FI61866C - Foerfarande foer framstaellning av diuretisk eller saluretisk (1-oxo-2-fenyl- eller -tienyl-2-substituerad-5-indanyloxi)aettiksyra eller dess derivat - Google Patents

Description

I- Γβ. .... KUULUTUSJULKAISU ., „ 0 , , ^ΙΪα ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 61866 C /451 Patentti myönnetty II ΙΟ 1932 ” Patent re?3Jelat ^(51) KY.ik.Vci.3 C 07 c 59/90, C 07 D 353/10 SUOMI —FINLAND (21) Pw*nttlh»k*mui — PttMtKweknlng 2789/71+ (22) H«k«mltpilv· — An*eknlnf»di| 25.09*7^ (23) AlkupUvt—GIMghMsd«( 25.09.71+ (41) Tullut ]ulklMk«l — Bllvlt off*ntll| 12 .OU.75

Patentti· ja rekirterihallltu. NU.avlk.lpwo, j. kuaLiuHclwn p*m—

Patent- och ragisterstyralaan ' ’ Ansakin ucbgd och utMkrlton publtcared 30.06.82 (32)(33)(31) Fyy4«**y «uotkuu.— fegird prlorltut n. χο. 73 3O.O7.7U, 30.07-71*, 30.07.7^ USA(US) I+O5736 I+9265I, I+92652, I+92653 (71) Merck & Co., Inc., 12β E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Edward Jethro Cragoe, Jr., Lansdale, Penn., Otto William Woltersdorf,

Jr., Chalfont, Penn., Warren Kenneth Russ, Jr., Piscataway, New Jersey, George Gustave Hazen, Westfield, New Jersey, Earl Martin Chamberlin, Westfield, New Jersey, USA(US) (71+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä diureettisen ja salureettisen /l-okso-2-fenyyli- tai -tie-nyyli-2-substituoitu-5-indanyylioksi7etikkahapon tai sen johdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av diuretisk eller saluretisk /l-oxo-2-fenyl- eller -tienyl-2-substituerad-5-indanyloxi/~ ättiksyra eller dess derivat

Keksinnön kohteena on menetelmä ^1-okso-2-fenyyli- tai -tienyyli-2-substituoitu-5-indanyylioksi/etikkahapon tai sen johdannaisen valmistamiseksi, joilla on diureettinen ja salureettinen vaikutus ja joilla on kaava

Cl O

,, YtV

R 0CCH20 -J-L

R1 X3 jossa R° on tai ^ίβηΧΥϋ· jolloin X3 on vety, halogeeni, 2 61866 3 metoksi, nitro, amino tai syano, R on vety tai alempi alkyyli, •j R on metyyli, etyyli, fenyyli tai syklopentyyli, ja R on vety tai fenyyli tai R ja R muodostavat yhdessä 6-jäsenisen renkaan.

Farmakologiset tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat tehokkaita diureettisia ja salureettisia aineita, joita voidaan käyttää hoidettaessa tiloja, jotka liittyvät elektrolyytin ja nesteen pidättymiseen. Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa kohonnutta verenpainetta. Lisäksi nämä yhdisteet voivat ylläpitää virtsahapon pitoisuutta ruumiissa esikäsittelypitoisuuksissa tai vieläpä pienentää virtsa-hapon väkevyyttä annosteltaessa yhdisteitä terapeuttisina annoksina tavallisissa väliaineissa.

Useilla nykyisin saatavissa olevilla diureettisilla ja salu-reettisilla aineilla on taipumuksena annostelun tapahduttua aikaansaada virtsaan liikaeritystä, joka voi saostaa virtsahapon tai natriumuraatin tai molemmat ruumiissa, mikä voi johtaa kihdin lievästä vakavaan tapaukseen. Uusilla yhdisteillä on aikaansaatu tehokas keino käsitellä sellaisia potilaita, jotka tarvitsevat diureettista ja salureettista hoitoa ilman että esiintyy kihdin syntymisen vaaraa. Itse asiassa käytettynä tarkoituksenmukaisina annoksina uudet yhdisteet ovat urikosurisia aineita.

Niinpä verrattaessa hakemuksen mukaisesti valmistettuja yhdisteitä rakenteeltaan läheisiin, esimerkiksi DE-hakemusjulkaisujen 2 351 412 ja 2 365 379 mukaisiin yhdisteisiin, on niillä kaksi perusetua. Ensinnäkin yhdisteillä on suurempi diureettinen ja salureettinen aktiviteetti kuin tunnetuilla yhdisteillä. Toiseksi yhdisteillä on myös urikosurinen aktiviteetti, so. yhdisteet aikaansaavat virtsahapon erittymisen yhdessä veden ja elektrolyyttien kanssa virtsanerityksen aikana. Tämä urikosurinen aktiviteetti on haluttua, koska se estää hyperurikemisen tilan muodostumisen, mikä on melkein aina tuloksena annettaessa voimakkaita diureettisia aineita. Niinpä uraatin (virtsahapon suola) pidättyminen, hyperurikemia ja mahdollisesti kihti voi olla tuloksena. Lisäksi hyperurikemia voi itse olla riskitekijä sydän-verisuoni-sairauden, hiilihydraatti-vastustuskyvyttömyyden ja uraatin aiheuttaman munuaissairauden kehittymisessä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että 3 61866 (a) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava:

Cl O

civMks°

I R

HO--| jossa R°, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssilla, jolla on kaava: 0 ZCH2-C-OR3 , 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on halogeeni, emäksen 3 läsnäollessa, ja kun R on alempi alkyyli saatu esteri haluttaessa hydrolysoidaan; tai (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R° on fenyyli ja R1 on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava:

Cl 0 cOyV'° 0 I 1 " n 1 R 0CCH20 --- alkyloimisaineella, jolla on kaava: RZ, joissa kaavoissa R°, R1, R3 ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja 3 Z on halogeeni, ja haluttaessa kun R on alempi alkyyli saatu esteri hydrolysoidaan; tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 61866

Cl O

4

“VyVT

H0-^/— jossa R°, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, 1-halo-2-nitro-etaanilla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava

Cl o C1 M , 02NCH2CH20'^^S;^ R1 jossa R°, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan halutun tuotteen muodostamiseksi; tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: I1 0 H°— •j jossa R°, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, malonihappoeste-rillä, jolla on kaava R,,°2C\ .CH2, jossa R” on alempi alkyyli, yhdisteen muo- R"02C^ dostamiseksi, jolla on kaava

Cl o 5 61866 - Ml R°

^^*R

(r"°2C) ^hct*5^ jossa R°, R, R1 ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatu yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava:

Cl 0 (H02O 2CHO‘^^>x^ o 1 jossa R , R, R merkitsevät samaa kuin edellä, ja viimeksimainittu yhdiste dekarboksyloidaan halutun tuotteen muodostamiseksi; tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R° on fenyyli, R on metyyli, R^ on vety ja R^ on vety, käsitellään .yhdistettä, jolla on kaava:

Cl 0

R

H0 -kv J-k \r1 o 1 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, haloasetonitrii-lillä emäksen läsnäollessa, ja saatu nitriili hydrolysoidaan; tai (f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava:

Cl 0 ; 'lÄV».

H0CCH20 --1 J

jossa R° on fenyyli, halofenyyli tai tienyyli; yhdisteen, jolla on kaava: 6 61866

Cl CHCH, R4°- 4 2 2 2 jossa R on CI^COOH, R tai CI^COOR , jossa R on metyyli, annetaan reagoida formaldehydin kanssa hapon läsnäollessa; 3 ja että jos kaavan I mukaisessa lopputuotteessa substituentti X on nitroryhmä, voidaan haluttaessa tämä nitroryhmä pelkistää aminoryhmäksi.

Menetelmävaihtoehtoa (a) kuvaa seuraava reaktiokaavio:

Cl O

^ R Emäs \ + R OCCH2Z

IV

Cl o . C‘VW; r3o1ch2o—^J!- 3 kun R = alempi alkyyli: hydrolyysi, 3 kun R = t-butyyli, pyrolyysi

'V

Cl 0 csAA<"° ° | * hocch2o--L^· 1 jossa substituentit merkitsevät samaa·kuin edellä.

7 61866

Reaktio suoritetaan emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, -hydroksidin tai -alkoksidin, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, natriumhydroksidin, natriummetoksidin ja senkaltaisen läsnäollessa. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää. Asetonin, etanolin ja dimetyyliformamidin on esim. todettu olevan erikoisen edullisia liuottimia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 25°C:sta käytetyn liuottimen paluujäähdytyslämpötilaan. Käytettäessä halogeenialkanonihappoesteriä voidaan saatu esteri hydrolysoida vapaaksi hapoksi sinänsä tunnetulla tavalla. Kun on tert.-butyyliryhmä voidaan happo saada happamella katalysoidulla pyrolyysillä, kuten kuumentamalla tert.-butyyliesteriä voimakkaan hapon, esim- p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, kaasumaisen kloorivedyn ja senkaltaisen läsnäollessa. Yleensä pyrolyysi suoritetaan kuumentamalla lämpötilassa alueella noin 70-140°C, edullisesti 80-100°C. Pyrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä liuotinta tai sopivan ei-vesipitoisen väliaineen läsnäollessa, johon reaktiokomponentit liukenevat kohtuullisesti, esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin ja senkaltaisen läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdossa (b) reaktio suoritetaan käsittelemällä ensiksi ^l-okso-2-fenyyli- tai -2-tienyyli-5-indanyylioksi7 etikkahappoa tai esteriä sopivalla emäksellä esim. alkalimetalli-hydridillä, kuten natriumhydridillä ja senkaltaisella, tai alkali-metallialkoksidilla, kuten kalium-tert,-butoksidilla, natrium-metoksidilla ja senkaltaisella, tai alkalimetalliamidilla, kuten natriumamidilla, litiumamidilla ja senkaltaisella. Saatua karba-nionia käsitellään senjälkeen alkyloimisaineella RZ. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää. Sopivia liuottimia ovat esim. 1,2-dimetoksietaani, tert.-butanoli, bentseeni, dimetyyliformamidi ja senkaltainen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 0-150°C. Yleensä reaktio suoritetaan alueella noin 0-50°C. Seuraava reaktiokaavio kuvaa tätä menetelmää:

Cl O

8 618 6 6

VyV° ,! ,

R OCCH O--1-R

\ Emäs 111 RZ\

Cl o

“YyV

o I

R30CCH-0-VN, }-1

2 N/ ^R

3 kun R = alempi alkyyli = hydrolyysi, kun R3 = t-butyyli, pyrolyysi

V

Cl o

IyVV

hocch o--k ,

1 R

jossa R, R°, R1 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja R3 on vety tai alempi alkyyli.

Menetelmävaihtoehtoa (c) kuvaa seuraava reaktio: 9 61866 γΥ^ς no2ch2ch2ci^

Si1 o2nch2ch2o -^R1 IVa yS ivb yr hydrolyysi οι o If “JX'°

o II

H0CCH20 -R1

Menetelmän mukaan 5-hydroksi-yhdisteen (IVa) annetaan reagoida halonitroetaanin kanssa 2-nitroetaani-välituotteen (IVb) muodostamiseksi, josta saadaan hydrolyysissä lopputuote (I).

Kaavan IVb mukaisen välituotteen valmistus on kuvattu brittiläisessä patentissa 1,325,528.

Menetelmävaihtoehdon (d) suorittaminen on kuvattu yksityiskohtaisesti suoritusesimerkissä 16.

Menetelmävaihtoehtoa (e) kuvaa seuraava reaktiokaavio: ί1 n o Cl 0 aJX' C1_JJUR°

| Γ'·. R ZCH2CN/emäs -L Ni| p~ R

HO—ky R1 -> NCCH2°--k R1

IV XIV

hydrolyysi

Cl O

10 61 866 jossa kaikki substituentit merkitsevät samaa kuin edellä.

5-hydroksi-indanonia (IV) käsitellään haloasetonitriilillä, kuten klooriasetonitriilillä, bromiasetonitriilillä tai jodiaseto-nitriilillä emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai senkaltaisen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyli-formamidissa, dimetoksietaanissa ja senkaltaisessa lämpötilassa alueella 25-100°C vastaavan nitriilin (XIV) muodostamiseksi, joka hydrolysoidaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Tämä on tyypillinen nitriilireaktion hydrolyysi ja hyvin tunnettu tällä alalla.

Menetelmävaihtoehtoa (f) kuvaa seuraava reaktiokaavio: C1 Cl i R° 1 0 R°

. CHCOCl Vaihe 1 I C

R40_k J I -^ R4o—L J I CH3

Ch3 / ^ H

yr Vaihe 2 / paraformaldehydi/happo - Cl _ X ° f 0\—-/y γ—I eristettävät väli- II C tuotteet /I— ch2x _|

V

Cl o I !/

Cl-Vaihe 3 CTL· Lewishappo

4 v 1 J I

ro—-- - o 4 jossa R on fenyyli, halofenyyli tai tienyyli ja R on CH^COOH, 2 2 2 ^ R tai CH2COOR , jossa R on metyyli, ja X on OH tai halogeeni.

Kaavion mukaisesti 2-fenyyli-, halofenyyli-tai tienyylipropionyyli- halogenidi tai sen anhydridi ja 2,3-dikloorifenolieetteri (kuten 2,3-dikloorianisoli) tai 2,3-dikloorifenoksietikkahappo tai sen esteri saatetaan reagoimaan (vaihe 1) Friedel-Crafts-olosuhteissa sopivan katalyytin, kuten aluminiumtrikloridin ja senkaltaisen läsnäollessa liuottimessa, kuten metyleenik'loridissa tai senkaltai- ιι 618 6 6 sessa vastaavan propiofenonin saamiseksi, jonka annetaan reagoida (vaihe 2) formaldehydin (paraformaldehydin) kanssa hapon läsnäollessa eristettävän välituotteen kautta halutun indanonin saamiseksi .

Kuvattaessa lähemmin vaihetta 1 sopivat katalyytit ovat Friedel-Crafts-katalyytti, kuten aluminiumtrikloridi, SnCl^, AlBr^» BF^ ja senkaltaiset. Reaktioliuotin ja reaktiolämpötila eivät ole kriitillisiä tässä synteesissä, mikäli käytetään liuotinta, joka on inertti tai olennaisesti inertti reaktiokomponentteihin ja tuotteisiin nähden. Tässä suhteessa on todettu, että sellaiset liuottimet kuin metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani, hiilidisulfidi, syn-tetrakloorietaani ja senkaltaiset ovat erikoisen edullisia. Reaktiolämpötila voi olla alueella noin 0-50°C ja on edullisesti noin 0-10°C. Vaiheessa 1 dikloorifenoksiyhdisteen ja 2-substitu-oitu-propionyylihalogenidin välinen molaarinen suhde voi olla alueella noin 2:1 - 1 : 4. Katalyytin määrä voi olla alueella noin 25 - 200 mooli-% laskettuna dikloorifenoksi-yhdisteistä; alue 35 - 60 mooli-% on edullinen.

Mitä tulee vaiheeseen 2, niin vaiheesta 1 saadun propiofenonin ja formaldehydin välinen molaarinen suhde on alueella noin 1:1 - 1:10. Vaiheessa 2 käytetty happo ei ole kriitillinen ja voidaan käyttää mitä tahansa voimakasta orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten trifluorietikkahappoa, metaanisulfonihappca, boori-trifluoridia, I^SO^, HF, fosforihappoa ja senkaltaisia. Edullisimmat hapot ovat trifluorietikkahappo, BF^, ja H2S04· Hapon ja propiofenoni-hapon molaarisen summan välinen molaarinen suhde on alueella noin 0,05 - 0,99 silloin kun happo toimii liuottimena, mikä on edullisinta. Kuitenkin voidaan käyttää muita liuottimia ja liuottimet voivat olla metyleenikloridi, bentsyyli, tolueeni ja senkaltaiset. Vaiheen 2 lämpötila on alueella noin 25 - 150°C; edullisesti reaktio suoritetaan liuottimen paluujäähdytyslämpö-tilassa, normaalisesti 80 - 120°C:ssa. Vaiheen 2 reaktio on täydellinen noin 3-18 tunnin kuluessa.

Propiofenonin kvantitatiivinen muuttuminen halutuksi inda-noniksi voidaan todeta metyyni-protonin ja aromaattisten protonien puolen määrän häviämisellä käyttäen ydinmagneettista resonanssi-tekniikkaa (nmr).

Vaihtoehtoisesti vaihe 2 voidaan keskeyttää välituotteen eristämiseksi niiden syklialkyloimista varten vastaaviksi inda- ,2 61 866 noneiksi vaiheen 3 mukaisesti. Kvantitatiivinen muuttuminen välituotteiksi todetaan nmr-tekniikan avulla, jolloin lähtöaineen metyyli-protoni häviää. Välituote, hydroksimetyyli-yhdiste tai happoesteri, joka saadaan vaiheessa 2, voidaan muuttaa lopulliseksi indanoniksi tai voidaan muuttaa halogenidiksi tai muuksi esteriksi, kuten tosylaatiksi, asetaatiksi tai trifluoriasetaatiksi tai senkaltaisiksi ennen kuin suljetaan renkaaksi vaiheen 3 mukaisesti. Vaiheessa 3 käytetyt renkaan sulkemisaineet ovat yleensä Lewis-happoja, kuten trifluorietikkahappo, väkevä rikkihappo, BF3, HF, fosfonihappo ja senkaltaiset. Tavallisesti ei tarvita liuotinta, koska happo toimii myös liuottimena, mutta sopivia liuottimia ovat mitkä tahansa ei-polaariset, inertit liuottimet, kuten mety-leenikloridi, bentseeni, tolueeni ja senkaltaiset. Reaktiolämpöti-la voi olla noin 0 - 100°C ja edullisesti noin 0 - 25°C. Reaktio vaatii noin 1 - 5 tuntia ja sitä voidaan tarkkaan seurata, kuten vaiheessa 2, nmr-tekniikalla.

Mikäli kaavan I mukaisessa lopputuotteessa fenyylirenkaassa (R°) on substituenttina (X^) NOj-ryhmä, voidaan se haluttaessa pelkistää Nl^-ryhmäksi esimerkiksi suoritusesimerkissä 11 kuvatulla tavalla.

Menetelmävaihtoehdoissa (a), (c), (d) ja (e) lähtöaineena käytetty 5-hydroksi-johdannainen “JLL·"

I R

-k.R1 valmistetaan käsittelemällä vastaavasti substituoitua 2-fenyyli-tai 2-tienyyli-2-substituoitu-5-alempi-alkoksi- tai -aralkoksi-1-indanonia eetteriä lohkaisevalla aineella, kuten aluminiumklori-dilla, pyridiinihydrokloridilla, natriumilla nestemäisessä ammoniakissa ja senkaltaisella. Käytettäessä aluminiumkloridia liuotin voi olla heptaani, hiilisulfidi, metyleenikloridi ja senkaltainen. Käytettäessä pyridiinihydrokloridia ei ole välttämätöntä käyttää liuotinta.

Edullinen menetelmä sellaisten 5-hydroksi-yhdisteiden val- 3 mistamiseksi, joissa fenyyli-substituentti X on metoksi, käsittää vastaavan 5-aralkoksi-yhdisteen hydrogenolyysin. Hydrogenolyysi- 13 61 866 reaktio suoritetaan hydrauslaitteessa liuottimessa, kuten raetano-lissa, etanolissa, etikkahapossa ja senkaltaisessa kun läsnä on katalyyttiä, kuten 5 %:sta palladiumia hiilellä tai platinaa hiilellä paineessa noin 1,0 - 40 ilmakehää.

2-aryloiminen tai 2-tienyloiminen edellä mainittujen lähtöaineina käytettävien 5-alempi-alkoksi- tai 5-aralkoksi-yhdisteiden saamiseksi suoritetaan käsittelemällä vastaavaa 2-substituoitua yhdistettä VI sopivalla aineella, kuten difenyylijodoniumsuolalla (kun R° on fenyyli tai substituoitu fenyyli) tai tienyylillä, jolla on kaava:

iR°AJZ

jossa R°, ja Z merkitsee samaa kuin edellä.

Tämä reaktio suoritetaan käsittelemällä ensiksi 2-substituoitua yhdistettä VI sopivalla emäksellä, esim. alkalimetalllhydri-dillä, kuten natriumhydridillä ja senkaltaisella, alkalimetallial-koksidilla, esim. natriummetoksidillä, kalium- tert.-butoksidilla ja senkaltaisella tai alkalimetalliamidilla, kuten natriumamidilla, litiumamidilla ja senkaltaisella. Saatua karbanionia käsitellään sen jälkeen aryloimisaineella. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää; sopivia liuottimia ovat esim. 1,2-dimetoksietaani, tert.-butanoli, bentseeni, dimetyyli-formamidi ja sen kaltainen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 25-150°C. Seuraava yhtälö kuvaa tätä menetelmää:

Cl 0

-R

i ♦ RO-- emäs

VI

V

Cl o “yULf r4°—1 ^\ ^R1

V

14 61 8 6 6 jossa kaikki substituentit merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on alempi alkyyli tai aralkyyli. Tässä menetelmässä käytetyt t-alempi-alkoksi- tai 5-aralkoksi-reaktiokomponentit (VI) voidaan saada vastaavien 5-hydroksi-indanonien hyvin tunnetuilla eetteröimis-menetelmillä, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja on kuvattu US-patenteissa 3,668,241 ja 3,704,314.

Toinen menetelmä kaavan V mukaisten eetterien valmistamiseksi käsittää vastaavan 2-fenyyli- tai 2-tienyyli-yhdisteen VII

2-alkyloimisen sopivalla alkyloimisaineella, jolla on kaava RZ, jossa R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä. Tämä reaktio suoritetaan käsittelemällä ensinnä 2-fenyyli- tai 2-tienyyli-yhdistettä (VII) sopivalla emäksellä, esim. alkyylimetallihydridillä kuten natriumhydridillä ja senkaltaisella, alkalimetallialkoksidilla, esim. natriummetoksidilla, kalium-tert.-butoksidilla ja senkaltaisella tai alkalimetalliamidilla, kuten natriumamidilla, litium-amidilla ja senkaltaisella. Saatua karbanionia käsitellään sen-jälkeen alkyloimisaineella RZ. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää. Sopivia liuottimia ovat esim. 1,2-dimetoksietaani, tert.-butanoli, bentseeni, dimetyyli-formamidi ja senkaltainen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 0 - 150°C. Seuraava yhtälö kuvaa tätä menetelmää:

Cl O

ciVyVr° * r* 4 1

RO---R

emäs VH ,, " Cl c‘XL:·

r4o —L ^—L

^ R1

V

15 61 866 jossa kaikki substituentit merkitsevät samaa kuin edellä.

Seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty erittäin tehokas synteesi edullisten yhdisteiden /i-okso-(2-fenyyli-, halofenyyli-tai tienyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi^etikkahapon (2-fenyyli-johdannainen on edullisin yhdiste) valmistamiseksi:

Cl

C1 R° R° R° Vaihe A

C1 —f ^ . , Lewis

+ CH2=C-COX tai CH^-CXCOX tai CH-XC-COX--S

R^O —\ S/ Z happo X/ (a) (b) z (c)

XX

Cl o XXI

J. 1 Vaihe B

^ H + yx Eroäs____ r6q_1 X_ Z jos Z on vety" ^ XXII \ V- jos Z on metyyli

Cl vaihe C C! JyYCH3 R60-iy- C”3 Raisu1”1”10"- " XXIV xxv

Vaihe D

O

11 XCH2COR" C1 o C1 o a-ijsfC < -rVV“·

C-CH_0—L ^-- jos R" ei ole H π I

2 v - o R"0-C-CH.O ^ H XXVII z

H XXVI

16 61 866 Tässä synteesissä, jossa on kuvattu myös lähtöaineiden valmistus, vaihe D käsittää menetelmävaihtoehdon (a).

Edellä mainitussa reaktiokaaviossa R on korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti metyyli; H tai CH2CC>2R", jossa R" on alempi alkyyli tai vety; X on Cl, Br tai J; R° on fenyyli, metyyli, halofenyyli, edullisesti p-kloori- tai p-fluori-fenyyli tai tienyyli, edullisesti z-tienyyli; R' on fenyyli, halofenyyli, edullisesti p-kloori tai p-fluori-fenyyli tai tienyyli, edullisesti 2-tienyyli; R" on alempi alkyyli tai H; Z on H tai metyyli, mutta ei ole metyyli silloin kun R° on metyyli, so. Z ja R° eivät voi olla samanaikaisesti metyyli; Y on fenyyli, halofenyyli, tienyyli, difenyylijodi, dihalofenyylijodi, ditienyyli-jodi.

Lähemmin määriteltynä vaiheessa A 2,3-dikloorianisolin tai sen sukuisen alemman alkyylieetterin tai 2,3-dikloorifenoksietikka-hapon tai sen sukuisen alemman alkyyliesterin annetaan reagoida sopivasti substituoidun tai substituoimattoman asyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on esitetty reaktioyhtälössä. Näiden yhdisteiden annetaan reagoida Friedel-Crafts-reaktio-olosuhteissa tarkoituksenmukaisen katalyytin kanssa kaavan XXII mukaisen 2-substi-tuoidun indanonin muodostamiseksi. Jos cK. ,^-disubstituoitua asyylihalogenidia käytetään kaavan XXI(c) mukaisena yhdisteenä, kuten esim. o(-metyyli-p(-fenyyli-/tf~bromipropionyylikloridia ja R^ on CH2CC>2H, silloin muodostuu suoraan haluttu indanoni XXIV. Tämä reaktio tapahtuu dehydrohalogenoimisvälivaiheen kautta, jossa liitetään sivuketju, ja senjälkeen tapahtuu sulkeutuminen renkaaksi välituotteen XXII muodostuessa. Tyypillisiä substituoituja tai substituoimattomia asyylihalogenideja ovat akrylyylikloridi, o{~ halo-isobutyryylikloridi tai /3-halo-isobutyryylikloridi. Friedel-Crafts-reaktio-olosuhteissa, joissa vaihe A suoritetaan, käytetään katalyyttinä Lewis-happoa, erikoisesti aluminiumkloridia tai tina-kloridia ja liuottimena erikoisesti inerttiä orgaanista liuotinta, joka ei reagoi reaktiokomponenttien kanssa. Tyypillisiä inertti-siä liuottimia ovat metyleenikloridi, tetrakloorietaani, heksaani, hiilidisulfidi ja nitrobentseeni. Vaihe A suoritetaan lämpötilassa noin 0°C:sta liuottimen paluujäähdytyslämpötilaan, mutta 20-50°C on edullinen reaktioajan kannalta katsottuna, jolloin reaktio olennaisesti päättyy noin 4-6 tunnin kuluessa noin 40°C:ssa.

17 61 8 6 6 o{ ^-disubstituoitu-^-halopropionyylihalogenidi, jolla on kaava XXI(c) voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Nicolaus, Mariani ja Testa: Ά New General Synthesis for *<-Substituted Propionic Acid and its Derivatives", Bruno J.R. Nicolaus, Luigi Mariani and Emilio Testa (Lepetit Spa, Milan)

Chem. Abst. 55 27271d (1961).

Menetelmän vaiheessa B alkyloidaan välituote 2-metyyli-indanoni, kaava XXII, jos reaktiokomponentti, kaava XXI, ei ole cX ^(.-disubstituoitu propionyylihalogenidi , käyttäen alkyloimis-ainetta YX, jossa Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, erikoisesti difenyylijodiumhalogenidia tai metyylihalogendia välituote-indanonin, kaava XXIV, saamiseksi. Alkyloimisreaktio suoritetaan sopivan emäksisen katalyytin kuten natrium-tert.-butoksidin, natriumhydridin, natriumamidin, natriummetoksidin tai senkaltaisen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten inertissä ei-vesipitoi-sessa orgaanisessa liuottimessa, erikoisesti bentseenissä tai tolueenissa. Alkyloimisreaktio suoritetaan käyttäen riittävää aikaa reaktion saamiseksi täydelliseksi ja edullisesti lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta käytetyn liuottimen paluu-jäähdy tyslämpötilaan. Mikäli kaavan XXIV mukaisessa yhdisteessä, g joka muodostuu, R' on fenyyli, halofenyyli tai tienyyli ja R on CH2C02H, silloin muodostuu suoraan haluttu indanoni. Se voidaan erottaa reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, kuten uuttamalla haluttu yhdiste reaktioseoksestaan liuottimena, keittämällä mainittu liuotin pois ja sen jälkeen kiteyttämällä haluttu indanoni asetonista tai muusta sopivasta liuottimesta.

Mikäli kaavan XXIV mukaisessa yhdisteessä R^ on alempi al-kyyli, täytyy tämä yhdiste saattaa eetteri-lohkaisuun, jossa kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään eetteriä lohkaisevalla aineella ja sen jälkeen muodostunutta kaavan XXV mukaista 5-hydroksi-tuotetta käsitellään haloetikka- tai pseudohaloetikkaha- polla tai sen esterillä, joilla on kaava 9 jossa X on xch2c-or"

Cl, Br, J, mesyyli tai tosyyli ja R" on vety tai alempi alkyyli.

Lopuksi mikäli R" haloetikkahappoesterissä on alempi alkyyli, niin muodostunut kaavan XXVI mukainen tuote saatetaan hydrolyysiin halutun indanonin muodostamiseksi. Käytettäessä haloetikkahappoa reaktiokomponenttina, silloin kaavan XXVI mukainen yhdiste on haluttu indanoni.

ie 618 6 6

Reaktiovaihe C, nimittäin eetterilohkaisu, suoritetaan käyttäen eetteriä lohkaisevia aineita, kuten aluminiumkloridia, pyri-diinihydrokloridia, vetybromidia, natriumia nestemäisessä ammoniakissa ja senkaltaista. Käytettäessä aluminiumkloridia voi liuotin olla heptaani, hiilidisulfidi, metyleenikloridi ja senkaltainen ja käytettäessä pyridiini-hydrokloridia ei ole välttämätöntä käyttää liuotinta.

Yleensä tämä eetteri-lohkaisu suoritetaan huoneenlämpötilassa liuottimen paluujäähdytyslämpötilaan vaihtelevassa lämpötilassa aikana, joka vaaditaan kaavan XXV välisen välituotteen täydellistä muodostumista varten.

Reaktio, jossa kaavan XXV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida haloetikkahapon tai sen esterin kanssa, suoritetaan yleensä emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, -hydroksidin tai -alkoksi-din, kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, natriumhydroksidin, natriummetoksidin ja senkaltaisen läsnäollessa. Mitä tahansa inerttiä tai olennaisesti inerttiä liuotinta voidaan käyttää. Etanoli, dimetyyliformamidi, bentseeni ja tolueeni ovat erikoisen edullisia liuottimia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 25°C:sta käytetyn liuottimen paluujäähdytys-lämpötilaan. Haloetikkahapon tai sen esterin reaktio päättyy yleensä noin 10-60 minuutin kuluessa. Käytettäessä haloetikka-happoesteriä voidaan saatu esteri hydrolysoida vapaaksi hapoksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Useat edellä kuvatuista yhdisteistä sisältävät asymmetrisen hiiliatomin indanyylirenkaan 2-asemassa. Tällaisessa tapauksessa optiset antipodit voidaan erottaa seuraavassa kuvattavalla tavalla. Keksintö käsittää myös näin ollen ei vain raseemiset /l-okso-2-fenyyli- tai -2-tienyyli-2-substituoitu-5-indanyylioksi]alkanoni-hapot vaan myös niiden optisesti aktiiviset antipodit.

Raseemisten happojen optisten isomeerien erottaminen voidaan suorittaa muodostamalla suola raseemisesta seoksesta optisesti aktiivisen emäksen, kuten ( + )- tai (-)-amfetimiinin, (-)-kinkonidii-nin, dehydroabietyyliamiinin, ( + )- tai (-) -cK-metyylibentsyyliamiinin, ( + )- tai (-) -o^- (1-naftyyli) etyyliamiinin, brusiinin tai strykniinin ja senkaltaisen kanssa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, bentseenissä, asetonitriilissä, nitro-metaanissa, asetonissa ja senkaltaisessa. Tällöin muodostuu liuokseen kaksi diastereomeerista suolaa, joista toinen tavallisesti liukenee paremmin liuottimeen kuin toinen. Kiteyttämällä toistu- 19 61 866 vasti uudelleen kiteinen suola saadaan tavallisesti puhdas dia-stereomeeri. Optisesti puhdas 2-fenyyli- tai 2-tienyyli-indaani-happo saadaan tekemällä suola happameksi mineraalihapolla, uuttamalla eetteriin, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen optisesti puhdas antipodi.

Toinen optisesti puhdas antipodi voidaan yleensä saada käyttämällä erilaista emästä diastereomeerisen suolan muodostamiseksi. On edullista erottaa osittain uudelleen liuotettu happo toisen diastereomeerisen suolan puhdistussuodoksista ja puhdistaa tämä aine käyttämällä toista optisesti aktiivista emästä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten 2-fenyyli-ja 2-tienyyli-indaanituotteiden valmistusmenetelmiä.

Esimerkki 1 (1-oksi-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2,3-dikloori-5-fenyyliasetyylianisoli

Sekoitettuun seokseen, jossa on 2,3-dikloorianisolia (62 g, 0,35 moolia), fenyyliasetyylikloridia (54 g, 0,35 moolia) ja hiili-disulfidia (250 ml), lisätään annoksittain aluminiumkloridia (47 g, 0,35 moolia) samalla jäähdyttäen 0-5°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä vielä 25°C:ssa 17 tuntia, hiilidisulfidi poistetaan ja jäännöstä käsitellään jäävedellä ja väkevöidyllä kloorivety-hapolla (50 ml), jolloin saadaan 68,8 g 2,3-dikloori-5-fenyyli-asetyylianisolia, sp. 126-129°C kiteytettäessä bentseeni/syklohek-saanista 2:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci5Hi2C^2°2:

Laskettu: C, 61,04; H, 4,10; Löydetty: C, 61,46; H, 4,11.

Vaihe B: 2,3-dikloori-4-(2-fenyyliakryloyyli)-anisoli

Etikkahappoanhydridiä (100 ml) lisätään pisaroittain suspensioon, jossa on 2,3-dikloori-4-fenyyliasetyylianisolia (29,5 g, 0,01 moolia) bis(dimetyyliamino)-metaanissa (100 ml) typpikaasussa samalla jäähdyttäen reaktioseoksen pitämiseksi lämpötilassa alle 60°C. Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 2 tuntia ja kaadetaan jääveteen (1500 ml), jolloin saostuu 7,4 g 2,3-dikloori-4-(2-fenyyliakryloyyli)-anisolia, sp. 87-89°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle cigHi2^2°2: 20 618 6 6

Laskettu: C, 62,56; H, 3,94; Löydetty: C, 62,67; H, 4,04.

Vaihe C: 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni 2,3-dikloori-4-(2-fenyyliakryloyyli)anisolia (7,4 g, 0,024 moolia) lisätään annoksittain kylmään väkevään rikkihappoon (150 ml) samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteella 2 tuntia, sitten lisätään pisaroittaan jääveteen, jolloin saostuu 3,91 g 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 193-195°C kiteyt-tämisen jälkeen bentseeni/sykloheksaanista 1:2.

Alkyaineanalyysi yhdisteelle C Laskettu: C, 62,56; H, 3,94; Löydetty: C, 62,84; H, 4,00.

Vaihe D: 2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni Sekoitettua seosta, jossa on 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-di-kloori-1-indanonia (3,91 g, 0,0127 moolia) ja pyridiinihydrokloridia (40 g), kuumennetaan 190°C:ssa 1 tunti ja kaadetaan sitten veteen (600 ml). Erottuu 2,48 g 2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 250-252°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/ vedestä 2:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C, 61,46; H, 3,44; Löydetty: C, 60,94; H, 3,66.

Vaihe E: (1-okso-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- _etikkahappo_ 2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (5,86 g, 0,023 moolia), jodietikkahappoa (4,28 g, 0,023 moolia), kalium-karbonaattia (3,04 g, 0,022 moolia) ja asetonia (250 ml) kuumennetaan paluujäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen ja väkevöidään tyhjössä kiinteän tuotteen saamiseksi, joka liuotetaan veteen ja tehdään happameksi 6N kloorivetyhapolla, jolloin saostuu 6,8 g (1-okso-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahapon ja 2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonin seosta. Fenoli poistetaan kiteyttämällä nitrometaanin kanssa. Väkevöitäessä suodos kuiviin tyhjössä ja sekoitettaessa tolueenin kanssa saadaan 470 mg (1-okso-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, sp. 181-185°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 21 618 6 6

Laskettu: C, 58,14; H, 3,45; Cl, 20,19; Löydetty: C, 58,17; H, 3,54; Cl, 19,94.

Vaihe F: (1-okso-2-fenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettu liuos, jossa on (1-okso-2-fenyyli-6,7-dikloori- 5-indanyylioksi)etikkahappo (0,351 g, 0,001 moolia) dimetyyliform-amidlssa (7 ml), jäähdytetään jäähauteella, käsitellään sitten natriumhydridillä (0,084 g 57 %:sta öljydispersiota, 0,002 moolia) ja sekoitetaan 2 tuntia. Lisätään metyylijodidia (1 ml) ja reaktio-seosta sekoitetaan 25°C:ssa 2 tuntia, kaadetaan jääveteen ja tehdään happameksi laimealla vesipitoisella kloorivetyhapolla, jolloin saadaan (1-okso-2-fenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappo, sp. 168-169°C.

Esimerkki 2 (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- etikkahappo_

Vaihe A: 2 ' , 3'-dikloori-41-metoksi-isobutyrofenoni

Sekoitettu seos, jossa on 2,3-dikloorianisolia (I) (100 g, 0,565 moolia) ja isobutyryylikloridia (II) (66 g, 0,62 moolia) metyleenikloridissa (400 ml), jäähdytetään 5°C:seen ja käsitellään aluminiumkloridilla (83 g, 0,62 moolia) 1 tunti. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 25°C:seen ja kaadetaan 24 tunnin kuluttua jääveteen (400 ml) ja kloorivetyhappoon (30 ml). Orgaaninen faasi pestään 5 %:lla natriumhydroksidilla, vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja tislataan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 68 g 2',3'-dikloori-4'-metoksi-isobutyrofenonia (III), joka tislau-tuu lämpötilassa 120-130°C/0,5 mm.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.^ 2C1202:

Laskettu: C, 53,46; H, 4,89; Löydetty: C, 54,25; H, 5,07.

Vaihe B: 2-bromi-2',3'-dikloori-4'-metoksi-isobutyrofenoni

Sekoitettua liuosta, jossa on 2',3'-dikloori-4'-metoksi-isobutyrofenonia (45 g, 0,183 moolia) etikkahapossa (150 ml), käsitellään 1/2 tunnin aikana bromilla (30 g, 0,187 moolia). Reaktio-seosta sekoitetaan 10 minuuttia, sitten kaadetaan jääveteen (600 ml), joka sisältää natriumbisulfiittia (2 g). Erottuu 48 g 2-bromi-2',3'-dikloori-4'-metoksi-isobutyrofenonia (IV), sp.

72-73°C kiteyttämisen jälkeen heksaanista.

22 618 6 6

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ,jBrCl202:

Laskettu: C, 40,52; H, 3,40; Löydetty: C, 40,68; H, 3,38.

Vaihe C: 2-metyleeni-2',31-dikloori-4'-metoksipropionfenoni Liuosta, jossa on 2-bromi-2',3'-dikloori-4’-metoksi-iso-butyrofenonia (32 g, 0,1 moolia) ja vedetöntä litiumbromidia (17,4 g, 0,2 moolia) dimetyyliformamidissa (200 ml), sekoitetaan 95°C:ssa inertissä kaasukehässä 3 tuntia ja kaadetaan jääveteen (500 ml). 2-metyleeni-2',3'-dikloori-41-metoksipropiofenoni (V) erottuu ja se sulaa 59°C:ssa kiteyttämisen jälkeen petrolieetteris-tä.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j ,jH.|

Laskettu: C, 53,90; H, 4,11; Löydetty: C, 53,72; H, 4,11.

Vaihe D: 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni Liuokseen, jossa on 2-metyleeni-2’,3'-dikloori-41-metoksi-propiofenonia (40 g, 0,163 moolia) väkevässä rikkihapossa (75 ml), annetaan seistä 25°C:ssa 24 tuntia ja sitten kaadetaan hitaasti voimakkaasti sekoitettuun jääveteen (500 ml). Erottuu 40 g 2-metyyli- 5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 129°C kiteyttämisen jälkeen metyylisykloheksaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^C^O :

Laskettu: C, 53,90; H, 4,11; Löydetty: C, 53,84; H, 4,00.

Vaihe E: 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1- _indanoni______

Kalium-tert.-butoksidia (8,42 g, 0,075 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (300 ml) lisätään paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (12,26 g, 0,05 moolia), paluujäähdyttämistä jatketaan 2 tuntia, sen jälkeen lisätään difenyylijodikloridin (19,0 g, 0,06 moolia) suspensio tert.-butanolissa (1 1) ja paluujäähdyttämistä jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 300 ml vettä ja seos väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 4,97 g 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 161-163°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/sykloheksaanista 1:2.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C17H14C1202:

Laskettu: C, 63,57; H, 4,39: Löydetty: C, 63,24; H, 4,68.

61 866 23

Vaihe F: 2-raetyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-_indanoni__ 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonin (4,94 g, 0,015 moolia) ja pyridiinihydrokloridin (50 g) sekoitettua seosta kuumennetaan 175°C:ssa 1 tunti ja kaadetaan sitten veteen (500 ml). Erottuu 2,05 g 2-metyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 194-196°C kiteyttämisen jälkeen etanoli/ vedestä 2:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^2^12^2:

Laskettu: C, 62,56; H, 3,94; Löydetty; C, 62,60; H, 4,11.

Vaihe G: (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda- _nyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-2-fenyyli-5-hydroksi- 6,7-dikloori-1-indanonia (2,05 g, 0,0067 moolia), kaliumkarbonaattia (1,85 g, 0,0134 moolia) ja etyylibromiasetaattia (2,23 g, 0,0134 moolia) dimetyyliformamidissa (30 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia, sitten käsitellään kaliumhydroksidilla (0,97 g, 0,0147 moolia) liuotettuna mahdollisimman pieneen määrään vettä metanolis-sa (30 ml) ja kuumennetaan höyryhauteella 2 1/2 tuntia. Reaktio-seos kaadetaan veteen (500 ml), tehdään happameksi 6N kloorivety-hapolla ja sakka otetaan talteen senjälkeen kun sekoitettu eetteri/ petrolieetterin kanssa ja kuivataan, jolloin saadaan 1,31 g (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahappoa, sp. 168-169°C kiteyttämisen jälkeen etikkahappo/vedestä 1:1. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^C^C^:

Laskettu: C, 59,20; H, 3,86; Löydetty: C, 58,94; H, 4,20.

Esimerkki 3 ^1-okso-2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi)etikkahappo-hemlhydraatin valmistus_

Vaihe A: 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7- _dikloori-1-indanoni_

Kalium-tert.-butoksidia (2,81 g, 0,025 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (150 ml) lisätään paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,90 g, 0,02 moolia) tert.-butanolissa (100 ml) ja bentseenissä (200 ml), 24 61 866 kuumentamista jatketaan 3 tuntia, sen jälkeen lisätään 4,4'-di-kloorifenyylijodikloridia (11,55 g, 0,03 moolia) ja paluujäähdyt-tämistä jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 100 ml vettä ja seos väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 4,30 g 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 176-178°C kiteyttämisen jälkeen sykloheksaani/bent-seenistä 5:1.

Vaihe B: 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-di-_kloori-1 -indanoni_' 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonin (4,15 g, 0,012 moolia) ja pyridiinihydrokloridin (40 g) sekoitettua seosta kuumennetaan l80°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen kaadetaan veteen (500 ml). Erottuu 3,11 g 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 211-213°C kiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä 1:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j .jCl^C^:

Laskettu: C, 56,25; H, 3,25; Löydetty: C, 55,53; H, 3,23.

Vaihe C! ^1-okso-2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori- _5-indanyylioksi^etikkahappo-hemihydraatti_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,95 g,0,00863 moolia), kaliumkarbonaattia (2,26 g, 0,0163 moolia) ja etyylibromiasetaattia (2,72 g, 0,0163 moolia) dimetyyliformamidissa (50 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2 tuntia, sitten käsitellään 10N natriumhydroksidin (2,5 ml, 0,025 moolia) vesiliuoksella (50 ml) ja kuumennetaan 80°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti 12N kloorivety-hapon (10 ml) vesiliuokseen (500 ml), jolloin saostuu 1,37 g okso-2-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappo-hemihydraattia, sp. 141-142°C kiteyttämisen jälkeen etikkahappo/vedestä 1:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,j gH.j ^Cl^O^. 1/21^0:

Laskettu: C, 52,90; H, 3,45; Cl, 26,03; Löydetty: C, 52,47; H, 3,45; Cl, 26,11.

Esimerkki 4 ^J-okso-2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi^etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni 25 61 866

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-di-kloori-1-indanonia (30,0 g, 0,123 moolia) ja pyridiinihydrokloridia (270 g), kuumennetaan 180°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen kaadetaan veteen (1500 ml). Eronnut 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni (27,6 g) sulaa 224-230°C:ssa ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe B: 2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanoni

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-5-hydroksi-6,7-di-kloori-1-indanonia (27,6 g, 0,12 moolia), kaliumkarbonaattia 24,9 g, 0,18 moolia) ja bentsyylibromidia (21,4 ml, 0,18 moolia) dimetyyliformamidissa (100 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen kaadetaan veteen (1 1), jolloin saostuu 35,5 g 2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 153-155°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 3:2.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j 7H.j :

Laskettu: C, 63,57; H, 4,39; Löydetty: C, 64,28; H, 4,61.

Vaihe C: 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-_dikloori-1-indanoni_

Kalium-tert.-butoksidia (8,42 g, 0,075 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (450 ml) lisätään liuokseen, jossa on 2-metyyli- 5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanonia (16,1 g, 0,05 moolia) tert.-butanolissa (150 ml) ja bentseenissä (600 ml), paluujäähdyt-tämistä jatketaan 2,5 tuntia, sitten lisätään 4,4’-dimetoksidife-nyylijodikloridia (37,66 g, 0,10 moolia) paluujäähdyttämistä jatketaan 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 500 ml vettä ja seos väkevöidään tyhjössä ruskeaksi öljyksi, joka uuttamisen jälkeen eetterillä, kuivaamisen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla, eetterin poistamisen jälkeen ja jäännöksen kromatografoimisen jälkeen silikageelillä käyttäen kloroformia saadaan 3,44 g 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori-1-indanonia, joka sula^115-119°C:ssa ja jota käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe D: 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7- _dikloori-1-indanoni_ 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-5-bentsyylioksi-6,7-dikloori- 1-indanoni (3,44 g, 0,008 moolia) hydrataan katalyyttisesti absoluuttisessa etanolissa (300 ml) käyttäen 5 %:sta palladiumia 26 61 866 hiilellä (500 rag) Parr-laitteessa 25°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,6 g 2 —(4 — metoksifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp.

149-156°C, jota käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe E: ,£l-okso-2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori- _S-indanyylioksi^etikkahappo___

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,6 g, 0,0077 moolia), kalium-karbonaattia (2,14 g, 0,0154 moolia) ja etyylibromiasetaattia (2,58 g, 0,0154 moolia) dimetyyliformamidissa (60 ml), lämmitetään 55-60°c:ssa 2,5 tuntia, sitten käsitellään 10N natriumhydroksidin (3 ml, 0,03 moolia) vesiliuoksella (60 ml) ja kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti murskattuun jääveteen (600 ml), jossa on 12N kloorivetyhappoa (20 ml), jolloin saostuu 1,69 g £l-okso-2-(4-metoksifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi)etikkahappoa, joka sulaa 173-175°C:ssa kiteyttämisen jälkeen nitrometaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j gH^ gC^O,.:

Laskettu: C, 57,74; H, 4,08; Löydetty: C, 57,35; H, 4,31.

Esimerkki 5 ^1-okso-2-(4—fluorifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi^etikkahappo__

Vaihe A: 2-(4 — fluorifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-_1 -indanoni__

Kalium-tert.-butoksidi (3,38 g, 0,03 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (150 ml) lisätään paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,90 g, 0,02 moolia) tert.-butanolissa (50 ml) ja bentseenissä (200 ml), paluujäähdyttämistä jatketaan 3 tuntia, sitten lisätään 4,4'-tri-fluoridifenyylijodikloridia (10,58 g, 0,03 moolia) ja paluujäähdyt-tämistä jatketaan 2 1/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 100 ml vettä ja seos väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 1,24 g 2-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloo-ri-1-indanonia, joka sulaa 163-170°C:ssa käsiteltäessä eetteri/ heksaanilla ja jota käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe B: 2-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-di-_kloori-1 -indanoni______ 27 β 1 8 6 6

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli- 5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (1,2 g, 0,00354 moolia) ja py-ridiinihydrokloridia (12 g),kuumennetaan 180°C:ssa 1 tunti ja sitten kaadetaan veteen (500 ml). 2-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanoni sulaa 193-200°C:ssa ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe C: /i-okso^-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori- _1 -indanyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (1,04 g, 0,0032 moolia), kaliumkarbonaattia (0,885 g, 0,0064 moolia) ja etyylibromiasetaat-tia (1,07 g, 0,064 moolia) dimetyyliformamidissa (30 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia, sen jälkeen käsitellään 10N natrium-hydroksidin (1 ml), 0,01 moolia) vesiliuoksella (30 ml) ja kuumennetaan 80°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti 12N kloori-vetyhapon (10 ml) vesiliuokseen (500 ml), jolloin saostuu 450 mg ^-okso-2- (4-f luorifenyyli) -2-metyyli-6,7-dikloori-1 -indanyylioksO-etikkahappoa, sp. 150-156°C kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/ heksaanista 1:3.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH^ :

Laskettu: C, 56,42; H, 3,42; Cl, 18,50; Löydetty: C, 56,30; H, 3,65; Cl, 18,57.

Esimerkki 6 (1-okso-2,2-difenyyli-6,7-dikloori-5-indanyy1joksi)etikkahapcn valmistus

Vaihe A: 2,2-difenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-Indanoni

Kalium-tert.-butoksidia (7,0 g, 0,0624 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (500 ml) lisätään seokseen, jossa on 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (9,59 g, 0,0312 moolia), difenyy-lijodoniumkloridia (39,6 g, 0,125 moolia), tert.-butanolia (1500 ml) ja bentseeniä (500 ml), 70°C:ssa 1 tunnin aikana ja sen jälkeen sekoitetaan 70°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä 1/4 tilavuuteen, reagoimaton jodoniumsuola suodatetaan pois ja jäljelle jäänyt neste väkevöidään kuiviin, jolloin saadaan 5,71 g 2,2-difenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 172-174°C kiteyttämisen jälkeen sykloheksaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^2^16^2^21

Laskettu: C, 68,94; H, 4,21; Löydetty: C, 68,99; H, 4,34.

28 61 866

Vaihe B; 2,2-difenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-l-indanoni Sekoitettua seosta, jossa on 2,2-difenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (5,5 g, 0,014 moolia) ja pyridiinihydrokloridia (55 g), kuumennetaan 175 C:ssa 1/2 tuntia ja sitten kaadetaan veteen (500 ml). Erottuu 4,94 g 2,2-difenyyli-5-hydroksi-6,7-di-kloori-1-indanonia, sp. 207-213°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^l^

Laskettu: C, 68,31; H, 3,82; Löydetty: C, 67,86; H, 3,88.

Vaihe C: (1-okso-2,2-difenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- _etikkahappo ___

Sekoitettua liuosta, jossa on 2,2-difenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,9 g, 0,0133 moolia), kaliumkarbonaattia (3,68 g, 0,0266 moolia) ja etyylibromiasetaattia (4,45 g, 0,0266 moolia) dimetyyliformamidissa (150 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3.5 tuntia, sen jälkeen käsitellään 10N natriumhydroksidin (7,5 ml, 0,075 moolia) vesiliuoksella (150 ml) ja kuumennetaan 90°C:ssa 1.5 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti 12N kloorivetyhapon (30 ml) vesiliuokseen (1 1), jolloin saostuu 3,60 g (1-okso-2,2-difenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahappoa, sp. 251-252°C kiteyttämisen jälkeen ensinnä etikkahaposta ja sitten nitrometaa-nista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C-0H.,Clo0.: Ίθ Z 4

Laskettu: C, 64,65; H, 3,77; Cl, 16,59; Löydetty: C, 64,69; H, 3,94; Cl, 16,73.

Esimerkki 7 (1-okso-2,3-difenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli- oksi)etikkahapon valmistus__

Vaihe A: 21,3'-dikloori-41-metoksipropiofenoni Sekoitettu seos, jossa on 2,3-dikloorianisolia (177,0 g, 1,0 moolia) ja propionyylikloridia (101,8 g, 1,1 moolia) metyleeni-kloridissa (600 ml), jäähdytetään 5°C:seen ja käsitellään aluminium-kloridilla (146,7 g, 1,1 moolia) 1 1/2 tunnin aikana. Reaktio-seoksen annetaan lämmetä 25°C:seen ja 16 tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen (2 litraa) väkevöityyn kloorivetyhappoon (200 ml). Orgaaninen faasi pestään 10 %:lla natriumhydroksidiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tuote kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 124,5 g (53 %) 2',3'-dikloori-4'-metoksipropiofe-nonia, sp. 51-54°c.

29 61 8 6 6

Vaihe B; 2, 3-dikloori-4-(2-bentsylideenimetyyli)anlsoli

Seokseen, jossa on 2',3'-dikloori-4'-metoksipropiofenonia (124,5 g, 0,53 moolia) ja bentsaldehydiä (54,4 ml, 0,53 moolia) liuotettuna etanoliin (1 1), lisätään pisaroittain 20 %:sta natrium-hydroksidiliuosta (117,0 ml, 0,59 moolia). Tuote alkaa saostua sen jälkeen kun kolmannes emäksestä on lisätty. 2 tunnin kuluttua 25°C:ssa kiinteä tuote otetaan talteen imusuodatuksella, jolloin saadaan 163,2 g (95 %) 2,3-dikloori-4-(2-bentsylideenimetyyli)-anisolia, sp. 137,5-139°C kiteyttämisen jälkeen etanolista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j :

Laskettu: C, 63,57; H, 4,39; Löydetty: C, 63,69; H, 4,49.

Vaihe C: 2-metyyli-3-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1- _indanoni__ 2,3-dikloori-4-(2-bentsylideenimetyyli)anisolia (100 g, 0,32 moolia) ja trifluorietikkahappoa (400 ml) kuumennetaan lievästi paluujäähdyttäen 67 tuntia. Trifluorietikkahappo poistetaan ja öljymäistä jäännöstä käsitellään eetterillä, jolloin saadaan 80,0 g 2-metyyli-3-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 155-157°C kiteyttämisen jälkeen bentseenistä.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^CljC^:

Laskettu: C, 63,57; H, 4,39; Löydetty: C, 63,17; H, 4,59.

Vaihe D: 2,3-difenyyli-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1- _indanoni_

Natriummetoksidia (2,4 g, 0,045 moolia) lisätään annoksittain sekoitettuun seokseen, jossa on 2-metyyli-3-fenyyli-5-metoksi- 6,7-dikloori-1-indanonia (6,44 g, 0,02 moolia), difenyylijodonium-kloridia (31,6 g, 0,1 moolia), kuivaa dimetyyliformamidia (200 ml) ja bentseeniä (200 ml), 70°C:ssa typpikaasussa ja kuumentamista 70°C:ssa jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen (1,5 1), bentseenikerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,48 g 2,3-difenyy- li-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia sekoittamisen jälkeen heksaanin kanssa. Tätä ainetta, joka sulaa 197-207°C:ssa, käytetään puhdistamatta edelleen.

30 61 8 6 6

Vaihe E: 2,3-difenyyli-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-_indanoni_

Sekoitettua seosta, jossa on 2,3-difenyyli-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,48 g, 0,0065 moolia) ja pyri-diinihydrokloridia (25 g), kuumennetaan 175°C:ssa 1 tunti ja sitten kaadetaan veteen (500 ml). Erottuu 2,24 g 2,3-difenyyli-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 238-244°C ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe F: (1-oksi-2,3-difenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5- _indanyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2,3-difenyyli-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,24 g, 0,00585 moolia), kaliumkarbonaattia (1,62 g, 0,0117 moolia) ja etyylibromiasetaattia (1,96 g, 0,0117 moolia) dimetyyliformamidissa (100 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen käsitellään 10N natrium-hydroksidin (5 ml, 0,05 moolia) vesiliuoksella (100 ml) ja kuumennetaan 90°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti veden (1 1) ja 12N kloorivetyhapon (10 ml) liuokseen, jolloin saostuu 1,14 g (1-okso-2,3-difenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, joka sulaa 203-205°C:ssa kiteyttämisen jälkeen nitrometaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H18C12°4:

Laskettu: C, 65,32; H, 4,11; Löydetty: C, 65,30; H, 4,19.

Esimerkki 8 (1-okso-2-etyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2-etyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dlkloori-1-indanoni

Natriummetoksidia (1,24 g, 0,023 moolia) lisätään annoksittain sekoitettuun seokseen, jossa on 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-di-kloori-1-indanonia (4,61 g, 0,015 moolia), jodietaania (15,5 ml, 0,15 moolia), bentseeniä (60 ml) ja dimetyyliformamidia (60 ml), typpikaasussa jäävesihauteella. Reaktioseoksen annetaan tulla huoneenlämpötilaan tunnin aikana, sitten kaadetaan veteen (1 1), bentseenikerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan, 3,23 g 2-etyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 139-141°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 1:1.

31 61866

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 5^2^2:

Laskettu: C, 64,49; H, 4,81; Löydetty: C, 64,73; H, 4,99.

Vaihe B: 2-etyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-_indanonia_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-etyyli-2-fenyyli-5-metoksi- 6.7- dikloori-1-indanonia (3,01 g, 0,009 moolia) ja pyridiinihydro-kloridia (35 g), kuumennetaan 175°C:ssa 1/2 tuntia ja kaadetaan sitten veteen (350 ml). Erottuu 2,64 g 2-etyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 177-179°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C, 63,57; H, 4,39; Löydetty: C, 63,73; H, 4,81.

Vaihe C: (1-okso-2-etyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda-_nyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-etyyli-2-fenyyli-5-hydroksi- 6.7- dikloori-1-indanonia (2,6 g, 0,008 moolia), kaliumkarbonaattia (2,71 g, 0,016 moolia) ja etyylibromiasetaattia (2,71 g, 0,016 moolia) dimetyyliformamidissa (40 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2,5 tuntia, käsitellään sitten veden (40 ml) ja 10N natriumhydroksidin (3 ml, 0,03 moolia) liuoksella ja kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti. Reaktio-seos lisätään sitten hitaasti veden (600 ml) ja 12N kloorivetyhapon (10 ml) liuokseen, jolloin saadaan hartsimainen jäännös, joka uutetaan eetterillä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,16 g (1-okso-2-etyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, sp. 187-189°C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^CljO^j:

Laskettu: C, 60,18; H, 4,25; Löydetty: C, 59,76; H, 4,24.

Esimerkki 9 (1-okso-2-syklopentyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-_T-lndanoni__

Natriummetoksidia (1,63 g, 0,03 moolia) lisätään annoksittain tai sekoitettuun seokseen, jossa on 2-fenyyli-5-metoksi-6,7- 32 61 8 6 6

dikloori-1-indanonia (4,61 g, 0,015 moolia), syklopentyylibromidia (16 ml, 0,15 moolia), bentseeniä (60 ml) ja dimetyyliformamidia (60 ml), typpikaasussa 25°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 16 tuntia, kaadetaan sen jälkeen veteen (1 1), bentseenikerros eroitetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään tyhjössä, jolloin jäljelle jää punaisenruskea öljy, joka kromatografoidaan silikageelillä ja käyttäen kloroformia, jolloin saadaan 1,42 g 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 105-108°C

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C21H20Cl2O2:

Laskettu: C, 67,21; H, 5,37; Löydetty: C, 66,88; H, 5,53.

Vaihe B: 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-_1-indanoni_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (1,40 g, 0,0037 moolia) ja pyri-diinihydrokloridia (14 g), kuumennetaan 175°C:ssa 1/2 tuntia ja kaadetaan sitten veteen (400 ml). Erottuu 1,1 g 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 161-170°C kiteyt-tämisen jälkeen butyylikloridi/kloroformista 5:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2qH,j gCl2C>2:

Laskettu: C, 66,49; H, 5,02; Löydetty: C, 65,52; H, 5,03.

Vaihe C: (1-okso-2-syklopentyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-_indanyylioksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-syklopentyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (1,10 g, 0,003 moolia), kalium-karbonaattia (0,85 g, 0,006 moolia) ja etyylibromiasetaattia (1,02 g, 0,006 moolia) dimetyyliformamidissa (20 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia, sen jälkeen käsitellään veden (20 ml) ja 10N natriumhydroksidin (1,2 ml, 0,012 moolia) liuoksella ja kuumennetaan 10°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti veden (300 ml) ja 12N kloorivetyhapon (5 ml) liuokseen, jolloin saostuu 680 mg (1-okso-2-syklopentyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, joka sulaa 184-186°C:ssa kiteyttämisen jälkeen nitrometaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H20C^2°4: 33 61 866

Laskettu: C, 63,02; H, 4,81; Löydetty: C, 59,59; H, 4,86.

Esimerkki 10 Γ\ -okso-2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi^etikkahapon valmistus___

Vaihe A: 2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-_1 -indanoni______

Amyylinitraattia (40 ml) lisätään 10 ml:n erissä kahden tunnin välein 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoniin (9,36 g, 0,03 moolia) polyfosforihapossa (150 g) 50-60°C:ssa samalla sekoittaen. Kokonaiskuumennusaikä on 8 tuntia. Reaktioseosta käsitellään murskatulla jäävedellä, jolloin saostuu 4,82 g 2-metyy-li-2-(4-nitrofenyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, joka sulaa 179-180°C:ssa kiteyttämisen jälkeen butyylikloridista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j ^H.j :

Laskettu: C, 55,76; H, 3,58; N, 3,82; Löydetty: C, 55,83; H, 3,66; N, 3,85.

Vaihe B: 2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-5-hydroksi-6,7-di-_kloori-1-indanoni_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,82 g, 0,013 moolia) pyridiini-hydrokloridia (50 g), kuumennetaan 175°C:ssa 1/2 tuntia ja sitten kaadetaan murskattuun jääveteen (1 1). Erottuu 4,42 g 2-metyyli- 2-(4-nitrofenyyli)-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 268-270°C kiteyttämisen jälkeen etanolista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.| gH^C^NO^:

Laskettu: C, 54,57; H, 3,15; N, 3,98; Löydetty: C, 54,18; H, 3,27; N, 4,66.

Vaihe C: £1-okso-2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-6,7-dikloori-_5-indanyylioksi}etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,4 g, 0,0126 moolia), kalium-karbonaattia (3,49 g, 0,0252 moolia) ja etyylibromiasetaattia (4,21 g, 0,0252 moolia) dimetyyliformamidissa (150 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia, sen jälkeen käsitellään veden (150 ml) ja 10N natriumhydroksidin (7,5 ml, 0,075 moolia) liuoksella ja kuumen- 34 61 8 6 6 netaan 100°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti veden (1 1) ja 12N kloorivetyhapon (15 ml) liuokseen, jolloin saostuu 2,44 g ^1 -okso-2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi}etikkahappoa, sp. 202-205°C kiteyttämisen jälkeen nitro-metaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-| qH-| 3^2^6 :

Laskettu: C, 52,70; H, 3,19; N, 3,41; Löydetty: C, 52,72; H, 3,16; N, 3,30.

Esimerkki 11 ^/l-okso-2-(4-aminofenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi^etikkahappo_

/l-okso-2-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-6,7-dikloori-5-indanyy-\ N

lioksi/etikkahappo (6,11 g, 0,015 moolia) absoluuttisessa etanolissa (250 ml), joka sisältää 36N rikkihappoa (2 ml), hydrataan katalyyt-tisesti käyttäen 5 %:sta palladiumia hiilellä (500 mg) Parr-lait-teessa. Tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 50 ml. Lisätään vettä (200 ml) etyyliesterin saostamiseksi, joka hydrolysoidaan kuumentamalla paluujäähdyttäen etanolissa (200 ml), 10N natriumhydroksidiliuoksessa (4,5 ml, 0,045 moolia) ja vedessä (100 ml) 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, väkevöidään 1/3 tilavuuteen, suodatetaan ja neutraloidaan 6N kloori-vetyhapolla, jolloin saostuu 1,09 g /T-okso-2-(4-aminofenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi^etikkahappoa, joka sulaa 235-236 C:ssa samalla hajoten.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^^CljNO^:

Laskettu: C, 56,86; H, 3,98; N, 3,68; Löydetty: C, 56,46; H, 4,04; N, 3,62.

Esimerkki 12

Menetelmä (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi)etikkahapon valmistamiseksi_

Vaihe A: (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyy- _lioksi)asetonitriili_ 2-metyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,61 g, 0,015 moolia), klooriasetonitriiliä (1,13 g, 0,015 moolia), kaliumkarbonaattia (2,08 g, 0,015 moolia), kaliumjodidia (0,25 g, 0,0015 moolia) ja asetonia (75 ml) kuumennetaan paluujäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen ja väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, josta saadaan 35 61 8 6 6 sekoitettaessa veden kanssa 5,12 g (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli- 6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-asetonitriiliä, joka sulaa 163— 165°C:ssa kiteyttämisen jälkeen sykloheksaani/bentseenistä 5:1. Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH^ gC^NC^ :

Laskettu: C, 62,45; H, 3,78; N, 4,05; Löydetty: C, 63,06; H, 4,03; N, 4,03.

Vaihe B: (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda- _nyylioksi)etikkahappo_

Seosta, jossa on (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori- 5-indanyylioksi)asetonitriiliä (3,0 g), etikkahappoa (20 ml), vettä (5 ml) ja väkevää rikkihappoa (5 ml), kuumennetaan paluujääh-dyttäen 2 tuntia ja sitten kaadetaan jääveteen (100 ml), jolloin saadaan 2,5 g (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, sp. 168-169°C kiteyttämisen jälkeen etikkahapos-ta.

Esimerkki 13 ^T-okso-2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi^etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2,3-dikloori-4-(4-bromlfenyyli)asetyylianisoli Sekoitettuun seokseen, jossa on 2,3-dikloorianisolia (73,5 g, 0,414 moolia), 4-bromifenyyliasetyylikloridia (105 g, 0,456 moolia) ja hiilidisulfidia (300 ml), lisätään annoksittain aluminiumkloridia (60,9 g, 0,456 moolia) samalla jäähdyttäen 0-5°C:ssa. Iteaktioseoksen annetaan olla 25°C:ssa 17 tuntia, sitten huuhdotaan typellä ja kiinteätä jäännöstä käsitellään murskatulla jäällä ja 12N kloorivetyhapolla (80 ml), jolloin saadaan 147,7 g 2,3-dikloori-4-(4-bromifenyyli)asetyylianisolia, joka sulaa 163-164,5°C:ssa kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 1:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^H.j .jBrC^t^:

Laskettu: C, 48,16; H, 2,96; Löydetty: C, 48,38; H, 3,10.

Vaihe B: 2',31-dikloori-4'-metoksi-2-(4-bromifenyyli)-akry-_lo f enoni___

Suspensio, jossa on 2,3-dikloori-4-(4-bromifenyyli)-asetyylianisolia (142,5 g, 0,38 moolia) bis-dimetyyliaminometaanissa (325 ml) typpikaasussa, lisätään pisaroittain etikkahappoanhydridiä (325 ml) samalla jäähdyttäen reaktioseoksen lämpötilan pitämiseksi 36 6 1 8 6 6 alle 40°C. Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 1 tunti ja kaadetaan sen jälkeen murskattuun jääveteen (4 litraa), jolloin saostuu 143 g 2',3'-dikloori-4'-metoksi-2-(4-bromifenyyli)-akrylofenonia, sp. 110 — 116°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 1:5.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH.j .^BrC^C^:

Laskettu: C, 49,78; H, 2,87; Löydetty: C, 49,73; H, 2,88.

Vaihe C: 2-(4-bromifenyyli)-5-metoksi-6,7-dlkloori-1-indanonl 2',3'-dikloori-4'-metoksi-2-(4-bromifenyyli)akrylofenonia (143 g, 0,37 moolia)· liuotettuna dikloorimetaaniin (2 litraa) sekoitetaan kylmään 36N rikkihappoon (1 litra), joka sisältää di-kloorimetäänia (1 1), jäähauteella 4 tunnin aikana. Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu 1/2 tuntia lisätään reaktioseos hitaasti murskattuun jäähän, dikloorimetaanikerros eroitetaan, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 134,8 g 2-(4-bromifenyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, joka sulaa 202-203°C:ssa sekoittamisen jälkeen veden kanssa ja kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 1:1.

Vaihe D: 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori- _1-indanoni_

Natriummetoksidia (28,4 g, 0,522 moolia) lisätään sekoitettuun seokseen, jossa on 2-(4-bromifenyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori- 1-indanonia (134,6 g, 0,348 moolia), jodimetaania (217 ml, 3,48 moolia), kuivaa bentseeniä (1700 ml) ja kuivaa dimetyyliformamidia (1700 ml), typpikaasussa jäävesihauteella. Reaktioseoksen annetaan tulla ympäristön lämpötilaan 2 tunnin aikana ja kaadetaan veteen (8 litraa), jolloin saostuu 92,2 g 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 200-203°C, joka ei liukene läsnäolevaan bentseeniin.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 7Η^3BrCl202:

Laskettu: C, 51,03; H, 3,28; Löydetty: C, 50,71; H, 3,24.

Vaihe E: 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7- _dikloori-1-indanoni_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli- 5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (5,0 g, 0,0125 moolia) ja pyri-diinihydrokloridia (50 g), kuumennetaan 185°C:ssa 1 tunti ja 37 61 866 kaadetaan sitten murskattuun jääveteen (500 ml). Erottuu 4,68 g 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 221-223°C kiteyttämisen jälkeen etanolista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH.j ^BrC^C^ :

Laskettu: C, 49,79; H, 2,87; Löydetty: C, 49,18; H, 2,87.

Vaihe F: /1-okso-2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-

^ N

_5-indanyylioksi/etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli- 5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (4,48 g, 0,0116 moolia), kaliumkarbonaattia (3,88 g, 0,0232 moolia) ja etyylibromiasetaattia (3,21 g, 0,0232 moolia) dimetyyliformamidissa (100 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 3 tuntia, sitten käsitellään veden (100 ml) ja 10N natriumhydroksidin (5 ml, 0,05 moolia) liuoksella ja kuumennetaan 100°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti murskattuun jääveteen (1500 ml), jossa on 12N kloorivetyhappoa (50 ml), jolloin saostuu 3,24 g ^1-okso-2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori- 5-indanyylioksi^etikkahappo, sp. 171-172°C kiteyttämisen jälkeen nitrometaanista ja sen jälkeen etikkahappo/vedestä 3:2.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C1 gH13BrCl2C>4:

Laskettu: C, 48,68; H, 2,95; Löydetty: C, 48,64; H, 2,93.

Esimerkki 14 f\-okso-2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi^etikkahapon valmistus_

Vaihe A: 2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori- _1 -indanoni_ 2-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (8,00 g, 0,02 moolia), kuprosyanidia (3,94 g, 0,04 moolia) ja dimetyyliformamidia (100 ml) kuumennetaan paluujäähdyttäen 8 tuntia, lisätään lämpimään natriumsyanidiliuokseen (3 g 400 ml:ssa vettä), uutetaan bentseenillä, bentseeniliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä öljymäisen jäännöksen saamiseksi. Kromatografoitaessa silikageelillä käyttäen kloroformia saadaan 1,13 g 2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-5-metoksi- 6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 161-163°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 2:1.

38 61 8 6 6

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gH^C^NO,,:

Laskettu: C, 62,45; H, 3,78; N, 4,05; Löydetty: C, 61,37; H, 3,68; N, 3,73.

Vaihe B: 2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-5-hydorksi-6,7-di-_kloori-1-indanoni_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli- 5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (2,08 g, 0,006 moolia) pyridii- nihydrokloridia (20 g), kuumennetaan l85°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen'kaadetaan jääveteen (300 ml). Erottuu 1,89 g 2-(4-syano- fenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 189— o 196 C, ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe C: £^-okso-2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-_S-indanyylioksi^etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (1,8 g, 0,0054 moolia), kalium-karbonaattia (1,5 g, 0,0109 moolia) ja etyylibromiasetaattia (1,8 g, 0,0109 moolia) dimetyyliformamidissa (60 ml), lämmitetään 55-60°C: ssa 3 tuntia, sen jälkeen käsitellään vedellä (60 ml), joka sisältää 10N natriumhydroksidia (3 ml, 0,03 moolia), ja kuumennetaan 100°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti jääveteen (300 ml), joka sisältää 12N kloorivetyhappoa (5 ml), jolloin saostuu 160 mg /1-okso-2-(4-syanofenyyli)-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi^etikkahappoa, sp. 184-185°C kiteyttämisen jälkeen etik-kahappo/vedestä 1:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C, 55,90; H, 3,70; N, 3,43; Löydetty: C, 55,77; H, 3,53; N, 4,00.

Esimerkki 15

Menetelmä (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda- nyylioksi)etikkahapon valmistamiseksi_

Seosta, jossa on 1-(1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori- 5-indanyylioksi)-2-nitroetaania (3 g), joka on valmistettu brittiläisessä patentissa 1,328,528 kuvatulla menetelmällä, ja 6N kloorivetyhappoa, kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä ja uutetaan laimealla natriumbikarbonaatilla ja tehdään happameksi, jolloin saadaan 2,0 g (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)etikkahappoa, sp. 168-169°C.

39 61 866

Esimerkki 16

Menetelmä (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi)etikkahapon valmistamiseksi_

Natriumhydridin (0,24 g, 0,01 moolia) suspensioon 1,2-di-metoksietaanissa (10 ml) lisätään liuos, jossa on 2-metyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (3,07 g, 0,01 moolia) 1,2-dimetoksietaanissa (10 ml), 15 minuutin aikana. Kun vedyn kehittyminen päättyy lisätään dietyyli-2-bromimalonaattia (2,39 g, 0,01 moolia) ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 1 tunti.

Liuotin tislataan pois vähennetyssä paineessa. Jäljelle jäänyt dietyyli-2-(1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)malonaatti liuotetaan etanoliin (50 ml), sitten lisätään vettä (50 ml) ja natriumbikarbonaattia (2,5 g) ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytetään, tehdään happameksi, uutetaan eetterillä, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla .

Eetteri haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan raaka 2-(1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-malonihappo, jota kuumennetaan siihen saakka kunnes hiilidioksidin kehittyminen päättyy, jolloin saadaan (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli- 6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahappo, sp. 168-169°C kiteyttä-misen jälkeen nitrometaanista.

Esimerkki 17 (1,2-dikloori-5^ ,5,6,7,8,8e<-heksahydro-8*(-fenyyli-9-okso- fluoreeni-3-yylioksi)etikkahappo_

Vaihe A: Sykloheksyyli-(2,3-dikloori-5-metoksifenyyll)-ketoni Sekoitettu seos, jossa on 2,3-dikloorianisolia (88,5 g, 0,5 moolia) ja sykloheksaanikarbonyylikloridia (81 g, 0,55 moolia) me-tyleenikloridissa (400 ml), jäähdytetään 5°C:seen ja käsitellään aluminiumkloridilla (74 g, 0,55 moolia) 1/2 tunnin aikana. Reaktio-seoksen annetaan lämmetä 25°C:seen ja 16 tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen (1 1) ja kloorivetyhappoon (200 ml). Orgaaninen faasi pestään 10 %:lla natriumhydroksidilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tuote kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 42,3 g o sykloheksyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)-ketonia, sp. 97-98 C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^gCl202:

Laskettu: C, 58,55; H, 5,62; Löydetty: C, 58,92; H, 5,64.

40 618 6 6

Vaihe B: 1-bromisykloheksyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyy-_li)-ketoni_

Bromi (22,4 g, 0,14 moolia) etikkahapossa (50 ml) lisätään pisaroittain sekoitettuun liuokseen, jossa on sykloheksyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)ketonia (40 g, 0,14 moolia) ja 30 %:sta bromivetyhappoa (0,5 ml) etikkahapossa (400 ml),11/2 tunnin aikana 25°C:ssa. Seos kaadetaan veteen (1,5 1) ja natriumbisulfiit-tiin (10 g). Saostunut tuote kiteytetään sykloheksaanista ja saadaan 47,3 g 1-bromisykloheksyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)-ketonia, joka sulaa 94-95°C:ssa.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 4H^ j-BrC^C^:

Laskettu: C, 45,93; H, 4,13; Löydetty: C, 45,77; H, 4,11.

Vaihe C: 1-sykloheksenyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)-_ketoni_ 1-bromisykloheksyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)-ketonia (47,3 g, 0,13 moolia), litiumkloridia (16,5 g, 0,39 moolia) ja di-metyyliformamidia (200 ml) kuumennetaan 90°C:ssa 2 tuntia ja kaadetaan veteen (1 1), jolloin saadaan 36,5 g 1-sykloheksenyyli-(2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)ketonia, joka sulaa 126-129°C:ssa kuivaamisen jälkeen 60°C:ssa tyhjössä 16 tuntia.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci4H-|4Cl202:

Laskettu: C, 58,96; H, 4,95; Löydetty: C, 58,87; H, 5,10.

Vaihe D: 1*(, 1 ,2,3,4,4^-häcsahydro-6-metoksi-7,8-dikloor i-_f luoreeni-9-oni__

Sekoitettua seosta, jossa on 1-sykloheksenyyli-(2,3-dikloori- 4-metoksifenyyli)-ketonia (34 g, 0,12 moolia) ja polyfosforihappoa (340 g), kuumennetaan 90°C:ssa 17 tuntia hartsiastiassa. Lisätään murskattua jäätä (1 kg) tuotteen saostamiseksi, jolloin kiteytettäessä bentseeni/sykloheksaanista 1:1 saadaan 18,4 g 1^,1,2,3,4,4^-heksahydro-6-metoksi-7,8-dikloorifluoreeni-9-onia, sp. 169-171°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H14C12C>2:

Laskettu: C, 58,96; H, 4,95; Löydetty: C, 59,35; H, 5,43.

Vaihe E: 1^-fenyyli-V/|, 2,3,4,4e(-heksahydro-6-metoksi-7,8-_dikloorifluoreeni-9-oni_ 41 618 6 6

Kalium-tert.-butoksidia (1,69 g, 0,015 moolia) tert.-butano-lissa (40 ml) lisätään paluujäähdytettävään liuokseen, jossa on 1^(,1,2,3,4,4/-heksahydro-6-me toksi-7,8-dikloor if luoreeni-9-onia, (2,85 g, 0,01 moolia) kuivassa bentseenissä (50 ml) ja tert.-bu-tanolissa (10 ml) typpikaasussa, ja kuumentamista paluujäähdyttäen jatketaan 0,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään difenyylijodoniumkloridia (4,75 g, 0,015 moolia) ja kuumentamista paluujäähdyttäen jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 50 ml vettä ja seos väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan, 3,0 g ^-fenyyli-W , 1 ,2,3,4 ,4*{-heksahydro-6-metoksi-7,8-dikloorifluoreeni-9-onia, joka sulaa 136-142°C:ssa, ja sitä käytetään puhdistamatta edelleen.

Vaihe F: 1/-fenyyli-1/,1,2,3,4,Φ>(- heksahydro-6-hydroksi- _7,8-dikloorifluoreeni-9-oni_

Sekoitettua seosta, jossa on 1/-fenyyli-1/, 1,2,3,4 , ^(-heksa-hydro-6-metoksi-7,8-dikloorifluoreeni-9-onia (3,0 g, 0,0083 moolia) ja pyridiinihydrokloridia (30 g), kuumennetaan 180°C:ssa 2 tuntia, sitten kaadetaan 800 ml:aan vettä, jolloin erottuu 1,71 g M-fenyyli-1/,1,2,3,4,4 Z-heksahydro-6-hydroksi-7,8-dikloorifluoree-ni-9-oni, joka sulaa 213-215°C:ssa kiteyttämisen jälkeen absoluuttisesta etanolista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C„ nH„ ,.C1_0„ :

1: JO AA

Laskettu: C, 65,72; H, 4,64; Löydetty: C, 66,27; H, 4,78.

Vaihe G: (1,2-dikloori-5/, 5,6,7,8,8/-heksahydro-ftf(-fenyyli- _9-okso-fluoreeni-3-yyIloksi)etikkahappo_

Sekoitettua seosta, jossa on 1/-fenyyli-1/, 1 ,2,3,4,4><-heksa-hydro-6-hydroksi-7,8-dikloorifluoreeni-9-onia (1,7 g, 0,0049 moolia), kaliumkarbonaattia (1,36 g, 0,0098 moolia) ja etyylibromi-asetaattia (1,64 g, 0,0098 moolia) dimetyyliformamidissa (50 ml), Λ lämmitetään 55-60 C:ssa 3 tuntia, sitten käsitellään vedellä (50 ml), joka sisältää 10N natriumhydroksidia (2,5 ml, 0,025 moolia), ja kuumennetaan 80°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisätään hitaasti veteen (500 ml), joka sisältää 12n kloorivetyhappoa (10 ml), jolloin saostuu 1,51 g (1 ,2-dikloori-5/, 5,6,7,8,8/,-heksa-hydro-8/-fenyyli-9-okso-fluoreeni-3-yylioksi)etikkahappo, joka sulaa 194-196°C:ssa kiteyttämisen jälkeen etikkahappo/vedestä 1:1.

42 61 8 6 6

Alkuaineanalyysi yhdisteelle gC^O^:

Laskettu: C, 62,24; H, 4,48; Löydetty: C, 62,27; H, 4,56.

Esimerkki 18 (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappo___

Vaihe A: Tert.-butyyli-(1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-di-_kloori-5-indanyylioksi)asetaatti_

Seosta, jossa on 2-metyyli-2-fenyyli-5-hydroksi-6,7-dikloo-ri-1-indanonia (9,2 g, 0,03 moolia), kaliumkarbonaattia (8,29 g, 0,06 moolia) ja tert.-butyylibromiasetaattia (6,44 g, 0,033 moolia) dimetyyliformamidissa (30 ml), sekoitetaan 25°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan kylmään veteen (150 ml) ja eronnut tert.-butyyli- (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-asetaatti suodatetaan, huuhdotaan vedellä ja kuivataan.

Vaihe B: (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyy- _lioksi) etikkahappo___

Liuosta, jossa on tert.-butyyli-(1-okso-2-metyyli-2-fenyyli- 6,7-dikloori-5-indanyylioksi)asetaattia (1,0 g, 0,00237 moolia) bentseenissä (25 ml), käsitellään 2 pisaralla metaanisulfonihappoa ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 1/2 tuntia. Reaktioseosta käsitellään sykloheksaanilla (20 ml) ja jäähdytettäessä saadaan (1-okso- 2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahappo, joka suodatetaan ja kuivataan.

Esimerkki 19 /l-okso-2-metyyli-2-(2-tienyyli)-6,7-dikloori-5-indanyyli- oksi)etikkahappo_

Vaihe A: 2,21-ditienyyli-jodoniumkloridi

Etikkahappoanhydridiin (70 ml) lisätään -20°C:ssa pisaroittaan samalla sekoittaen savuavaa typpihappoa (27 ml), sitten jodia (25 g, 0,1 moolia) ja trifluorietikkahappoa (47 ml, 0,61 moolia). Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan samalla kun jodi liukenee 3 tunnin aikana. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, jolloin lämpötila ei saa ylittää 500°C. Jäännös liuotetaan etikkahappoanhydridiin (150 ml), liuos jäähdytetään -10°C:een ja seokseen lisätään pisaroittain tunnin aikana seos, jossa on tiofeenia (63 ml, 0,08 moolia), etikkahappoanhydridiä (350 ml) ja trifluorietikka- 43 61 8 6 6 happoa (50 ml). Jäähdyttämisen jälkeen 5°C:seen 17 tunnin aikana seos tislataan tyhjössä, jolloin lämpötila ei saa kertaakaan ylittää 50°C. Jäännökseen lisätään 500 ml vettä, liuos suodatetaan ja lisätään ammoniumkloridia (21,36 g, 0,4 moolia) 100 ml:ssa vettä, jolloin saostuu 26,6 g 2,2’-ditienyylijodoniumkloridia, sp. 235-236°C kiteyttämisen jälkeen metanolista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CQH-C1IS_:

o o Z

Laskettu: C, 29,24; H, 1,84; Löydetty: C, 28,90; H, 1,92.

Vaihe B: 2-metyyli-2-(2-tienyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1- _indanoni_

Kalium-tert.-butoksidia (5,06 g, 0,045 moolia) liuotettuna tert.-butanoliin (100 ml) lisätään paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, joka on valmistettu esimerkin 5 vaiheiden A-D mukaisesti (7,35 g, 0,03 moolia), tert.-butanolissa (150 ml) ja bentseenissä (150 ml), paluujäähdyttämistä jatketaan 3 tuntia typpikaasussa, sitten seosta jäähdytetään hiukan ja kiinteä ditienyylijodoniumkloridi (16,5 g, 0,05 moolia) lisätään yhdellä kertaa. Kuumentamista paluujäähdyttäen jatketaan 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 100 ml vettä ja seos väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 3,85 g 2-metyyli-2-(2-tienyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp.

145-146,5°C sekoittamisen jälkeen eetterin kanssa ja kiteyttämisen jälkeen bentseeni/heksaanista 1:4.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-| 5H-j 2C^2°2^:

Laskettu: C, 55,06; H, 3,70; Löydetty: C, 55,24; H, 3,77.

Vaihe C: 2-metyyli-2-(2-tienyyli)-5-hydroksi-6,7-dikloori- _1 - Indanoni_______

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-2-(2-tienyyli)-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia (3,65 g, 0,0112 moolia) ja pyri-diinihydrokloridia (36 g), kuumennetaan 175°C:ssa 1/2 tuntia ja sen jälkeen kaadetaan murskattuun jääveteen (500 ml). Erottuu 3,37 g 2-metyyli-2-(2-tienyyli)-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 224-226°C kiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä: 2:1.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.j^H,jqC^C^S:

Laskettu: C, 53,69; H, 3,22; Löydetty: C, 53,27; H, 3,36.

44 61866

Vaihe D: ^T-okso-2-metyyli-2-(2-tienyyli)-6,7-dikloori-5- _indanyylioksi^etikkahappo__

Sekoitettua seosta, jossa on 2-metyyli-2-(2-tienyyli-5-hydroksi-6,7-dikloori-1-indanonia (3,13 g, 0,01 moolia), kalium-karbonaattia (2,77 g, 0,02 moolia) ja etyylibromiasetaattia (3,34 g, 0,02 moolia) dimetyyliformamidissa (40 ml), lämmitetään 55-60°C:ssa 2 tuntia, sitten käsitellään vedellä (40 ml), jossa on 10N natrium-hydroksidia (4 ml, 0,04 moolia), ja kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos lisätään hitaasti murskattuun jääveteen (700 ml), jossa on 12N kloorivetyhappoa (10 ml), jolloin saostuu 1,78 g /l-okso-2-metyyli-2-(2-tienyyli)-6,7-dikloori-5-indanyylioksi^etikkahappoa, sp. 161-162°C kiteyttämisen jälkeen nitrometaanista.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle :

Laskettu: C, 51,78; H, 3,24; Cl, 19,10; Löydetty: C, 51,66; H, 3,34; Cl, 19,21.

Esimerkki 20 (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- etikkahapon optisten isomeerien erottaminen_

Vaihe A: (+)-isomeeri

Raseemisen (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-inda-nyylioksi)etikkahapon (26 g, 0,071 moolia) ja L-(-)-^-metyyli-bentsyyliamiinin (8,6 g, 0,071 moolia) seos liuotetaan kuumaan asetonitriiliin (50 ml) ja annetaan olla 25°C:ssa 18 tuntia.

Asetonitriili dekantoidaan pois saadusta suolasta (13,2 g), joka kiteytetään kahdesti uudelleen mahdollisimman pienestä tilavuudesta 2-propanolia, jolloin saadaan 1,9 g puhtaan (+)-enantio-meerin suolaa, joka muutetaan hapoksi käsittelemällä suolaa laimealla kloorivetyhapolla ja eetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri tislataan vähennetyssä paineessa. (+)-isomeeri sulaa 163°C:ssa kiteyttämisen jälkeen tolueenista.

(<k)^ - +88°. (C, 2, asetoni)

Vaihe B: (-)-isomeeri

Seuraamalla olennaisesti vaiheessa A kuvattua menetelmää ja käyttämällä reaktiokomponentteina osittain hajotettua (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahappoa 618 6 6 45 (15,5 g, 0,042 moolia) (saatu vaiheen A:n asetonitriili-emäliuok-sesta) ja D- (+) -c^-metyylibentsyyliamiinia (5,15 g, 0,042 moolia) asetonitriilissä (150 ml) ja kiteyttämällä suola kahdesti uudelleen mahdollisimman pienestä tilavuudesta 2-propanolia saadaan 2,2 g puhtaan (-)-enantiomeerin suolaa. (-)-isomeeri sulaa 164°C:ssa kiteyttämisen jälkeen tolueenista.

= -88° (C, 2, asetoni) .

Esimerkki 21 ^1-okso-2-fenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)- etikkahapon valmistus______

Vaihe A: 2,3-dikloori-4-metoksin^-fenyyli-propiofenonin _valmistus_

Kahden litran pyöröpohjäiseen 4-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, paluujäähdyttäjällä kuivausputkineen, lämpömittarilla ja aluminiumkloridi-suppilolla, pannaan 2,3-di-kloorianisolia (137,0 g, 0,774 moolia), 2-fenyylipropionyylikloridia (157 g, 0,934 moolia) ja metyleenikloridia (600 ml). Seosta sekoitetaan, jäähdytetään 5°C:seen ja lisätään annoksittain aluminium-trikloridia (114 g) 1 tunnin aikana samalla kun lämpötila pidetään 5°C:ssa. Seosta kuumennetaan ja pidetään 25°C:ssa 16 tuntia.

Saatu seos lisätään 1 litraan 1,5 molaarista HC1. Alempi orgaaninen kerros erotetaan, vesipitoinen faasi uutetaan metyleenikloridillä ja yhdistetyt uutteet pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, natriumhydroksidin 10 paino-%:lla vesiliuoksella ja uudelleen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu vihreä öljy liuotetaan kuumaan heksaaniin (200 ml) ja jäähdytettäessä erottuu 2,3-dikloori-4-metoksi-<,{-fenyyli-propiofenoni.

Vaihe B: 2-fenyyli-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni 1-mooli 2,3-dikloori-4-metoksi-p(_-fenyyli-porpiofenonia ja 1,3 moolia formaldehydiä (paraformaldehydinä) ja 1 1 trifluorietik-kahappoa kuumennetaan paluujäähdyttäen ja metyyni-protonin häviämistä ja lopuksi aromaattisten protonien puolen määrän häviämistä seurataan analysoimalla näytteitä reaktioseoksesta nmr-tekniikalla. Ylimäärä trifluorietikkahappoa poistetaan tyhjössä 25°C:ssa ja saatu raakatuote vapautetaan jälellä olevasta trifluorietikkahapos-ta liuottamalla eetteriin ja pesemällä kyllästetyllä natriumbi- 46 61 8 6 6 karbonaattiliuoksella neutraaliksi. Sen jälkeen eetteriliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä 2-fenyyli-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indano-nin saamiseksi.

Vaihe C: 1-okso-2-fenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-inda- _nyylioksi-etikkahappo_ 250 g 2-fenyyli-2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indano-nia kuumennetaan 7 tuntia 85°C:ssa 100 g:ssa pyridiinihydrokloridia 5-hydroksi-yhdisteen saamiseksi; sen jälkeen lisätään 200 ml di-metyyliformamidia, 100 g natriumkarbonaattia ja 0,105 moolia kloori-etikkahappoa. Saatu tuote uutetaan metyleenikloridilla, erotetaan ja kiteytetään uudelleen jääetikasta, jolloin saadaan 1-okso-2-fenyyli-2-metyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi-etikkahappo, sp.

168-169°C.

Esimerkki 22 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni- lähtöaineen valmistus_

Vaihe A; 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni 2,3-dikloorianisoli (177 g, 1,0 moolia), vedetön aluminium-kloridi (280 g, 2,10 moolia) ja 545 ml hiilisulfidia sekoitetaan typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitetaan 25-30°C:ssa samalla kun lisätään 110 ml ^-bromi-2-metyylipropionyylibromidia (209 g, 0,91 moolia) 1 1/2 tunnin aikana. Reaktioseos pidetään 25-30 C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen 43-45°C:ssa 4 tuntia. Sen jälkeen kun on vielä sekoitettu yli yön 25°C:ssa, jäähdytetään panos huolellisesti seoksessa, jossa on 2,72 litraa jäätä ja vettä. Lämpötila nousee 28°C:seen jäädytyksen aikana ja panoksen annetaan seistä 10 minuuttia. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan 2 x 250 ml:11a tolueenia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestään 275 ml: 11a 10 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 207 g (93 %) 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia.

Vaihe B: 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni 2-metyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni (245 g, 1,0 moolia), 2,19 litraa t-butanolia (seula-kuivattu) ja 1,74 litraa bent-seeniä (kuivattu atseotrooppisesti) sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja kuumennetaan 50°C:ssa. Lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 47 61 8 6 6 kalium-t-butoksidia (190 g, 1,7 moolia) 1,74 litrassa t-butanolia (seula-kuivattu). Panosta kuumennetaan paluujäähdyttäen (78°C) 30 minuuttia. Jäähdytetään 30°C:seen ja lisätään bromibentseeniä (372,5 g, 2,5 moolia) 15 minuutin aikana (alkulämpötila nousee). Seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen (71°C) 10 minuuttia ja jäähdytetään uudelleen 30°C:seen. Lisätään 903 ml vettä vähitellen 30-40°C:ssa ja panos väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 887 ml.

Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Suodatinkakku pestään 3 x 350 ml:lla vettä ja kuivataan tyhjössä 45°C:ssa, jolloin saadaan raaka saantona 200 g (60 %) 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi- 6,7-dikloori-1-indanonia.

Raaka-aine kiteytetään 1,37 litrasta kiehuvaa etanolia, jäähdytetään 0-5°C:seen ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan tyhjössä 45°C:ssa, jolloin saadaan 100 g (50 %) 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia.

Esimerkki 23 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni- lähtöaineen valmistus_

Vaihe A; 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonl Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 22 mukaisella tavalla, mutta käyttäen 266 g (0,91 moolia) bromi-2-fenyylipropionyylibro-midia ^ -bromi-2-metyyli-propionyylibromidin asemesta. Raakasaanto on 285 g (93 %) 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanonia, sp. 193-195°C kiteyttämisen jälkeen bentseeni/sykloheksaanista 2:1.

Vaihe B: 2-metyyli-2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1- _indanoni____ 50,84 g 2-fenyyli-5-metoksi-6,7-dikloori-1-indanoni liuotetaan 700 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja 700 ml:aan kuivaa bentseeniä 3 litran pullossa, joka on varustettu typen syöttöjohdolla, ilmajäähdyttäjällä ja natriummetoksidin syöttösuppilolla. Liuokseen lisätään 103 ml jodimetaania typpikaasussa samalla jäähdyttäen jäävesihauteella ja lisätään 13,5 g natriummetoksidia annoksittain suppilosta Gooch-putken kautta 3/4 tunnin aikana. Lisäyksen aikana reaktioseos muuttuu kirkkaanpunaiseksi, sen jälkeen väri häviää hitaasti ja muodostuu kiinteä sakka. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1/2 tuntia jäävesihauteella, reaktioseos lisätään veteen (noin 4 litraa) ja uutetaan bentseenillä. Sen jälkeen kun bentseeniliuos on kuivattu molekulaariseulalla ja väkevöity kuiviin muodostuu vaaleankeltaista ainetta; saanto 45,6 g, sp. 161-165°C (86 %). Uudelleenkiteytetty näyte bentseeni/sykloheksaanista (1:2) sulaa 164-165°C:ssa.

Claims (5)

1. 61 8 6 6 48
2. 1. Menetelmä diureettisen ja salureettisen (*-l-okso-2-fenyyli- tai -tienyyli-2-substituoitu-5-indanyylioksiJetikkahapon tai sen johdannaisen valmistamiseksi, joilla on kaava I: C1 0 C1 Jk JL R° i 3. rrr* R OCCH-O -KX J-L
3. 2 X/ ^ R X1 jossa R° on _^ tai tienyyli, jolloin X1 on vety, halogeeni, 3 metoksi, nitro, amino tai syano, R on vety tai alempi alkyyli, R on metyyli, etyyli, fenyyli tai syklopentyyli, ja R1 on vety tai fenyyli tai R ja R1 muodostavat yhdessä 6-jäsenisen renkaan, tunnettu siitä, että (a) käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: Cl 0 '’VyV'" HO- o 1 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssilla, jolla on kaava: O zch2-c-or1 , jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Z on halogeeni, emäksen 3 läsnäollessa, ja kun R on alempi alkyyli saatu esteri haluttaessa hydrolysoidaan; tai (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R° on fenyyli ja R1 on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 49 613 6 6 Cl o cOjL-*° * s I Pi R 0CCH20 -- alkyloimisaineella, jolla on kaava: RZ, joissa kaavoissa R°, R1, R3 ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja 3 Z on halogeeni, ja haluttaessa kun R on alempi alkyyli saatu esteri hydrolysoidaan; tai 3 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: Cl 0 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 1-halo-2-nitro-etaanilla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava Cl o 02NCH2CH20-"^ R jossa R°, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan halutun tuotteen muodostamiseksi; tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 618 6 6 50 i1 ° csAA< r° R «0-ν-^Εΐ o 1 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, malonihappoeste-rillä, jolla on kaava R"02c CH2, jossa R" on alempi alkyyli, yhdisteen muo- R"02(r dostamiseksi, jolla on kaava Cl 0 "yYV·” (r"02o 2chct^ K'^'"'R jossa R°, R, R1 ja R" merkitsevät samaa kuin edellä, saatu yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava: Cl O (ho2c) 2cho ^ R1 jossa R°, R, R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja viimeksimainittu yhdiste dekarboksyloidaan halutun tuotteen muodostamiseksi; tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R° on 1 3 fenyyli, R on metyyli, R on vety ja R on vety, käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 51 618 6 6 ci o kRl jossa R°, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, haloasetonitrii-lillä emäksen läsnäollessa, ja saatu nitriili hydrolysoidaan; tai (f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: jossa R° on fenyyli, halofenyyli tai tienyyli; yhdisteen, jolla on kaava: Cl ci-tAp-a^0 CHCH 4 2 2 2 jossa R on CHjCOOH, R tai CI^COOR , jossa R on metyyli, annetaan reagoida formaldehydin kanssa hapon läsnäollessa; 3 ja että jos kaavan I mukaisessa lopputuotteessa substituentti X on nitroryhmä, voidaan haluttaessa tämä nitroryhmä pelkistää aminoryhmäksi.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavassa I R° on fenyyli, 1 3 R on metyyli ja R ja R on vety. 52 618 6 6
5. 1. Förfarande för framställning av diuretisk och saluretisk £l-oxo-2-fenyl- eller -tienyl-2-substituerad-5-indanyloxiJättiksyra eller dess derivat med formeln I: C1 o ' vW"° R OCCH O -kx )-L , o 3 väri R är—C eller tienyl, varvid X är väte, halogen, 3 metoxi, nitro, amino eller cyano, R är väte eller lägre alkyl, R är metyl, etyl, fenyl eller cyklopentyl, och R är väte eller fenyl eller R och R tillsammans bildar en 6-ledad ring, kännetecknat därav, att (a) man behandlar en förening med formeln: Cl O HO-1 väri R°, R och R1 betyder detsamma som ovan, med en reagens med formeln O zch2-c-or3 3 väri R betyder detsamma som ovan och Z är halogen, i närvaro av 3 en bas, och när R är lägre alkyl den erhillna estern, om si önskas, hydrolyseras; eller (b) för framställning av en förening enligt formeln I, väri o 1 R° är fenyl och R är väte, behandlar man en förening med formeln V 53 61866 Cl o VyV” o I 3 " · D "I R OCCH20 ---- K med ett alkyleringsmedel med formeln: RZ, i vilka formler R°, R1, och R betyder detsamma som ovan och Z 3 är halogen, och när R är lägre alkyl hydrolyseras, om sä önskas, den erhillna estern; eller (c) för framställning av en förening med formeln I, väri 3 R är väte, behandlar man en förening med formeln: Cl O väri R°, R och R1 betyder detsamma som ovan, med 1-halo-2-nitro-etan för bildande av en förening med formeln väri R°, R och R^ betyder detsamma som ovan, och den erh&llna föreningen hydrolyseras för bildande av den önskade produkten; eller (d) för framställning av en förening med formeln I, väri 3 R är väte, behandlar man en förening med formeln: 54 6 1 8 6 6 i1 ° “VW; R° I ’ r HO-J-1 R väri R°, R och R1 betyder detsamma som ovan, med en malonsyraester med formeIn R"°2C ^ ^^CH2/ väri R" Sr lSgre alkyl, för bildande av R”02C^^ en förening med formeln: Cl 0 (R"02C) o 1 väri R , R, R och R" betyder detsamma som ovan, den erhällna föreningen hydrolyseras för bildande av en förening med formeln: Cl 0 (H02O 2CHO ^R1 väri R°, R, R^ betyder detsamma som ovan, och den sistnämnda föreningen dekarboxileras för bildande av den önskade produkten; eller (e) för framstSllning av en förening med formeln I, vari o 13 R Sr fenyl, R Sr metyl, R Sr vSte och R Sr vSte, behandlar man en förening med formeln: