LU84749A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETIC 2-THIOPHENE ACID DERIVATIVES - Google Patents
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Description
D-Bloi BREVET D'INVENTION.D-Bloi PATENT OF INVENTION.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.Anonymous company known as: ROUSSEL-UCLAF.
Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique.Process for the preparation of derivatives of 2-thiophene acetic acid.
(Inventeurs : Roger NABET, Jean-Luc GRARDEL et Maurice GALLOIS)(Inventors: Roger NABET, Jean-Luc GRARDEL and Maurice GALLOIS)
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 3 décembre 1982 sous le n° 82-20272.International Convention - Priority of a patent application filed in France on December 3, 1982 under the number 82-20272.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I) : λ ^3 iThe subject of the present invention is a process for the preparation of derivatives of 2-thiophene acetic acid of formula (I): λ ^ 3 i
CH-C0oHCH-C0oH
1 I 21 I 2
RR
5 dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R^, R2 et R^ identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène.5 in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R ^, R2 and R ^ which are identical or different each represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a d atom 'halogen.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables 10 pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.These products are intermediate products which can be used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory products.
Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français 2.068.425.Final products which can be prepared from the products obtained by the present process are in particular described in French patent 2,068,425.
15 On connaissait déjà plusieurs procédés de'préparation des produits de formule (I).Several processes for the preparation of the products of formula (I) have already been known.
Dans la référence M. BERgQT-VATTERONI et al. Bull. Soc. , Chim. France 1961 p 1820 est décrit le procédé suivant : » 4 2 OHCH0, HCl [Γ\ NaCN ΙΓ\ -> -> 1^ch2cn -1 C0^Et2 ' aVçu. “ θ[Γ -ÇU- ^ R S R R _ . CO^Et K R = alkyle 2In the reference M. BERgQT-VATTERONI et al. Bull. Soc. , Chim. France 1961 p 1820 is described the following process: »4 2 OHCH0, HCl [Γ \ NaCN ΙΓ \ -> -> 1 ^ ch2cn -1 C0 ^ Et2 'aVçu. “Θ [Γ -ÇU- ^ R S R R _. CO ^ And K R = alkyl 2
Dans la référence P. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on décrit le procédé suivant :In the reference P. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 describes the following process:
0 0 CH, Mgl \/ 30 0 CH, Mgl \ / 3
. ACOH CH. ACOH CH
0-r*H0-r * H
ch3 oh 5 Dans la demande de brevet français 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant : R 0¾ R1 ν/Π“Λ halogénation/7—r\ 'ÏUj | 0 vO-r^ —^€VHHai* i^Hralzch3 oh 5 In the French patent application 2,398,068 from the firm SAGAMI is described the following process: R 0¾ R1 ν / Π “Λ halogenation / 7 — r \ 'ÏUj | 0 yo-r ^ - ^ € VHHai * i ^ Hralz
ώ 0 R2 0 r2 OHώ 0 R2 0 r2 OH
R^H ou alkyl inférieur Hal a halogène hydroxyde de R2=H, radical hydrocarboné métal alcalin ou halogène „ ψR ^ H or lower alkyl Hal a halogen hydroxide of R2 = H, hydrocarbon radical alkali metal or halogen „ψ
* H* H
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d’un thiophène substitué.These methods include at least 4 steps from thiophene or a substituted thiophene.
10 On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule (I) en trois étapes à partir . 3 t, 3 d’un thiophène substitué ou du thiophène. De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur la plan industriel.A new process for the preparation of the derivatives of formula (I) has now been developed in three steps from. 3 t, 3 of a substituted thiophene or thiophene. In addition, this process proves to be more advantageous to carry out on the industrial level.
Ce procédé est caractérisé en ce que l’on fait agir soit 5 un aldéhyde de formule R-CHO en présence d’un acide halohy-drique de formule H-Hal, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R-CHO sur un produit de formule (II):This process is characterized in that either an aldehyde of formula R-CHO is made to act in the presence of a hydrohalic acid of formula H-Hal, or a derivative of the aldehyde of formula R-CHO on a product of formula (II):
Ra R-3 dans laquelle R-j, R^ et R^ ont la signification précédente, 10 pour obtenir un produit de formule (III) : ^CH-Hal (III>Ra R-3 in which R-j, R ^ and R ^ have the previous meaning, 10 to obtain a product of formula (III): ^ CH-Hal (III>
RR
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A-CN dans laquelle A représente un atome de métal alca-15 lin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV) : K -in which Hal represents a halogen atom, product of formula (III) which is reacted with a product of formula A-CN in which A represents a metal atom of alca-15 lin, an equivalent of alkaline earth metal or a hydrogen atom to obtain a product of formula (IV): K -
D / ^ CH-CND / ^ CH-CN
R1 IR1 I
RR
produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu.product of formula (IV) which is subjected to a hydrolysis agent to obtain a product of formula (I) expected.
20 Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, R^, Rg et R^, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants R>l, R£ et R^ peuvent également représenter lin atome d'halo-25 gène à savoir fluor, chlore, brome, iode.Among the values which the substituents R, R ^, Rg and R ^ may represent, mention may be made of lower alkyl radicals, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl. The substituents R> 1, R £ and R ^ can also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine.
4 L’aldéhyde que représente R-CHO est l’aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée.4 The aldehyde represented by R-CHO is the aldehyde corresponding to the desired value of R.
Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldé-5 hyde. Parmi les autres aldéhydes on peut citer le propanai ou le butanal.When R represents a methyl radical, use is preferably made of paraldehyde which is the trimer of acetaldehyde-5 hyde. Other aldehydes include propanai or butanal.
L’acide halohydrique que l’on utilise de préférence est l’acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L’acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement.The hydrohalic acid which is preferably used is hydrochloric acid or hydrobromic acid. Hydrochloric acid is used very preferentially.
10 La réaction, permettant de transformer le produit de formu le (II) en produit de formule (III), c'est-à-dire d'haloalkyla-tion, préférentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthylation peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organique. Parmi les solvants que l'on peut uti-15 User, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence,mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l’éther isopro-pylique, le cyclohexane, l’éthanol ou le méthanol. De manière commode, la suite de la synthèse est effectuée à partir d'un 20 produit de formule (III) en solution. Le solvant peut alors être un solvant d’extraction identique ou différent du solvant de réaction» On utilise préférentiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène égalèment utilisé pour l’extraction.The reaction, making it possible to convert the product of formula (II) into the product of formula (III), that is to say of haloalkylation, preferably of chloroalkylation and more preferably of chloroethylation, can be carried out with or without addition of organic solvent. Among the solvents which can be used, there may be mentioned a chlorinated solvent such as methylene chloride preferably, but it is also possible to use carbon tetrachloride or chloroform, an ether such as isopropyl ether. pylic, cyclohexane, ethanol or methanol. Conveniently, the rest of the synthesis is carried out from a product of formula (III) in solution. The solvent can then be an extraction solvent identical to or different from the reaction solvent. A reaction solvent is preferably used. The preferred solvent is methylene chloride which is also used for extraction.
25 En plus de l’acide halohydrique qui intervient directe ment dans la réaction, l’acidité du milieu peut être modifiée par l’adjonction d’un autre acide tel que l’acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut également, utiliser un acide de Lewis tel que les chlorures de zinc ou d’aluminium.In addition to the hydrohalic acid which is directly involved in the reaction, the acidity of the medium can be modified by the addition of another acid such as phosphoric acid or acetic acid. It is also possible to use a Lewis acid such as zinc or aluminum chlorides.
30 Bien entendu, les différents réactifs : thiophène, aldé hyde et acide peuvent être introduits dans un ordre différent selon les conditions opératoires utilisées.Of course, the different reagents: thiophene, aldehyde and acid can be introduced in a different order depending on the operating conditions used.
La température de réaction peut être variable également.The reaction temperature can also be variable.
On préfère opérer à une température comprise entre -10°C et 35 la température ambiante. Plus préférentiellement, on opère aux environs de -5°c.It is preferred to operate at a temperature between -10 ° C and 35 ° ambient temperature. More preferably, one operates around -5 ° C.
Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans Org. Synth. Vol. 38 p. 86.A particular example of such a reaction is described in Org. Synth. Flight. 38 p. 86.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l’aldéhyde de 40 formule R-CHO, ce dérivé réactif est de préférence un produit 5When a reactive aldehyde derivative of formula R-CHO is used, this reactive derivative is preferably a product 5
Alk de formule R-CH<^ dans laquelle Hai représente un ^Nial atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de for-^OAlk mule R-CH<^ est préparé par action de l'aldéhyde ^Hal 5 R-CHO avec l'acide halohydrique de formule H-Hal dans un solvant alcoolique de formule Alk OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le ✓OAlk produit de formule CH^-CH<T obtenu par action de l’a- ^C1 cétaldéhyde CH^—CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool 10 de formule Alk—OH, de préférence le inéthanol ou l'éthanol.Alk of formula R-CH <^ in which Hai represents a ^ Nial halogen atom and Alk represents an alkyl radical preferably having from 1 to 3 carbon atoms. This product of ^ OAlk formula R-CH <^ is prepared by the action of the aldehyde ^ Hal 5 R-CHO with the hydrohalic acid of formula H-Hal in an alcoholic solvent of formula Alk OH. Of course, the reactive derivative which is preferably used in this case is the ✓OAlk product of formula CH ^ -CH <T obtained by action of the a- ^ C1 ketaldehyde CH ^ —CHO with hydrochloric acid in an alcohol of formula Alk-OH, preferably inethanol or ethanol.
Le passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectué de préférence avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, potassium, lithium, calcium. On peut également uti-15 User l’acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium.The transition from the products of formula (III) to the products of formula (IV) is preferably carried out with an alkali or alkaline earth metal cyanide such as sodium, potassium, lithium, calcium cyanides. You can also use hydrocyanic acid. Sodium cyanide is preferred.
On opère ou non en présence d’une base. Lorsqu'on opère en présence d’une base, la soude ou la potasse sont préférées, en particulier la soude. On opère cependant de préférence sans base.We operate or not in the presence of a base. When operating in the presence of a base, soda or potash are preferred, especially soda. However, it is preferable to operate without a base.
20 Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de formule (III) aux produits de formule (IV) est effectuée par une réaction dite de transfert de phase. On opère alors en présence d’un catalyseur spécifique.Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétraalkyle ou aralkyle ammo-25 nium, phosphonium ou arsonium, ou un sel de suif onium. Parmi les catalyseurs de ce type,on peut citer par exemple le chlorure de triéthyl benzylammonium, les bromures de tétrapropyl et tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutyl ammonium, l’hydroxyde de tétrabutylammonium, le chlorure de tétra n-butyl-30 ammonium, l'iodure de tétraméthyl phosphonium, le bromure de tétra n-butyl phosphonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine .échangeuse d’ions.Very preferably, the reaction for passing from the products of formula (III) to the products of formula (IV) is carried out by a so-called phase transfer reaction. The operation is then carried out in the presence of a specific catalyst. This catalyst may be, for example, a tetraalkyl or aralkyl ammo-nium, phosphonium or arsonium salt or a tallow onium salt. Among the catalysts of this type, there may be mentioned, for example, triethyl benzylammonium chloride, tetrapropyl and tetrabutylammonium bromides, tetrabutyl ammonium sulfate, tetrabutylammonium hydroxide, tetra n-butylammonium chloride, Tetramethyl phosphonium iodide, tetra n-butyl phosphonium bromide. These salts can be fixed on an ion exchange resin.
On peut également utiliser un polyéther macrocyclique appelé communément éther-couronne. De tels produits sont 6 décrits par exemple dans Tétrahedron Letters n° 18 (1972) p. 1793.It is also possible to use a macrocyclic polyether commonly known as crown ether. Such products are described, for example, in Tétrahedron Letters No. 18 (1972) p. 1793.
Parmi les produits utilisables,· on peut citer le 1, 4, 7, 10, 13,· 16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser 5 les agents tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d’éthylène .Among the products which can be used, there may be mentioned 1, 4, 7, 10, 13, · 16-hexaoxacyclooctadecane. Finally, the surfactants formed by reacting a higher alcohol or a fatty acid, for example with ethylene oxide, can be used.
Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halo-génure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure 10 de trialkyl benzyl ou tétraalkyl-ammonium.The catalyst which is preferably used is an ammonium halide, preferably a chloride or bromide of trialkyl benzyl or tetraalkyl ammonium.
Le produit préféré est le chlorure de triéthyl benzyl ammonium,The preferred product is triethyl benzyl ammonium chloride,
Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué ci-dessus, le produit de formule (III) est utilisé en solution organique, 15 de préférence chlorométhylénique ou dans le dichloroéthane.In a preferred embodiment, as indicated above, the product of formula (III) is used in organic solution, preferably chloromethylenic or in dichloroethane.
On peut également utiliser un solvant polaire tel que le dimé-thyl formamide ou le diméthyl sulfoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène.It is also possible to use a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. More preferably, methylene chloride is used.
La quantité de catalyseur de transfert de phase peut 20 varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 parties par rapport au produit de formule (III).The amount of phase transfer catalyst can vary depending on the reactions used. It can for example vary to 0.2 to 0.5 parts relative to the product of formula (III).
La température peut varier entre 0°C et le reflux du solvant. On opère de préférence à basse température de l’ordre 25 de 0,+5°C.The temperature can vary between 0 ° C and the reflux of the solvent. The operation is preferably carried out at low temperature of the order of 0, + 5 ° C.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de formule (I) a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l’acide cherché.The purpose of the hydrolysis of the product of formula (IV) into the product of formula (I) is to transform the nitrile first into a salt, preferably sodium or potassium, of the acid sought.
30 A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. Enfin, on acidifie la phase aqueuse et extrait le produit attendu.At this stage, the aqueous phase can be purified with an organic solvent. Finally, the aqueous phase is acidified and the expected product is extracted.
La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant 35 on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l’éthanol ou l'isopropanol. L’agent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50°C et la température de reflux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La 40 durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 7 15 heures.The first phase is carried out either in water, or in a water-water-miscible solvent mixture. As solvent 35, a lower alcohol such as ethanol or isopropanol is then preferably used. The alkaline agent, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, is preferably reacted at a temperature between 50 ° C. and the reflux temperature. It is preferably carried out at reflux in pure water. The reaction time can be between two hours and 7 hours.
Le solvant organique avec lequel on peut purifier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloroéthane ou le chlo-5 rure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène.The organic solvent with which the aqueous salt solution obtained can be purified is preferably chosen from the group formed by toluene, dichloroethane or methylene chloride, preferably methylene chloride.
L’acidification finale est réalisée de préférence avec de l’acide chlorhydrique concentré. La réaction est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant 10 varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is advantageously carried out after addition of a solvent chosen from the preceding group. The operation is carried out at a temperature which can vary between room temperature and the reflux of the solvent.
L'hydrolyse du produit de formule (IV) en produit de formule (I) peut également être effectuée en milieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique.The hydrolysis of the product of formula (IV) into the product of formula (I) can also be carried out in an acid medium, preferably in the presence of mineral acid such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid.
15 La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I') :The present invention particularly relates to a process for the preparation of a product of formula (I '):
PLPL
'S' CH—C0o H'S' CH — C0o H
1.......·?··1 ....... ·? ··
RR
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus;caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que dé-20 crit ci-dessus au départ du thiophène.in which R has the meaning indicated above; characterized in that the method as described above is implemented starting from thiophene.
Les produits de formule (I') correspondent aux produits de formule (I) dans laquelle R^, R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène.The products of formula (I ') correspond to the products of formula (I) in which R ^, R2 and R ^ each represent a hydrogen atom.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet 25 un procédé de préparation de l'acide α-méthyl 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique.More particularly, the subject of the present invention is a process for the preparation of α-methyl 2-thiophene acetic acid, characterized in that the process as described above is carried out starting from the thiophene and acetic aldehyde.
Parmi les formes d'exécution préférées du procédé, objet 30 de l'invention, on utilise le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule A-CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase.Among the preferred embodiments of the process which is the subject of the invention, use is made of the process characterized in that the action of the product of formula A-CN on the product of formula (III) is carried out by a transfer reaction phase.
Ce procédé est réalisé préférentiellement en présaace 35 d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthyl benzyl ammonium, le bromure de tétrapropyl ammo- 8 nium, le bromure de tétrabutyl ammonium, le sulfate de tétra-butyl ammonium et 1’hydroxyde de tétrabutyl ammonium0This process is preferably carried out in advance of a catalyst chosen from the group formed by triethyl benzyl ammonium chloride, tetrapropyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium bromide, tetra-butyl ammonium sulfate and 1 ' tetrabutyl ammonium hydroxide0
Dans un mode particulièrement avantageux d’exécution de ce procédé, on verse le produit de formule (III) en solution 5 chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d’un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme indiqué précédemment, de préférence le chlorure de triéthyl benzyl ammonium.In a particularly advantageous embodiment of this process, the product of formula (III) is poured into a chloromethylenic solution in an aqueous solution of sodium cyanide and of a phase transfer catalyst. The phase transfer catalyst is, as indicated above, preferably triethyl benzyl ammonium chloride.
Enfin, on met en oeuvre le procédé, objet de la présente 10 invention, dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l’acide α-méthyl 2-thiophène acétique : on fait agir l’acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(1-chloro éthyl) thiophène que l’on soumet dans une réaction par transfert de phase à l’action du cya-15 nure de sodium en présence de chlorure de triéthyl benzyl ammonium pour obtenir 1'α-méthyl 2-thiophène acétonitrile que l’on soumet d’abord à l’action de la soude puis de l’acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.Finally, the process which is the subject of the present invention is implemented under the following preferential conditions for preparing α-methyl 2-thiophene acetic acid: hydrochloric acid and paraldehyde are made to act on the thiophene to obtain the 2- (1-chloro ethyl) thiophene which is subjected in a reaction by phase transfer to the action of sodium cyanide in the presence of triethyl benzyl ammonium chloride to obtain α-methyl 2-thiophene acetonitrile which is first subjected to the action of sodium hydroxide and then hydrochloric acid to obtain the expected product.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans toute-20 fois la limiter. · EXEMPLE 1 : acide a-méthvl 2-thiophène acétique.The following examples illustrate the invention without limiting it 20 times. EXAMPLE 1: a-methvl 2-thiophene acetic acid.
Stade A : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.Stage A: 2- (1-chloro ethyl) thiophene.
On refroidit sous agitation à -5°C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d’acide chlorhydrique 25 aqueux puis introduit à cette température en cinq heures d’une part un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et d'autre part 36,5g d'acide chorhydrique gazeux. On agite et ajoute en trente minutes 3,5 g d’acide chlorhydrique. On agite trois heures à -5°c, porte à 0°C et introduit 50 g 30 de glace. On agite à 0,+5°C pendant 15 minutes, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à 0,+5°C par 42 cm3 de chlorure de méthylène et réunit les deux phases organiques. Stade B : α-méthyl 2-thiophène acétonitrile.Cooled with stirring to -5 ° C a mixture of 336 cm3 of methylene chloride and 75 cm3 of aqueous hydrochloric acid and then introduced at this temperature in five hours on the one hand a mixture of 84 g of thiophene and 44 g of paraldehyde and secondly 36.5 g of gaseous hydrochloric acid. Stir and add in thirty minutes 3.5 g of hydrochloric acid. The mixture is stirred for three hours at -5 ° C., brought to 0 ° C. and 50 g of ice are introduced. The mixture is stirred at 0.5 ° C. for 15 minutes, the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted at 0.5 ° C. with 42 cm 3 of methylene chloride and the two organic phases are combined. Stage B: α-methyl 2-thiophene acetonitrile.
On ajoute 8,4 g de chlorure de triéthyl benzyl ammonium 35 à une solution refroidie à 0,+5°C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d’eau déminéralisée. La solution chlorométhylénique de 2-(1-chloro éthyl) thiophène obtenue précédemment est versée en une minute dans le milieu maintenu sous agitation. On maintient sous violente agitation pendant 40 18 heures à 0,+5°C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminéralisée..8.4 g of triethyl benzyl ammonium chloride 35 are added to a solution cooled to 0. + 5 ° C of 88.5 g of sodium cyanide in 168 cm3 of demineralized water. The chloromethylenic solution of 2- (1-chloro ethyl) thiophene obtained previously is poured in one minute into the medium maintained with stirring. Maintained under vigorous stirring for 40 18 hours at 0, + 5 ° C and then added 252 cm3 of demineralized water.
99
On agite dix minutes, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 84 crn.3 de chlorure de méthylène puis deux fois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée puis par de l'eau 5 à 1 % d'acide chlorhydrique pur puis de nouveau par de l'eau déminéralisée,The mixture is stirred for ten minutes, the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 84 ml of methylene chloride and then twice 42 cm3 of the same solvent. The organic phases are combined, washed with demineralized water and then with water 5 to 1% of pure hydrochloric acid then again with demineralized water,
La phase organique est concentrée sous pression réduite pendant 2 heures. On obtient 105 g de produit attendu.The organic phase is concentrated under reduced pressure for 2 hours. 105 g of expected product are obtained.
Stade C : acide α-méthyl 2-thiophène acétique.Stage C: α-methyl 2-thiophene acetic acid.
10 On porte au reflux pendant deux heures trente un mélange de 105 g de produit obtenu précédemment, 500 cm3 d'eau déminéralisée et 65,2 g de soude. On refroidit à 20°C et ajoute. 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite dix minutes et décante la phase chlorométhylénique. On répète deux fois la 15 même opération. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be. On porte au reflux une heure, refroidit à 20°C, agite 15 minutes, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec à chaque fois 42 cm3 d.'eau déminéralisée. On concentre la phase orga-20 nique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu.A mixture of 105 g of product obtained above, 500 cm 3 of demineralized water and 65.2 g of sodium hydroxide is brought to reflux for two and a half hours. Cool to 20 ° C and add. 168 cm3 of methylene chloride. The mixture is stirred for ten minutes and the chloromethylenic phase is decanted. The same operation is repeated twice. To the aqueous phase, 168 cm 3 of toluene are added, then 168 cm 3 of 22 ° Be hydrochloric acid. The mixture is brought to reflux for one hour, cooled to 20 ° C., stirred for 15 minutes, decanted the aqueous phase and washed four times with 42 cm 3 of demineralized water each time. The organic phase is concentrated under reduced pressure. 71 to 74 g of expected product are obtained.
EXEMPLE 2 : Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante :EXAMPLE 2: The stages A to C above can be modified in the following way:
AAT
Stade A : 2-(1-chloro éthyl) thiophène.Stage A: 2- (1-chloro ethyl) thiophene.
25 On fait barbotter jusqu'à saturation pendant 25 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be en maintenant la température à 10-13°C.25 Gaseous hydrochloric acid is bubbled until saturation for 25 minutes in a mixture of 84 g of thiophene, 44 g of paraldehyde and 75 cm 3 of 22 ° Be hydrochloric acid while maintaining the temperature at 10-13 ° C .
On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la 30 phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la phase organique par 50 cm3 d'eau glacée.Poured into 75 cm3 of ice water, decanted, the aqueous phase extracted with 168 cm3 of methylene chloride and the organic phase is washed three times with 50 cm3 of ice water.
pp
Stade A : On introduit à + 10°C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldéhyde. Ce réactif est ajouté en 10 minutes 35 à + 10°C sous agitation sur 84 g de thiophène. On procède ensuite comme indiqué ci-dessus en A .Stage A: Gaseous hydrochloric acid is introduced at + 10 ° C. until saturation in a mixture of 46 g of ethanol and 44 g of paraldehyde. This reagent is added over 10 minutes 35 at + 10 ° C. with stirring on 84 g of thiophene. We then proceed as indicated above in A.
Stade A? : On agite à 10-13°C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Be. On sature par 40 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroidit à 0°C. On 10 ; * * ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée.Stage A? : A mixture of 84 g of thiophene, 44 g of paraldehyde, 168 cm 3 of methylene chloride and 75 cm 3 of hydrochloric acid 22 ° Be is stirred at 10-13 ° C. Saturated with 40 40 g of gaseous hydrochloric acid and then cooled to 0 ° C. We 10; * * add 50 g of ice, decant, extract the aqueous phase with 42 cm3 of methylene chloride and wash all of the organic phases with twice 63 cm3 of ice water.
AAT
Stade B : Le chlorure de triéthyl benzyl ammonium est rem-5 placé par les réactifs suivants : - bromure de tétrapropyl ammonium, * - bromure de tétrabutyl ammonium, - sulfate de tétrabutyl ammonium, - 1’hydroxyde de tétrabutyl ammonium.Stage B: Triethyl benzyl ammonium chloride is replaced by the following reagents: - tetrapropyl ammonium bromide, * - tetrabutyl ammonium bromide, - tetrabutyl ammonium sulfate, - 1 tetrabutyl ammonium hydroxide.
AAT
10 Stade C : Le dichloro éthane a été substitué au chlorure de méthylène comme solvant d'extraction.Step C: Dichloroethane was substituted for methylene chloride as the extraction solvent.
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