DE60007137T2

DE60007137T2 - Verfahren zur herstellung von 2-arylvinylalkylethern und 1,4-diaryl-2-fluor-2-butenen

Info

Publication number: DE60007137T2
Application number: DE60007137T
Authority: DE
Inventors: Yulin Hu; Allen David HUNT; Weiguo Liu
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2020-08-08
Also published as: ES2213033T3; HUP0202824A3; AU6524800A; KR20020050227A; DK1202948T3; EP1202948A1; ATE256096T1; JP2003507355A; IL147767A; WO2001012578A1; KR100730685B1; BR0013100A; DE60007137D1; IL147767A0; HUP0202824A2; HU224730B1; US6291721B1; EP1202948B1

Description

Die EP 811593-A1 beschreibt 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenverbindungen in der Herstellung von 1,4-Diaryl-2-Fluor-2-buten-Insektiziden und -Akariziden. Die in der EP 811593-A1 zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen beschriebenen Verfahren erfordern die Verwendung von Phosphoniumhalogenid-Verbindungen. Dieses Verfahren ist jedoch nicht vollständig zufriedenstellend, da die erforderlichen Phosphoniumhalogenid-Verbindungen relativ teuer sind und unerwünschte Nebenprodukte entstehen, deren Abtrennung von den 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen schwierig ist. Es besteht folglich im Stand der Technik weiterhin ein Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen, bei dem die Verwendung von Phosphoniumhalogenid-Verbindungen vermieden wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen, bei dem die Verwendung von Phosphoniumhalogenid-Verbindungen vermieden wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 1,4-Diaryl-2-fluor-2-buten-Verbindungen.
Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den anhängigen Ansprüchen ersichtlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Strukturformel I
worin
R für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Halogencycloalkyl steht;
R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht; und
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder
für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
wobei man

(a) (1) eine Aldehyd-Verbindung der Strukturformel II,
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Alkanol-Verbindung der Strukturformel III, R₁OH (III)worin R₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, und einer ersten Säure unter Bildung einer Acetal-Verbindung der Strukturformel IV umsetzt,
(2) die Verbindung der Formel IV mit einer zweiten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder
(b) eine Aldehyd-Verbindung der Strukturformel II
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen mit einer Alkanol-Verbindung der Strukturformel III R₁OH (III)worin R₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, und einer ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
(c) eine Acetal-Verbindung der Strukturformel IV
worin R, R₁ und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diaryl-2-Fluor-2-buten-Verbindungen der Strukturformel V
worin
R für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Halogencycloalkyl steht;
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder
für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist; und
Ar₁ für Phenoxyphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis sechs Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für Phenoxypyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für Benzylpyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für Benzylphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Benzoylphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₅-Halogenalkoxy substituiert ist, oder
für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

(a) Herstellen einer 2-Arylvinylalkylether-Verbindung der Strukturformel I
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht, indem man
(1) eine Aldehyd-Verbindung der Strukturformel II
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen mit einer Alkanol-Verbindung der Strukturformel III, R₁OH (III)worin R₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, und einer ersten Säure unter Bildung einer Acetal-Verbindung der Strukturformel IV umsetzt
und die Verbindung der Formel IV mit einer zweiten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
(2) eine Aldehyd-Verbindung der Strukturformel II
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen mit einer Alkanol-Verbindung der Strukturformel III R₁OH (III)worin R₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, und einer ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
(3) eine Acetal-Verbindung der Strukturformel IV
worin R, R₁ und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt;
(b) Herstellen einer 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Strukturformel VI,
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, indem man die 2-Arylvinylalkylether-Verbindung mit Dichlorfluormethan und einer ersten Base in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators unter Bildung einer Zwischenverbindung umsetzt und die Zwischenverbindung in situ mit Wasser bei erhöhter Temperatur umsetzt;
(c) Herstellen einer 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindung der Strukturformel VII
worin R, Ar und Ar₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, indem man:
(1) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung mit einer Arylmethansulfonylfluorid- oder Arylmethanphosphonat-Verbindung der Strukturformel VIII, Ar₁CH₂Y (VIII)worin Y für SO₂F oder P(O)(OR₂)₂ steht, R₂ für C₁-C₄-Alkyl steht und Ar₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer zweiten Base umsetzt, oder
(2) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung mit einer Arylmethanlithium-Verbindung der Strukturformel IX, Ar₁CH₂Li (IX)worin Ar₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, unter Bildung einer 1,4-Diaryl-2-fluor-1-buten-3-ol-Verbindung der Strukturformel X
umsetzt und die Verbindung der Formel X mit einer Sulfonylchlorid- oder Sulfonsäureanhydrid-Verbindung und einer dritten Base umsetzt, oder
(3) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung mit einem Aryltriphenylphosphoniumhalogenid der Strukturformel XI, (C₆H₅)₃ P +CH₂Ar₁X (XI)worin X für Cl oder Br steht und Ar₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer vierten Base umsetzt; und
(d) Umsetzen der 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindung mit: (1) einem Erdalkalimetall in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder (2) einem Alkalimetall in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man die 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Aldehyd-Verbindung der Formel II mit einer Alkanol-Verbindung der Formel III und einer in einer katalytisch wirksamen Menge vorhandenen ersten Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels, das vorzugsweise unter dem Alkanol R₁OH der Formel III und einem aprotischen Lösungsmittel und Gemischen davon ausgewählt ist, unter Bildung einer Acetal-Verbindung der Formel IV her, wobei man vorzugsweise das in situ gebildete Wasser entfernt, und setzt die Acetal-Verbindung der Formel IV mit einer in einer katalytisch wirksamen Menge vorhandenen zweiten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 150°C, vorzugsweise 70°C bis 130°C, vorzugsweise unter Entfernen des in situ gebildeten Alkanols R₁OH um.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man die 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Aldehyd-Verbindung der Formel II mit einer Alkanol-Verbindung der Formel III und einer in einer katalytisch wirksamen Menge vorhandenen ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 150°C, vorzugsweise 70°C bis 130°C, vorzugsweise unter Entfernen des Wassers und des Alkanols R₁OH aus dem Reaktionsgemisch, her.
Die 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Formel I stellt man vorzugsweise außerdem durch Umsetzen einer Acetal-Verbindung der Formel IV mit einer in einer katalytisch wirksamen Menge vorhandenen ersten Säure in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 150°C, vorzugsweise 70°C bis 130°C, vorzugsweise unter Entfernen des in situ gebildeten Alkanols R₁OH her.
Die vorliegende Erfindung stellt vorteilhafterweise Verfahren zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen bereit, die die Verwendung von Phosphoniumhalogenid-Verbindungen vermeiden.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete erste und zweite Säuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, an Harz gebundene Sulfonsäuren wie die Dowex^®-Reihe der stark sauren, vernetzten Ionenaustauscherharze (kommerziell von Aldrich, Milwaukee, Wisconsin erhältlich) und dergleichen; Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen; Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und dergleichen; und Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen. Bevorzugte erste und zweite Säuren sind an Harz gebundene Sulfonsäuren und Sulfonsäuren, wobei Sulfonsäuren besonders bevorzugt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die erste Säure die gleiche wie die zweite Säure.
Die erste und die zweite Säure sind vorzugsweise in einer katalytisch wirksamen Menge vorhanden. Unter der katalytisch wirksamen Menge an erster oder zweiter Säure versteht man im Folgenden die Menge an erster oder zweiter Säure, die das Fortschreiten der Umsetzung bei niedrigeren Reaktionstemperaturen und/oder kürzeren Reaktionszeiten, verglichen mit Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten, wenn die erste oder zweite Säure nicht vorhanden ist, ermöglicht. Üblicherweise kann diese Menge weniger als 1 Moläquivalent pro Mol Aldehyd der Formel II oder Acetal der Formel IV sein. Die katalytisch wirksame Menge an erster oder zweiter Säure beträgt vorzugsweise etwa 0,001 bis 1 Moläquivalent pro Mol Aldehyd der Formel II oder Acetal der Formel IV.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete aprotische Lösungsmittelumfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Xylole, Mesitylen und dergleichen; und halogenierte aroma tische Kohlenwasserstoffe wie Fuorbenzol, Chlorbenzol und dergleichen. Bevorzugte aprotische Lösungsmittel umfassen Toluol und Xylole. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat das aprotische Lösungsmittel einen Siedepunkt oberhalb etwa 50°C.
Die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindungen der Formel VI stellt man vorzugsweise durch Umsetzen einer 2-Arylvinylalkylether-Verbindung der Formel I mit Dichlorfluormethan oder einem Dichlorfluormethanäquivalent und einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators wie einem Kronenether oder einem quartären Ammoniumhalogenid unter Bildung einer Zwischenverbindung her und setzt die Zwischenverbindung in situ mit Wasser bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise von etwa 60°C bis 90°C, um.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man die 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindungen der Formel VII durch Umsetzen einer 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Formel VI mit einer Arylmethansulfonylfluorid- oder Arylmethanphosphonat-Verbindung der Formel VIII und einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetall-C₁-C₆-alkoxid, einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxid, einem Erdalkalimetallcarbonat, einer Lithiumbase, einem Lithiumdialkylamid, einer Lithiumverbindung eines cyclischen Amids oder einem Tri(C₁-C₆-alkyl)amin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie einem Kronenether, einem quartären Ammoniumsalz oder einem Kryptanden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 150°C, insbesondere von etwa –20°C bis etwa 100°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Carbonsäureamid, einem Ether, einem Nitril, einem Dialkylsulfoxid, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem C₁-C₆-Alkohol und Gemischen davon, her.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt man die 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindungen der Formel VII durch Umsetzen einer 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Formel VI mit einer Arylmethanlithium-Verbindung der Formel IX in Gegenwart eines Ethers wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan oder Gemischen davon, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 30°C unter Bildung einer 1,4-Diaryl-2-fluor-1buten-3-ol-Verbindung der Formel X her; und setzt die Verbindung der Formel X mit (a) einem Sulfonylchlorid wie einem unsubstituierten oder substituierten Phenylsulfonylchlorid, einem C₁-C₆-Alkylsulfonylchlorid oder einem C₁-C₆-Halogenalkylsulfonyl- Chlorid oder (b) einem Sulfonsäureanhydrid wie einem unsubstituierten oder substituierten Phenylsulfonsäureanhydrid, einem C₁-C₆-Alkylsulfonsäureanhydrid oder einem C₁-C₆-Halogenalkylsulfonsäureanhydrid und einer Base wie einem Alkalimetailhydrid, einem Erdalkalimetallhydrid, einem Alkalimetall-C₁-C₆-alkoxid, einem C₁-C₆-Alkyllithium oder einem Lithiumdialkylamid, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 120°C, insbesondere von etwa 20°C bis 80°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Ether, einem Carbonsäureamid, einem Dialkylsulfoxid, einem Nitril, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder Gemischen davon um.
Man stellt 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindungen der Formel VII vorzugsweise auch durch Umsetzen einer 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Formel VI mit einem Aryltriphenylphosphoniumhalogenid der Formel XI in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, einem C₁-C₆-Alkyllithium oder einem Lithiumdialkylamid her.
Man stellt 1,4-Diaryl-2-fluor-2-buten-Verbindungen der Formel V vorzugsweise durch Umsetzen einer 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindung der Formel VII mit:

(1) einem Erdalkalimetall wie Magnesium oder Calcium in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie einem C₁-C₆-Alkohol oder (2) einem Alkalimetall wie Lithium, Natrium oder Kalium in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Ammoniak oder einem Ether her.

Bevorzugte 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Formel I, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind solche, worin
R für C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht;
R₁ für C₁-C₃-Alkyl steht; und
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Insbesondere bevorzugte 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind solche, worin
R für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
R₁ für C₁-C₃-Alkyl steht; und
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind solche, worin
R für C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht;
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist; und
Ar₁ für 3-Phenoxyphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis sechs Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist,
für 3-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder
für 3-Benzylphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Insbesondere bevorzugte 1,4-Diaryl-2-fluor-2-buten-Verbindungen, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind solche, worin
R für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist; und
Ar₁ für 3-Phenoxyphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis sechs Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung eignet sich insbesondere zur Herstellung von
1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-methoxyvinyl]cyclopropan;
1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-isopropoxyvinyl]cyclopropan; und
1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxy-phenyl)-2-butenyl]cyclopropan.
In den zuvor genannten Formeln I–XI kann der 5- und 6-gliedrige heteroaromatische Ring geeigneterweise ein Ring mit einem bis vier, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen sein, worin die Heteroatome gleich oder verschieden sein können, wobei die Ringe beispielsweise und ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Isoxazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Thienyl- und Thiazolylringe, die jeweils gegebenenfalls wie in den zuvor beschriebenen Formeln I–XI substituiert sein können, umfassen.
Exemplarisch für zuvor genanntes "Halogen" stehen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Ausdrücke "C₁-C₄-Halogenalkyl", "C₃-C₆-Halogencycloalkyl" und "C₁-C₄- Halogenalkoxy" sind definiert als C₁-C₄-Alkylgruppen, C₃-C₆-Cycloalkylgruppen beziehungsweise C₁-C₄-Alkoxygruppen, die jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sein können.
Bei Verwendung als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst der Ausdruck "Alkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl. Bei Verwendung als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst der Begriff "Cycloalkyl" Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Gruppen mit zwei oder mehr Ringen wie Phenoxyphenyl, Phenoxypyridyl, Biphenyl und Benzylphenyl, die substituiert sein können, können an jedem der Ringe substituiert sein, sofern nichts Gegenteiliges genannt ist.
Die Ausgangsaldehyde der Formel II können unter Verwendung von im Stand der Technik üblichen Verfahren hergestellt werden, siehe z. B. U.S. 4,137,324; FR 2,348,919; und DE 2,717,414 .
Die Arylmethansulfonylfluorid-Verbindungen der Formel VIII, worin Y für SO₂F steht, können, wie im Flussdiagramm 1 dargestellt, durch Umsetzen einer Arylmethanbromid-Verbindung der Formel XII mit Natriumsulfit unter Bildung einer Natriumarylmethansulfonat-Verbindung der Formel XIII, Umsetzen der Sulfonat-Verbindung der Formel XIII mit Phosphorpentachlorid unter Bildung einer Arylmethansulfonylchlorid-Verbindung der Formel XIV und Umsetzen der Sulfonylchlorid-Verbindung mit Kaliumfluorid hergestellt werden.
Flussdiagramm I
Arylmethanphosphonat-Verbindungen der Formel VIII, worin Y für P(O)(OR₂)₂ steht, können, wie im Flussdiagramm II dargestellt, durch Umsetzen einer Arylmethanbromid-Verbindung der Formel XII mit einer Tri(C₁-C₄-alkyl)phosphit-Verbindung der Formel XV hergestellt werden.
Flussdiagramm II
Alternativ können die Arylmethanphosphonat-Verbindungen der Formel VIII, worin Y für P(O)(OR₂)₂ steht, durch Umsetzen einer Arylmethanbromid-Verbindung der Formel XII mit einer Di-(C₁-C₄-alkyl)phosphit-Verbindung der Formel XVI in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetall-C₁-C₆-alkoxid, wie im Flussdiagramm III gezeigt, hergestellt werden.
Flussdiagramm III
Arylmethanlithium-Verbindungen der Formel IX können, wie im Flussdiagramm IV gezeigt, durch Umsetzen einer Arylmethanbromid-Verbindung der Formel XII mit einer Lithium-C₁-C₆-alkyltellurat-Verbindung in Gegenwart von Tellur (Te) unter Bildung einer Zwischenverbindung der Formel XVII und Umsetzen der Zwischenverbindung mit einer C₁-C₆-Alkyllithium-Verbindung hergestellt werden.
Flussdiagramm IV
Aryltriphenylphosphoniumhalogenid-Verbindungen der Formel XI können nach den in der EP 811593-A1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele, welche die spezielleren Details der Erfindung erläutern, sollen dem besseren Verständnis der Erfindung dienen. Der Umfang der Erfindung soll durch die Beispiele nicht als eingeschränkt angesehen werden, sondern umfasst den in den Ansprüchen definierten vollständigen Gegenstand.
Beispiel 1 Herstellung von 1-[1-p-Chlorphenyl)-2,2-dimethoxyethyl]cyclopropan
Über eine Säule mit Dowex^® 50W-Wasserstoff, stark sauren, 8% vernetzten Ionenaustauscherharz leitet man bei einer Fließrate von 1 ml/3 Minuten langsam eine Lösung von α-(p-Chlorphenyl)-α-cyclopropanacetaldehyd (1,0 g, 5,1 mmol) in Methanol (5 ml). Danach eluiert man die Säule mit Methanol. Man engt die durchgeleitete Lösung im Vakuum ein, wobei man das Titelprodukt als Öl (1,2 g, 98% Ausbeute) erhält, das durch NMR-Spektralanalysen identifiziert wird.
Beispiel 2 Herstellung von (E)- und (Z)-1-[1-p-Chlorphenyl)-2-methoxyvinyl]cyclopropan
Aus einer Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Toluol (150 g) entfernt man azeotrop das Wasser, bis das Destillat klar ist. Zu der getrockneten Lösung gibt man danach bei 100°C eine Lösung von 1-[1-p-Chlorphenyl)-2,2-dimethoxyethyl]cyclopropan (24,7 g, 0,1 mol) in Toluol. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt, destilliert, um etwa 80 g Toluol/Methanol zu entfernen, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Natriumcarbonat (1 g) behandelt und in eine gesättigte Bicarbonat-Lösung (100 ml) gegossen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein, wodurch man das Titelprodukt (20 g, 96% Ausbeute) erhält.
Beispiel 3 Herstellung von (E)- und (Z)-1-[1-p-Chlorphenyl)-2-methoxyvinyl]cyclopropan
Man erhitzt ein Gemisch aus α-(p-Chlorphenyl)-α-cyclopropanacetaldehyd (194,7 g), Methanol (160 g), Toluol (160 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,75 g) 10 Minu ten am Rückfluss, destilliert, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 130 °C beträgt, kühlt auf 60°C ab, verdünnt mit Toluol (160 g) und Methanol (160 g), destilliert, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 130°C beträgt, kühlt auf 60°C ab, verdünnt mit Toluol (160 g) und Methanol (160 g), destilliert bis die Temperatur des Reaktionsgemischs etwa 145°C beträgt, kühlt auf 60°C ab, behandelt mit Natriumcarbonat (1 g), rührt 10 Minuten und gießt in eine gesättigte Natriumcarbonat-Lösung (300 ml). Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man das Titelprodukt (204,2 g, 98% Ausbeute, Isomerenverhältnis 1 : 1,2) erhält.
Beispiel 4 Herstellung von (E)- und (Z)-1-(1-p-Chlorphenyl)-2-isopropoxyvinyl]cyclopropan
Man erhitzt ein Gemisch aus α-(p-Chlorphenyl)-α-cyclopropanacetaldehyd (19,4 g), Isopropanol (120 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) 15 Minuten am Rückfluss, destilliert, um 40 g einer Isopropanol/Wasser-Lösung zu entfernen, behandelt mit weiterem Isopropanol (40 g), erhitzt 4 Stunden am Rückfluss, destilliert, um 20 g einer Isopropanol/Wasser-Lösung zu entfernen, behandelt mit Isopropanol (20 g), erhitzt 4 Stunden am Rückfluss, behandelt mit Xylol, destilliert bei 105°C, um Isopropanol/Wasser zu entfernen, kühlt auf Raumtemperatur ab, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und engt im Vakuum ein, wobei man das Titelprodukt (22 g, 93% Ausbeute, Isomerenverhältnis 1 : 1,2) als gelbes Öl erhält.
Beispiel 5 Gemäß den in den Beispielen 1–4 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
Beispiel 6 Herstellung von p-Chlor-β-cyclopropyl-α-fluorzimtaldehyd Verfahren A
Bei 7–10°C behandelt man ein Gemisch aus Kaliumhydroxid (3,37 g, 0,060 mol), 18-Krone-6(0,087 g, 0,33 mmol) und (E)- und (Z)-1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-methoxyvinyl]cyclopropan (3,13 g, 0,015 mol) in Wasser mit Dichlorfluormethan (8 g, 0,077 mol), rührt über Nacht bei 10–13°C, behandelt mit weiterem Dichlorfluormethan (6 g, 0,058 mol) bei 7–10°C, rührt 36 Stunden bei 10–13°C, behandelt mit Wasser, rührt 4 Stunden bei 70–75°C, kühlt auf Raumtemperatur ab und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte vereint man, wäscht aufeinanderfolgend mit Wasser, 2 N Salzsäure und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Kieselgel und Ethylacetat/Hexan-Lösung (1 : 9) ergibt 1,02 g des E-Isomers der Titelverbindung und 0,69 g des Z-Isomers der Titelverbindung (1,71 g Gesamtprodukt).
Verfahren B
Bei –5 bis 0°C behandelt man ein Gemisch aus (E)- und (Z)-1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-methoxyvinyl]cyclopropan (42 g, 0,2 mol) und Benzyltriethylammoniumchlorid (1,0 g, 4,4 mmol) mit Dichlorfluormethan (62 g, 0,6 mol), behandelt danach mit einer 55%igen Kaliumhydroxid-Lösung (122 g, 55%, 1,2 mol) eine Stunde bei –5 bis 20°C und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Den pH-Wert des erhaltenen Reaktionsgemischs stellt man mit einer 5%igen Essigsäurelösung auf etwa pH 7 ein und rührt das pH-Wert eingestellte Gemisch vier Stunden bei 70°C und eine Stunde bei 80°C. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige Phase extrahiert man mit Methylenchlorid und die organische Phase vereint man mit dem organischen Extrakt. Die vereinte organische Phase wäscht man aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man 40,4 g des Titelproduktes erhält.
Nach im Wesentlichen denselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
Beispiel 7 Herstellung von (4-Fluor-3-phenoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid
Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (41,31 g, 0,158 mol) in Toluol gibt man eine Lösung von 4-Fluor-3-phenoxybenzylbromid (42,17 g, 0,150 mol) in Toluol. Das erhaltene Reaktionsgemisch erhitzt man eine Stunde am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur und filtriert, um einen Feststoff zu erhalten. Den Feststoff wäscht man aufeinanderfolgend mit Toluol und Hexan und trocknet bei 60°C in einem Exsikkator, wobei man das Titelprodukt (73,7 g, 90,4%) erhält, das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Nach im Wesentlichen demselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
Beispiel 8 Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fuor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien
Man kühlt ein Gemisch aus (4-Fluor-3-phenoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid (41,77 g, 0,077 mol) in Tetrahydrofuran auf –55 bis –60°C, tropft eine 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan (32,15 ml, 0,080 mol) zu, erwärmt und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf –55 bis –60°C, tropft eine Lösung von 2-Fluor-3-cyclopropyl-3-(p-chlorphenyl)acrylaldehyd (15,7 g, 0,070 mol) in Tetrahydrofuran zu, erwärmt und rührt über Nacht bei Raumtemperatur und quencht mit Ethylacetat und 2 N Salzsäure. Das erhaltene wässrige Gemisch extrahiert man mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte vereint man, wäscht aufeinanderfolgend mit Wasser, 2 N Salzsäure und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Kieselgel und Ethylacetat/Hexan-Lösung (1 : 9) ergibt das Titelprodukt als Öl (26,0 g, 91%).
Nach im Wesentlichen demselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
Beispiel 9 Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1-buten-3-ol
Bei 0°C behandelt man eine Lösung von Lithium-n-butyltellurat (10,5 mmol, n-BuTeLi), die man in situ aus n-Butyllithium (4,2 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 10,5 mmol) und Te-Pulver (1,34 g, 10,5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C generiert, mit einer Lösung von 3-Phenoxy-4-fluorbenzylbromid (2,81 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml), rührt 30 Minuten, kühlt auf –78°C und behandelt danach mit einer Lösung von n-Butyllithium (4,2 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 10,5 mmol), rührt 30 Minuten bei –78°C, behandelt mit einer Lösung von p-Chlor-βcyclopropyl-α-fluorzimtaldehyd (2,24 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), erwärmt 3 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur, quencht mit 2 N Salzsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Lösung (1 : 4) ergibt das Titelprodukt (3,5 g, 82 Ausbeute), das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Nach im Wesentlichen demselben Verfahren erhält man 1-(α,α,i-Trifluor-ptolyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1-buten-3-ol, wobei man aber p-(Trifluormethyl)-β-cyclopropyl-α-fluorzimtaldehyd einsetzt.
Beispiel 10 Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien
Man behandelt eine Suspension von Natriumhydrid (6,3 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) mit einer Lösung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1-buten-3-ol (106,7 mg, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml), rührt 10 Minuten bei 50°C, kühlt auf Raumtemperatur, behandelt mit einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (49,6 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml), rührt 1 Stunde bei 60°C, quencht mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinten organischen Extrakte wäscht man aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Lösung (1 : 9) ergibt das Titelprodukt (62 mg, 61% Ausbeute), das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Nach im Wesentlichen demselben Verfahren erhält man 1-(α,α,α-Trifluor-ptolyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien, wobei man aber 1-(α,α,α-Trifluor-p-tolyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1-buten-3-ol einsetzt.
Beispiel 11 Herstellung von (4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methansulfonylfluorid
Schritt 1
Ein Gemisch aus α-Brom-4-fluor-3-phenoxytoluol (4,86 g, 17,3 mmol) und Natriumsulfit (2,39 g, 19 mmol) in 50%igem wässrigen Methanol (20 ml) erhitzt man 5 Stunden am Rückfluss und kühlt danach auf Raumtemperatur. Den erhaltenen farblosen Feststoff filtriert man ab und wäscht mit gekühltem 50%igem wässrigen Methanol und Methanol, wobei man 3,4 g Natrium-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)methansulfonat erhält. Weitere 1,8 g des Produktes isoliert man aus der Mutterlauge.
Schritt 2
Man mischt das in Schritt 1 erhaltene Natriumsulfonat mit Phosphorpentachlorid zwei Tage bei Raumtemperatur. Man gibt ein Eis-/Wasser-Gemisch zu und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man (4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methansulfonylchlorid als Sirup erhält (2,05 g).
Schritt 3
Das in Schritt 2 erhaltene Sulfonylchlorid (2,0 g, 6,65 mmol) verdünnt man mit Acetonitril (20 ml). Die erhaltene Lösung behandelt man mit Kaliumfluorid (1,93 g, 33,25 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,208 g, 0,66 mmol), rührt einen Tag bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Lösung (15 : 85) ergibt (4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methansulfonylfluorid (0,81 g mit einem Schmelzpunkt von 59,5–61,5°C), das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Beispiel 12 Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien
Ein Gemisch aus p-Chlor-β-cyclopropyl-α-fluorzimtaldehyd (224,6 mg, 1 mmol) (4-Fluor-3-phenoxyphenyl)methansulfonylfluorid (312,7 mg, 1,1 mmol), Kaliumcarbonat (552,8 mg, 4 mmol) und 18-Krone-6 (13,2 mg, 0,05 mmol) in Acetonitril rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, quencht mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man das Titelprodukt (380 mg, 94% rein laut GC-Analyse, 93% Ausbeute), das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Beispiel 13 Herstellung von (4-Fluor-3-phenoxybenzyl)phosphonsäurediethylester Verfahren A
Man erhitzt ein Gemisch aus 4-Fluor-3-phenoxybenzylbromid (28,1 g, 100 mmol) und Triethylphosphit (18,27 g, 110 mmol) 30 Minuten auf 90°C, während man niedrig siedende Substanzen abdestillieren lässt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 3,5 Stunden auf 140°C und destilliert bei 120°C/2 mmHg, wobei man das Titelprodukt als Sirup (32,1 g, 95% Ausbeute) erhält, das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Verfahren B
Ein Gemisch aus Diethylphosphit (6,9 g, 0,05 mol) in Tetrahydrofuran kühlt man auf 10°C, gibt portionsweise Natrium-t-butoxid (4,9 g, 0,05 mol) zu, während man die Temperatur des Reaktionsgemischs unterhalb etwa 20°C hält, rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt und tropft 4-Fluor-3-phenoxybenzylbromid (14,05 g, 0,05 mol) bei etwa 10–15°C zu, so dass man eine Lösung des Titelprodukts in Tetrahydrofuran (98% Ausbeute laut Gaschromatographie) erhält.
Beispiel 14 Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-Fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien
Bei 0°C behandelt man eine gerührte Lösung von (4-Fluor-3-phenoxybenzyl)phosphonsäurediethylester (2,64 g, 7,8 mmol) und p-Chlor-β-cyclopropyl-α-fluorzimtaldehyd (1,35 g, 6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) mit Natriummethoxid (562 mg, 9,36 mmol), rührt danach über Nacht bei Raumtemperatur, quencht mit 2 N wässriger Salzsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Den organischen Extrakt wäscht man aufeinanderfolgend mit Wasser, 2 N wässriger Salzsäure und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel unter Verwendung einer Ethylacetat/Hexan-Lösung (1 : 9) ergibt das Titelprodukt als Sirup (2,15 g, 87,7 Ausbeute), das durch Analyse der NMR-Spektren identifiziert wird.
Beispiel 15 Herstellung von (R,S) und (Z)-1-[1-(p-Chlorphenyl)-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-2-butenyl]cyclopropan
Man behandelt eine Lösung von 1-(p-Chlorphenyl)-1-cyclopropyl-2-fluor-4-(4-fluor-3-phenoxyphenyl)-1,3-butadien (26 g, 0,064 mol) in einer Methanol/Tetrahydrofuran-Lösung (15 : 1) mit Magnesiumspänen (7,72 g, 0,317 mol), rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, quencht mit Salzsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte vereint man, wäscht aufeinanderfolgend mit Wasser, 2 N Salzsäure und Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Die Flash-Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan-Lösung (5 : 95) ergibt das Titelprodukt als Öl (21,4 g, 82%), das durch die NMR-Spektren identifiziert wird.
Nach im wesentlichen demselben Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Arylvinylalkylether-Verbindungen der Strukturformel I
worin R für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Halogencycloalkyl steht; R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht; und Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, in Abwesenheit von Phosphoniumhalogenid-Verbindungen, wobei man eine erste Säure entweder mit (a) (1) einer Aldehyd-Verbindung der Strukturformel II,
worin R und Ar die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, und einer Alkanol-Verbindung der Strukturformel III, R₁OH (III)worin R₁ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, oder (b) einer Acetal-Verbindung der Strukturformel IV
in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erste Säure unter an Harz gebundenen Sulfonsäuren, Sulfonsäuren, Mineralsäuren und Alkansäuren ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die erste Säure unter an Harz gebundenen Sulfonsäuren und Sulfonsäuren ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Säure um eine Sulfonsäure handelt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Sulfonsäure um p-Toluolsulfonsäure handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erste Säure in einer katalytisch wirksamen Menge vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Säure in einer Menge von etwa 0,001 bis 1 Moläquivalent pro Mol Aldehyd der Formel II oder pro Acetal der Formel IV vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei man die Reaktanten II und III einsetzt und das während der Reaktion in situ gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei man den Reaktanten IV einsetzt und das während der Reaktion in situ gebildete Alkanol R₁OH aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aprotische Lösungsmittel einen Siedepunkt oberhalb etwa 50°C hat.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das aprotische Lösungsmittel unter aromatischen Kohlenwasserstoffen und halogenierten aromatischen Kohlenwaserstoffen ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das aprotische Lösungsmittel unter Toluol und Xylolen ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erhöhte Temperatur etwa 50°C bis 150°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die erhöhte Temperatur etwa 70°C bis 130°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R für C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; R₁ für C₁-C₃-Alkyl steht; und Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei R für Isopropyl oder Cyclopropyl steht; R₁ für C₁-C₃-Alkyl steht; und Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, zusätzlich umfassend die Schritte: (a) Herstellen einer 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Strukturformel VI,
worin R und Ar die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen, indem man die 2-Arylvinylalkylether-Verbindung der Formel (I) mit Dichlorfluormethan und einer ersten Base in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators unter Bildung einer Zwischenverbindung umsetzt und die Zwischenverbindung in situ mit Wasser bei erhöhter Temperatur umsetzt; (b) Herstellen einer 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindung der Strukturformel VII
worin R, Ar und Ar₁ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen, indem man (1) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung der Formel (VI) mit einer Arylmethansulfonylfluorid- oder Arylmethanphosphonat-Verbindung der Strukturformel VIII, Ar₁CH₂Y (VIII)worin Y für SO₂F oder P(O)(OR₂)₂ steht, R₂ für C₁-C₄-Alkyl steht und Ar₁ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer zweiten Base umsetzt, oder (2) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung mit einer Arylmethanlithium-Verbindung der Strukturformel IX, Ar₁CH₂Li (IX)worin Ar₁ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweist, unter Bildung einer 1,4-Diaryl-2-fluor-l-buten-3-ol-Verbindung der Strukturformel X
umsetzt und die Verbindung der Formel X mit einer Sulfonylchloridoder Sulfonsäureanhydrid-Verbindung und einer dritten Base umsetzt, oder (3) die 3-Aryl-2-fluorpropenal-Verbindung mit einem Aryltriphenylphosphoniumhalogenid der Strukturformel XI, (C₆H₅)3P +CH₂Ar₁X (XI)worin X für Cl oder Br steht und Ar₁ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer vierten Base umsetzt; und (c) die 1,4-Diaryl-2-fluor-1,3-butadien-Verbindung der Formel (VII) umsetzt mit: (1) einem Erdalkalimetall in Gegenwart eines erotischen Lösungsmittels oder (2) einem Alkalimetall in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels unter Bildung einer 1,4-Diaryl-2-fluor-2-buten-Verbindung der Strukturformel V
worin R für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₃-C₆-Halogencycloalkyl steht; Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist; und Ar₁ für Phenoxyphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis sechs Substituenten aus der Gruppe Ha logen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Phenoxypyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Benzylpyridyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Benzylphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für Benzoylphenyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis fünf Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, für 1- oder 2-Naphthyl steht, das gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist, oder für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring steht, der gegebenenfalls durch eine beliebige Kombination von einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Halogenalkoxy substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei man die Verbindung der Formel IV durch Umsetzen einer zweiten Säure mit einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III herstellt.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die erste Säure die gleiche ist wie die zweite Säure.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Umsetzung zur Herstellung der Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Lösungsmittel unter Verbindungen der Formel III, aprotischen Lösungsmitteln und Gemischen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die zweite Säure unter an Harz gebundenen Sulfonsäuren, Sulfonsäuren, Mineralsäuren und Alkansäuren ausgewählt ist.