KR900003281B1 - 2-티오펜 아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음 구조식(I)의 2-티오펜 아세트산의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 R은 1 내지 4 탄소원자의 알킬기를 나타내고, Rl, R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소원자, 1 내지 4 탄소원자의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
이들 생성물들은 특히 항소염 생성물로 약제 생성물의 제조를 위해 사용할 수 있는 중간 생성물들이다.
본 발명에 의해 얻어지는 생성물들로 부터 출발하여 제조할 수 있는 최종 생성물들은 특히 프랑스특허 제2,068,425호에 기재되어 있다.
상기 구조식(I)의 생성물들을 제조하기 위한 여러가지 방법이 이미 알려져 있다. 다음 방법은 다음의 참고문헌 중에 기재되어 있다(M.BERCOT-VATTERONI 등 Bul1.Soc.Chim.France 1961 P1820) :
다음 방법은 다음의 참고문헌중에 기재되어 있다.
(F.CLEMENCE 등 Eur J. Med.Chem 1974
(9) 390 :
다음 방법은 사가미(SAGAMI)사의 명의로 프랑스특허 출원 2,398,068호에 기재되어 있다.
여기서 R1=수소 또는 저급 알킬 Hal=할로겐 R2=수소, 탄화수소기 또는 할로겐
이들 방법들은 티오펜 또는 치환된 티오펜으로 부터 출발하여 적어도 4단계로 구성되어 있다.
3단계로 구조식(I)의 유도체를 제조하는 새로운 방법은 치환된 티오펜 또는 티오펜으로 부터 출발시켜 수행한다. 더구나 이 방법은 공업적 규모로 제조하는데 유리함을 증명하고 있다. 이 공정은 구조식 H-Ha1인 할로겐산의 존재하에 구조식 R-CHO의 알데히드나 또는 구조식 R-CHO의 알데히드 유도체를 구조식(II)의 화합물과 반응시키어 구조식(llI)의 생성물을 얻고, 구조식(Ⅲ)의 생성물을 A가 알칼리 금속원자, 알칼리 토금속 또는 수소원자를 나타내는 구조식 A-CN의 물질과 반응시키어 구조식(IV)의 생성물을 얻고 구조식(IV)의 생성물을 가수분해를 시키어 구조식(I)의 원하는 생성물을 얻는 것을 특징으로 한다.
(상기 구조식에서, Rl, R2, R3는 상기 의미를 가지며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.)
RCHO로 표현된 알데히드는 원하는 R에 대응하는 알데히드이다. R이 메틸기를 나타내면, 아세트 알데히드의 삽합체(trimer)인 파랄디하이드가 더욱 좋다. 다른 알데히드 중에서 프로파날과 부타날을 언급한다.
사용된 할로겐 산은 좋기로는 염산이나 브롬산이나 염산이 우선적으로 사용된다.
구조식(II)의 생성물이 구조식(III)의 생성물로 바뀌는 반응은 할로알킬화인테, 좋기로는 클로로알킬화, 좀 더 특별히 클로로에틸화는 유기용매를 부가하거나 또는 부가하지 않은 상태에서 진행될 수 있다. 사용될수 있는 용매들 중에서 우선적으로 염화메틸렌과 같은 염화 용매가 언급되어지지만 그러나 카본 테르라클로라이드나 클로로포름, 이소프로필 에테르 같은 에테르, 사이클로헥산, 에탄올이나 메탄올도 사용이 가능하다.
편리를 위해, 합성 연속 반응을 용액중의 구조식(III)의 생성물로 부터 생성시킨다. 그러므로 용액은 반응의 용매와 같거나 또는 다른 추출 용매일 수 있다. 좋기로는 반응 용매가 사용된다. 좋은 용매는 동등하게 추출에도 사용될 수 있는 염화 메틸렌이다.
반응에 직접 참여하는 할로겐 산 뿐만 아니라 매개물의 산성도는 인산이나 아세트산과 같은 다른 산을 첨가함으로써 바뀔 수 있다. 마찬가지로 염화 아연이나 염화 알루미늄과 같은 루이스산을 사용하는 것도 가능하다.
티오펜, 알데히드 같은 확실히 다른 시약들과 산은 사용된 조작조건에 따라 다른 양으로 주입될 수 있다. 반응온도는 마찬가지로 가변적일 수 있다. 좋은 조작온도는-10℃에서 주위 온도 사이이다. 좀더 좋기로는 -5℃정도의 온도가 사용된다.
그러한 반응의 특별한 예는 Org, Synth, Vol.38 P.86에 기술되어 있다. 구조식 R-CHO의 알데히드의 반응성 유도체가 사용될 경우, 좋기로는 구조식
이며, 구조식에서 Ha1은 할로겐 원자를 나타내고 Alk는 좋기로는 1-3의 탄소원자를 가진 알킬기를 나타낸다.
구조식
의 생성물은 구조식 Alk OH인 알콜성 용매 내에서 구조식 H-Hal인 할로겐산과
R-CHO의 알데히드가 반응하여 얻어진다.
분명히 이 경우 우선적으로 사용되는 반응성 유도체는, 좋기로는 메탄올이나 에탄올인 구조식 Alk-OH인 알콜내에서 염산과 CH3-CHO의 아세트알데히드가 반응하여 얻어진, 구조식
의 생성물이다.
구조식(Ⅲ)의 반응물이 구조식(IV)의 생성물이 되는 반응은 좋기로는 알칼리금속이나 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 시안화리튬 또는 시안화 칼슘 같은 알칼리 토금속 시안화물과 더불어 진행된다. 마찬가지로 시안산이 사용될 수 있으며, 좋기로는 시안화 나트륨이다.
조작은 염기의 존재하에서 일어나거나 또는 염기 없이 진행된다. 염기 존재하에서 조작이 되면, 좋기로는 나트륨 하이드록사이드나 칼륨 하이드록사이드이며, 특별하게 나트륨 하이드록사이드가 사용된다. 그러나 좋기로는 염기 없이 조작한다.
우선적으로, 구조식(III)의 물질이 구조식(IV)의 생성물이 되는 반응은 상 전이(phase transfer)라고 불리우는 반응에 의해 진행된다. 그리고 조작은 특정 촉매의 존재하에 진행된다. 예를들면, 이 촉매는 암모니움포스포니움이나 아르소니움 테트라알킬이나 아르알킬염 또는 설포니움염이다. 예를들면 이런 유형의 촉매들중에서 트리에틸 벤질암모니움 클로라이드, 테트라 프로필 암모니움 브로마이드, 테트라 부틸 암모니움 브로마이드, 테트라 부틸 암모니움 설페이트, 테트라 부틸 암모니움 하이드록사이드, 테트라-
-부틸암모움클로라이드, 테트라 메틸 포스포니움 이오다이드, 테트라-
-부틸 포스포니움 브로마이드를 언급한다. 이러한 염들은 이온 교환 수지에서 고정시킬 수 있다.
마찬가지로, 에테르-고리로 일반적으로 불리우는 거대한 고리형 폴리에테르를 사용하는 것도 가능하다. 그러한 생성물들은 예를들면 Tetrahedron Letters no.18(1972) P1793에 기술되어 있다.
사용될 수 있는 생성물들 중에서 1, 4, 7, 10, 13, 16-헥사옥사사이클로옥타데칸이 언급되어 있다. 결국, 고급 알콜이나 지방산을 예를들면 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 형성된 장력작용성(tensioactive)시약을 사용하는 것이 가능하다.
우선적으로 사용되는 촉매는 암모늄 할로겐화물, 좋기로는 트리알킬 벤질-암모니움 브로마이드나 테트라알킬-암모니움 브로마이드이다. 우선적인 촉매는 트리에틸 벤질 암모니움 클로라이드이다.
상기한 바와 같은 실시의 우선적인 방법에서 구조식(III)의 물질은 유기용액, 좋기로는 클로로 메틸렌 용액 속에서 또는 디클로로에탄 속에서 사용된다. 마찬가지로 디메틸 포름아미드나 디메틸 설폭사이드 같은 극성(polar)용매를 사용하는 것이 가능하다. 우선적으로 염화 메틸렌이 사용된다.
상 전이에서 사용되는 촉매의 양은 사용되는 반응에 따라 변할 수 있다. 예를들면, 그 양은 구조식(III)의 물질에 대하여 0.2-0.5로 변할 수 있다.
온도는 0℃에서 용매의 환류온도 사이에서 변할 수 있다. 좋기로는 0°-5℃ 정도의 낮은 온도에서 진행시킨다. 구조식(IV)에서 구조식(I)이 되는 가수분해의 첫째 목적은 니트릴을 염으로, 좋기로는 원하는 산의 나트륨이나 칼륨 염으로 바꾸는 데 있다. 이 단계에서 수용액 상은 유기 용매에 의해 정제될 수 있다. 마지막으로 수용액 상은 산성화 되고 예상된 생성물은 추출된다. 첫째 상(相)반응은 물속이나 물과 물에 녹는 용매의 혼합물 속에서 수행된다. 좋기로는 에탄올이나 이소프로판올 같은 저급 알콜이 용매로 사용된다. 알칼리제, 좋기로는 나트륨 하이드록사이드나 칼륨 하이드록사이드가 50℃와 환류 온도 사이의 온도에서 반응에 첨가된다. 좋기로는 순수한 물에서 환류온도에서 조작을 수행한다. 반응 시간은 2시간-15시간일 수 있다.
얻어진 염의 수용액을 정제하기 위해 사용된 유기용매는, 톨루엔이나 디클로로에탄 또는 염화 메탈인 좋기로는 염화 메틸렌에 의해 형성된 그룹으로 부터 우선적으로 선택된다. 최종적인 산성화는 좋기로는 진한 염산으로 수행한다. 반응은 좋기로는 상기 그룹에서 선택된 용매를 첨가한 후에 진행시킨다. 주위 온도와 용매의 환류 온도 사이에서 변할 수 있는 온도로 조작을 한다.
구조식(IV)의 물질에서 구조식(I)을 생성하는 가수분해 반응은 좋기로는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산의 존재하에 산 매개물 내에서 진행된다.
본 발명은 좀더 특별히 다음 구조식(I')의생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 R은 티오펜으로부터 상기한대로 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 상기 의미를 갖는다. 구조식(I)의 생성물은 구조식(I)에서 Rl, R2, R3가 각기 수소원자를 나타내는 화합물과 일치한다.
좀더 특별하게 본 발명은 티오펜과 아세트 알데히드로부터 상기한 대로 반응을 진행시키는 것을 특징으로하는 α-메틸 2-티오펜 아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
반응을 진행시키는 우선적인 방법중에서, 본 발명의 중요한 점은 구조식 A-CN의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 상 전이 반응을 시키는 것을 특징으로 하는 방법을 사용하는 것이다.
이 방법은 좋기로는 트리에틸 벤질 암모니움 클로라이드, 테트라프로필 암모니움 브로마이드, 테트라 부틸 암모니움 브로마이드, 테트라부틸 암모니움 설페이트, 테트라부틸 암모니움 하이드록사이드에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에 수행된다.
이 반응을 수행시키는 특별히 유사한 방법에서, 염화 메틸렌 용액 내의 구조식(III)의 화합물을 시안화 나트륨과 상전이 촉매의 수용액에 주입시킨다. 상 전이 촉매는 상기한 바와같이 좋기로는 트리에틸 벤질 암모니움 클로라이드가 사용된다.
마지막으로, 발명의 중요한 점은 반응을 다음의 우선적인 조건들 하에서 α-메틸 2-티오펜 아세트산을 제공하는 것이다 : 염산과 파랄디하이드를 티오펜과 반응시키어 2-(1-클로로에틸)티오펜을 얻고 트리에틸벤질 암모니움 클로라이드 존재하에 시안화 나트륨을 2-(l-클로로에틸)티오펜과 상 전이 반응을 시키어 α-메틸 2-티오펜 아세토 니트릴을 형성시키고, 생성물을 우선 나트륨 하이드록사이드와 반응시키고, 그다음, 염산과 반응시키어 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 1]
: α-메틸 2-티오펜 아세트산
단계 A : 2-(l-클로로 에틸)티오펜
366CC의 메틸렌 클로라이드와 75CC의 염산 용액의 혼합물을 교반과 더불어-5℃로 냉각시키고, 그리고 티오펜 84g과 파랄디하이드 44g의 혼합물과 가스 상태의 염산 36.5g을 이 온도에서 5시간 동안 주입시킨다. 혼합물은 교반되고 3.5g의 염산을 30분 내에 부가시킨다. -5℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물은 0℃로 되고 50g의 얼음을 가한다. 생성물은 0-5℃에서 15분 동안 교반되고, 유기 상을 부어내고 수용액 상을 0°-5℃에서 42CC의 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 두 유기상을 합친다.
단계 B : α-메틸 2-티오펜 아세토니트릴
8.4g의 트리에틸벤질 암모니움 클로라이드를 0°-5℃로 냉각된 168CC의 탈 염수중의 88.5g의 나트륨 시아나이드 용액에 부가시킨다.
이전에 얻어진 2-(1-클로로에틸)의 클로로 메틸렌 용액을 1분 내에 계속적으로 교반되어지고 있는 매개물에 주입시킨다. 10℃에서 18시간동안 격렬히 교반한 뒤, 유기상을 부어내어, 수용액 상을 84CC의 메틸렌클로라이드로 추출하고 그리고 같은 용매 42CC로 두번 추출한다. 유기 상들을 합치고, 그리고 탈염화된 물로 세척시키고 다시 1% 순수 염산을 함유한 물로 세척시킨 뒤 또 한번 탈염수로 세척시킨다. 유기상을 감압된 압력하에서 2시간 동안 농축시킨다. 원하는 생성물 105g을 얻었다.
단계 C : α-메틸 2-티오펜 아세트산
이전에 얻어진 105g의 생성물, 500CC의 탈 염수와 63.2g의 나트륨 하이드록사이드 혼합물을 2시간 30분동안 환류시킨다. 혼합물은 20℃로 냉각되고 168CC의 메틸렌 클로라이드를 부가시킨다. 10분 동안 교반시킨 후에, 클로로메틸렌 상을 부어 낸다. 같은조작을 두번 반복한다. 168CC 톨루엔과 168CC 22° Be 염산을 각기 수용액 상에 부가시킨다. 이것을 1시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시킨 뒤 15분 동안 교반시키고 그리고 수용액 상을 부어 낸 뒤, 42CC의 탈염수로 4차례 세척시킨다. 유기상을 감소된 압력하에서 농축시킨다. 원하는 생성물 71-74g을 얻었다.
[실시예 2]
상기한 단계 A∼C는 다음 방식에 의해 변형될 수 있다.
단계 A1: 2-(1-클로로 에틸)티오펜
온도를 10-13℃로 유지시킨 채, 84g 티오펜, 44g 파랄디하이드 75CC 22° Be 염산용액내에 가스상태의 염산을 포화될때까지 방울로 만든다.
결과 생성물을 75CC 얼음물에 주입시키고 부어낸 후에 수용액상을 168CC 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 유기상을 50CC 얼음물로 3차례 세척시킨다.
단계 A2: 46g 에탄올과 44g 파랄디하이드의 혼합물에 가스상태 염산을 10℃에서 포화될때까지 주입시킨다. 이 반응물을 10분동안 84g 티오펜에 교반과 더불어 10℃에서 부가시킨다. 방법은 상기한 단계 A1과 같다.
단계 A3: 84g 티오펜, 44g 파랄디하이드, 168CC 메틸렌 클로라이드, 75CC 22°Be 염산 혼합물을 10-13℃에서 교반시킨다. 이것을 40g의 가스 상태 염산으로 포화시키고 0℃로 냉각시킨다. 50g의 얼음을 부가시키고 부어낸 후에 42CC 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 모든 유기상을 63CC 얼음물로 두번 세척시킨다.
단계 B1: 트리에틸 벤질 암모니움 클로라이드는 다음 시약으로 대체된다 :
-테트라 프로필 암모니움 브로마이드
-테트라 부틸 암모니움 브로마이드
-테트라 부틸 암모니웅 설페이트
-테트라 부틸 암모니움 하이드록사이드
단계 C1: 추출 용매로서 디클로로 에탄올 염화 메틸렌으로 대체했다.
Claims (7)
- 구조식 H-Ha1의 할로겐화수소산의 존재하에 구조식 R-CHO의 알데히드 또는 구조식 R-CHO의 알데히드 유도체를 다음 구조식(II)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 얻고, 이것을 구조식 A-CN(여기서 A는 알칼리금속원자, 알칼리토금속 등가물 또는 수소원자를 나타낸다)의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻은 후 이 화합물을 가수분해제로 가수분해시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 2-티오펜 아세트산 유도체들의 제조방법.
상기 구조식들에서, R은 탄소원자 1-4의 알킬기를 나타내고, Rl, R2, R3는 같을수도 있고 또는 다를수도 있는데, 각기 수소원자, 탄소원자 1-4를 가진 알킬기 또는 할로겐원자를 나타내며, Hal 할로겐 원자를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, 티오펜이 출발물질이고 다음 구조식(I')의 화합물이 원하는 생성물임을 특징으로하는 방법.
상기 구조식에서 R은 제 1 항에 정의된 바와같다. - 제 1 또는 2 항에 있어서, 티오펜과 아세트산 알데히드가 출발물질이고 α-메틸 2-티오펜 아세트산이 원하는 생성물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 구조식 A-CN의 화합물과 구조식(III)의 화합물의 반응은 상전이 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 구조식 A-CN의 화합물과 구조식(III)의 화합물의 반응은 트리에틸벤질암모니움 클로라이드, 테트라프로필암모니움브로마이드, 테트라부틸암모니움브로마이드, 테트라부틸암모니움설페이트, 테트라부틸암모니움하이드록사이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된 촉매의 존재하에 상전이 반응에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상전이 반응중에, 염화메틸렌 용액에 녹아있는 구조식(III)의 화합물을 상전이 촉매와 시안화나트륨의 수용액에 가함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염산과 파라알데히드를 티오펜과 반응시켜 2-(1-클로로에틸) 티오펜을 얻고, 이것을 트리에틸벤질 암모니움클로라이드의 존재하에 시안화나트륨과 상전이 반응시켜 α-메틸 2-티오펜 아세톤니트릴을 얻고 이 화합물을 수산화나트륨과 반응시킨후 다시 염산과 반응시킴을 특징으로 하는 α-메틸 2-티오펜 아세트산의 제조방법.
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