FI60388B - Foerfarande foer framstaellning av (1-oxo-2-(4-hydroxifenyl)-2-metyl-6,7-diklor-5-indanyloxi)aettiksyra med diuretisk och saluretisk verkan - Google Patents

Description

F55r^l γβ! ««kuulutusjulkaisu chtoq

JfA lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT OU0bö C Patentti myönnetty 11 01 1982 (♦S) patent «eddelat ' (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 C 59/90 SUOMI—Fl N LAND (21) Pstenttlhekemus — Pitefttinsekning 800ll5 (22) Hskemlspllvl — Ansdknlngsdsg 11.02.80 ' ' (23) Alkupllvt —GUtlghetsdag 25.09. Tl (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offentllg 11.02.80

Patentti- ja rekisterihallitus .... .. , , . , _ . . * . ___ . (44) Nlhtlvlkslpenon a kuuLJulkalsun pvm. — nn o.

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansttkan utlsgd och utl.akrlftan publlcend 30.09.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird priorltet 11.10.73 30.0T.7l, 30.07.7l, 30.07.7l usa(us) 105736, 192651, 192652, 192653 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Edward Jethro Cragoe, Jr., Otto William Woltersdorf, Jr., Earl Martin Chamberlin, Warren Kenneth Russ, Jr., George Gustave Hazen, USA(US) (7l) 0y Roister Ab (5I) Menetelmä A~okso-2-(l-hydroksifenyyli)-2-jmetyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi/etikkahapon valmistamiseksi, jolla on diureettinen ja salureettinen vaikutus - Förfarande för framställning av /1-oxo- 2-(l-hydroxifenyl)*-2-metyl-6,7~diklor-5-indanyloxi/ättiksyra med diuretisk och saluretisk verkan

(62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 2789/71 - Avdelad frän ansökan 2789/7I

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä diureettisesti ja salureettisesti vaikuttavan (l-okso-2-(4-hydroksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahapon, jolla on kaava:

Cl 0

C1 i I S* ^v- OH

Vy\A--/ m 0 | \ ^- HOCCH O_L J_ 3 ja sen suolojen valmistamiseksi.

2 60388

Farmakologiset tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettu uusi yhdiste on tehokas diureettinen ja salureet-tinen aine, jota voidaan käyttää hoidettaessa tiloja, jotka liittyvät elektrolyytin ja nesteen pidättymiseen. Sitä voidaan myös käyttää hoidettaessa kohonnutta verenpainetta. Lisäksi tämä yhdiste voi ylläpitää virtsahapon pitoisuutta ruumiissa esikäsittelypitoi-suuksissa tai vieläpä pienentää virtsahapon väkevyyttä annosteltaessa yhdistettä terapeuttisina annoksina tavallisissa väliaineissa.

Useilla nykyisin saatavissa olevilla diureettisilla ja salu-reettisilla aineilla on taipumuksena annostelun tapahduttua aikaansaada virtsaan liikaeritystä, joka voi saostaa virtsahapon tai natriumuraatin tai molemmat ruumiissa, mikä voi johtaa kihdin lievästä vakavaan tapaukseen. Uudella yhdisteellä on aikaansaatu tehokas keino käsitellä sellaisia potilaita, jotka tarvitsevat diu-reettista ja salureettista hoitoa ilman että esiintyy kihdin syntymisen vaaraa. Itse asiassa käytettynä tarkoituksenmukaisina annoksina uusi yhdiste on urikosurinen aine.

Niinpä verrattaessa hakemuksen mukaisesti valmistettua yhdistettä rakenteeltaan läheisiin, esimerkiksi DE-hakemusjulkaisujen 2 351 412 ja 2 365 379 mukaisiin yhdisteisiin, on sillä kaksi perusetua. Ensinnäkin yhdisteellä on suurempi diureettinen ja salu-reettinen aktiviteetti kuin tunnetuilla yhdisteillä. Toiseksi yhdisteellä on myös urikosurinen aktiviteetti, so. yhdiste aikaansaa virtsahapon erittymisen yhdessä veden ja elektrolyyttien kanssa virtsanerityksen aikana. Tämä urikosurinen aktiviteetti on haluttua, koska se estää hyperurikemisen tilan muodostumisen, mikä on melkein aina tuloksena annettaessa voimakkaita diureettisia aineita. Niinpä uraatin (virtsahapon suola) pidättyminen, hyper-urikemia, ja mahdollisesti kihti voi olla tuloksena. Lisäksi hyperurikemia voi itse olla riskitekijä sydän-verisuonisairauden, hiilihydraatti-vastustuskyvyttömyyden ja uraatin aiheuttaman munuaissairauden kehittymisessä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle mainitun uuden yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista se, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 3 60388 C1 o cl I ii - OCH3 (11) o I I CH3 HOCCH 0--* eetteriä lohkaisevalla aineella. Lohkaisu suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä bromivedyn kanssa etikkahapossa.

Kaavan (II) mukaisen lähtöyhdisteen valmistus on kuvattu kantahakemuksessa n:o 2789/74. Erikoisesti se voidaan valmistaa seuraavasti.

Kaavan (III) mukaista yhdistettä käsitellään difenyylijodo-niumsuolalla, jolla on kaava n- jossa Z on halogeeni ja R° on metoksifenyyli. Seuraava yhtälö kuvaa tätä menetelmää.

Cl 0 C] —- ch3 + r4°—- emäs 11111

Cl o 1 2 3 4 ^-CH, 2

4i, J

ro—- 3 (IV) 4

Kaavassa (III) ja (IV) R on alempi alkyyli tai aralkyyli.

Kuvattu reaktio suoritetaan käsittelemällä ensiksi 2-substi-tuoitua yhdistettä (III) sopivalla emäksellä, esim. alkalimetalli-hydridillä, kuten natriumhydridillä, alkalimetallialkoksidilla, esim.

4 60388 natnummetoksidilla, kalium- tert.-butoksidilla tai alkalimetalliami-dilla, kuten natriumamidilla tai litiumamidilla. Saatua karbanionia käsitellään sen jälkeen aryloimisaineella. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää; sopivia liuottimia ovat esim. 1,2-dimetoksietaani, tert.-butanoli, bentseeni tai dime-tyyliformamidi. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 25-150°C.

Saadussa kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä pelkistetään ryhmä R^ vedyksi, jolloin saadaan 5-hydroksi-johdannainen. Pelkistys suoritetaan hydraamalla liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai etikkahapossa kun läsnä on katalyyttiä, kuten 5 %:sta palladiumia hiilellä tai platinaa hiilellä paineessa noin 1,0 - 40 ilmakehää.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi annetaan saadun 5-hydroksijohdannaisen, jolla on kaava (V), reagoida halogeeni- etikkahapon tai sen esterin kanssa seuraavan reaktioyhtälön mukaan:

Cl o I 3 + R 0CCH2Z R = alempialkyyli HO -V Emäs \^j tai t-butyyli

(V) cl O

, ·#< Η1θ0θΗ20*^ν^ 3 kun R = alempi alkyyli: hydrolyysi 3 kun R = t-butyyli, pyrolyysi Ψ

Cl O

o H_ 1

HOC

(ID

5 60388 joissa kaavoissa kaikki substituentit merkitsevät samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, -hydroksidin tai -alkoksidin, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, natriumhydroksidin, tai natriummetoksidin läsnäollessa. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää. Asetonin, etanolin ja dimetyyliformamidin on todettu olevan erikoisen edullisia liuottimia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 25°C:sta käytetyn liuottimen paluu-jäähdytyslämpötilaan. Käytettäessä halogeenialkanonihappoesteriä voidaan saatu esteri hydrolysoida vapaaksi hapoksi sinänsä tunnetulla 3 tavalla. Kun R on tert.-butyyliryhmä voidaan happo saada happa-mella katalysoidulla pyrrolyysillä kuten kuumentamalla tert.-butyyli-esteriä voimakkaan hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon tai kaasumaisen kloorivedyn läsnäollessa. Yleensä pyrolyysi suoritetaan kuumentamalla lämpötilassa alueella noin 70-140°C, edullisesti 80-100°C. Pyrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä liuotinta tai sopivan ei-vesipitoisen väliaineen läsnäollessa, johon reaktiokompo-nentit liukenevat kohtuullisesti, esim. bentseenin, tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa.

Seuraava esimerkki 1 kuvaa lähtöyhdisteen valmistusta.

Esimerkki 1 /1 -okso-2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi^etikkahapon valmistus

Vaihe A: 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (30,0 g, 0,123 moolia) ja pyridiinihydrokloridia (270 g), kuumennetaan 180°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen kaadetaan veteen (1500 ml). Eronnut 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni (27,6 g) sulaa 224-230°C:ssa ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen. Vaihe B; 2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanoni Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (27,6 g, 0,12 moolia), kaliumkarbonaattia (24,9 g, 0,18 moolia) ja bentsyylibromidia (21,4 ml, 0,18 moolia) dimetyyliform-amidissa (100 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen kaadetaan veteen (1 1), jolloin saostuu 35,5 g 2-metyyli-5-bentsyyli-oksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 153-155°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 3:2.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C17H14C1202:

Laskettu: C,63,57; H, 4,39; Löydetty: C, 64,28; H, 4,61.

60388 6

Vaihe C: 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanoni

Kalium-tert.-butoksidia (8,42 g, 0,075 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (450 ml) lisätään liuokseen, jossa on 2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanonia (16,1 g, 0,05 moolia) tert.-butanolissa (150 ml) ja bentseenissä (600 ml), paluujäähdyttämistä jatkaen 2,5 tuntia, sitten lisätään 4,4'-dimetoksidifenyylijodiklori-dia (37,66 g, 0,10 moolia) ja paluujäähdyttämistä jatketaan 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 500 ml vettä ja seos väkevöidään tyhjössä ruskeaksi öljyksi, joka uuttamisen jälkeen eetterillä, kuivaamisen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla, eetterin poistamisen jälkeen ja jäännöksen kromatografoimisen jälkeen silikageelillä käyttäen kloroformia saadaan 3,44 g 2-(4-metoksifenyy li) -2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanonia, joka sulaa 115-119°C:ssa ja jota käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe D; 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-di-kloori-1-indanoni 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori- 1- indanoni (3,44 g, 0,008 moolia) hydrataan katalyyttisestä absoluuttisessa etanolissa (300 ml) käyttäen 5 %:sta palladiumia hiilellä (500 mg) Parr-laitteessa 25°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,6 g 2-(4-metoksifenyyli)- 2- metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 149-156°C, jota käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe E; /l-okso-2-(4-metoksifenyyll)-2-metyyli-6,7-dikloori- 5-indanyylioksi^etikkahappo

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,6 g, 0,0077 moolia), kalium-karbonaattia (2,14 g, 0,0154 moolia) ja etyylibromiasetaattia (2,58 g, 0,0154 moolia) dimetyyliformamidissa (60 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2,5 tuntia, sitten käsitellään 10N natriumhydroksidin (3 ml, 0,03 moolia) vesiliuoksella (60 ml) ja kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti murskattuun jääveteen (600 ml), jossa on 12N kloorivetyhappoa (20 ml), jolloin saostuu 1,69 g ^1-okso-2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi/etikka-happoa, joka sulaa 173-175°C:ssa kiteyttämisen jälkeen nitrometaanis-ta.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gC^O,.:

Laskettu: C, 57,74; H, 4,08; Löydetty: C, 57,35; H, 4,31.

7 60388

Seuraava esimerkki 2 kuvaa keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 2 /l-okso-2-(4-hydroksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi^etikkahappo

Sekoitettua seosta, jossa on esimerkin 1 vaiheessa E saatua ^i-okso-2- (4-metoksifenyyli) -2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyy lioksi/' etikkahappoa (1,80 g, 0,0046 moolia), 48 %:sta bromivetyhappoa (50 ml) ja etikkahappoa (50 ml), kuumennetaan paluujäähdyttäen 1 tunti, sitten kaadetaan jääveteen (800 ml), jolloin saostuu 900 mg ^1-okso-2-(4-hydroksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi^etikkahappoa, joka sulaa 220-222°C:ssa kiteyttämisen jälkeen etikkahappo/vedestä 1:1 ja nitrometaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH^^C^O,-.1/SCH^NC^ :

Laskettu: C, 54,84; H, 3,77; N, 1,16; Löydetty: C, 54,38; H, 3,93; N, 0,94.

Claims (1)

1. 8 60388 Patenttivaatimus: Menetelmä diureettisen ja salureettisen ^l-okso-2-(4-hydroksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi) etikka-hapon, jolla on kaava: νΑΧ^>-οΗ 0 | \h, (i) hocch2o-J ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: Cl O ClJyV^- <*«3 ui, o I ^'CH3 hocch2o —- eetteriä lohkaisevalla aineella.