CH653681A5 - Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique. - Google Patents
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Description
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I':
Ok
CH— CO, H
I 2
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène.
Les produits de formule l'correspondent aux produits de formule I dans laquelle Rls R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique.
Parmi les formes d'exécution préférées du procédé objet de l'invention, on utilise le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule A — CN sur le produit de formule III est réalisée par une réaction de transfert de phase.
Ce procédé est réalisé préférentiellement en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthylbenzyl-5 ammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutylammonium et l'hydr-oxyde de tétrabutylammonium.
Dans un mode particulièrement avantageux d'exécution de ce procédé, on verse le produit de formule III en solution chlorométhy-îo lénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme indiqué précédemment, de préférence le chlorure de triéthylbenzylammonium.
Enfin, on met en œuvre le procédé objet de la présente invention îs dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique: on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(l-chloroéthyl)thio-phène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action de cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthyl-20 benzylammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène-acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude, puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
25
Exemple 1: Acide a-mêthyl 2-thiophène-acétique.
Stade A: 2-( 1-Chloroéthyl)thiophène.
On refroidit sous agitation à — 5°C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux, puis 30 introduit à cette température en 5 h, d'une part, un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et, d'autre part, 36,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On agite et ajoute en 30 min 3,5 g d'acide chlorhydrique. On agite 3 h à — 5°C, porte à 0°C et introduit 50 g de glace. On agite à 0, +5°C pendant 15 min, décante la phase orga-35 nique, extrait la phase aqueuse à 0, +5°C par 42 cm3 de chlorure de méthylène et réunit les deux phases organiques.
Stade B: a-Méthyl 2-thiophène-acétonitrile.
On ajoute 8,4 g de chlorure de triéthylbenzylammonium à une 40 solution refroidie à 0, + 5°C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d'eau déminéralisée. La-solution chlorométhylénique de 2-(l-chloroéthyl)thiophène obtenue précédemment est versée en 1 min dans le milieu maintenu sous agitation. On maintient sous violente agitation pendant 18 h à 0, +5°C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminé-45 ralisée. On agite 10 min, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 84 cm3 de chlorure de méthylène, puis deux fois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée, puis par de l'eau à 1 % d'acide chlorhydrique pur, puis de nouveau par de l'eau déminéralisée. 50 La phase organique est concentrée sous pression réduite pendant 2 h. On obtient 105 g de produit attendu.
Stade C: Acide a-méthyl 2-thiophène-acétique.
On porte au reflux pendant 2 Vz h un mélange de 105 g de 55 produit obtenu précédemment, 500 cm3 d'eau déminéralisée et 63,2 g de soude. On refroidit à 20° C et ajoute 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 10 min et décante la phase chlorométhylénique. On répète deux fois la même opération. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène, puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 60 22° B. On porte au reflux 1 h, refroidit à 20" C, agite 15 min, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec chaque fois 42 cm3 d'eau déminéralisée. On concentre la phase organique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu.
Exemple 2: Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante:
Stade A 2-f 1-Chloroéthyljthiophène.
On fait barboter jusqu'à saturation pendant 25 min de l'acide
5
653 681
chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B en maintenant la température à 10-13°C.
On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la s phase organique par 50 cm3 d'eau glacée.
Stade A 2:
On introduit à + 10°C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldé- 10 hyde. Ce réactif est ajouté en 10 min à + 10°C sous agitation sur 84 g de thiophène. On procède ensuite comme indiqué ci-dessus en A1.
Stade A 3:
15
On agite à 10-13° C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B. On sature par 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroidit à 0°C. On ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée.
Stade B1:
Le chlorure de triéthylbenzylammonium est remplacé par les réactifs suivants:
— bromure de tétrapropylammonium,
— bromure de tétrabutylammonium,
— sulfate de tétrabutylammonium,
— hydroxyde de tétrabutylammonium.
Stade C
Le dichloroéthane a été substitué au chlorure de méthylène comme solvant d'extraction.
r
Claims (5)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène-acétique de formule (I):
R~
'CH-C02H
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Rl5 R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R—CHO en présence d'un acide halohydrique de formule H—Hai, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R—CHO sur un produit de formule (II):
mule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthylbenzylammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutylammonium et l'hydroxyde de tétrabutylammonium.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, lors de la réaction de transfert de phase, l'on verse le produit de formule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(l-chloroéthyl)thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action de cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthylbenzylammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène-acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
(II) 20
dans laquelle Rlt R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III):
R~
(III)
'CH-Hal dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A—CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV)
produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (I'):
25 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène-acétique de formule I:
30
(I)
'CH-C02H
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 35 carbone et R1; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-40 matoires.
Des produits finals peuvent être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français N° 2068425.
On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des pro-45 duits de formule I.
Dans la référence M. Berçot-Vatteroni et ai, «Bull. Soc. Chim. France», 1961, p. 1820, est décrit le procédé suivant:
50
CE C02 H
(I')
HCHO, HCl
NaCN
Oc
[C0-Et2
ÇH-Ciï ZQ-l r <-(> H-C
R 11 R = nlkvle ^0,
I
R
R = alkyle co2Et dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène.
2
(I)
REVENDICATIONS
3
653 681
ch.
i-CHHal-
Rj = H ou alkyl inférieur Hai = halogène R2 = H, radical hydrocarboné ou halogène oh hydroxyde de métal alcalin
X>-:
CH,
I
C-C02H H
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d'un thiophène substitué.
On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule I en trois étapes à partir d'un thiophène substitué ou du thiophène. De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur le plan industriel.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R — CHO en présence d'un acide halohydrique de formule H—Hai, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R—CHO sur un produit de formule II:
(ii)
que. Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence, mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l'éther isopropylique, le cyclohexane, l'éthanol ou le 5 méthanol. De manière commode, la suite de la synthèse est eifectuée à partir d'un produit de formule III en solution. Le solvant peut alors être un solvant d'extraction identique ou différent du solvant de réaction. On utilise préférentiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène également utilisé pour io l'extraction.
En plus de l'acide halohydrique qui intervient directement dans la réaction, l'acidité du milieu peut être modifiée par l'adjonction d'un autre acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut également utiliser un acide de Lewis tel que les chlorures de 15 zinc ou d'aluminium.
Bien entendu, les différents réactifs: thiophène, aldéhyde et acide peuvent être introduits dans un ordre différent selon les conditions opératoires utilisées.
La température-de réaction peut être variable également. On 20 préfère opérer à une température comprise entre —10° C et la température ambiante. Plus préférentiellement, on opère aux environs de —5° C.
Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans «Org. Synth.», vol. 38, p. 86.
25 Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'aldéhyde de formule R—CHO, ce dérivé réactif est de préférence un produit de formule dans laquelle R1; R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule III:
Ro FU
dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, produit de formule III que l'on fait réagir avec un produit de formule A —CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule IV :
R-CH:
^X)Alk "Nïal
30
(III)
dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de formule r-ch;
<
OAlk
Hai est préparé par action de l'aldéhyde R—CHO avec l'acide halohydrique de formule H—Hai dans un solvant alcoolique de formule 40 Alk —OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le produit de formule
(iv)
ch,-ch;
X
OAlk
Cl produit de formule IV que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule I attendu.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, Rj, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs, à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rt, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène, à savoir fluor, chlore, brome, iode.
L'aldéhyde que représente R—CHO est l'aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée.
Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldéhyde. Parmi les autres aldéhydes, on peut citer le propanai ou le butanal.
L'acide halohydrique que l'on utilise de préférence est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement.
La réaction permettant de transformer le produit de formule II en produit de formule III, c'est-à-dire d'haloalkylation, préférentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthy-lation, peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organi-
obtenu par action de l'acétaldéhyde CH3 — CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool de formule Alk — OH, de préférence le méthanol ou l'éthanol.
Le passage des produits de formule III aux produits de formu-50 le IV est effectué de préférence avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, de potassium, de lithium, de calcium. On peut également utiliser l'acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium. On opère ou non en présence d'une base. Lorsqu'on opère en présence d'une base, la soude ou la 55 potasse sont préférées, en particulier la soude. On opère cependant de préférence sans base.
Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de formule III aux produits de formule IV est effectuée par une réaction dite de transfert de phase. On opère alors en présence d'un cataly-60 seur spécifique. Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétra-alkyl- ou aralkylammonium, -phosphonium on -arsonium, ou un sel de sulfonium. Parmi les catalyseurs de ce type, on peut citer par exemple le chlorure de triéthylbenzylammonium, les bromures de tétrapropyl- et tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutyl-65 ammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium, le chlorure de tétra-n-butylammonium, l'iodure de tétraméthylphosphonium, le bromure de tétra-n-butylphophonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine échangeuse d'ions.
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3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'action du produit de formule A—CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'action du produit de formule A—CN sur le produit de for-
Dans la référence F. Clémence et al., «Eur. J. Med. Chem.», 1974 (9), 390, on décrit le procédé suivant:
Q
CH. Mgl
Q-
CHCO-H
ch5
ACOH Sn Cl.
€}-\
CH,
i 3
OH
Dans la demande de brevet français N° 2398068 de la firme Sagami est décrit le procédé suivant:
4
On peut également utiliser un polyéther macrocyclique appelé communément éther-couronne. De tels produits sont décrits par exemple dans «Tetrahedron Letters», N° 18 (1972), p. 1793.
Parmi les produits utilisables, on peut citer le 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser les agents tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d'éthylène.
Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halogénure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure de trialkyl-benzyl- ou de tétraalkylammonium.
Le produit préféré est le chlorure de triéthylbenzylammonium.
Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué ci-dessus, le produit de formule III est utilisé en solution organique, de préférence chlorométhylénique ou dans le dichloroéthane. On peut également utiliser un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène.
La quantité de catalyseur de transfert de phase peut varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 partie par rapport au produit de formule III.
La température peut varier entre 0° C et le reflux du solvant. On opère de préférence à basse température de l'ordre de 0,
+5° C.
L'hydrolyse du produit de formule IV en produit de formule I a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l'acide cherché.
A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. Enfin, on acidifie la phase aqueuse et extrait le produit attendu.
La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau/solvant miscible' à l'eau. Comme solvant, on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopro-panol. L'agent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50° C et la température de reflux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La durée de réaction peut être comprise entre 2 h et 15 h.
Le solvant organique avec lequel on peut purifier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloroéthane ou le chlorure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
L'hydrolyse du produit de formule IV en produit de formule I peut également être effectuée en milieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.
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