SE453918B - SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE453918B SE453918B SE8301786A SE8301786A SE453918B SE 453918 B SE453918 B SE 453918B SE 8301786 A SE8301786 A SE 8301786A SE 8301786 A SE8301786 A SE 8301786A SE 453918 B SE453918 B SE 453918B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- thiophene
- phase transfer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
453 918 Dessa produkter är mellanprodukter, användbara för framställning av farmaceutíska produkter, isynnerhet anti-inflammatoriska. 453 918 These products are intermediates, useful for the manufacture of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory.
Slutprodukter, som kan framställas utgående ifrån de produkter, som erhålles med föreliggande förfarande, beskrivs isynnerhet i det franska patentet 2 068 425.End products which can be prepared from the products obtained by the present process are described in particular in French patent 2,068,425.
Man känner redan till flera framställningsförfaranden för förenin- garna med formeln (I).Several preparation procedures are already known for the compounds of formula (I).
I referensen M. Berçot-Vaterroni et al, Bull. Soc. Chim. France 1361, sia. 1820, beskrivs följande förfarande; z Hcuo Hcl š Necu ___'__> cflzcl ____.9 s/-CHZCN s .In the reference M. Berçot-Vaterroni et al, Bull. Soc. Chim. France 1361, sia. 1820, the following procedure is described; z Hcuo Hcl š Necu ___'__> c fl zcl ____. 9 s / -CHZCN s.
CO3Et2 Kon Kon (fozEt RI _ ca-cn Ûc-CN -- n-cu Ü” °°2“ f* - g ' = l < s b | 5 U n = alkyl I reíerensen F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 beskrives följande förfarande: clcocozsc m9 á Ä e) c-co s *å _ s ts n 2 1; H u cozu Ü 0 o cnz Mg: Acoa C\H3 Ûcnco H Smlzw s I 2 <--- S \co2u C213 OH u. 453 918 3 s I 1 I den franska patentansökningen_2 398 068 beskriver firman SAGAMI följande förfarande: R1 halogenešrn R1 ïfls -CH3 ______> fi-CHHal2 __; -CH Halz I R - S S ' 2 R 0 R H ! 2 2 alkali- I _ . _ metall- R1 - H eller lägre alkyl Hal - halogen hY¿r°xid R2 = H, kolvätegrupp eller halogen “1 fn: C-CO H Åá§ñ&L'| 2 R2 S H Dessa förfaranden omfattar minst fyra steg utgående från tiofen eller ensubstituerad tiofen.CO3Et2 Kon Kon (fozEt RI _ ca-cn Ûc-CN - n-cu Ü ”°° 2“ f * - g '= l <sb | 5 U n = alkyl I reíerensen F. CLEMENCE et al. Eur. J Med. Chem. 1974 (9) 390 describes the following procedure: clcocozsc m9 á Ä e) c-co s * å _ s ts n 2 1; H u cozu Ü 0 o cnz Mg: Acoa C \ H3 Ûcnco H Smlzw s I 2 <--- S \ co2u C213 OH u. 453 918 3 s I 1 In French patent application_2 398 068 the company SAGAMI describes the following procedure: R1 halogenated R1 ï fl s -CH3 ______> fi- CHHal2 __; -CH Halz I R - S S '2 R 0 R H! 2 2 alkali- I _. metal - R1 - H or lower alkyl Hal - halogen hY¿r ° xid R2 = H, hydrocarbon group or halogen '1 fn: C-CO H Åá§ñ & L' | 2 R2 S H These processes comprise at least four steps starting from thiophene or monosubstituted thiophene.
Man har nu klarlagt ett nytt framställningsförfarande för deriva- ten med formeln (I) i tre steg utgående ifrån en substituerad tio- fen eller tiofen. Dessutom visar sig detta förfarande vara mer fördelaktigt att utföra på det industriella planet.A new production process for the derivatives of formula (I) has now been clarified in three steps starting from a substituted thiophene or thiophene. In addition, this process proves to be more advantageous to perform at the industrial level.
Detta förfarande kännetecknas av att man omsätter paraaldehyd i närvaro av saltsyra med en förening med formeln (II): (II) för att erhålla en förening med formeln (III): S H-Cl (III) ”_- 453 _9_1s vilken förening med formeln (III) man omsätter med en förening med formeln A-CN, vari A betecknar en alkalimetallatom, en jord- alkalimetallekvivalent eller en väteatom för att erhålla en förening med formeln (IV): S CH-CN (IV) vilken förening med formeln (IV) man utsätter för ett hydro- lyserande medel för att erhålla en önskad förening med formeln (I).This process is characterized by reacting paraaldehyde in the presence of hydrochloric acid with a compound of formula (II): (II) to obtain a compound of formula (III): S H-Cl (III) Formula (III) is reacted with a compound of formula A-CN, wherein A represents an alkali metal atom, an alkaline earth metal equivalent or a hydrogen atom to obtain a compound of formula (IV): S CH-CN (IV) which compound of formula (IV) is subjected to a hydrolyzing agent to obtain a desired compound of formula (I).
Den reaktion, som tillåter omvandling av produkter med formeln (II) till produkt med formeln (III), dvs kloralkylering och isyn- nerhet kloretylering, kan utföras med eller utan tillsats av orga- niskt lösningsmedel. Bland de lösningsmedel, som man kan använda, kan man nämna ett klorerat lösningsmedel såsom företrädesvis mety- lenklorid, men man kan även använda koltetraklorid eller kloroform, en eter såsom isopropyleter, cyklohexan, etanol eller metanol.The reaction which allows the conversion of products of formula (II) into product of formula (III), ie chloroalkylation and in particular chloroethylation, can be carried out with or without the addition of organic solvent. Among the solvents which can be used, there may be mentioned a chlorinated solvent such as preferably methylene chloride, but it is also possible to use carbon tetrachloride or chloroform, an ether such as isopropyl ether, cyclohexane, ethanol or methanol.
Lämpligen utförs syntesföljden utgående från en produkt med for- meln (III) i lösning. Lösningsmedlet kan sålunda vara ett extrak- tionslösningsmedel, identiskt med eller skilt från reaktionslös- ningsmedlet. Man använder företrädesvis ett reaktionslösningsme- del. Det föredragna lösningsmedlet är metylenklorid, som även an- vänds för extraktionen.Suitably the synthesis sequence is carried out on the basis of a product of formula (III) in solution. Thus, the solvent may be an extraction solvent, identical to or separate from the reaction solvent. A reaction solvent is preferably used. The preferred solvent is methylene chloride, which is also used for the extraction.
Förutom saltsyran, som direkt deltar i reaktionen, kan mediets sur- het modifieras genom tillsats av en annan syra såsom fosforsyra eller ättiksyra. Man kan även använda en Lewis-syra såsom zink- eller aluminiumkloriderna.In addition to the hydrochloric acid, which directly participates in the reaction, the acidity of the medium can be modified by the addition of another acid such as phosphoric acid or acetic acid. One can also use a Lewis acid such as the zinc or aluminum chlorides.
Självklart kan olika reagens, tiofen, aldehyd och syra, satsas i en annan ordning enligt de använda förfaringsbetinqelserna.Of course, different reagents, thiophene, aldehyde and acid, can be charged in a different order according to the process conditions used.
Reaktionstemperaturen kan även varieras. Man arbetar företrädes- vis vid en temperatur mellan -10°C och rumstemperatur. Företrädes- vis arbetar man vid ca -5°C.The reaction temperature can also be varied. It is preferred to work at a temperature between -10 ° C and room temperature. Preferably you work at about -5 ° C.
Ia 453 918 Ett speciellt exempel på en sådan reaktion beskrives i Org. Synth.Ia 453 918 A particular example of such a reaction is described in Org. Synth.
Vol. 38, sid. 86. överföringen av föreningarna med formeln (III) till föreningarna med formeln (IV) utföres företrädesvis med en alkalimetall- eller jordalkalimetallcyanid såsom natrium-, kalium-, litium-, kalcium- cyaniderna. Man kan även använda cyanvätesyra. Man föredrar nat- riumcyaniden. Man arbetar i närvaro av en bas eller ej. När man arbetar i närvaro av en bas, föredrages natriumhydroxid eller ka- liumhydroxid, isynnerhet natriumhydroxid. Man arbetar emellertid företrädesvis utan bas.Vol. 38, p. The conversion of the compounds of formula (III) to the compounds of formula (IV) is preferably carried out with an alkali metal or alkaline earth metal cyanide such as the sodium, potassium, lithium, calcium cyanides. You can also use hydrocyanic acid. Sodium cyanide is preferred. You work in the presence of a base or not. When working in the presence of a base, sodium hydroxide or potassium hydroxide, especially sodium hydroxide, is preferred. However, one preferably works without a base.
Isynnerhet utföres överföringsreaktionen av föreningarna med for- meln (III) till föreningarna med formeln (IV) genom en fasöverfö- ringsreaktion. Man arbetar sålunda i närvaro av en specifik kata- lysator. Denna katalysator kan t.ex. vara ett tetraalkyl- eller aralkylammonium-, fosfonium- eller arsoniumsalt eller ett sulfo- niumsalt. Bland katalysatorerna av detta slag kan man t.ex. nämna trietylbensylammoniumkloriden, tetrapropyl- och tetrabutylammoni- umbromiderna, tetrabutylammoniumsulfatet, tetrabutylammoniumhydr- oxiden, tetra-n-butylammoniumkloriden, tetrametylfosfoniumjodiden, tetra-n-butylfosfoniumbromiden. Dessa salter kan vara fixerade på jonbytarharts.In particular, the transfer reaction of the compounds of formula (III) to the compounds of formula (IV) is carried out by a phase transfer reaction. One thus works in the presence of a specific catalyst. This catalyst can e.g. be a tetraalkyl or aralkylammonium, phosphonium or arsonium salt or a sulfonium salt. Among the catalysts of this kind, one can e.g. mention triethylbenzylammonium chloride, tetrapropyl and tetrabutylammonium bromides, tetrabutylammonium sulphate, tetrabutylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium chloride, tetramethylphosphonium iodide, tetra-n-butylphosphonium bromide. These salts may be fixed on ion exchange resins.
Man kan även använda en makrocyklisk polyeter, gemensamt benämnda kron-eter. Sådana föreningar beskrivs t.ex. i Tetrahedron Letters nr. 18 (1972) sid. 1793.It is also possible to use a macrocyclic polyether, collectively referred to as crown ether. Such compounds are described e.g. in Tetrahedron Letters no. 18 (1972) p. 1793
Bland de användbara föreningarna kan man nämna 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyklooktadekan. Man kan slutligen använda ytaktiva medel framställda genom omsättning av en högre alkohol eller en fett- syra t.ex. med etylenoxid.Among the useful compounds are 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyclooctadecane. Finally, surfactants prepared by reacting a higher alcohol or a fatty acid can be used, e.g. with ethylene oxide.
Den katalysator, som man företrädesvis använder, är en ammonium- halogenid, företrädesvis en trialkylbensylklorid eller -bromid el- ler en tetraalkylammoniumklorid eller -bromid. Den föredragna pro- dukten är trietylbensylammoniumkloriden.The catalyst which is preferably used is an ammonium halide, preferably a trialkylbenzyl chloride or bromide or a tetraalkylammonium chloride or bromide. The preferred product is the triethylbenzylammonium chloride.
Vid ett föredraget utföringsförfarande användes såsom nämnts ovan produkter med formeln (III) i organisk lösning, företrädesvis klor- metylenlösning eller i dikloroetan. Man kan även använda ett po- 455 918 lärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid.In a preferred embodiment, as mentioned above, products of formula (III) are used in organic solution, preferably chloromethylene solution or in dichloroethane. One can also use a polar solvent, such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
Isynnerhet använder man metylenklorid.In particular, methylene chloride is used.
Mängden fasöverföringskatalysator kan variera beroende på de an- vända reaktionerna. Den kan t.ex. variera från 0,2 till 0,5 delar i förhållande till föreningen med formeln (III).The amount of phase transfer catalyst may vary depending on the reactions used. It can e.g. vary from 0.2 to 0.5 parts relative to the compound of formula (III).
Temperaturen kan variera mellan 0°C och lösningsmedlets âterlopp.The temperature can vary between 0 ° C and the solvent reflux.
Man arbetar företrädesvis vid låg temperatur av storleksordningen o - +s°c.It is preferred to work at a low temperature of the order of o - + s ° c.
Hydrolysen av föreningen med formeln (IV) till produkt med formeln (I) har till syfte att omvandla nitrilen först till salt, företrä- desvis natrium eller kalium av den sökta syran. I detta stadium kan man rena vattenfasen med ett organiskt lösningsmedel. Slutli- gen surgör man vattenfasen och extraherar den önskade produkten.The hydrolysis of the compound of formula (IV) to product of formula (I) has the purpose of first converting the nitrile to salt, preferably sodium or potassium of the acid sought. At this stage, the aqueous phase can be purified with an organic solvent. Finally, the aqueous phase is acidified and the desired product is extracted.
Den första fasen utföres antingen i vatten eller i en blandning av vatten-lösningsmedel blandbart med vatten. Som lösningsmedel använder man sålunda företrädesvis en lägre alkohol såsom etanol eller isopropanol. Det alkaliska medlet, företrädesvis natrium- hydroxid eller kaliumhydroxid bringas till omsättning företrädes- vis vid en temperatur belägen mellan SOOC och återloppstemperatu- ren. Man arbetar företrädesvis vid återlopp i rent vatten. Reak- tionens varaktighet kan ligga mellan 2 timmar och 15 timmar.The first phase is carried out either in water or in a mixture of water-solvent miscible with water. Thus, as the solvent, a lower alcohol such as ethanol or isopropanol is preferably used. The alkaline agent, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, is reacted, preferably at a temperature between SOOC and the reflux temperature. You preferably work at reflux in clean water. The duration of the reaction can be between 2 hours and 15 hours.
Det organiska lösningsmedel med vilket man kan rena vattenlösnin- gen av det erhållna saltet väljs företrädesvis från den grupp, som utgörs av toluen, dikloroetan eller metylenklorid, företrädesvis metylenklorid.The organic solvent with which the aqueous solution of the salt obtained can be purified is preferably selected from the group consisting of toluene, dichloroethane or methylene chloride, preferably methylene chloride.
Den slutliga surgöringen utförs företrädesvis med koncentrerad saltsyra. Reaktíonen utförs företrädesvis efter tillsats av ett lösningsmedel, valt från gruppen ovan. Man arbetar vid en tempera- tur, som kan variera mellan rumstemperatur och lösningsmedlets återlopp.The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out after the addition of a solvent selected from the group above. You work at a temperature that can vary between room temperature and the solvent return.
Hydrolysen av föreningen med formeln (IV) till förening med for- meln (I) kan även utföras i sur miljö, företrädesvis i närvaro av mineralsyra såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra. *fl 455 918 7 s Bland de föredragna utföringsformerna av förfarandet enligt upp- finningen använder man det förfarande, som kännetecknas av att inverkan av produkter med formeln A-CN på produkter med formeln (III) utförs med en fasöverföringsreaktion.The hydrolysis of the compound of formula (IV) to compound of formula (I) may also be carried out in an acidic environment, preferably in the presence of mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. Among the preferred embodiments of the process according to the invention, the process is used, which is characterized in that the action of products of formula A-CN on products of formula (III) is carried out with a phase transfer reaction.
Detta förfarande utförs företrädesvis 1 närvaro av en katalysator vald från den grupp, som utgörs av trietylbensylammoniumklorid, tetrapropylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutyl- ammoniumsulfat och tetrabutylammoniumhydroxid.This process is preferably carried out in the presence of a catalyst selected from the group consisting of triethylbenzylammonium chloride, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium sulphate and tetrabutylammonium hydroxide.
Enligt en föredragen utföringsform av detta förfarande häller man produkten med formeln (III) i klormetylenlösning i en vattenlös- ning av natriumcyanid och en fasöverföringskatalysator. Fasöver- föringskatalysatorn är, såsom angivits ovan, företrädesvis tri- etylbensylammoniumklorid.According to a preferred embodiment of this process, the product of formula (III) is poured into chloromethylene solution in an aqueous solution of sodium cyanide and a phase transfer catalyst. The phase transfer catalyst is, as stated above, preferably triethylbenzylammonium chloride.
Slutligen utför man förfaranden enligt föreliggande uppfinning un- der följande föredragna betingelser för att framställa iÅ-metyl- -2-tiofen-ättiksyra: man låter saltsyra och paraaldehyden inverka på tiofen för att erhålla 2-(1-kloro-etyl)-tiofen, som man i en fasöverföringsreaktion utsätter för inverkan av natriumcyanid i närvaro av trietylbensylammoniumklorid för att erhålla <Ä-mety1-2- -tiofen-acetonitrilen, som man först utsätter för inverkan av nat- riumhydroxid, sedan för saltsyra för att erhålla den önskade pro- dukten.Finally, processes according to the present invention are carried out under the following preferred conditions for the preparation of α-methyl-2-thiophenoacetic acid: hydrochloric acid and the paraldehyde are allowed to act on thiophene to obtain 2- (1-chloroethyl) -thiophene, which in a phase transfer reaction is exposed to the action of sodium cyanide in the presence of triethylbenzylammonium chloride to obtain the duct.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.The following examples describe the invention without limiting it in any way.
Exempel 1: Ok-metyl-2-tiofen-ättiksyra Steg A: 2-(1-kloro-etyl)-tiofen Man kyler under omröring till -5°C en blandning av 336 cm3 mcty- lenklorid och 75 cm3 vattenhaltig saltsyra, satsar sedan vid den- na temperatur under 5 minuter å ena sidan en blandning av 84 g tiofen och 44 g pmxmldehyd och å andra sidan 36,5 g gasformig salt- syra. Man rör om och tillsätter under 30 minuter 3,5 g saltsyra.Example 1: Ok-methyl-2-thiophene-acetic acid Step A: 2- (1-chloro-ethyl) -thiophene A mixture of 336 cm 3 of methylene chloride and 75 cm 3 of aqueous hydrochloric acid is cooled with stirring to -5 ° C. then at this temperature for 5 minutes on the one hand a mixture of 84 g of thiophene and 44 g of pmxmldehyde and on the other hand 36.5 g of gaseous hydrochloric acid. Stir and add 3.5 g of hydrochloric acid for 30 minutes.
Man rör om 3 timmar vid -5°C, bringar till OOC och satsar 50 g is.Stir for 3 hours at -5 ° C, bring to 0 ° C and charge 50 g of ice.
Man rör om vid 0 - +5°C under 15 minuter, dekanterar den organis- ka fasen, extraherar vattenfasen vid 0 - +5OC med 42 cm3 metylen- klorid och förenar de två organiska faserna. 453 qis Steg B : *X -metyl-Z-tiofen-acetonitril Man sätter 8,4 g trietylbensylammoniumklorid till en lösning kyld till 0 - +5°C av 88,5 g natriumcyanid i 168 cma avjoniserat vat- - “f ten. Klormetylenlösningen av 2-(1-kloro-etyl)-tiofen, erhâllen ovan, hälles på 1 minut i mediet, som hålles under omröring. Man upprätt- håller under kraftig omröring under 18 timmar vid 0 - +5°C, till- sätter sedan 252 cm3 avjoniserat vatten.Stir at 0 - + 5 ° C for 15 minutes, decant the organic phase, extract the aqueous phase at 0 - + 5 ° C with 42 cm 3 of methylene chloride and combine the two organic phases. 453 qis Step B: * X -methyl-Z-thiophene-acetonitrile 8.4 g of triethylbenzylammonium chloride are added to a solution cooled to 0 - + 5 ° C of 88.5 g of sodium cyanide in 168 cm 3 of deionized water. The chloromethylene solution of 2- (1-chloroethyl) -thiophene, obtained above, is poured in 1 minute into the medium, which is kept under stirring. It is maintained under vigorous stirring for 18 hours at 0 - + 5 ° C, then 252 cm 3 of deionized water are added.
Man rör 10 minuter, dekanterar den organiska fasen och extraherar 3 metylenklorid, sedan 2 x 42 cm3 av samma vattenfasen med 84 cm lösningsmedel. Man förenar de organiska faserna, tvättar dem med avjoniserat vatten, sedan med vatten innehållande 1% ren saltsyra, sedan på nytt med avjoniserat vatten.Stir for 10 minutes, decant the organic phase and extract 3 methylene chloride, then 2 x 42 cm3 of the same aqueous phase with 84 cm of solvent. The organic phases are combined, washed with deionized water, then with water containing 1% pure hydrochloric acid, then again with deionized water.
Den organiska fasen koncentreras under sänkt tryck under 2 timmar.The organic phase is concentrated under reduced pressure for 2 hours.
Man erhåller 105 g av den önskade produkten.105 g of the desired product are obtained.
Steg C: G-metyl-2-tiofen-ättiksyra Man återloppskokar under 2 timmar och 30 minuter en blandning av 105 g produkt, erhållen ovan, 500 cm3 avjoniserat vatten och 63,2 g natriumhydroxid. Man kyler till 20°C och tillsätter 168 cm3 me- tylenklorid. Man rör 10 minuter och dekanterar klormetylenfasen.Step C: G-methyl-2-thiophene-acetic acid A mixture of 105 g of product obtained above, 500 cm 3 of deionized water and 63.2 g of sodium hydroxide is refluxed for 2 hours and 30 minutes. Cool to 20 ° C and add 168 cm3 of methylene chloride. Stir for 10 minutes and decant the chloromethylene phase.
Man upprepar samma förfarande två gånger. Till vattenfasen sätter man_168 cm toluen, sedan 168 cm3 saltsyra 220 Be. Man återlopps- kokar 1 timme, kyler till 20°C, rör om 15 minuter, dekanterar vat- tenfasen och tvättar fyra gånger med varje gång 42 cm3 avjoniserat vatten. Man koncentrerar den organiska fasen under sänkt tryck.The same procedure is repeated twice. To the aqueous phase is added 168 cm 3 of toluene, then 168 cm 3 of hydrochloric acid 220 Be. Reflux for 1 hour, cool to 20 ° C, stir for 15 minutes, decant the aqueous phase and wash four times with 42 cm3 of deionized water each time. The organic phase is concentrated under reduced pressure.
Man erhåller 71-74 g av den önskade produkten.71-74 g of the desired product are obtained.
Exempel 2: stegen A-C ovan kan modifieras på följande sätt Steg A1: 2-(1-kloro-etyl)-tiofen Man bubblar till mättnad under 25 minuter gasformig saltsyra i en blandning av 84 g tiofen, 44 g paraaldehyd och 75 cm3 saltsyra 220 Be under det att temperaturen hålles vid 10-13°C. m. _. . 3.Example 2: steps AC above can be modified as follows Step A1: 2- (1-chloro-ethyl) -thiophene Gaseous hydrochloric acid is bubbled to saturation for 25 minutes in a mixture of 84 g thiophene, 44 g paraldehyde and 75 cm Pray while maintaining the temperature at 10-13 ° C. m. _. . 3.
Man haller i 75 cm isat vatten, dekanterar, extraherar vattenfa- sen med 168 cm3 metylenklorid och tvättar den organiska fasen tre gånger med 50 cm3 isat vatten. 455 918 _ x Steg A2: Man satsar vid +10°C gasformig saltsyra till mättnad i en bland- ning av 46 g etanol och 44 g paraaldehyd. Detta reagens sättes un- der 10 minuter vid +10°C under omröring till 84 g tiofen. Man fort- sätter därefter såsom angivits ovan under A1.Hold in 75 cm 3 of ice water, decant, extract the aqueous phase with 168 cm 3 of methylene chloride and wash the organic phase three times with 50 cm 3 of ice water. 455 918 _ x Step A2: At + 10 ° C, gaseous hydrochloric acid is charged to saturation in a mixture of 46 g of ethanol and 44 g of paraldehyde. This reagent is added for 10 minutes at + 10 ° C with stirring to 84 g of thiophene. Then continue as indicated above under A1.
Steg A3: Man rör vid 10-13°C en blandning av 84 g tiofen, 44 g paraaldehyd, 168 cm3 metylenklorid och 75 cm3 40 g gasformig saltsyra, kyler sedan till OOC. Man tillsätter 50 g saltsyra 220 Be. Man mättar med is, dekanterar, extraherar vattenfasen med 42 cm3 metylenklorid 3 och tvättar de sammanslagna organiska faserna med 2 x 63 cm isat vatten.Step A3: A mixture of 84 g of thiophene, 44 g of paraaldehyde, 168 cm3 of methylene chloride and 75 cm3 of 40 g of gaseous hydrochloric acid is stirred at 10-13 ° C, then cooled to 0 ° C. 50 g of hydrochloric acid 220 Be are added. Saturate with ice, decant, extract the aqueous phase with 42 cm 3 of methylene chloride 3 and wash the combined organic phases with 2 x 63 cm of ice-water.
Steg B1: Trietylbensylammoniumkloriden ersättes med följande reagens: - tetrapropylammøniumbromid - tetrabutylammoniumbromid tetrabutylammoniumsulfat tetrabutylammoniümhydroxid.Step B1: The triethylbenzylammonium chloride is replaced by the following reagents: - tetrapropylammonium bromide - tetrabutylammonium bromide tetrabutylammonium sulphate tetrabutylammonium hydroxide.
Steg C1: Dikloroetanen har ersatts med metylenklorid såsom extraktionslös- ningsmedel..Step C1: The dichloroethane has been replaced by methylene chloride as the extraction solvent.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220272A FR2537138A1 (en) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETIC 2-THIOPHENE ACID DERIVATIVES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8301786D0 SE8301786D0 (en) | 1983-03-30 |
| SE8301786L SE8301786L (en) | 1984-06-04 |
| SE453918B true SE453918B (en) | 1988-03-14 |
Family
ID=9279758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301786A SE453918B (en) | 1982-12-03 | 1983-03-30 | SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106483A (en) |
| KR (1) | KR900003281B1 (en) |
| AT (1) | AT392785B (en) |
| AU (1) | AU557065B2 (en) |
| BE (1) | BE896440A (en) |
| CA (1) | CA1201442A (en) |
| CH (1) | CH653681A5 (en) |
| DE (1) | DE3314028C2 (en) |
| DK (1) | DK157492C (en) |
| ES (1) | ES8401958A1 (en) |
| FI (1) | FI80882C (en) |
| FR (1) | FR2537138A1 (en) |
| GB (1) | GB2132608B (en) |
| HU (1) | HU191831B (en) |
| IE (1) | IE55097B1 (en) |
| IT (1) | IT1174758B (en) |
| LU (1) | LU84749A1 (en) |
| NL (1) | NL8301693A (en) |
| NZ (1) | NZ204510A (en) |
| PT (1) | PT76535B (en) |
| SE (1) | SE453918B (en) |
| ZA (1) | ZA832697B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276738B1 (en) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF -METHYL-2- THIOPHENEACETIC ACID |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220272A patent/FR2537138A1/en active Granted
-
1983
- 1983-03-28 DK DK140083A patent/DK157492C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301786A patent/SE453918B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831116A patent/FI80882C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521231A patent/ES8401958A1/en not_active Expired
- 1983-04-11 PT PT76535A patent/PT76535B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210537A patent/BE896440A/en unknown
- 1983-04-12 CH CH1966/83A patent/CH653681A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84749A patent/LU84749A1/en unknown
- 1983-04-14 HU HU831307A patent/HU191831B/en unknown
- 1983-04-15 AU AU13573/83A patent/AU557065B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 DE DE3314028A patent/DE3314028C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-18 ZA ZA832697A patent/ZA832697B/en unknown
- 1983-04-23 KR KR1019830001730A patent/KR900003281B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 IT IT48216/83A patent/IT1174758B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-05-09 GB GB08312702A patent/GB2132608B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1074/83A patent/IE55097B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301693A patent/NL8301693A/en active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087836A patent/JPS59106483A/en active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204510A patent/NZ204510A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433422A patent/CA1201442A/en not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2867/83A patent/AT392785B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4337370A (en) | Process for the preparation of resorcinol derivatives | |
| UA79157C2 (en) | Method for the synthesis of thiophenecarboxylic acid esters and the use thereof | |
| JP3337728B2 (en) | Method for producing 2-acetylbenzo [b] thiophene | |
| EP0169688B1 (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| SE453918B (en) | SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES | |
| KR100859386B1 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| HU190628B (en) | Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters | |
| JPS62201842A (en) | Manufacture of 3-hydroxycyclopent-4-ene-1-ones | |
| EP0302227B1 (en) | 5-halo-6-amino-nicotinic acid halides, their preparation and their use | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| EP0604705B1 (en) | 4-Hydroxy-2'-nitrobutyrophenone and tetrahydro-2-(o-nitrophenyl)-2-furanol useful as intermediates in the preparation of a crop-selective herbicide | |
| US4354033A (en) | Anthranilic acid esters | |
| EP2108647A1 (en) | Bromination process of 3-alkylthiophenes | |
| US4017509A (en) | Process for producing substituted or unsubstituted 2-phenyl-1.2.3.-triazole-4-carboxaldehyde | |
| EP0238569B1 (en) | Process for the manufacture of cycloalkane carboxylic acids | |
| KR910003635B1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-naphthyloxy)propion anilide derivatives | |
| US5081275A (en) | Process for the preparation of 2-fluorobenzonitrile from saccharin | |
| WO2005014519A1 (en) | Process for the preparation of geminal difluoroalkanes | |
| GB2202224A (en) | Benzodioxole derivative useful as an intermediate | |
| JPS5835183A (en) | 4-acyloxy-1,3-dithiolan-2-thione and its preparation | |
| EP0417167A1 (en) | Process for the synthesis of o-substituted oxime compounds | |
| JPH02311468A (en) | Preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5- yl-acetic acid and ester thereof | |
| EP0163506B1 (en) | Process for the preparation of a pyridil-propanoic acid | |
| JPH1087635A (en) | Production of 4,6-bis(difluoromethoxy)pyrimidine derivative | |
| JPH06298723A (en) | Production of n-arylsulfonyl carbamate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8301786-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301786-3 Format of ref document f/p: F |