FI80882C - Foerfarande foer framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat. - Google Patents

Description

1 80882

Menetelmä 2-tiofeenietikkahapon johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-tiofeeni-5 etikkahapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 /-i n

N‘S'X^CH-C09H

I Δ \ 1)

R

15 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa lääkeaineita etenkin tulehdusta ehkäise-20 viä aineita.

Lopputuotteita, joita voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina tällä menetelmällä saatuja yhdisteitä, on kuvattu erityisesti FR-patentissa 2 068 425.

Nyt tunnetaan useita menetelmiä kaava (I) mukaisten 25 yhdisteiden valmistamiseksi.

Julkaisussa M. Bercot-Vatteroni et. ai. Bull. Soc. Chim. France 1961, s. 1820 on kuvattu seuraava menetelmä: 2 80882

(1 (>c„2cN

C C ^ E12

J

5

Oh-co 2Η<_ϋΗζ> c„-cS “opT ^Or- r R R C02Et R= alkyyli 10 JulkaisussaF. Clemence et ai. Eur. J. Med.

Chem. 1974 (9) 390 on kuvattu seuraava menetelmä: <r> 0 o \: 15 ^ CH3 Mgl fTT\ AC0H CH3 · ^s)Uchco2h ^^J_co2h ' ·’ ch3 oh 20 Sagami-yhtiön FR-patenttijulkaisussa no. 2 398 068 on kuvattu seuraava menetelmä: R _ halogenointi q _ CH, 25 ryö-«-c,ä—3ζ>ΤΗΗ^

0 Rg q f^2 OH

R,=H tai pieni alkyyliryhmä Hal =halogeeni alkaalime- R2=H, hiilivety- tai halogeenirvhmä tallihydroksidi :: 30 /\ >-C-C02H ·

2 K

Näissä menetelmissä on ainakin 4 vaihetta, kun 35 lähtöaineina on tiofeeni tai substituoitu tiofeeni.

3 80882

Nyt esitetään uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi kolmessa vaiheessa käyttämällä lähtöaineena tiofeenia. Lisäksi tämä menetelmä on osoittautunut edulliseksi toteuttaa teollisessa mittakaa-5 vassa.

Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan R-CHO mukainen aldehydi kaavan H-Hal mukaisen halogeenive-tyhapon läsnäollessa tai yhdiste, jonka kaava on . O-Alk 10 R-CH ^ ^ Hai jossa Alk on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan tiofeenin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 15

A

Ns^^CH-Hal (III)

20 I

R

jossa Hai on halogeeniatomi, minkä jälkeen saatu kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan A-CN 25 mukaisen yhdisteen, kanssa, jossa A on alkalimetalliato-mia, maa-alkalimetalliekvivalentti tai vetyatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 30 ΓΑ ^ S'^NvCH-CN (iv)

R

35 ja että kaavan (IV) mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan 4 80882 (I) mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi.

Substituentin merkityksistä voidaan mainita alemmat alkyyliryhmät, nimittäin metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, sekundäärinen butyyli tai 5 tert.-butyyli.

R-CHO:ta esittävä aldehydi on haluttua R:ää vastaavaa aldehydi.

Kun R on metyyliryhmä, käytetään edullisesti par-aldehydiä, joka on asetaldehydin trimeeri. Muiden aldehy-10 dien joukosta voidaan mainita propanaali tai butanaali.

Halogeenivetyhappo, jota mieluiten käytetään, on kloorivetyhappo tai bromivetyhappo. Edullisesti käytetään kloorivetyhappoa.

Reaktio, jonka avulla kaavan (II) mukainen yhdiste 15 muutetaan kaavan (III) mukaiseksi yhdisteeksi, eli halo-alkylointi, edullisesti kloroalkylointi ja kaikkein edullisimmin kloroetylointi voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa tai ilman sitä. Liuottimien joukosta, joita voidaan käyttää, voidaan mainita kloorattu liuotin kuten 20 metyleenikloridi, mutta voidaan myös käyttää hiilitetra-kloridia tai kloroformia, eetteriä kuten isopropyylieet-teriä, sykloheksaania, etanolia tai metanolia. Synteesin jatko toteutetaan sopivalla tavalla käyttämällä lähtöaineena kaavan (III) mukaista yhdistettä liuoksena. Liuotin 25 voi siten olla uutosliuotin, joka on samanlainen tai erilainen kuin reaktioliuotin. Mieluiten käytetään reaktio-liuotinta. Paras liuotin on metyleenikloridi, jota käytetään myös uuttamiseen.

Halogeenivetyhapon lisäksi, jota käytetään suoraan 30 reaktiossa, voidaan reaktioympäristön happamuutta muunnella lisäämällä muuta happoa kuten fosforihappoa tai etik-kahappoa. Voidaan myös käyttää Lewisin happoa kuten sinkki- tai alumiiniklorideita.

Tietenkin eri reaktiokomponentteja: tiofeeniä, al-35 dehydiä ja happoa voidaan lisätä eri järjestyksessä riippuen käytettävistä toimenpiteistä.

5 80882

Reaktion lämpötilaa voidaan myös vaihdella. Edullisesti käytetään -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevaa lömpötilaa. Edullisimmin toimitaan noin -5°C:een lämpötilassa.

5 Erityinen esimerkki sellaisesta reaktiosta on ku vattu julkaisussa Org. Synth. Voi 38 s. 86.

Kun käytetään kaavan R-CHO mukaisen aldehydin reaktiivista johdannaista, tämä reaktiivinen johdannainen on OAlk 10 kaavan R-CH mukainen yhdiste, jossa Hai on halo-

Hal geeniatomi ja Alk on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliato- OAlk mia. Tätä kaavan R-CH mukaista yhdistettä val- 15 X Hai mistetaan saattamalla aldehydi R-CHO reagoimaan kaavan H-Hal mukaisen halogeenivetyhapon kanssa kaavan Alk-OH mukaisessa alkoholiliuottimessa. Tietenkin reaktiivinen johdannainen, jota tässä tapauksessa edullisesti käyte-20 OAlk tään, on kaavan CH3-CH mukainen yhdiste, joka

Cl saadaan saattamalla asetaldehydi CH3-CHO reagoimaan kloo-rivetyhapon kanssa kaavan Alk-OH mukaisessa alkoholissa, 25 edullisesti metanolissa tai etanolissa.

Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan (IV) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan edullisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisyanidilla kuten natrium-, kalium-, litium-, kalsiumsyanidilla. Voidaan myös 30 käyttää syaanivetyhappoa. Paras on natriumsyanidi. Reaktio suoritetaan joko ilman emästä tai sen läsnäollessa.

Kun toimitaan emäksen läsnäollessa, NaOH tai KOH ovat parhaita, erityisesti NaOH. Kuitenkin toimitaan edullisesti ilman emästä.

35 Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaa van (IV) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan hyvin mielel- 6 80882 lään mainitulla faasinmuutosreaktiolla. Silloin toimitaan spesifisen katalysaattorin läsnäollessa. Tämä katalysaattori voi olla esimerkiksi tetra-alkyyli- tai aralkyyliam-monium-, fosfonium- tai arsoniumsuola tai sulfoniumsuola.

5 Tämäntyyppisten katalysaattoreiden joukosta voidaan mainita esimerkiksi trietyylibentsyyliammoniumkloridi, tetra-propyyli- ja tetrabutyyliammoniumbromidit, tetrabutyyli-ammoniumsulfaatti, tetrabutyyliammoniumhydroksidi, tetra-n-butyyliammoniumkloridi, tetrametyylifosfoniumjodidi, 10 tetra-n-butyylifosfoniumbromidi. Nämä suolat voidaan sitoa ioninvaihtaj ahartseihin.

Voidaan myös käyttää makrosyklistä polyeetteriä, jota kutsutaan yleisesti eetterikruunuksi. Sellaisia yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi Tetrahedron Letters no:ssa 15 18 (1972) s. 1793.

Käyttökelpoisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaani. Lopuksi voidaan käyttää pinta-aktiivisia aineita, joita muodostuu, kun pitkäketjuinen alkoholi tai rasvahappo reagoi esimer-20 kiksi etyleenioksidin kanssa.

Käytetty katalysaattori on mieluiten ammoniumhalo-genidi, mieluiten trialkyylibentsyyli- tai tetraalkyyli-ammoniumkloridi tai -bromidi.

Paras yhdiste on trietyylibentsyyliammoniumkloridi. 25 Parhaassa toteuttamistavassa, kuten edellä on osoitettu, kaavan (111) mukaista yhdistettä käytetään orgaanisessa liuoksessa, mieluiten kloorimetyleeniliuoksessa tai dikloorietaanissa. Voidaan myös käyttää polaarisia liuottimia kuten dimetyyliformamidia tai dimetyylisulfok-30 sidia. Mieluiten käytetään metyleenikloridia.

Faasinsiirtokatalysaattorin määrä voi vaihdella käytettyjen reaktioiden mukaan. Se voi vaihdella esimerkiksi 0,2-0,5 osaan suhteessa kaavan (lii) mukaiseen yhdisteeseen.

35 Lämpötila voi vaihdella 0°C:sta liuottimen kie- 7 80882 humispisteeseen. Mieluiten toimitaan alhaisissa lämpötiloissa noin 0+5°C:ssa.

Kun kaavan (IV) mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tarkoituksena on muut-5 taa ensin nitriili suolaksi, mieluiten halutun hapon natrium- tai kaliumsuolaksi.

Tässä vaiheessa vesifaasi voidaan puhdistaa orgaanisella liuottimena. Lopuksi vesifaasi tehdään happamaksi ja uutetaan haluttu yhdiste.

10 Ensimmäinen vaihe tehdään joko vedessä tai seokses sa vesi-veteen liukeneva liuotin. Liuottimena käytetään siten mieluiten pienimolekyylistä alkoholia kuten etanolia tai isopropanolia. Emästä, mieluiten NaOH tai KOH, lisätään reaktioon mieluiten lämpötilassa, joka on 50°C:sta 15 kiehumislämpötilaan. Mieluiten toimitaan puhtaan veden kiehumislämpötilassa. Reaktion kesto on kahdesta tunnista 15 tuntiin.

Orgaaninen liuotin, jonka avulla voidaan puhdistaa saadun suolan vesiliuos, valitaan mieluiten seuraavista: 20 tolueeni, dikloorietaani tai metyleenikloridi, mieluiten metyleenikloridi.

Lopullinen happamaksi tekeminen suoritetaan mieluiten väkevällä kloorivetyhapolla. Reaktio suoritetaan edullisesti edellisestä ryhmästä valitun liuottimen lisäyksen 25 jälkeen. Toimitaan lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumislämpötilaan.

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrolyysi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa happamassa ympäristössä, mieluiten epäorgaanisen hapon kuten kloori-30 vetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon läsnäollessa.

Erityisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä a-metyyli-2-tiofeenietikkahapon valmistamiseksi, menetelmälle on tunnusomaista, että se toteutetaan kuten edellä on kuvattu käyttämällä lähtöaineina tiofeenia ja asetal-35 dehydiä.

8 80882

Keksinnön kohteena olevien parhaiden toteuttamistapojen joukosta käytetään menetelmää, jolle on tunnusomaista, että kaavan A-CN mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa toteutetaan faasinsiir-5 toreaktiona.

Tämä menetelmä toteutetaan mieluiten katalysaattorin läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat trietyylibentsyyliammoniumkloridi, tetrapropyyliam-moniumbromidi, tetrabutyyliammoniumbromidi, tetrabutyyli-10 ammoniumsulfaatti ja tetrabutyyliammoniumhydroksidi.

Eräässä tämän menetelmän erityisen edullisessa toteuttamistavassa kaavan (III) mukainen yhdiste, joka on kloorimetyleeniliuoksessa, kaadetaan natriumsyanidin vesi-liuokseen, jossa on faasinsiirtokatalysaattori. Faasin-15 siirtokatalysaattori on, kuten edellä on osoitettu, mieluiten trietyylibentsyyliammoniumkloridi.

Lopuksi tämän keksinnön kohteena oleva menetelmä toteutetaan mieluiten seuraavassa olosuhteissa a-metyyli-2-tiofeenietikkahapon valmistamiseksi: kloorivetyhappo ja 20 paraldehydi saatetaan reagoimaan tiofeenin kanssa, jolloin saadaan 2-(l-kloorietyyli)tiofeeni, joka läpikäy faasin-siirtoreaktion natriumsyanidillä trietyylibentsyyliammo-niumkloridin läsnäollessa, jolloin saadaan a-metyyli-2-tiofeeniasetonitriiliä, joka reagoi ensin NaOH:n kanssa, 25 sitten kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1: a-metyyli-2-tiofeenietikkahappo Vaihe A : 2-(l-kloorietyyli)tiofeeni.

30 Jäähdytetään sekoittaen 5°C:seen seos, jossa on 336 cm3 metyleenikloridia ja 75 cm3 kloorivetyhapon vesi-liuosta, sitten lisätään tässä lämpötilassa viiden tunnin aikana toisaalta seos, jossa on 84 g tiofeenia ja 44 g paraldehydiä ja toisaalta 36,5 g kaasumaista kloorivety-35 happoa. Sekoitetaan kolme tuntia -5°C:ssa, viedään 9 80882 0°C:seen ja lisätään 50 g jäätä. Sekoitetaan 0, +5°C:ssa 15 minuuttia, orgaaninen faasi dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 0,+5°C:ssa 42 cm3:llä metyleenikloridia ja kaksi orgaanista faasia yhdistetään.

5 Vaihe B : a-metyyli-2-tiofeeniasetonitriili.

Lisätään 8,4 g trietyylibentsyyliammoniumkloridia liuokseen, joka on jäähdytetty 0,+ °C:seen ja jossa on 88,5 g natriumsyanidia 168 m3:ssä deionisoitua vettä. Edellä saatu 2-(1-kloorietyyli)tiofeenin kloorimetyleeni-10 liuos kaadetaan yhdessä minuutissa seokseen, jota sekoitetaan. Pidetään voimakkaassa sekoituksessa 18 tunnin ajan 0,+5eC:ssa, sitten lisätään 252 cm3 deionisoitua vettä. Sekoitetaan kymmenen minuuttia, orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan 84 cm3:llä metyleenikloridia, 15 sitten kaksi kertaa 42 cm3:llä samaa liuotinta. Orgaaniset faasit yhdistetään, ne pestään deionisoidulla vedellä ja sitten vedellä, jossa on 1 % kloorivetyhappoa, sitten uudestaan deionisoidulla vedellä.

Orgaaninen faasi konsentroidaan alennetussa pai-20 neessa 2 tunnin ajan. Saadaan 105 g haluttua yhdistettä. Vaihe C: a-metyyli-2-tiofeenietikkahappo.

Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilas-sa kaksi tuntia kolmekymmentä minuuttia seosta, jossa on 105 g edellä saatua yhdistettä, 500 cm3 deionisoitua vettä 25 ja 63,2 g NaOH:a. Jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 168 cm3 metyleenikloridia. Sekoitetaan kymmenen minuuttia ja kloorimetyleenifaasi dekantoidaan. Sama toimitus toistetaan kaksi kertaa. Vesifaasiin lisätään 168 cm3 toluee-nia, sitten 168 cm3 22 % kloorivetyhappoa. Kuumennetaan 30 pystyjäähdyttäjän alla tunnin ajan, jäähdytetään 20°C:seen, sekoitetaan 15 minuuttia, vesifaasi dekantoidaan ja pestään neljä kertaa 42 cm3 :llä deionisoitua vettä. Orgaaninen faasi konsentoroidaan alennetussa paineessa. Saadaan 71-74 g haluttua yhdistettä.

35 10 80882

Esimerkki 2: Vaiheita A-C voidaan muunnella seuraavalla tavalla:

Vaihe A1: 2-(1-kloorietyyli)tiofeeni.

Kaasumaista kloorivetyhappoa kuplitetaan 25 minuut-5 tia kyllästykseen asti seokseen, jossa on 84 g tiofeenia, 44 g oaraldehydiä ja 75 cm3 22 % kloorivetyhappoa ja pitämällä lämpötila 10-13°C:ssa.

Seos kaadetaan 75 cm3:iin jäävettä, dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 168 cm3:llä metyleenikloridia ja orgaa-10 ninen faasi pestään kolme kertaa 50 cm3:llä jäävettä.

Valhe A2: Lisätään kaasumaista kloorivetyhappoa +10°C:ssa, kunnes saadaan kyllsätetyksi liuos, jossa on 46 g etanolia ja 44 g paraldehydiä. Tämä reaktantti lisätään 10 minuutin aikana +10°C:ssa sekoittaen 84 cm3:iin tiofeeniä.

15 Sitten jatketaan kuten kohdassa A1.

Vaihe A3: Sekoitetaan 10-13°C:ssa seosta jossa on 84 g tiofeeniä, 44 g paraldehydiä, 168 cm3 metyleenikloridia ja 75 cm3 22 % kloorivetyhappoa. Liuos kyllästetään 40 g:11a kaasumaista kloorivetyhappoa, sitten jäähdytetään 20 0°C:seen. Lisätään 50 jäätä, dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 42 cm3:llä metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 63 cm3:llä jääkylmää vettä. Valhe B1 : Trietyylibentsyyliammoniumkloridl korvataan seu-raavilla reagensseillä: 25 - tetrapropyyliammoniumbromidi, - tetrabutyyliammoniumbromidi, - tetrabutyyliammoniumsulfaatti, - tetrabutyyliammoniumhydroksidi

Vaihe C1 : Dikloorietaani korvataan metyleenikloridilla 30 uuttamiseen käytettävä liuottimena.

Claims (6)

11 80882

1. Menetelmä 2-tiofeenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 A NS'/^CH-C09H (I) I z

10 R jossa R on 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaavan R-CHO mukainen aldehy-di kaavan H-Hal mukaisen halogeenivetyhapon läsnäollessa 15 tai yhdiste, jonka kaava on O-Alk R-CH ^ Hai 20 jossa Alk on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan tiofeenin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 25 V^-CH-Hal (I11» R 30 jossa Hai on halogeeniatomi, minkä jälkeen saatu kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan A-CN mukaisen yhdisteen, kanssa, jossa A on alkalimetalliato-mia, maa-alkalimetalliekvivalentti tai vetyatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 35 12 80882 (\ XS^^CH-CN (IV) R 5 ja että kaavan (IV) mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan (I) mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a-me-tyyli-2-tiofeenietikkahapon valmistamiseksi, tunnet- 10. u siitä, että lähtöaineina käytetään tiofeenia ja aset-aldehydiä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A-CN mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suori- 15 tetaan faasinsiirtoreaktiona.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A-CN mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan faasinsiirtoreaktiona katalysaattorin läsnäol- 20 lessa, joka on trietyylibentsyyliammoniumkloridi, tetra- propyyliammoniumbromidi, tetrabutyyliammoniumbromidi, tet-rabutyyliammoniumsulfaatti tai tetrabutyyliammoniumhydrok-sidi.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetel-25 mä, tunnettu siitä, että faasinsiirtoreaktion toteuttamiseksi kloorimetyleeniin liuotettu kaavan (III) mukainen yhdiste kaadetaan vesiliuokseen, jossa on nat-riumsyanidia ja faasinsiirtokatalysaattoria.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetel-30 mä o-metyyli-2-tiofeenietikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kloorivetyhappo ja paraldehy-di saatetaan reagoimaan tiofeenin kanssa 2-(1-kloorietyy-li)tiofeeni, saamiseksi, joka alistetaan faasinsiirtoreak-tioon natriumsyanidilla trietyylibentsyyliammoniumkloridin 35 läsnäollessa, jolloin saadaan 1'a-metyyli-2-tiofeeniaseto- 14 80882