LU84749A1 - Procede de preparation de derives del'acide 2-thiophene acetique - Google Patents
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Description
D-Bloi BREVET D'INVENTION.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique.
(Inventeurs : Roger NABET, Jean-Luc GRARDEL et Maurice GALLOIS)
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 3 décembre 1982 sous le n° 82-20272.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I) : λ ^3 i
CH-C0oH
1 I 2
R
5 dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R^, R2 et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables 10 pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français 2.068.425.
15 On connaissait déjà plusieurs procédés de'préparation des produits de formule (I).
Dans la référence M. BERgQT-VATTERONI et al. Bull. Soc. , Chim. France 1961 p 1820 est décrit le procédé suivant : » 4 2 OHCH0, HCl [Γ\ NaCN ΙΓ\ -> -> 1^ch2cn -1 C0^Et2 ' aVçu. “ θ[Γ -ÇU- ^ R S R R _ . CO^Et K R = alkyle 2
Dans la référence P. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on décrit le procédé suivant :
Q
0 0 CH, Mgl \/ 3
. ACOH CH
0-r*H
ch3 oh 5 Dans la demande de brevet français 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant : R 0¾ R1 ν/Π“Λ halogénation/7—r\ 'ÏUj | 0 vO-r^ —^€VHHai* i^Hralz
ώ 0 R2 0 r2 OH
R^H ou alkyl inférieur Hal a halogène hydroxyde de R2=H, radical hydrocarboné métal alcalin ou halogène „ ψ
* H
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d’un thiophène substitué.
10 On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir . 3 t, 3 d’un thiophène substitué ou du thiophène. De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur la plan industriel.
Ce procédé est caractérisé en ce que l’on fait agir soit 5 un aldéhyde de formule R-CHO en présence d’un acide halohy-drique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO sur un produit de formule (II):
Ra R-3 dans laquelle R-j, R^ et R^ ont la signification précédente, 10 pour obtenir un produit de formule (III) : ^CH-Hal (III>
R
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alca-15 lin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV) : K -
D / ^ CH-CN
R1 I
R
produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
20 Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R^, Rg et R^, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants R>l, R£ et R^ peuvent également représenter lin atome d'halo-25 gène à savoir fluor, chlore, brome, iode.
4 L’aldéhyde que représente R-CHO est l’aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée.
Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldé-5 hyde. Parmi les autres aldéhydes on peut citer le propanai ou le butanal.
L’acide halohydrique que l’on utilise de préférence est l’acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L’acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement.
10 La réaction, permettant de transformer le produit de formu le (II) en produit de formule (III), c'est-à-dire d'haloalkyla-tion, préférentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthylation peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organique. Parmi les solvants que l'on peut uti-15 User, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence,mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l’éther isopro-pylique, le cyclohexane, l’éthanol ou le méthanol. De manière commode, la suite de la synthèse est effectuée à partir d'un 20 produit de formule (III) en solution. Le solvant peut alors être un solvant d’extraction identique ou différent du solvant de réaction» On utilise préférentiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène égalèment utilisé pour l’extraction.
25 En plus de l’acide halohydrique qui intervient directe ment dans la réaction, l’acidité du milieu peut être modifiée par l’adjonction d’un autre acide tel que l’acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut également, utiliser un acide de Lewis tel que les chlorures de zinc ou d’aluminium.
30 Bien entendu, les différents réactifs : thiophène, aldé hyde et acide peuvent être introduits dans un ordre différent selon les conditions opératoires utilisées.
La température de réaction peut être variable également.
On préfère opérer à une température comprise entre -10°C et 35 la température ambiante. Plus préférentiellement, on opère aux environs de -5°c.
Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans Org. Synth. Vol. 38 p. 86.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l’aldéhyde de 40 formule R-CHO, ce dérivé réactif est de préférence un produit 5
Alk de formule R-CH<^ dans laquelle Hai représente un ^Nial atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de for-^OAlk mule R-CH<^ est préparé par action de l'aldéhyde ^Hal 5 R-CHO avec l'acide halohydrique de formule H-Hal dans un solvant alcoolique de formule Alk OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le ✓OAlk produit de formule CH^-CH<T obtenu par action de l’a- ^C1 cétaldéhyde CH^—CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool 10 de formule Alk—OH, de préférence le inéthanol ou l'éthanol.
Le passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectué de préférence avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, potassium, lithium, calcium. On peut également uti-15 User l’acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium.
On opère ou non en présence d’une base. Lorsqu'on opère en présence d’une base, la soude ou la potasse sont préférées, en particulier la soude. On opère cependant de préférence sans base.
20 Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectuée par une réaction dite de transfert de phase. On opère alors en présence d’un catalyseur spécifique.Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétraalkyle ou aralkyle ammo-25 nium, phosphonium ou arsonium, ou un sel de suif onium. Parmi les catalyseurs de ce type,on peut citer par exemple le chlorure de triéthyl benzylammonium, les bromures de tétrapropyl et tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium, l’hydroxyde de tétrabutylammonium, le chlorure de tétra n-butyl-30 ammonium, l'iodure de tétraméthyl phosphonium, le bromure de tétra n-butyl phosphonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine .échangeuse d’ions.
On peut également utiliser un polyéther macrocyclique appelé communément éther-couronne. De tels produits sont 6 décrits par exemple dans Tétrahedron Letters n° 18 (1972) p. 1793.
Parmi les produits utilisables,· on peut citer le 1, 4, 7, 10, 13,· 16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser 5 les agents tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d’éthylène .
Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halo-génure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure 10 de trialkyl benzyl ou tétraalkyl-ammonium.
Le produit préféré est le chlorure de triéthyl benzyl ammonium,
Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé en solution organique, 15 de préférence chlorométhylénique ou dans le dichloroéthane.
On peut également utiliser un solvant polaire tel que le dimé-thyl formamide ou le diméthyl sulfoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène.
La quantité de catalyseur de transfert de phase peut 20 varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 parties par rapport au produit de formule (III).
La température peut varier entre 0°C et le reflux du solvant. On opère de préférence à basse température de l’ordre 25 de 0,+5°C.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de formule (I) a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l’acide cherché.
30 A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. Enfin, on acidifie la phase aqueuse et extrait le produit attendu.
La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant 35 on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l’éthanol ou l'isopropanol. L’agent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50°C et la température de reflux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La 40 durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 7 15 heures.
Le solvant organique avec lequel on peut purifier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloroéthane ou le chlo-5 rure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène.
L’acidification finale est réalisée de préférence avec de l’acide chlorhydrique concentré. La réaction est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant 10 varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de formule (I) peut également être effectuée en milieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.
15 La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I') :
PL
'S' CH—C0o H
1.......·?··
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus;caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que dé-20 crit ci-dessus au départ du thiophène.
Les produits de formule (I') correspondent aux produits de formule (I) dans laquelle R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet 25 un procédé de préparation de l'acide α-méthyl 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique.
Parmi les formes d'exécution préférées du procédé, objet 30 de l'invention, on utilise le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase.
Ce procédé est réalisé préférentiellement en présaace 35 d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammo- 8 nium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétra-butyl ammonium et 1’hydroxyde de tétrabutyl ammonium0
Dans un mode particulièrement avantageux d’exécution de ce procédé, on verse le produit de formule (III) en solution 5 chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d’un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme indiqué précédemment, de préférence le chlorure de triéthyl benzyl ammonium.
Enfin, on met en oeuvre le procédé, objet de la présente 10 invention, dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l’acide α-méthyl 2-thiophène acétique : on fait agir l’acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloro éthyl) thiophène que l’on soumet dans une réaction par transfert de phase à l’action du cya-15 nure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir 1'α-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l’on soumet d’abord à l’action de la soude puis de l’acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans toute-20 fois la limiter. · EXEMPLE 1 : acide a-méthvl 2-thiophène acétique.
Stade A : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.
On refroidit sous agitation à -5°C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d’acide chlorhydrique 25 aqueux puis introduit à cette température en cinq heures d’une part un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et d'autre part 36,5g d'acide chorhydrique gazeux. On agite et ajoute en trente minutes 3,5 g d’acide chlorhydrique. On agite trois heures à -5°c, porte à 0°C et introduit 50 g 30 de glace. On agite à 0,+5°C pendant 15 minutes, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à 0,+5°C par 42 cm3 de chlorure de méthylène et réunit les deux phases organiques. Stade B : α-méthyl 2-thiophène acétonitrile.
On ajoute 8,4 g de chlorure de triéthyl benzyl ammonium 35 à une solution refroidie à 0,+5°C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d’eau déminéralisée. La solution chlorométhylénique de 2-(1-chloro éthyl) thiophène obtenue précédemment est versée en une minute dans le milieu maintenu sous agitation. On maintient sous violente agitation pendant 40 18 heures à 0,+5°C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminéralisée..
9
On agite dix minutes, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 84 crn.3 de chlorure de méthylène puis deux fois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée puis par de l'eau 5 à 1 % d'acide chlorhydrique pur puis de nouveau par de l'eau déminéralisée,
La phase organique est concentrée sous pression réduite pendant 2 heures. On obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide α-méthyl 2-thiophène acétique.
10 On porte au reflux pendant deux heures trente un mélange de 105 g de produit obtenu précédemment, 500 cm3 d'eau déminéralisée et 65,2 g de soude. On refroidit à 20°C et ajoute. 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite dix minutes et décante la phase chlorométhylénique. On répète deux fois la 15 même opération. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be. On porte au reflux une heure, refroidit à 20°C, agite 15 minutes, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec à chaque fois 42 cm3 d.'eau déminéralisée. On concentre la phase orga-20 nique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu.
EXEMPLE 2 : Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante :
A
Stade A : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.
25 On fait barbotter jusqu'à saturation pendant 25 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be en maintenant la température à 10-13°C.
On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la 30 phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la phase organique par 50 cm3 d'eau glacée.
p
Stade A : On introduit à + 10°C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldéhyde. Ce réactif est ajouté en 10 minutes 35 à + 10°C sous agitation sur 84 g de thiophène. On procède ensuite comme indiqué ci-dessus en A .
Stade A? : On agite à 10-13°C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be. On sature par 40 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroidit à 0°C. On 10 ; * * ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée.
A
Stade B : Le chlorure de triéthyl benzyl ammonium est rem-5 placé par les réactifs suivants : - bromure de tétrapropyl ammonium, * - bromure de tétrabutyl ammonium, - sulfate de tétrabutyl ammonium, - 1’hydroxyde de tétrabutyl ammonium.
A
10 Stade C : Le dichloro éthane a été substitué au chlorure de méthylène comme solvant d'extraction.
Claims (7)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I) : K R- ^ CH-C0oH i 2 R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 5 atomes de carbone et R^, R2 et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R-CHO en présence d’un acide halohydrique de — 10 formule H-Hal soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO sur un produit de formule (II) : R2 R, R' dans laquelle R^, R2 et R^ ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III) : Rp R·? H K N^CH-Hal (111) R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hy-20 drogène pour obtenir un produit de formule (IV) : c K » „/ 'S' CH-CN R1 I ....................... __ _................ R té produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un 5 produit de formule (I1) : C02 H I 2 R .dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène. 10
3) Procédé selon l’une des revendications 1 ou 2 de pré paration de l’acide α-méthyl 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique. 15
4) Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3; caractérisé en ce que l’action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase. /
5. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 20 à 4^caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase en présence_ d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammo-25 nium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétra-butyl ammonium et l'hydroxyde de tétrabutyl ammonium.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5; caractérisé en ce que, lors de la réaction de transfert de phase,l’on verse le produit de formule (III) en solution 30 chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de · * ' * sodium et d'un catalyseur de transfert de phase.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 de préparation de 11 acide &C-méthyl 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide chlorhydrique et le par- 5 aldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloroéthyl) thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à 1'action de cyanure de sodium en présence de chlorure cLe triéthyl benzyl ammonium pour obtenir 1 '^-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis 10 de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. V
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