g (1,64 mol) isovalerylklorid i 1,2 1 methylenklorid avkjøles til 5°C og behandles med 220 g (1,64 mol) aluminiumklorid i 2 timer. Reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til 25°C og helles efter 24 timer i 3 1 isvann og 6oO ml saltsyre. Den organiske fase vaskes med lO%-ig natriumhydroxyd og vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningsmidlet krystalliseres produktet fra hexan, hvilket gir 295 g 2',3'-diklor-4'-methoxyisovalerofenon som smelter ved 49 - 54°C.

Elementæranalyse for ci2Hl4C12°2:

Beregnet: C 55,19; H 5,40;

Funnet: C 55,38; H 5,51.

Trinn B: 2- methylen- 2', 3'- diklor- 4'- methoxyisovalerofenon

En omrørt blanding av 26l,6 g (1,0 mol) 2<*>,3'-diklor-4'-methoxy-isovalerof enon, 75,O g (2,5 mol) paraformaldehyd, 327 g (4,0 mol) dimethylamin-hydroklorid og 26 ml eddiksyre oppvarmes på dampbad i 18 timer, behandles med 500 ml DMF, oppvarmes i ytterligere 3 timer og helles så i 1,7 1 isvann. Råproduktet som utskilles, oppløses i 600 ml benzen og tørres over natriumsulfat. Fordampning av benzenen gir 237 g 2-methylen-2',3'-diklor-4'-methoxyisovalerofenon som smelter ved 46 - 51°C og anvendes i trinn C uten ytterligere rensning.

Trinn C: 2- isopropyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En oppløsning av 237 g av produktet fra trinn B i 4O0 ml konsentrert svovelsyre omrøres ved 25°C i 2 timer og tilsettes så langsomt til en rikelig mengde isvann. Produktet som utskilles, tri-tureres med friskt vann, nøytraliseres med vandig natriumbicarbonat, filtreres og tørres. Omkrystallisasjon fra benzen-hexan gir 134 9 2-isopropyl-5-met hoxy-6 ,7-diklor-l-indanon som smelter ved 118 - H9°C. Elementæranalyse for ci3Hi/fcl202 : Beregnet: C 57,16; H 5,17;

Funnet: C 57,23; H 5,33.

Trinn D: 2- methyl- 2- isopropyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En omrørt suspensjon av 7,3 9 (0,025 mol) 2-isopropyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 810 mg (0,028 mol) natriumhydrid i 250 ml vannfri 1,2-dimethoxyethan oppvarmes i en inert atmosfære ved 80 - 85°C i 1 time, avkjøles til 30°C og behandles med 6 ml methyljodid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C, derpå avdestilleres oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk, og residuet helles i isvann. 7,0 g 2-methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som utskilles, smelter ved l43°C efter omkrystallisasjon fra ethanol-vann.

Elementæranalyse for C^H^C^O^

Beregnet: C 58,55; H 5,62;

Funnet: C 58,82; H 5,60.

Trinn E: 2- methy1- 2- isopropyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En omrørt suspensjon av 7,0 g (0,0244 mol) 2-methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 9,0 g (0,068 mol) aluminiumklorid i 400 ml heptan kokes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles. Heptanet fradekanteres fra reaksjonsblandingen, og det faste residuum helles i 300 ml vann og 20 ml konsentrert saltsyre. Råproduktet ekstraheres i 300 ml ether, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, destilleres til et volum på lOO ml og behandles med 10O ml hexan. 6,5 g 2-methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon som utskilles, smelter ved 215°C.

Elementæranalyse for ^ ±l+~^~ 2® 2 '

Beregnet: C 57,16; H 5,17;

Funnet: C 56,90; H 5,15-

Trinn F: (1-oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre

En omrørt blanding av 6,2 g (0,023 mol) 2-methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 7,3 g kaliumcarbonat, 8,5 g ethylbromacetat i 7o ml DMF oppvarmes i en inert atmosfære ved 55°C i 1 time, behandles så med 6o ml vann og 10 ml ION natriumhydroxyd og oppvarmes på dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann, syres, ekstraheres med ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av etheren fåes 5,1 9 (l-oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 156 - 157°C efter omkrystallisasjon fra nitromethan.

Elementæranalyse for ci5Hi0cl2°4:

Beregnet: C 54,40; H 4,87;

Funnet: C 53,99; H 4,77.

Eks empel 8

( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2', 3'- diklor- 4'- methoxy- 2- cyclopentylacetofenon

57,8 g (0,327 mol) 2,3-dikloranisol oppløses i 300 ml diklormethan, og 52,7 9 (0,367 mol) cyclopentylacetylklorid tilsettes. Opp-løsningen avkjøles til +5°C og 48,0 g (0,36 mol) aluminiumklorid tilsettes gradvis i løpet av 1 time ved +5°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved +5°C og ved 20 - 25°C i 16 timer og helles så i 1 liter isvann inneholdende 150 ral 12N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, og vannfasen ekstraheres med diklormethan. De forenede organiske faser vaskes med natriumkloridoppløsning, 10%-ig natriumhydroxyd og igjen med natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiui sulfat. Ved fordampning av oppløsningsmidlet fåes et brunt, fast stoff som krystalliseres fra hexan, hvorved man får 53,2 g 2',3'-diklor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetofenon, smp. 60 - 6l,5°C. Elementæranalyse for C, cH1i;Cl„Oo: 15 lo 2 2

Beregnet: C 58,55; H 5,62;

Funnet: C 58,72; H 5,71.

Trinn B: 4'-( 2- cyclopentyl- 2- methylenacetyl)- 2', 3'- dikloranisol 51,6 g (0,18 mol) 2 *,3 *-diklor-4*-methoxy-2-cyclopentylaceto - fenon oppløses i 460 ml dioxan og 21,6 g (0,72 mol) paraformaldehyd og 9,65 g konsentrert svovelsyre tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 50 - 85°C i 20 timer. Dioxanet fordampes under nedsatt trykk. Vann tilsettes til det gummiaktige residuum som så ekstraheres i ether. Etherekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat.

Etheren fordampes, og ved triturering av residuet med 5 ml hexan fåes et fast stoff som krystalliseres fra ligroin, hvorved man får 33,3 g 4'-2-(cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dikloranisol, smp. 59 - 63°C. Krystallisasjon fra butylklorid gir en prøve med smeltepunkt 66 - 67,5°C for analyse.

Elementæranalyse for cié^ l6^ 2Q2''

Beregnet: C 6o,21; H 5,37;

Funnet: C 60,19; H 5,42.

Trinn C: 2- cyclopentyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

33,3 g 4'-(2-cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2<*>,3'-dikloranisol oppløses i 150 ml 98%-ig svovelsyre og omrøres ved 20°C i 1,5 timer. Oppløsningen tilsettes så dråpevis under omrøring til isvann. Vannfasen fradekanteres fra det gummiaktige produkt, og friskt vann tilsettes. Efter 20 timer størkner gummien og krystalliseres fra hexan-benzen (3:1), hvorved man får 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon , smp. 116 - 117°C.

Elementæranalyse for C^H^C^C^:

Beregnet: C 6o,21; H 5,37;

Funnet: C 6o,29; H 5,35.

Trinn D: 2- cyclopentyl- 2- methyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

7,5 g (0,025 mol) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon oppløses i 200 ml tørr 1,2-dimethoxyethan under nitrogen. 1,16 g (0,0275 mol) natriumhydrid (57%-ig i mineralolje) tilsettes så, og blandingen omrøres ved 80°C inntil utviklingen av hydrogen opphører (2 timer). Oppløsningen avkjøles, og 7,5 ml methyl jodid tilsettes, blandingen bringes igjen til tilbakeløp og avkjøles så. Det meste av 1,2-dimethoxyethanet fordampes, og vann tilsettes til residuet som snart størkner og krystalliseres fra methylcyclohexan og fra ethanol-vann (4:1), hvorved man får 3,4 g 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon, smp. 109 - 111,5°C.

Elementæranalyse for C1_H,oCl„0_:

i- / -L o 2 2

Beregnet: C 61,35; H 5,79;

Funnet: c 6l,71; H 5,84-

Trinn E: 2- cyclopentyl- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

3,4 g (0,0109 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon tilsettes til 180 ml tørr heptan, og 4,36 g (0,0327 mol) aluminiumklorid tilsettes. Blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time, og hexanet fradekanteres fra det gummiaktige residuum som så tilsettes til 200 ml isvann inneholdende 15 ml 12N saltsyre. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra benzen, hvorved man får 2,77 9 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, smp. 190 - 194°C.

Elementæranalyse for 0-^*1-1^01202:

Beregnet: C 6o,21; H 5,37;

Funnet: C 60,43; H 5,4l.

Trinn F: (1 -oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre

2,77 g (0,00926 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon tilsettes til 4o ml dimethylformamid (DMF). 3,21 g (0,0232 mol) kaliumcarbonat og 3,34 g (0,0232 mol) ethylbromacetat tilsettes. Blandingen omrøres ved 55 - 6o°C i 2,5 timer, derpå tilsettes 4o ml 10%-ig natriumhydroxyd, og blandingen omrøres ved 80 - 85°C i 1,5 timer. Blandingen tilsettes så til 500 ml 2%-ig saltsyre. Det faste stoff som utskilles, taes opp i ether. Etherekstraktet vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes, hvilket gir et gummiaktig, fast stoff som krystalliseres fra eddiksyre, hvorved man får 950 mg (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 113 - ll4°C. (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7~diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre har også en allotrop form som smelter ved 139,5 - l4l°C.

Elementæranalyse for C,-H,oClo0, :

17 18 2 k

Beregnet: C 57,16; H 5,08;

Funnet: C 57,29; H 5,34-

Eksempel 9

Fremgangsmåte ved fremstilling av (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor- 5- indanyloxy) - eddiksyre

Trinn A: 2- cyclopentyl- 2- methyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En oppløsning av 7,35 g (0,03 mol) 2-methy1-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon i lOO ml t-butylalkohol kokes under tilbakeløp i en inert atmosfære og behandles med 4,48 g (0,04 mol) kalium-t-butoxyd. Efter en halv times tilbakeløpskokning tilsettes 9,9 g (0,06 mol) cyclopentylbromid, og tilbakeløpskokningen fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i 1 liter vann, hvilket gir 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som smelter ved 109 - 111°C.

Trinn B: 2- cyclopentyl- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

3,4 g (0,0109 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon tilsettes til 180 ml tørr heptan, og 4,36 g (0,0327 mol)

aluminiumklorid tilsettes. Blandingen kokes under tilbakeløp i

1 time, og hexanet fradekanteres fra det gummiaktige residuum som så tilsettes til 200 ml isvann inneholdende 15 ml 12N saltsyre. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra benzen, hvorved man får 2,77 g 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, smp. 190 - 194°C.

Elementæranalyse for C^gH^gCl^O.,:

Beregnet: C 60,21; H 5,37;

Funnet: C 6o,43; H 5,41.

Trinn C: t-butyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7~diklor-5-indanyl-o xy)- acetat

En blanding av 2,98 9 (0,01 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 2,15 g (0,011 mol) t-butylbromacetat,

2,76 g (0,02 mol) kaliumcarbonat og 15 ml dimethylformamid omrøres ved 25 C i 1 time og helles så i 50 ml vann, t-butyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetatet som utskilles, frafiltreres, skylles med vann og tørres .

Trinn D: (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methy1-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksy re

En oppløsning av 4,13 9 (0,01 mol) t-butyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetat og 0,3 g p-toluensulfonsyre i 50 ml benzen kokes under tilbakeløp i IO minutter, avkjøles så til 25°C, hvilket gir (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 113 - ll4°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyre.

Eksempel lQ

( l- oxo- 2- benzyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2- benzyl- 2- methy1- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

1,68 g (0,015 mol) kalium-t-butoxyd i 40 ml tørr t-butylalkohol tilsettes til en oppløsning av 2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon 1 50 ml benzen som koker under tilbakeløp. Efter kokning under til-bakeløp i 30 minutter tilsettes 1,72 g (0,01 mol) benzylbromid i 10 ml benzen dråpevis. Efter tilbakeløpskokning i ytterligere 30 minutter avkjøles blandingen, 10 ml vann tilsettes, og blandingen inndampes til tørrhet. Residuet vaskes med vann og taes opp i ether. Ether-oppløsningen vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes. Det sirupaktige residuum av 2-benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon (3 g) anvendes direkte i det neste trinn uten rensning.

Trinn B: 2- benzyl- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

6 g 2-benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon blandes med 60 g pyridin-hydroklorid, og blandingen oppvarmes ved 180°C i 3 timer. Den mørke væske helles i 1 liter vann, og det mørke pulverformige produkt oppsamles og krystalliseres fra eddiksyre, hvorved man får 2 g 2-benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, smp. 219 - 221°C. Produktet identifiseres ved sitt kjernespinnresonansspektrum.

NMR: (DMSO-D6) - 311,5 (IS - -0H)

3 7,2 (5S - aromatisk)

3 6,9 (is - aromatisk) M, l (3S - -ch3)

Trinn C: ( 1- oxo- 2- benzyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

2 g (0,O062 mol) 2-benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon oppløses i 20 ml dimethylformamid og 1 g (0,007 mol) kaliumcarbonat tilsettes. Blandingen omrøres ved 6o°C i 20 minutter, og derpå tilsettes 1,17 g (0,007 mol) ethylbromacetat, og blandingen om-røres ved 60°C i 2 timer. En oppløsning av 0,56 g (0,01 mol) kaliumhydroxyd i 50 ml methanol tilsettes. Blandingen kokes under tilbake-løp i en halv time og helles i 500 ml vann. Oppløsningen filtreres og syres med saltsyre. Oljen som utskilles, ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet størkner ved triturering med butylklorid og krystalliseres fra eddiksyre-vann (1:1), hvorved man får 1,1 g (l-oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, smp. 167 - l68°C. Elementæranalyse for C, „H, /-Cl„0, : ±9 -Lo 2 4.

Beregnet: C 60,18; H 4,25;

Funnet: C 60,13; H 4,33.

Eksempel li

[ 1'- oxo- 6' , 7'- diklor- spiro-( cyclopentan- 1, 2'- indan)- 5'- yloxy]- eddiksyre Trinn A: 2 , 3- diklor- 4-( 6- bromhexanoyl)- anisol

En omrørt blanding av 89 g (0,50 mol) 2,3-dikloranisol og 120 g (0,59 mol) 6-bromhexanoylklorid i 500 ml methylenklorid avkjøles til 5°C og behandles med 74 g (0,56 mol) aluminiumklorid i porsjoner i løpet av en halv time. Reaksjonsblandingen holdes ved 25°C i 18 timer, helles så i 1 liter isvann inneholdende 100 ml saltsyre, den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, 2%-ig natriumhydroxyd og fortynnet saltsyre. Methylenkloridet fordampes under nedsatt trykk. Råproduktet oppløses i 200 ml ether, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og behandles med 600 ml hexan, hvilket gir 2,3-diklor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol som smelter ved 52 - 53°C.

Elementæranalyse for C^-jH^BrClgOg:

Beregnet: C 44,10; H 4,27;

Funnet: C 44,33; H 4,16.

Trinn B: 2-( 4- klorbutyl)- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En omrørt blanding av IO g 2,3-diklor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol, 4 g dimethylamin-hydroklorid, 2 g paraformaldehyd og 0,5 ml eddiksyre oppvarmes på dampbad i 2 timer, behandles med 30 ml DMF og oppvarmes i ytterligere 2,5 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann, ekstraheres med ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Fordampning av etheren gir 9 g rå 2,3-diklor-4-(6-klor-2-methylenhexanoyl)-anisol som cycloalkyleres ved behandling med 50 ml konsentrert svovelsyre. Svovelsyreoppløsningen helles i 300 ml vann, hvilket gir 5,8 9 2-(4~ klorbutyl)-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som smelter ved 92°C efter omkryst all isasjon fra cyclohexan.

Elementæranalyse for C^^ H^^ C1^ 02-

Beregnet: C 52,28; H 4,70; Cl 33,07;

Funnet: C 52, 25, H4,50; Cl 33,03-

Trinn C: 5'- methoxy- 6', 7'- diklosepiro-( cyclopentan- 1, 2'- indanon^

En omrørt suspensjon av 370 mg (0,0155 mol) natriumhydrid i

250 ml 1,2-dimethoxyethan kokes under tilbakeløp i en inert atmosfære. En oppløsning av 4,5 g (0,014 mol) 2-(4-klorbutyl)-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon i 50 ml 1,2-dimethoxyethan tilsettes i løpet av 20 minutter, og tilbakeløpskokningen opprettholdes i 3 timer. Oppløsnings-midlet avdestilleres til et volum på 50 ml og helles i 300 ml vann,

hvilket gir 2,6 g 5 ' -methoxy-6 • ,7' -diklor-spiro-( cyclopent an-1,2 ' - indanon) som smelter ved 170°C efter omkrystallisasjon fra ethanol-vann.

Elementæranalyse for C2Zf<Hi4Cl>2°2:

Beregnet: C 58,97; H 4,95;

Funnet: C 59,34; H 5,08-

Trinn D: 5' - hy dr oxy- 6 ' , 7' - diklor- epi ro -( cyclopent an- 1, 2 ' - indanon)

En omrørt blanding av 2,6 g (0,0091 mol) 5'-methoxy-6•,7•-dikloi*spiro-(cyclopentan-l ,2 *-indanon) og 26 g pyridin-hydroklorid oppvarmes ved 185°C i 1 time og helles så i 200 ml vann. 5<*->hydroxy-6•,7*-diklorspiro-(cyclopentan-l,2'-indanon) som utskilles (2,3 g), smelter ved 236°C efter omkrystallisasjon fra nitromethan. Elementæranalyse for C^3H^2C1202: Beregnet: C 57,55; H 4,46;

Funnet: C 57,77; H 4,54.

Trinn E: [1 *-oxo-6',7'-diklouepiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy ] - eddiksyre

[1'-oxo-6',7'-diklosepiro-(cyclopentan-1,2•-indan)-5"-yloxy]-eddiksyre fremstilles ved i det vesentlige å følge samme fremgangsmåte som i eksempel 3, trinn G, under anvendelse av følgende forbindelser: 2,3 g (0,0085 mol) 5*-hydroxy-6' ,7 •-diklo«piro-(cyclopentan-l ,2 '-indanon), 2,7 g kaliumcarbonat, 2,1 ml ethylbromacetat og 25 ml DMF. Ovenstående fremgangsmåte gir 2,7 g (96%) [l * -oxo-6 * ,7' -diklor-spiro-(cyclopentan-1,2 *-indan)-5'-yloxy]-eddiksyre som efter omkrystallisasjon fra nitromethan smelter ved 195°C.

Elementæranalyse for C,rH,,Cl„Of :

15 14 2 4.

Beregnet: C 54,73; H 4,29;

Funnet: C 55,00; H 4,25.

Eksempel 12

|" 1- oxo- 2-( 2- klorallyl)- 2- methy1- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy]- eddiksyre Trinn A: 2- methyl- 2- propargyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

2-methyl-2-propargy1-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon f remst illes ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 2, trinn B, under anvendelse av følgende reagenser: 15,7 g (0,06 mol) 2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 1,72 g (0,072 mol) natriumhydrid, 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 8 ml propargylbromid. Ovenstående fremgangsmåte gir 16,5 g (97%) 2-methyl-2-propargyl-5-methoxy-

6,7-diklor-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra methylcyclohexan smelter ved 118°C.

Elementæranalyse for c1^Hi2C12°2:

Beregnet: C 59,39; H 4,27;

Funnet: C 59,76; H 4,40.

Trinn B: 2 - ( 2- klorally1)- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

En omrørt blanding av 11 g (0,039 mol) 2-methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 110 g pyridin-hydroklorid oppvarmes ved 185°C i 1 time, og helles så i 500 ml vann. Produktet som utskilles, omkrystalliseres fra ethanol-vann, hvilket gir 6,5 g 2-(2-klorallyl) -2-methyl-5-hydroxy-6 ,7-diklor-l-indanon , smp. 183°C

Trinn C: [l-oxo-2-(2-klorallyl)-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy]-eddiksyre

[l-oxo-2-(2-klorallyl)-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy]-eddiksyre fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 2, trinn D, under anvendelse av følgende reagenser: 4,8 9 (0,Ol57 mol) 2-(2-klorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 6,0 g kaliumcarbonat, 4,5 ml ethylbromacetat og 55 ml DMF. Ovenstående fremgangsmåte gir 2,7 9 (48%) [1-oxo-2-(2-klorallyl)-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy]-eddiksyre som efter omkrystallisasjon fra butylklorid smelter ved l6o - l62°C.

Elementæranalyse for C, rH,oClo0> :

y 15 13 3 4

Beregnet: C 49,54; H 3,60; Cl 29,25;

Funnet: C 49,31; H 3,55; Cl 29,26.

Eksempel 3 3

[1'-o xo- 6', 7'- diklor- spiro-( cyclohexan-l,2'-indan)-5'-yloxy]-eddiksyre Trinn A: 2, 3- diklor- 4-( 7- bromheptanoyl)- anisol

Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 11, trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser: 89 9 (0,5 mol) 2,3-dikloranisol, 127 9 (0,56 mol) 7-bromheptanoylklorid, 74 g (0,56 mol) aluminiumklorid og 500 ml methylenklorid, Denne fremgangsmåte gir 107 9 (58%) 2,3-diklor-4-(7-brom-hept anoyl ) -anisol som efter omkrystallisasjon fra cyclohexan smelter ved 57°C.

Elementæranalyse for C1^H1^BrCl202:

Beregnet: C 45,68; H 4,65;

Funnet: C 45,53; H4,66.

Trinn B: 2-( 5- klorpenty1)- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 11, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 22,5 g.(0,06 mol) 2,3-diklor-4-(7-bromheptan-oyl)-anisol, 22,5 g dimethylamin-hydroklorid, 4,7 9 paraformaldehyd, 1,8 ml eddiksyre, og det således erholdte rå a ,|3-umettede keton cycloalkyleres i lOO ml svovelsyre. Denne fremgangsmåte gir 15 9 2-{ 5-klorpentyl)-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra benzen-hexan smelter ved 115°C.

Elementæranalyse for C-^H^Cl^C^:

Beregnet: C 53,67; H 5,10; Cl 31,69;

Funnet: c 53,39; H 5,15; Cl 31,36.

Trinn C: 5' - methoxy- 6' , 7' - diklor- spiro-( cyclohexan- 1 , 2' - indanon)

Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 10, trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser: 11 g (O,0289 mol) 2-(5-klorpentyl)-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 150 ml benzen, 100 ml t-butanol og 4,86 g kalium-t-butoxyd. Denne fremgangsmåte gir 8,6 g (100%) 5'-methoxy-6 * , 7' -diklor-spiro-(cyclohexan-1,2 ' -indanon) som efter omkrystallisasjoi fra butylklorid smelter ved 210°C.

Elementæranalyse for C1^H16C12°2:

Beregnet: C 6o,21; H 5,39;

Funnet: C 6o,37; H 5,46.

Trinn D: 5 ' - hydroxy- 6' , 7' - diklor- spiro-( cyclohexan- 1, 2 ' - indanon)

Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 11, trinn D, under anvendelse av følgende forbindelser: 9,0 g 5'-methoxy-6',7'-diklorspiro-(cyclohexan-1,2<*->indanon) og 90 g pyridin-hydroklorid. Denne fremgangsmåte gir 8,0 g (93%) 5'-hydroxy-6',7'-diklor-spiro-(cyclohexan-1,2 *-indanon) som efter omkrystallisasjon fra ethanol smelter ved 268 - 270°C.

Elementæranalyse for C^^ U^ C\ 2C' 2''

Beregnet: C 58,96; H 4,95;

Funnet: C 59,08; H 5,01.

Trinn E: [1'-oxo-6',7'-diklor-spiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxy]-eddiksyre

Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 3, trinn G, under anvendelse av følgende forbindelser: 8,0 g 5' -hydroxy-6 ', 7 ' -diklor-spiro-(cyclohexan-1,2 • - indanon), 7,0 g kaliumcarbonat, 6,0 ml ethylbromacetat og 6o ml dimethylformamid. Denne fremgangsmåte gir 7,0 g (73%) [1'-oxo-6',7'-diklor-spiro-(cyclohexan-1,2 *-indan)-5'-yloxy]-eddiksyre som efter omkryst allisas jon fra nitromethan smelter ved 225°C.

Elementæranalyse for C-^H^gC^O^:

Beregnet: C 55,99; H 4,70;

Funnet: C 55,69; H 4,73-

Eksempel 14

( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2, 6- dimethyl- 7- klor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2 *- klor- 3'- methyl- 4'- methoxy- 2- cyclopentylacetof enon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser: 36,5 g (0,234 mol) 2-methyl-3-kloranisol, 37,7 g (0,257 mol) cyclopentylacetylklorid, 34,3 g (0,257 mol) aluminiumklorid og 250 ml methylenklorid fåes 50 g (80%) 2'-klor-3'-methyl-4 *-methoxy-2-cyclopentylacetofenon som destillerer ved 145 - l65°C/0,6 mm.

Elementæranalyse for C-^H.j^C102:

Beregnet: C 67,54; H 7,18;

Funnet: C 67,53; H 7,41•

Trinn B: 2'- klor- 3'- methyl- 4'- methoxy- 2- cyclopentylacrylofenon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 7, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 45 g (0,l6° mol) 2 *-klor-3'-methy1-4*-methoxy-2-cyclopentylacetofenon, 12,6 g

(0,42 mol) paraformaldehyd, 6l g (0,75 mol) dimethylamin-hydroklorid og 4,2 ml eddiksyre, fåes 36,3 g (78%) 2'-klor-3'-methyl-4<*->methoxy-2-cyclopentylacrylofenon som efter omkrystallisasjon fra petrolether smelter ved 45 - 46,5°C.

Elementæranalyse for C, /-H, ,-.C10~ :

lo 19 2

Beregnet: C 68,93i H 6,87;

Funnet: C 69,02; H 6,96.

Trinn C: 2- cyclopentyl- 5- methoxy- 6- methyl- 7- klor- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, trinn C, under anvendelse av følgende forbindelser: 36,3 g 2'-klor-3<*->methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylofenon og 200 ml svovelsyre, fåes 30,7 g (85%) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-klor-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra hexan smelter ved 73 - 74 C. Elementæranalyse for C-^H^ClO;?: Beregnet: C 68,93; H 6,87;

Funnet:. C 69,08; H 6,76.

Trinn D: 2- cyclopentyl- 2, 6- dimethy1- 5- methoxy- 7- klor- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 7,

trinn D, under anvendelse av følgende forbindelser: 2,79 g (0,01 mol) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-klor-l-indanon, 0,264 g (0,011 mol) natriumhydrid, 100 ml 1,2-dimethoxyethan og 3,11 ml (0,05 mol) methyljodid, fåes 2,8 g (96%) 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-klor-1- indanon som smelter ved 48 - 52°C efter rensning ved kromatografi. Elementæranalyse for C^H^CIO,,: Beregnet: C 69,73; H 7,23;

Funnet: C 69,68; H 7,33.

Trinn E: 2- cyclopentyl- 2, 6- dimethyl- 5- hydroxy- 7- klor- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 3,

trinn F, under anvendelse av følgende forbindelser: 5,4 g (0,0184 mol) 2- cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-klor-l-indanon, 7,36 g

(0,552 mol) aluminiumklorid og 2O0 ml heptan, fåes 3,3 g 2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-klor-l-indanon, smp. 175 - 177°C fra ethanol-vann.

Elementæranalyse for ci6hiqc102:

Beregnet: C 68,93; H 6,87;

Funnet: C 69,07; H 6,71.

Trinn F: (1-oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7~klor-5-indanyloxy)-eddiksyre

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, trinn F, under anvendelse av de følgende forbindelser: 3,1 g (0,011 mol) 2-cyclopentyl-2,6-dimethy1-5-hydroxy-7-klor-1-indanon,

3,8 g (0,0275 mol) kaliumcarbonat, 3,1 ml (0,0275 mol) ethylbromacetat og 50 ml DMF, fåes 76 g (1-oxo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl- J-klor-5-indanyloxy ) -eddiksyre , smp. 117 - H9°C efter triturering med hexan.

Elementæranalyse for C, nH„,C10, :

18 21 4-

Beregnet: C 64,18; H 6,29;

Funnet: C 64,22; H 6,37.

Eksempel 15

( l- oxo- 2- cinnamyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2- cinnamy1- 2- methyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 10,

trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser: 2,5 g (0,01 mol) 2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon, 65 ml t-butylalkohol, 6o ml benzen, 1,68 g (0,Ol5 mol) kalium-t-butoxyd og 2 g (0,01 mol) cinnamyl-bromid, fåes 3,4 g (94%) 2-cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som anvendes i det neste trinn uten rensning.

Trinn B: 2- cinnamy1- 2- methyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 3,4 g 2-cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 35 g pyridin-hydroklorid, fåes 2,3 g (72%) 2-cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor -1-indanon som efter omkrystallisasjon fra eddiksyre-vann smelter ved 201 - 203°C.

Elementæranalyse for C-j^H^C^O^:

Beregnet: C 65,72; H 4,64;

Funnet: C 65,62; H 4,60.

Trinn C: ( l- oxo- 2- cinnamyl- 2- methyl- 6, J - diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 3,

trinn G, under anvendelse av følgende forbindelser: 2,6 g (0,009 mol) 2-cinnamyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 1,67 g (0,010 mol) ethylbromacetat , 1,38 g (0,010 mol) kaliumcarbonat og 30 ml DMF, fåes 1,6 g (44%) (l-oxo-2-cinnamyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som efter omkrystallisasjon fra benzen smelter ved 110 - 120°C.

Elementæranalyse for C21H18C12^4:

Beregnet: C 62,24; H 4,48;

Funnet: C 62,37; H 4,53-

Eksempel l6

( l- oxo- 2, 2, 3- trimethyl- 6 >7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2', 3'- diklor- 4'- methoxy- 2- methylbutyrofenon

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, trinn A, under anvendelse av reaktantene: lOO g (0,565 mol) 2,3-dikloranisol, 75 9 (0,62 mol) 2-methylbutyrylklorid, 83 9 (0,62 mol) aluminiumklorid og 400 ml methylenklorid, fåes 2',3<*->diklor-4<*->methoxy-2-methylbutyro-f enon.

Trinn B: 2- brom- 2- methyl- 2', 3'- diklor- 4'- methoxybutyrofenon

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, trinn B, idet der som reaktanter anvendes 26 g (0,10 mol) 2<*>,3'-diklor-4<*->methoxy-2-methylbutyrofenon, 75 ml eddiksyre og 16 g (0,10 mol) brom, fåes 2-brom-2-methyl-2',3'-diklor-4'-methoxybutyrofenon.

Trinn C: 2- ethyliden- 2', 3'- diklor- 41- methoxypropiofenon

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, trinn C, idet der som reaktanter anvendes 34 g (0,1 mol) 2-brom-2-methyl-2•,3'-diklor-4<*->methoxybutyrofenon, 17,4 9 (0,2 mol) lithiumbromid og 200 ml DMF, fåes 2-ethyliden-2',3'-diklor-4"-methoxypropiofenon.

Trinn D: 2, 3- dimethyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, trinn D, idet der som reaktanter anvendes 30 g 2-ethyliden-2',3"-diklor-4'-methoxypropiofenon og 120 ml svovelsyre, fåes 2,3-dimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon.

Trinn E: 2, 2, 3- trimethyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- l- indanon

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, trinn E, og anvende

som reaktanter 13 g (0,05 mol) 2,3-dimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon , 1,44 g (0,06 mol) natriumhydrid, 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 8 ml methyljodid, fåes 2,2,3-trimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon.

Trinn F: 2, 2, 3~ t rimethyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5, trinn B, og anvende

som reaktanter 10 g 2 ,2,3_trimethyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 100 g pyridin-hydroklorid, fåes 2,2,3-trimethyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon. •

Trinn G: ( 1- oxo- 2 , 2, 3~ trimethyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

En blanding av 6,1 g (0,025 mol) 2,2,3-trimethy1-5-hydroxy-6,7-diklor-1-indanon, 5,58 9 (0,03 mol) jodeddiksyre og 4,l4 g (0,03 mol) kaliumcarbonat i 80 ml aceton kokes under tilbakeløp i 20 timer. Acetonet fordampes, og residuet oppløses i vann og syres med saltsyre.

(1-oxo-2,2,3-t rimethyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksy ren som ut - skilles, frafilt reres, skylles med vann og tørres.

Eksempel 17

( 1- oxo- 2- cyclopent yl- 2, 6, 7- trimethyl- 5- indanyloxy)- eddiksyre Trinn A: 2', 3'- dimethyl- 4'- methoxycyclopentylacetofenon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 3, trinn A, og anvende følgende forbindelser: 73,9 g (0,544 mol) 2,3-dimethylanisol, 87,6 g (0,598 mol) cyclopentylacetylklorid, 80,0 g (0,598 mol) aluminiumklorid og 500 ml methylenklorid, fåes 114,4 g (86%) 2',3•-dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetofenon som destillerer ved 150 - l65°C/l mm. Elementæranalyse for C16H2202: Beregnet: C 78,01; H 9,00;

Funnet: C 78,20; H 9,52.

Trinn B: 2* , 3*- dimethyl- 4'- methoxy- 2- cyclopentylacrylofenon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 7, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 71,5 g (0,291 mol) 2',3'-dimethyl-4'-methoxycyclopentylacetofenon, 21,8 g paraformaldehyd,

105 g dimethylamin-hydroklorid og 7,3 ml eddiksyre, fåes 62 g (82%) 2*,3'-dimethyl-5'-methoxy-2-cyclopentylacrylofenon.

Trinn C: 2- cyclopentyl- 5- methoxy- 6, 7- dimethyl- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 7,

trinn C, under anvendelse av følgende forbindelser: 25,2 g 2',3,_ dimethyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylofenon og 200 ml svovelsyre,

fåes 25,2 g (100%) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra hexan smelter ved 69 - 70°C. Elementæranalyse for C;l 7*^22^2: Beregnet: C 79,03; H 8,59;

Funnet: C 79,63; H 8,87-

Trinn D: 2- cyclopentyl- 2, 6, 7- trimethyl- 5- methoxy- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksem-

pel 9, trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser:

2,58 g (0,01 mol) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-l-indanon,

50 ml t-butanol, 50 ml benzen, 1,68 g (0,Ol5 mol) kalium-t-butoxyd og 3t12 ml (0,05 mol) methyljodid, fåes 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon som identifiseres og karakteriseres ved sitt massespektrum: m/c 272 (M + ), 204 (basistopp, m +-C^Hg) .

Trinn E: 2- cyclopenty1- 2, 6, 7- trimethyl- 5- hydroxy- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksem-

pel 5, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 10 g 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-l-indanon og lOO g pyridin-hydroklorid, fåes 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-l-indanon.

Trinn F: ( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2, 6, 7- trimethyl- 5- indanyloxy)- eddiksyre

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eks-

empel 3, trinn C, under anvendelse av følgende forbindelser: 6,45 g (0,025 mol) 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-l-indanon, 7,0 g kaliumcarbonat, 8,3 9 ethylbromacetat og 65 ml DMF, fåes (l-oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-eddiksyre.

Ved å erstatte 2,3-dimethylanisol i eksempel 17, trinn A, med

en ekvivalent mengde 2-klor-3-methylanisol, og ved å følge i det vesentlige fremgangsmåtene beskrevet i trinn A-F, fåes (1-oxo-2-cyclopentyl-2,7-dimethyl-6-klor-5-indanyloxy)-eddiksyre.

Eksempel 18

a,a-dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksy re

Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 15,5 g (0,05 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon i 5O0 ml aceton i en inert atmosfære tilsettes 12,6 g (0,25 mol) fast natriumhydroxyd. 7,6 g (0,6Q mol) kloroform i 50 ml aceton tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen kokes under tilbake-løp i 5 timer og inndampes så til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i vann, filtreres og syres med saltsyre, hvilket gir a,a-dimethyl-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre.

Eksempel 19

N- ethyl-( 1- oxo- 2- isopropyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- acetamid En oppløsning av 0,6 g (1-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre og 0,3 ml thionylklorid i 10 ml benzen kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk, og den gjenværende olje behandles med 20 ml benzen og 0,5 ml ethylamin. Efter 1 time helles reaksjonsblandingen i vann og ekstraheres med ether som vaskes med fortynnet saltsyre og vandig natriumbicarbonat. Etheroppløsningen tørres over magnesiumsulfat og

Trinn C: 2- cyclopentyl- 5- methoxy- 6, 7- dimethyl- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige fremgangsmåten i eksempel 7,

trinn c, under anvendelse av følgende forbindelser: 25,2 g 2<*>,3'-dimethyl-4<*->methoxy-2-cyclopentylacrylofenon og 200 ml svovelsyre,

fåes 25,2 g (100%) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-l-indanon som efter omkrystallisasjon fra hexan smelter ved 69 - 70°C. Elementæranalyse for C;l7<H>22<<>~<>2: >Beregnet: C 79,03; H 8,59 ; Funnet: C 79,63; H 8,87•

Trinn D: 2- cyclopentyl- 2, 6, 7- trimethyl- 5- methoxy- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksem-

pel 9, trinn A, under anvendelse av følgende forbindelser:

2,58 g (0,01 mol) 2-cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dimethyl-l-indanon,

50 ml t-butanol, 50 ml benzen, 1,68 9 (0,015 mol) kalium-t-butoxyd

og 3,12 ml (0,05 mol) methyljodid, fåes 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-1-indanon som identifiseres og karakteriseres ved sitt massespektrum: m/c 272 (M<+>), 204 (basistopp, m<+->C^Hg).

Trinn g: 2- cyclopentyl- 2, 6, 7- trimethyl- 5- hydroxy- 1- indanon

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksem-

pel 5, trinn B, under anvendelse av følgende forbindelser: 10 g 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-methoxy-l-indanon og lOO g pyridin-hydroklorid , fåes 2-cyclopent yl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-1-indanon.

Trinn F: ( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2, 6, 7~ trimethyl- 5- indanyloxy)- eddiksyre

Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eks-

empel 3, trinn C, under anvendelse av følgende forbindelser: 6,45 9 (0,025 mol) 2-cyclopentyl-2,6,7-trimethyl-5-hydroxy-l-indanon, 7,0 g kaliumcarbonat, 8,3 9 ethylbromacetat og 65 ml DMF, fåes (l-oxo-2-cyclopentyl-2,6,7-t rimethyl-5-indanyloxy)-eddiksyre.

Ved å erstatte 2,3-dimethylanisol i eksempel 17, trinn A, med

Eksempel 18

a,a-dimethyl-(1-oxo-2-cyclopent yl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy) - eddiksyre

Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 15,5 g (0,05 mol) 2-cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon i 500 ml aceton i en inert atmosfære tilsettes 12,6 g (0,25 mol) fast natriumhydroxyd. 7,6 g (0,69 mol) kloroform i 50 ml aceton tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen kokes under tilbake-løp i 5 timer og inndampes så til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i vann, filtreres og syres med saltsyre, hvilket gir a,a-dimethyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre.

Eksempel 19

N- ethyl-( 1- oxo- 2- isopropyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- acet amid En oppløsning av 0,6 g (l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre og 0,3 ml thionylklorid i 10 ml benzen kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk, og den gjenværende olje behandles med 20 ml benzen og 0,5 ml ethylamin. Efter 1 time helles reaksjonsblandingen i vann og ekstraheres med ether som vaskes med fortynnet saltsyre og vandig natriumbicarbonat. Etheroppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk, hvilket gir N-ethyl-(l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetamid som smelter ved - 146°C efter omkrystallisasjon fra butylklorid.

Elementæranalyse for C^-^ i^ Cl^ iO^ :

Beregnet: C 56»99; H 5,91; N 3,91;

Funnet: C 57,o4; H 6,o4; N 3,91.

Eksempel 20

(-) ( l- oxo- 2- isopropyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Til en oppløsning av 36,5 g (0,11 mol) racemisk (l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre i 200 ml absolutt ethanol tilsettes en oppløsning av 32,5 g (0,011 mol) 1-(-)-cinchonidin i 150 ml absolutt ethanol. Saltet som utskilles, omkrystalliseres seks ganger fra acetonitril, oppløses i vann og syres med saltsyre. Oppløsningen ekstraheres med ether, vaskes med vann, tørres over mag-nesiumsulf at , og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, hvorved man får (-) (l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7~diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved l45°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyre-vann.

[a]<25> = -48,4° (C, 3, aceton)

Elementæranalyse for CY^ ii() C^' 20l^''

Beregnet: C 54,40; H 4,87;

Funnet: c 53,95; H 4,87-

Eksempel 21

(+) ( 1- oxo- 2- isopropyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre

Fra filtratene fra eksempel 20 isoleres, efter behandling med vandig syre, 16,6 g (0,050 mol) delvis spaltet (+) (l-oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7~diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som oppløses i 1,6 1 acetonitril og behandles med 14,7 9 (0,050 mol) cinchonin. Saltet som utskilles, omkrystalliseres fem ganger fra acetonitril. (+) (1-oxo-2-isopropyl-2-methy1-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyren isoleres som beskrevet i eksempel 25, og smelter ved l48°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyre-vann.

[a]D = +48,4° (C, 3, aceton)

Elementæranalyse for C, ,-H, ,-Cl„0, :

Id lo 2 q.

Beregnet: C 54,40; H 4,87;

Funnet: C 54,43; H 4,98-

Eksempel 22

/ + ) ( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2- methyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy1- eddiksyre

Til en oppløsning av 66,51 g (0,1862 mol) racemisk (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre i 500 ml absolutt ethanol tilsettes en oppløsning av 54,81 9 (0,1862 mol) 1_(_)-cinchonidin i 500 ml absolutt ethanol og 1 liter vann tilsettes. Saltet som utskilles, omkrystalliseres seks ganger fra 50%-ig vandig ethanol. (+) (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyren isoleres som beskrevet i eksempel 2 0, og smelter ved 70 - 74°c.

[a]p<5>= +34° (C, 2, aceton)

Elementæranalyse for C^y-l-^gCl,^^:

Beregnet: C 57,16; H 5,08; Cl 19,85;

Funnet: C 57,10; H 5,4l5 Cl 19,66.

Eksempel 23

(-) ( 1- oxo- 2- cyclopentyl- 2- methy1- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksyre Fra filtratene i eksempel 22 fåes 8,3 g (0,023 mol) delvis spaltet (-) (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som forenes med 2,81 9 (0,023 mol) 1-(-)-a-methylbenzylamin, og det således dannede salt omkrystalliseres fem ganger fra 50%-ig vandig ethanol. (-) (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyren isoleres som beskrevet i eksempel 20, og smelter ved 70 - 74°C.

[a]<25> = -34° (c, 2, aceton)

Elementæranalyse for C,JH,oClo0,:

17 18 2 4

Beregnet: C 57,16; H 5,08; Cl 19,85;

Funnet: C 57,18; H 5,36; Cl 20,00.

Eksempel 2 4

Fremstilling av (l-oxo-2,2-dimethyl-3~fenyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre

Trinn A: 2', 3'- diklor- 4'- methoxypropiofenon

En omrørt blanding av 177,0 g (1,0 mol) 2,3-dikloranisol og 101,8 g (1,1 mol) propionylklorid i 6oo ml methylenklorid avkjøles til 5°C og behandles med 146,7 g (1,1 mol) aluminiumklorid i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til 25 C og efter l6 timer helles den i 2 1 isvann og 200 ml konsentrert saltsyre. Den organiske fase vaskes med 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning og mettet saltoppløsning, og tørres over magnesiumsulfat. Efter fordampning av oppløsningsmidlet krystalliseres produktet fra hexan, hvilket gir 124,5 g o(53%) 2',3'-diklor-4<*->methoxypropiofenon som smelter ved 51 - 54 C.

Trinn B: 2, 3- diklor- 4-( 2- benzylidenmethyl)- anisol

Til en blanding av 124,5 Q (0,53 mol) 2<*>,3<*->diklor-4<*->methoxypropiofenon og 54,5 ml (0,53 mol) benzaldehyd oppløst i 1 liter ethanol tilsettes dråpevis 117,0 ml (0,59 mol) 20%-ig natriumhydroxyd oppløsning. Produktet begynner å felles efter at 3/4 av basen er tilsatt. Efter 2 timer ved 25°C oppsamles det faste produkt ved sugefiltrering, hvilket gir 163,2 g (95%) 2,3-diklor-4-(2-benzyliden-methyl)-anisol som smelter ved 137,5 - 139°C efter krystallisasjon fra ethanol.

Elementæranalyse for C27<H>i/f<cl>2°2<:>

Beregnet: C 63,57; H 4,39;

Funnet: C 63,69; H 4,49-

Trinn C: 2- methyl- 3- fenyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

lOO g (0,32 mol) 2,3-diklor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol og 400 ml trifluoreddiksyre oppvarmes under forsiktig tilbakeløp i 67,timer. Trifluoreddiksyren fjernes, det oljeaktige residuum tri-tureres med ether, hvorved man får 80,0 g 2-methyl-3-fenyl-5-met hoxy - 6,7-diklor-l-indanon som ved krystallisasjon fra benzen smelter ved 155 - 157°C.

Elementæranalyse for ciyHi4cl-202:

Beregnet: C 63,57; H 4,39;

Funnet: C 63,17; H 4,59.

Trinn D: 2, 2- dimethy1- 3- fenyl- 5- methoxy- 6, 7- diklor- 1- indanon

9,63 g (0,03 mol) 2-methyl-3-fenyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon og 18,7 ml (0,3 mol) methyljodid oppløst i 100 ml dimethylformamid ved 25°C under nitrogen behandles porsjonsvis med 4,2 g (0,036 mol) nat riummethoxyd i løpet av 45 minutter. Natriumjodidet frafiltreres, og det gule filtrat tilsettes til 500 ml vann for å felle 6,57 g 2,2-dimethyl-3-fenyl-5-methoxy-6,7-diklor-l-indanon som smelter ved 146 - l48°C efter krystallisasjon fra cyclohexan. Elementæranalyse for C^^ H^^ Cl^^ : Beregnet: C 64,49; H 4,81;

Funnet: C 64,56; H 5,04-

Trinn E: 2, 2- dimethy1- 3- fenyl- 5- hydroxy- 6, 7- diklor- l- indanon

En omrørt blanding av 6,5 g (0,02 mol) 2,2-dimethyl-3-fenyl-5-methoxy-6,7-diklor-1-indanon og 60 g pyridin-hydroklorid oppvarmes ved 180°C i 2 timer og helles så i 800 ml vann. 5,10 g 2,2-dimethyl-3-fenyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon som utskilles, smelter ved 259 - 262°C efter omkrystallisasjon fra ethanol:vann, 2:1.

Elementæranalyse for C-L^H1^C1202:

Beregnet: C 63,57; H 4,39;

Funnet: C 63,09; H 4,52.

Trinn F: (l-oxo-2,2-dimethy1-3-fenyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre

En omrørt blanding av 5,0 g (0,0156 mol) 2,2-dimethyl~3-fenyl-5-hydroxy-6,7-diklor-l-indanon, 4,32 g (0,0312 mol) kaliumcarbonat og 5,22 g (0,0312 mol) ethylbromacetat i 60 ml dimethylformamid oppvarmes ved 55 - 6o°C i 3 timer, behandles så med 2,29 g (0,0343 mol) kaliumhydroxyd oppløst i en minimal mengde vann i methanol (60 ml) og oppvarmes på dampbad i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles i 600 ml vann og syres med 6 N saltsyre for å felle produktet som ved triturering med hexan og krystallisasjon fra eddiksyre:vann (1:1) gir 2,52 g (1-oxo-2,2-dimethyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 163 - 164,5°C.

Elementæranalyse for Cj^H^O^O^:

Beregnet: C 60,17; H 4,25; Cl 18,70;

Funnet: C 59,57; H 3,91; Cl 18,81-

Eksempel 2 5

(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methy1-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre-anhydrid

En omrørt oppløsning av 14,3 g (0,04 mol) (l-oxo-2-cyclopentyl - 2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre i 100 ml methylenklorid behandles med en oppløsning av 4,12 g dicyclohexyl-carbodiimid i 50 ml methylenklorid. Efter 1 time fordampes oppløsningsmidlet, og residuet behandles med lOO ml ether. Dicyclohexylureaet frafiltreres , og etheren fordampes under nedsatt trykk, hvilket gir (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyreanhydrid som en viskøs, gul olje.

Eks empe 12 6

Fremst illing av N-amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5- indanyloxy)- acetamid

Trinn A: (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetylklorid

En oppløsning av 3,57 g (0,01 mol) (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre og 2,38 9 (0,02 mol) thiony^ klorid i 50 ml benzen kokes under tilbakeløp i 1 time. Overskudd av thionylklorid og benzen fordampes under nedsatt trykk og likeledes en senere 50 ml porsjon benzen, hvilket gir (1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetylklorid som en gul olje, som anvendes i trinn B uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)- acetamid

En oppløsning av 4,8 9 (0,05 mol) guanidin-hydroklorid i 50 ml methanol behandles med 2,7 9 (0,05 mol) natriummethoxyd, omrøres i 5 minutter, filtreres fri for nat riumklorid, inndampes under nedsatt trykk til et volum på 10 ml og behandles med produktet fra trinnA. Eft en halv time behandles reaks jonsblandingen med vann, hvilket gir N-amidino-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetamid som smelter ved 2l6°C.

Elementæranalyse for c1gH2icl2N3°2:

Beregnet: C 54,28; H 5,31; N 10,55;

Funnet: C 54,47; H 5,66; N 10,33-

Eksempel 27

Fremstilling av methyl-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy ) - acetat

En oppløsning av 357 mg (1 mmol) l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre i 5 ml ether behandles med en etherisk oppløsning av diazomethan inntil en gul farve vedvarer. Fordampning av etheren og overskudd av diazomethan gir methyl-(1-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetat.

Eksempel 2 8

( 1- oxo- 2- ethyl- 2- methyl- 3- fenyl- 6, 7- diklor- 5- indanyloxy)- eddiksy re Trinn A: 2', 3'- diklor- 4'- methoxybutyrofenon

En oppløsning av 57 g (0,248 mol) 2 * ,3'-diklor-4'-hydroxybutyro-fenon i 400 ml methanol oppvarmes under tilbakeløp. En oppløsning av 4o g natriumhydroxyd i lOO ml vann og dimethylsulfat tilsettes alternativt i små porsjoner i løpet av en halv time for å opprettholde alkaliteten av reaksjonsblandingen. Ved avkjøling utskilles et fast stoff som omkrystalliseres fra hexan, hvilket gir 50,2 g 2',3'-diklor-4' -methoxybutyrofenon, smp. 42 - 44°C.

Elementæranalyse for C21H12C12°2!

Beregnet: C 53,46; H 4,89;

Funnet: C 53,71; H 4,93-

Trinn B: 2, 3- diklor- 4-( 2- benzylidenbutyry1)- anisol

Til en blanding av 19,4 g (0,183 mol) benzaldehyd og 42,2 g (0,183 mol) 2<*>,3'-diklor-4'-methoxybutyrofenon i 350 ml absolutt ethanol tilsettes 35,9 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning dråpevis under omrøring. Blandingen omrøres i 22 timer. Det hvite, faste stoff som utskilles, oppsamles og lufttørres. Utbytte 55,6 g (91%),

smp. 127 - 130°C.

Elementæranalyse for c^gH26C"L202 :

Beregnet: C 64,49; H 4,81;

Funnet: C 64,39; H 4,79.

Trinn C: 2- ethy1- 3- fenyl- 6, 7- djklor- 5- methoxy- 1- indanon

111,0 g (0,331 mol) 2,3-diklor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol og 350 ml trifluoreddiksyre oppvarmes under svakt tilbakeløp i 70 timer. Trifluoreddiksyren fjernes, det oljeaktige residuum tri-tureres med ether, hvilket gir 88,1 9 (80%) 2-ethyl-3-fenyl-6,7-diklor -5-methoxy -1 -indanon som ved krystallisasjon fra benzen smelter ved 141 - 143°C

Elementæranalyse for cigHiocl2<0>2<:>

Beregnet: C 64,49; H 4,81;

Funnet: C 64,48; H 4,87-

Trinn D: 2- ethy1- 2- methy1- 3- fenyl- 6, 7- diklor- 5- methoxy- 1- indanon

IO,05 g (0,03 mol) 2-ethyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-methoxy-l-indanon og 12,5 ml (0,2 mol) methyljodid oppløst i lOO ml dimethylformamid og 100 ml benzen ved 0°C under nitrogen behandles porsjonsvis med 3,54 g (0,033 mol) natriummethoxyd i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i et is-vannbad i 1 time, helles så i 500 ml vann, ekstraheres med benzen, det organiske skikt fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får et oljeaktig residuum som ved triturering med hexan gir 7,64 g (71%) 2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-methoxy-1-indanon som smelter ved 132°C efter krystallisasjon fra cyclohexan. Elementæranalyse for CinH10Cl000: Beregnet: C 65,34; H 5,19;

Funnet: C 66,o5; H 5,36.

Trinn E: 2- ethyl- 2- methyl- 3- fenyl- 6, 7- diklor- 5- hydroxy- 1- indanon

En omrørt blanding av 7,0 g (0,02 mol) 2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-methoxy-l-indanon og 70 g pyridin-hydroklorid oppvarmes

o

ved 180 C i 2 timer, helles så i 800 ml vann. 2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-hydroxy-l-indanonet som utskilles (6,64 g), smelte ved 248°C efter omkrystallisasjon fra ethanol:vann (2:1). Elementæranalyse for c^gH^6cl2°2: Beregnet: C 64,49; H 4,81;

Funnet: C 64,64; H 4,83:

Trinn F: (l-oxo-2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7~diklor-5-indanyloxy)- eddiksyre

En omrørt blanding av 6,24 g (0,0186 mol) 2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-hydroxy-l-indanon, 5,15 g (0,0372 mol) kaliumcarbonat og 6,22 g (0,0372 mol) ethylbromacetat i 6o ml dimethylformamid oppvarmes ved 55 - 6o°C i 3-timer, behandles så med 6o ml vann og 5 ml (O,05 mol) IO N natriumhydroxydoppløsning og oppvarmes ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes langsomt til 800 ml vann og 20 ml 6 N saltsyre, for å felle 3,7 g (1-oxo-2-ethyl-2-methyl-3-fenyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre som smelter ved 192°C efter krystallisasjon fra eddiksyre/vann 1:1.

Elementæranalyse for C20<H>18<<>"^2<<>^4<:>

Beregnet: C 6l,08; H 4,6l;

Funnet: C 61,33; H 4,65.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er diuretiske og saluretiske midler. Dessuten er forbindelsene også

i stand til å opprettholde urinsyrekonsentrasjonen i blodet ved forutbestemte høyder, og endog bevirke en nedsettelse av urinsyrekonsen-t rasjonen.

Fremgangsmåteforbindelsene er også antihypertensive midler. Generelt har man funnet at en aryl- eller substituert arylgruppe, og særlig en fenylgruppe i 3-stillingen av forbindelsene med formel I vil øke den uricosure aktivitet av forbindelsene sammenlignet med de diuretiske eller saluretiske aktiviteter.

Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres i mange forskjellige terapeutiske doseringer i konvensjonelle medier som f.eks. ved oral administrasjon i form av en tablett eller ved intravenøs injeksjon. Også den daglige dose av produktene kan varieres over et vidt område som f.eks. i form av rissede tabletter inneholdende 5, IO, 25, 50, 100, 150, 250 og 500 mg aktiv bestanddel for symptomatisk avpasning av doseringen til pasienten som behandles. Disse doser er vel under den toksiske eller dødelige dose for produktene. En effektiv mengde av drogen tilføres vanligvis ved et dosenivå på fra ca. 0,1 mg til ca. 50 mg/kg legemsvekt. Fortrinnsvis er området fra ca. 1 mg til 7 mg/kg legemsvekt.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-oxo-2,2-disubstituerte-5-indanyloxy-eddiksyrer med den generelle formel: og salter, estere, anhydrider og amider derav, og enantiomerer av disse forbindelser, hvor R er lavere alkyl, R<1> er lavere alkyl, lavere alkenyl, halogen-lavere alkenyl, fenyl-lavere alkyl, fenyl-lavere alkenyl, eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R og R<1> kan sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danne en cycloalkyl- eller lavere alkyl-cycloalkylgruppe med 3-6 ring-carbonatomer; R 2er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, X<1> er halogen eller methyl, og 2 X er halogen eller methyl, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel: 12 1 2 hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt, behandles med et reagens med formelen: hvor Z er halogen, og R-<*> er hydrogen eller lavere alkyl, i nærvær av en base, og når R^ er lavere alkyl, hydrolyseres esteren, eller b) en forbindelse med den generelle formel I fremstilles ved å oppvarme en forbindelse med formelen: 12 1 2 hvor R, R , R , X og X er som ovenfor angitt, i nærvær av en syrekatalysator, eller c) en forbindelse med den generelle formel I hvor R og R sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danner en eventuelt lavere alkylsubstituert cyclopropylgruppe, og R 2er hydrogen eller lavere alkyl, fremstilles ved å behandle en forbindelse med den generelle formel: 1 2 7 2* hvor X og X er som ovenfor angitt, og R og R er hydrogen eller lavere alkyl, med en base fulgt av behandling med et middel som er i stand til å innføre en methylengruppe, og at en forbindelse erholdt ifølge punkt a) - c), om ønskes, overføres til et salt, ester, anhydrid eller amid derav på i og for seg kjent vis, og/eller en erholdt forbindelse, om ønskes, spaltes i sine enantiomerer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at der anvendes et ut gangs - materiale med den generelle formel II hvor R er methyl, R<1> er cyclopentyl, R<2> er hydrogen, X<1> og X<2> er klor, og et utgangs materiale med den generelle formel hvor Z er halogen, fortrinnsvis brom, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-methy1-2-isopropy1-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale med den generelle formel II hvor R er methyl, R"*" er 2 12 isopropyl, R er hydrogen, X og X er klor, og et utgangs materiale med den generelle formel hvor Z er halogen, fortrinnsvis brom, og R er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at t-butyl-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetat oppvarmes i nærvær av p-toluensvovelsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-ethyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale med den generelle formel II hvor R er methyl, R<1> er 2 12 ethyl, R er hydrogen, X og x er klor, og et utgangsmateriale med den generelle formel hvor Z er halogen, fortrinnsvis brom, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at t-butyl-(1-oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetat oppvarmes i nærvær av p-toluensvovelsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (l-oxo-2-ethy1-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-eddiksyre, karakterisert ved at t-butyl-(1-oxo-2-ethyl-2-methyl-6,7-diklor-5-indanyloxy)-acetat oppvarmes i nærvær av p-toluensvovelsyre.