DE3314028A1 - Verfahren zur herstellung von 2-thiophenessigsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-thiophenessigsaeurederivaten

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DE3314028A1 DE19833314028 DE3314028A DE3314028A1 DE 3314028 A1 DE3314028 A1 DE 3314028A1 DE 19833314028 DE19833314028 DE 19833314028 DE 3314028 A DE3314028 A DE 3314028A DE 3314028 A1 DE3314028 A1 DE 3314028A1
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Description

33U028
ROUSSEL - UCLAF Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2~Thiophenessigsäurederivaten der Formel I
(D
H-GO2H
worin R einen Alkylrest mit 1' bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rw R^ und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom darstellen.
.Diese Produkte sind Zwischenprodukte, die für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere von antiinflaminator ischen Prodiikten, verwendbar sind.
Endprodukte, die ausgehend von den nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Produkten hergestellt werden können, sind insbesondere in der FR-PS 2 068 425 beschrieben.
Man kannte bereits mehrere Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I.
In der Literaturstelle M. BER^OT-VATTERONI et al. Bull. Soc. Chim. France 1961 S. 1820 wird das folgende Verfahren beschrieben:
-X-
HCHO, HCl
NaCN
CHoCN
C.
CO3Et2
^ J5u£H~CO2H<
R
KOH
CH-CN <
CO2Et RI C-CN <ί
R = Alkyl CO2Et
In der Literaturstelle F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) S. 390 wird das folgende Verfahren beschrieben:
ClCOCO9Et
-CO2Et
CHCO9H
- ACOH Sn Cl
CH-
^ MgI
_C-C02H. OH
In der französischen Patentanmeldung 23 98 068 der Firma SAGZiMI wird folgendes Verfahren beschrieben:
Halogenierung
.C-CH3 =>
0 ]
-CHHaI2 —y R
CH
R-. - II oder Niedrigalkyl, Hai = Halogen
R9 = W, ein Kohlenwasserstoffrest oder Halogen
CHHaI2
Alkalimetallhydroxid
Diese Verfahren umfassen zumindest 4 Stufen, ausgehend von Thiophen oder von einem substituierten Thiophen.
Man hat nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I in drei Stufen, ausgehend von einem substituierten Thiophen oder von Thiophen entwickelt, überdies erweist sich dieses Verfahren für die Durchführung im industriellen Bereich als vorteilhafter.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder einen Aldehyd der Formel R-CHO in Gegenwart einer Halogen-Wasserstoff säure der Formel H-HaI oder ein Derivat des Aldehyds der Formel R-CHO mit einem Produkt der Formel II
(II)
worin R,,, R„ und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel III
CH-HaI
zu erhalten, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, das Produkt der Formel III mit einem Produkt der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV R0 R.
(IV)
zu erhalten, das man der Einwirkung eines Hydrolysemittels unterzieht, um ein erwartetes Produkt der Formel I zu erhalten.
Unter den Bedeutungen, die die Substituenten R, R-, R2 und R_ annehmen können,' kann man die Niederalkylreste, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl nennen. Die Substituenten R-, R2 und R3 können auch ein Halogenatom, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen,
Der Aldehyd, den R-CHO darstellt, ist der der gewünschten Bedeutung von R entsprechende Aldehyd.
Bedeutet R einen Methylrest, verwendet man vorzugsweise den Paraldehyd, der das trimäre des Acetaldehyds ist. Unter den anderen Aldehyden kann man Propanal und Butanal nennen.
Die Halogenwasserstoffsäure, die man vorzugsweise verwendet, ist Chlorv/asserstoff säure oder Bromwasserstoff säure. Die Chlorwasserstoff säure wird sehr bevorzugt verwendet.
Die Umsetzung, die die Überführung des Produkts der Formel II in ein Produkt der Formel III ermöglicht, d.h. die Haloalkylierung, vorzugsweise die Chloralkylierung und insbesondere, die Chloräthylierung kann mit oder ohne Zugabe von organischem Lösungsmittel durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln, die man verwenden kann, kann man ein chloriertes Lösungsmittel wie bevorzugt Methylenchlorid nennen, jedoch kann man auch Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, einen Äther wie Isopropyläther, Cyclohexan, Äthanol oder Methanol verwenden. Bei einer einfachen Arbeitsweise wird die Synthesefolge ausgehend von einem Produkt der Formel III in Lösung durchgeführt. Das Lösungsmittel kann dann ein Extraktionslösungsmittel sein, das mit dein Reaktionslösungsmittel identisch oder von diesem verschieden ist. Man verwendet vorzugsweise ein Reaktionslösungsmittel. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid, das auch für die Extraktion verwendet wird.
Zusätzlich zu der Halogenwasserstoffsäure, die direkt an der
# » S <Ί ♦
,„„.χ -: 33Η028
Reaktion teilnimmt, kann die Azidität des Milieus durch Zugabe einer anderen Säure wie Phosphorsäure oder Essigsäure modifiziert werden. Man kann auch eine Lewis-Säure wie die Zinkoder Aluminiumchloride verwenden.
Es versteht sich, daß die verschiedenen Reagentien: Thiophen, Aldehyd und Säure in verschiedener Reihenfolge entsprechend den verwendeten Arbeitsbedingungen eingebracht werden können.
Die Reaktionstemperatur kann ebenfalls variiert werden. Man bevorzugt es, bei einer Temperatur zwischen -1O0C und der Raumtemperatur zu arbeiten. Besonders bevorzugt arbeitet man bei etwa -50C.
Ein spezielles Beispiel für eine derartige Reaktion wird in Org. Synth. Band 38, S. 86 beschrieben.
Verwendet man ein reaktives Derivat des Aldehyds der Formel R-CHO, ist dieses Derivat vorzugsweise ein Produkt der For-
mel R-CH<T" worin Hai ein Halogenatom darstellt und
Alk einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
^OAIk bedeutet. Dieses Produkt der Formel R-CHtCT wird
durch Umsetzung des Aldehyds R-CHO mit Halogenwasserstoffsäure tier Formel H-HaI- in einem alkoholischen Lösungsmittel der Formel AIk-OH hergestellt. Es versteht sich, daß das reaktive Derivat, das man vorzugsweise in diesem Fall verwendet, das
•OAlk
Produkt der Formel CEL-CH<T ist, das durch Umsetzung
Cl
von Acetaldehyd CH--CHO mit Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol der Formel AIk-OH, vorzugsweise Methanol oder Äthanol erhalten wird.
Das überführen der Produkte der Formel III in Produkte der
' · tr/
33H028
Formel IV wird vorzugsweise mit einem Alkalimetall- oder j Eralkalimetallcyanid wie die Natrium-, Kalium-, Lithium- j
oder Calciumcyanide durchgeführt. Man kann auch Cyanwasserstoff- · säure verwenden. Man bevorzugt das Natriumcyanid. Man arbeitet j in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Arbeitet man in Ge- I genwart einer Base, sind Natronlauge oder Kalilauge, insbe- , sondere Natronlauge bevorzugt. Man arbeitet indessen Vorzugs- J
weise ohne Base. -j
Sehr bevorzugt wird die Reaktion der Überführung der Produkte j
der Formel III in Produkte der Formel IV mit Hilfe der söge- ■
nannten Phasen-Transfer-Reaktion durchgeführt. Man arbeitet \ dann in Gegenwart eines spezifischen Katalysators. Dieser
Katalysator kann z.B. ein Tetraalkyl- oder -aralkylammonium--,
-phosphonium- oder -arsoniumsalz oder ein Sulfoniumsalz sein. ;
Unter den Katalysatoren dieses Typs kann man z.B. das Triäthyl-j
benzylammoniumchlorid, die Tetrapropyl- und Tetrabutylammonium-; bromide, das Tetrabutylammoniumsulfat, das Tetrabutylammonium- , hydroxid, das Tetra-n-butylammoniumchlorid, das Tetramethyl- j phosphoniumjodid und das Tetra-n-butylphosphoniumbromid nennen.; Diese Salze können an Ionenaustauscherharzen fixiert sein. j
Man. kann auch einen gewöhnlich als Kronenäther bezeichneten ! makrocyclischen Polyäther verwenden. Derartige Produkte sind \
z.B. in Tetrahedron Letters Nr. 18 (1972) S. 1793 beschrieben. ■
• Unter den verwendbaren Produkten kann man das 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan nennen. Man kann schließlich oberflächen- j
: aktive Mittel verwenden, die durch Umsetzung eines höheren j ! Alkohols oder einer Fettsäure, z.B. mit Äthylenoxid herge- j
stellt- worden sind. ;
Der Katalysator, den man vorzugsweise verwendet, ist ein
Ammoniumhci logen id, vorzugsweise ein Trialkylbenzyl- oder
Tetraalkylcunmoniumchlorid oder -bromid.
Das bevorzugte Produkt ist Triäthylbenzylammoniumchlorid.
33U028
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird wie vorstehend [ angegeben, das Produkt der Formel III in organischer Lösung,
vorzugsweise in Methylenchloridlösung oder in Dichloräthan
verwendet. Man kann auch ein polares Lösungsmittel wie :
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwenden. Bevorzugter i-
verwendet man Methylenchlorid. '
i Die Menge des Phasen-Transfer-Katalysators kann man entsprechend den verwendeten Reaktionen variieren. Sie kann z.B. von j 0,2 bis 0,5 Teilen, bezogen auf das Produkt der Formel III ! variieren. 1
Die Temperatur kann zwischen O0C und der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels variieren. Man arbeitet vorzugsweise bei
niedriger Temperatur in der Größenordnung von 0, +50C.
Die Hydrolyse des Produkts der Formel IV in ein Produkt der
Formel I hat zum Zweck, das Nitril zunächst in ein Salz, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz der gewünschten Säure
zu überführen.
In diesem Stadium kann man die wäßrige Phase durch ein organisches Lösungsmittel reinigen. Schließlich säuert man die
wäßrige Phase an und extrahiert das erwartete Produkt.
Die erste Phase wird entweder in Wasser oder in einem mit j.
Wasser mischbaren Wasser-Lösungsmittel-Gemisch durchgeführt. ' Als Lösungsmittel verwendet man dann vorzugsweise einen niedrigen Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol. Das alkalische ■ j
i Mittel, vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge, wird vor- '
zugsweise bei einer Temperatur zwischen 500C und der Rück- \ flußtemperatur zur Reaktion gebracht. Man arbeitet Vorzugs- ' weise unter Rückfluß in reinem Wasser. Die Reaktionsdauer kann j
zwischen 2 Stunden und 15 Stunden variieren. I
Das organische Lösungsmittel, mit dem man die erhaltene · ! wäßrige Lösung des Salzes reinigen kann, wird vorzugsweise ;
3.31 4 U 2 8
t _tt jp. ., # Ό. _« Ji_* · „
unter Toluol, Dichloräthan, Methylenchlorid, vorzugsweise Methylenchlorid, ausgewählt.
Die letztendliche Ansäuerung wird vorzugsweise mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhaft nach Zugabe eines Lösungsmittels, ausgewählt unter der vorstehenden Gruppe durchgeführt. Man arbeitet bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren kann.
Die Hydrolyse des Produkts der Formel IV in ein Produkt der Formel I kann auch in saurem Milieu, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts der Formel I'
R
ι worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das da-
durch gekennzeichnet ist, daß man das Verfahren wie vorstehend definiert, ausgehend von Thiophen durchführt. ι
ι Die Produkte der Formel I' entsprechen den Produkten der
; Formel I, worin R., R2 und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Her- j stellung der cx-Methyl~2~thiophenessigsäure, das dadurch gekenn-; zeichnet ist, daß man das Verfahren wie vorstehend beschrieben,1 ausgehend von Thiophen und Acetaldehyd, durchführt.
Unter den bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen !
Il ♦· ·· ·
43O"*:= 33U028
Verfahrens macht man von dem Verfahren Gebrauch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN mit dem Produkt der Formel III mit Hilfe einer Phasen-Transfer-Reaktion durchgeführt wird.
Dieses Verfahren wird bevorzugt in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt unter Triäthylbenzylammoniumchlorxd, Tetrapropylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumsulfat und Tetrabutylammoniumhydroxid durchgeführt.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens gießt man das Produkt der Formel III in Methylenchloridlösung in eine wäßrige Lösung von Natriumcyanid und einem Phasen-Transfer-Katalysator. Der Phasen-Transfer-Katalysator ist wie vorstehend angegeben vorzugsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid.
Schließlich führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den folgenden bevorzugten Bedingungen durch, um die a-Methyl-2-thiophenessigsäure herzustellen: Man setzt Chlorwasserstoffsäure und Paraldehyd mit Thiophen um, um 2-(1-Chloräthyl)~ thiophen zu erhalten, das man in einer Phasen-Transfer-Reaktion der Einwirkung von Natriumcyanid in Gegenwart von Triäthylbenzylammoniumchlorid unterzieht, um a-Methyl-2-thiophenacetonitril zu erhalten, das man zunächst der Einwirkung von Natronlauge, danach von Chlorwasserstoffsäure unterzieht, um das erwartete Produkt zu.erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: cX-Methyl^-thiophenessigsäure S Stufe A: 2-(1-Chloräthyl)-thiophen
Man kühlt unter Rühren auf -50C ein Gemisch von 336 cm3 Methylenchlorid und 75 cm3 wäßriger Chlorwasserstoffsäure und
bringt danach bei dieser Temperatur während 5 Stunden einesteils ein Gemisch von 84 g Thiophen und 44 g Paraldehyd und anderenteils 36,5 g gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein. Man rührt und gibt während 30 Minuten 3,5 g Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt 3 Stunden bei -50C, bringt auf 00C und bringt 50 g Eis ein. Man rührt bei 0, +50C 15 Minuten, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase bei 0, +50C mit 42 cm3 Methylenchlorid und vereinigt die beiden organischen Phasen.
Stufe B: <x-Methyl-2-thiophenacetonitril
Man gibt 8,4 g Triäthylbenzylammoniumchlorid zu einer auf 0, +50C abgekühlten Lösung von 88,5 g Natriumcyanid in" 168 cm3 entmineralisiertem Wasser. Die vorstehend erhaltene Methylenchloridlösung von 2-(1-Chloräthyl)-thiophen wird während einer Minute in das unter Rühren gehaltene Milieu gegossen. Man beläßt unter heftigem Rühren während 18 Stunden; bei 0, +50C und gibt dann 252 cm3 entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 10 Minuten, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit 84 cm3 Methylenchlorid, danach zweimal mit 42 cm3 des gleichen Lösungsmittels. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit entmineralisiertem Wasser, danach mit 1 % reine Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Wasser und schließlich erneut mit entmineralisiertem Wasser.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck 2 Stunden eingeengt. Man erhält 105 g erwartetes Produkt.
Stufe C; oi-Methyl-2-thiophenessigsäure
Man bringt während 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 105 g des vorstehend erhaltenen Produkts, 500 cm3 entmineralisiertem Wasser und 63,2 g Natronlauge zum Rückfluß. Man kühlt auf 200C ab und gibt 168 cm3 Methylenchlorid zu. Man rührt 10'Minuten und deitantiert die ficthylenchloridphase. Man wiederholt zweimal das gleiche j Vorfahren. Zu der wäßrigen Phase gibt man' 168 cm3 Toluol, dann 168 cm3 Chlorwasserstoff säure von 22° Be. Man bringt eine Stunde zum Rückfluß, kühlt auf
·: ·::· {'ii:iyC'**:: 33U028
■ - Hf -
200C ab, rührt 15 Minuten, dekantiert die wäßrige Phase und wascht
viermal mit jeweils 42 cm3 entmineralisiertera Wasser. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Man erhält
71 bis 74 g an erwartetem Produkt.
Beispiel 2;
Die vorstehenden Stufen A bis C können in folgender Weise
modifiziert werden.
Stufe A : 2-(1-Chloräthyl)-thiophen
Man läßt bis zur Sättigung während 25 Minuten gasförmige.
Chlorwasserstoffsäure in ein Gemisch von 84 g Thiophen, I
44 g Paraldehyd und 75 cm3 Chlorwasserstoffsäure von 22° Be |
unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10 bis 130C ein- i
strömen. I
Man gießt in 75 cm3 Eiswasser, dekantiert, extrahiert die j wäßrige Phase mit 168 cm3 Methylenchlorid und wäscht die or- :
ganische Phase dreimal mit 50 cm3 Eiswasser. !
ι Stufe A 2; j
Man bringt bei +100C gasförmige Chlorwasserstoffsäure bis zur ;
I Sättigung in ein Gemisch von 46 g Äthanol und 44 g Paraldehyd.■ Dieses Reagens wird während 10 Minuten bei +100C unter Rühren ; auf 84 g Thiophen gegeben. Man geht darauf wie vorstehend un~ ;
ter A angegeben vor. |
3 i
Stufe A: - j
Man rührt bei 10 bis 130C ein Gemisch von 84 g Thiophen, j j 44 g Paraldehyd, 168 cm3 Methylenchlorid und 75 cm3 Chlor- | wasserstoffsäure von 22° Be. Man sättigt mit 40 g gasförmiger
ι Chlorwasserstoffsäure und kühlt dann auf 00C ab. Man gibt ! j ' i
.5Og Eis zu, dekantieirt, extrahiert die wäßrige Phase mit · 42 cm3 Methylenchlorid und wäscht die Gesamtheit der organisehen Phasen mit zweimal 63 cm3 Eiswasser. j
Stufe B 1:
Das Triäthylbenzylammoniumchlorid wird durch die folgenden
Reagentien ersetzt:
Tetrapropylammoniumbromid,
Tetrabutylammoniumbromid,
Tetrabutylammoniumsulfat,
Tetrabutylammoniumhydroxid.
Stufe C 1:
Das Dichloräthan wurde durch Methylenchlorid als Extraktions- \
lösungsmittel ersetzt.
j

Claims (7)

  1. '. Ί X . J ::.:. . X ·! Jt5 IVUZo
    Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann'- dV. R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    Cas 2059/D
    Patentansprüche
    1/ Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten der Formel I
    (D
    CH-CO2H
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, R0 und R_, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder einen Aldehyd der Formel R-CHO in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der Formel H-HaI oder ein Derivat des Aldehyds der Formel R-CHO mit einem Produkt der Formel II
    R,
    - ρ
    (II)
    worin R1, R„ und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um ein Produkt der Formel III
    R0 R-
    CH-HaI
    R "
    zu erhalten, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, das Pro-
    33U028
    dukt der Formel III mit einem Produkt der Formel A-CN, worin A ein Alkalimetallatom, ein äquivalent eines Erdalkalimetalls oder ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV
    (IV)
    tH-CN
    zu erhalten und das Produkt der Formel IV der Einwirkung eines Hydrolysemittels unterzieht, um ein erwartetes Produkt der Formel I zu erhalten.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Produkts der Formel I1
    H. CO H (I1) η. L-U0 ti
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verfahren wie in Anspruch 1 beschrieben, ausgehend von Thiophen durchführt.
  3. 3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von «.-Methyl-2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren wie in Anspruch 1 beschrieben, ausgehend von Thiophen und Acetaldehyd durchführt.
  4. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN mit dem Produkt der Formel III durch Phasen-Transfer-Reaktion durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dciß die Umsetzung des Produkts der Formel A-CN
    33U028
    mit dem Produkt der Formel III durch Phasen-Transfer-Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt unter Triäthylbenzylammoniumchlorid, Tetrapropylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumsulfat und Tetrabutylammoniumhydroxid durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man während der Phasen-Transfer-Reaktion das Produkt der Formel III in Methylenchlorid-Lösung in eine wäßrige Lösung von Natriumcyanid und einem Phasen-Transfer-Katalysator gießt.
  7. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von <X~Methyl-2~thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorwasserstoffsäure und Paraldehyd mit Thiophen umsetzt, um 2-(1-Chloräthyl)-thiophen zu erhalten, das man in einer Phasen-Transfer-Reaktion der Einwirkung von Natriumcyanid in Gegenwart von Triäthylbenzylammoniumchlorid unterzieht, um oC-Methyl-2-thiophenacetonitril zu erhalten, das man zunächst der Einwirkung von Natronlauge und danach derjenigen von Chlorwasserstoffsäure unterzieht, um das erwartete Produkt zu erhalten.
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