CH653681A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. Download PDF

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CH653681A5
CH653681A5 CH1966/83A CH196683A CH653681A5 CH 653681 A5 CH653681 A5 CH 653681A5 CH 1966/83 A CH1966/83 A CH 1966/83A CH 196683 A CH196683 A CH 196683A CH 653681 A5 CH653681 A5 CH 653681A5
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formula
product
acid
thiophene
solvent
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Application number
CH1966/83A
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Inventor
Roger Nabet
Jean-Luc Grardel
Maurice Gallois
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I': The present invention particularly relates to a process for the preparation of a product of formula I ':

Ok OK

CH— CO, H CH— CO, H

I 2 I 2

R R

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène. in which R has the meaning indicated above, characterized in that the process as described above is carried out starting from the thiophene.

Les produits de formule l'correspondent aux produits de formule I dans laquelle Rls R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. The products of formula l'correspond to the products of formula I in which Rls R2 and R3 each represent a hydrogen atom.

Plus particulièrement, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit ci-dessus au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique. More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of a-methyl 2-thiophene-acetic acid, characterized in that the process as described above is implemented, starting from thiophene and acetic aldehyde.

Parmi les formes d'exécution préférées du procédé objet de l'invention, on utilise le procédé caractérisé en ce que l'action du produit de formule A — CN sur le produit de formule III est réalisée par une réaction de transfert de phase. Among the preferred embodiments of the process which is the subject of the invention, the process is used characterized in that the action of the product of formula A - CN on the product of formula III is carried out by a phase transfer reaction.

Ce procédé est réalisé préférentiellement en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthylbenzyl-5 ammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutylammonium et l'hydr-oxyde de tétrabutylammonium. This process is preferably carried out in the presence of a catalyst chosen from the group formed by 5-triethylbenzylammonium chloride, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium sulphate and tetrabutylammonium hydroxide.

Dans un mode particulièrement avantageux d'exécution de ce procédé, on verse le produit de formule III en solution chlorométhy-îo lénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. Le catalyseur de transfert de phase est, comme indiqué précédemment, de préférence le chlorure de triéthylbenzylammonium. In a particularly advantageous embodiment of this process, the product of formula III is poured into chloromethyl-lenic solution in an aqueous solution of sodium cyanide and of a phase transfer catalyst. The phase transfer catalyst is, as indicated above, preferably triethylbenzylammonium chloride.

Enfin, on met en œuvre le procédé objet de la présente invention îs dans les conditions préférentielles suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique: on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(l-chloroéthyl)thio-phène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action de cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthyl-20 benzylammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène-acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude, puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. Finally, the process which is the subject of the present invention is implemented under the following preferential conditions for preparing α-methyl 2-thiophene-acetic acid: hydrochloric acid and paraldehyde are made to act on the thiophene to obtain 2 - (l-chloroethyl) thio-phene which is subjected in a reaction by phase transfer to the action of sodium cyanide in the presence of triethyl-benzylammonium chloride to obtain a-methyl 2-thiophene-acetonitrile which is first subjected to the action of soda, then hydrochloric acid to obtain the expected product.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

25 25

Exemple 1: Acide a-mêthyl 2-thiophène-acétique. Example 1: α-Methyl 2-thiophene-acetic acid.

Stade A: 2-( 1-Chloroéthyl)thiophène. Stage A: 2- (1-Chloroethyl) thiophene.

On refroidit sous agitation à — 5°C un mélange de 336 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux, puis 30 introduit à cette température en 5 h, d'une part, un mélange de 84 g de thiophène et 44 g de paraldéhyde et, d'autre part, 36,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On agite et ajoute en 30 min 3,5 g d'acide chlorhydrique. On agite 3 h à — 5°C, porte à 0°C et introduit 50 g de glace. On agite à 0, +5°C pendant 15 min, décante la phase orga-35 nique, extrait la phase aqueuse à 0, +5°C par 42 cm3 de chlorure de méthylène et réunit les deux phases organiques. A mixture of 336 cm 3 of methylene chloride and 75 cm 3 of aqueous hydrochloric acid is cooled with stirring to −5 ° C., then introduced at this temperature in 5 hours, on the one hand, a mixture of 84 g of thiophene and 44 g of paraldehyde and, on the other hand, 36.5 g of gaseous hydrochloric acid. Stirred and added in 30 min 3.5 g of hydrochloric acid. The mixture is stirred for 3 h at -5 ° C., brought to 0 ° C. and 50 g of ice are introduced. The mixture is stirred at 0.5 ° C. for 15 min, the organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted at 0.5 ° C. with 42 cm 3 of methylene chloride and the two organic phases are combined.

Stade B: a-Méthyl 2-thiophène-acétonitrile. Stage B: a-Methyl 2-thiophene-acetonitrile.

On ajoute 8,4 g de chlorure de triéthylbenzylammonium à une 40 solution refroidie à 0, + 5°C de 88,5 g de cyanure de sodium dans 168 cm3 d'eau déminéralisée. La-solution chlorométhylénique de 2-(l-chloroéthyl)thiophène obtenue précédemment est versée en 1 min dans le milieu maintenu sous agitation. On maintient sous violente agitation pendant 18 h à 0, +5°C puis ajoute 252 cm3 d'eau déminé-45 ralisée. On agite 10 min, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse par 84 cm3 de chlorure de méthylène, puis deux fois 42 cm3 du même solvant. On réunit les phases organiques, les lave par de l'eau déminéralisée, puis par de l'eau à 1 % d'acide chlorhydrique pur, puis de nouveau par de l'eau déminéralisée. 50 La phase organique est concentrée sous pression réduite pendant 2 h. On obtient 105 g de produit attendu. 8.4 g of triethylbenzylammonium chloride are added to a solution cooled to 0.5 ° C. of 88.5 g of sodium cyanide in 168 cm 3 of demineralized water. The chloromethylenic solution of 2- (1-chloroethyl) thiophene obtained previously is poured in 1 min into the medium maintained with stirring. Maintained under vigorous stirring for 18 h at 0, + 5 ° C and then added 252 cm3 of demineralized water-45. The mixture is stirred for 10 min, the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 84 cm3 of methylene chloride, then twice 42 cm3 of the same solvent. The organic phases are combined, washed with demineralized water, then with water containing 1% pure hydrochloric acid, then again with demineralized water. The organic phase is concentrated under reduced pressure for 2 h. 105 g of expected product are obtained.

Stade C: Acide a-méthyl 2-thiophène-acétique. Stage C: α-methyl 2-thiophene-acetic acid.

On porte au reflux pendant 2 Vz h un mélange de 105 g de 55 produit obtenu précédemment, 500 cm3 d'eau déminéralisée et 63,2 g de soude. On refroidit à 20° C et ajoute 168 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 10 min et décante la phase chlorométhylénique. On répète deux fois la même opération. A la phase aqueuse, on ajoute 168 cm3 de toluène, puis 168 cm3 d'acide chlorhydrique 60 22° B. On porte au reflux 1 h, refroidit à 20" C, agite 15 min, décante la phase aqueuse et lave quatre fois avec chaque fois 42 cm3 d'eau déminéralisée. On concentre la phase organique sous pression réduite. On obtient 71 à 74 g de produit attendu. A mixture of 105 g of 55 product obtained above, 500 cm 3 of demineralized water and 63.2 g of sodium hydroxide is brought to reflux for 2 Vz h. Cool to 20 ° C and add 168 cm3 of methylene chloride. Stirred 10 min and decanted the chloromethylenic phase. The same operation is repeated twice. To the aqueous phase, 168 cm3 of toluene are added, then 168 cm3 of hydrochloric acid 60 22 ° B. The mixture is brought to reflux for 1 h, cooled to 20 "C, stirred for 15 min, decanted the aqueous phase and washed four times with each time 42 cm 3 of demineralized water The organic phase is concentrated under reduced pressure to obtain 71 to 74 g of the expected product.

Exemple 2: Les stades A à C ci-dessus peuvent être modifiés de la manière suivante: Example 2: The stages A to C above can be modified as follows:

Stade A 2-f 1-Chloroéthyljthiophène. Stage A 2-f 1-Chloroethyljthiophene.

On fait barboter jusqu'à saturation pendant 25 min de l'acide The acid is bubbled until saturation for 25 min.

5 5

653 681 653,681

chlorhydrique gazeux dans un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B en maintenant la température à 10-13°C. hydrochloric gas in a mixture of 84 g of thiophene, 44 g of paraldehyde and 75 cm3 of hydrochloric acid 22 ° B while maintaining the temperature at 10-13 ° C.

On verse dans 75 cm3 d'eau glacée, décante, extrait la phase aqueuse avec 168 cm3 de chlorure de méthylène et lave trois fois la s phase organique par 50 cm3 d'eau glacée. Poured into 75 cm3 of ice water, decanted, the aqueous phase is extracted with 168 cm3 of methylene chloride and the organic phase is washed three times with 50 cm3 of ice water.

Stade A 2: Stage A 2:

On introduit à + 10°C de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation dans un mélange de 46 g d'éthanol et 44 g de paraldé- 10 hyde. Ce réactif est ajouté en 10 min à + 10°C sous agitation sur 84 g de thiophène. On procède ensuite comme indiqué ci-dessus en A1. Gaseous hydrochloric acid is introduced at + 10 ° C. until saturation in a mixture of 46 g of ethanol and 44 g of paraldehyde. This reagent is added over 10 min at + 10 ° C with stirring on 84 g of thiophene. We then proceed as indicated above in A1.

Stade A 3: Stage A 3:

15 15

On agite à 10-13° C un mélange de 84 g de thiophène, 44 g de paraldéhyde, 168 cm3 de chlorure de méthylène et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B. On sature par 40 g d'acide chlorhydrique gazeux puis refroidit à 0°C. On ajoute 50 g de glace, décante, extrait la phase aqueuse par 42 cm3 de chlorure de méthylène et lave l'ensemble des phases organiques par deux fois 63 cm3 d'eau glacée. A mixture of 84 g of thiophene, 44 g of paraldehyde, 168 cm 3 of methylene chloride and 75 cm 3 of hydrochloric acid 22 ° B is stirred at 10-13 ° C. It is saturated with 40 g of gaseous hydrochloric acid and then cooled at 0 ° C. 50 g of ice are added, decanted, the aqueous phase is extracted with 42 cm3 of methylene chloride and all of the organic phases are washed with twice 63 cm3 of ice water.

Stade B1: Stage B1:

Le chlorure de triéthylbenzylammonium est remplacé par les réactifs suivants: Triethylbenzylammonium chloride is replaced by the following reagents:

— bromure de tétrapropylammonium, - tetrapropylammonium bromide,

— bromure de tétrabutylammonium, - tetrabutylammonium bromide,

— sulfate de tétrabutylammonium, - tetrabutylammonium sulfate,

— hydroxyde de tétrabutylammonium. - tetrabutylammonium hydroxide.

Stade C Stage C

Le dichloroéthane a été substitué au chlorure de méthylène comme solvant d'extraction. Dichloroethane was substituted for methylene chloride as the extraction solvent.

r r

Claims (5)

653 681653,681 1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène-acétique de formule (I): 1. Process for the preparation of 2-thiophene-acetic acid derivatives of formula (I): R~ R ~ 'CH-C02H 'CH-C02H dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Rl5 R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R—CHO en présence d'un acide halohydrique de formule H—Hai, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R—CHO sur un produit de formule (II): in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R15 R2 and R3, which are identical or different, each represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom , characterized in that either an aldehyde of formula R — CHO is made to act in the presence of a hydrohalic acid of formula H — Hai, or a derivative of the aldehyde of formula R — CHO on a product of formula (II ): mule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe formé par le chlorure de triéthylbenzylammonium, le bromure de tétrapropylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutylammonium et l'hydroxyde de tétrabutylammonium. mule (III) is produced by a phase transfer reaction in the presence of a catalyst chosen from the group formed by triethylbenzylammonium chloride, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium sulfate and tetrabutylammonium hydroxide . 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, lors de la réaction de transfert de phase, l'on verse le produit de formule (III) en solution chlorométhylénique dans une solution aqueuse de cyanure de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase. 6. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that, during the phase transfer reaction, the product of formula (III) is poured in chloromethylenic solution into an aqueous solution of sodium cyanide and of a phase transfer catalyst. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide chlorhydrique et le paraldéhyde sur le thiophène pour obtenir le 2-(l-chloroéthyl)thiophène que l'on soumet dans une réaction par transfert de phase à l'action de cyanure de sodium en présence de chlorure de triéthylbenzylammonium pour obtenir l'a-méthyl 2-thiophène-acétonitrile que l'on soumet d'abord à l'action de la soude puis de l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. 7. Method according to one of claims 1 to 6 for the preparation of α-methyl 2-thiophene-acetic acid, characterized in that hydrochloric acid and paraldehyde are made to act on the thiophene to obtain 2 - (l-chloroethyl) thiophene which is subjected in a reaction by phase transfer to the action of sodium cyanide in the presence of triethylbenzylammonium chloride to obtain the α-methyl 2-thiophene-acetonitrile which is subjected first to the action of soda then hydrochloric acid to obtain the expected product. (II) 20 (II) 20 dans laquelle Rlt R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (III): in which Rlt R2 and R3 have the above meaning, to obtain a product of formula (III): R~ R ~ (III) (III) 'CH-Hal dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule A—CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule (IV): CH-Hal in which Hai represents a halogen atom, product of formula (III) which is reacted with a product of formula A — CN in which A represents an alkali metal atom, an equivalent of alkali metal earthy or a hydrogen atom to obtain a product of formula (IV): (IV) (IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (I) attendu. product of formula (IV) which is subjected to a hydrolysis agent to obtain a product of formula (I) expected. 2. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (I'): 2. Method according to claim 1 for preparing a product of formula (I '): 25 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène-acétique de formule I: The subject of the present invention is a process for the preparation of 2-thiophene-acetic acid derivatives of formula I: 30 30 (I) (I) 'CH-C02H 'CH-C02H dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 35 carbone et R1; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. wherein R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R1; R2 and R3, identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom. Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-40 matoires. These products are intermediate products which can be used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory agents. Des produits finals peuvent être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français N° 2068425. Final products can be prepared from the products obtained by the present process are in particular described in the French patent N ° 2068425. On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des pro-45 duits de formule I. Several processes for the preparation of products of formula I were already known. Dans la référence M. Berçot-Vatteroni et ai, «Bull. Soc. Chim. France», 1961, p. 1820, est décrit le procédé suivant: In the reference M. Berçot-Vatteroni et ai, “Bull. Soc. Chim. France ”, 1961, p. 1820, the following process is described: 50 50 CE C02 H CE C02 H (I') (I ') HCHO, HCl HCHO, HCl NaCN NaCN Oc Oc [C0-Et2 [C0-Et2 ÇH-Ciï ZQ-l r <-(> H-C ÇH-Ciï ZQ-l r <- (> H-C R 11 R = nlkvle ^0, R 11 R = nlkvle ^ 0, I I R R R = alkyle co2Et dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène. R = alkyl co2A and in which R has the meaning indicated in claim 1, characterized in that the process as described in claim 1 is carried out starting from thiophene. 2 2 (I) (I) REVENDICATIONS 3 3 653 681 653,681 ch. ch. i-CHHal- i-CHHal- Rj = H ou alkyl inférieur Hai = halogène R2 = H, radical hydrocarboné ou halogène oh hydroxyde de métal alcalin Rj = H or lower alkyl Hai = halogen R2 = H, hydrocarbon or halogen radical oh alkali metal hydroxide X>-: X> -: CH, CH, I I C-C02H H C-C02H H Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thiophène ou d'un thiophène substitué. These methods comprise at least 4 steps starting from thiophene or from a substituted thiophene. On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule I en trois étapes à partir d'un thiophène substitué ou du thiophène. De plus, ce procédé se révèle plus avantageux à réaliser sur le plan industriel. A new process for the preparation of the derivatives of formula I has now been developed in three stages from a substituted thiophene or from thiophene. In addition, this process proves to be more advantageous to carry out on the industrial level. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir soit un aldéhyde de formule R — CHO en présence d'un acide halohydrique de formule H—Hai, soit un dérivé de l'aldéhyde de formule R—CHO sur un produit de formule II: This process is characterized in that either an aldehyde of formula R - CHO is made to act in the presence of a hydrohalic acid of formula H — Hai, or a derivative of the aldehyde of formula R — CHO on a product of formula II: (ii) (ii) que. Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène de préférence, mais on peut aussi utiliser le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, un éther tel que l'éther isopropylique, le cyclohexane, l'éthanol ou le 5 méthanol. De manière commode, la suite de la synthèse est eifectuée à partir d'un produit de formule III en solution. Le solvant peut alors être un solvant d'extraction identique ou différent du solvant de réaction. On utilise préférentiellement un solvant de réaction. Le solvant préféré est le chlorure de méthylène également utilisé pour io l'extraction. than. Among the solvents which can be used, mention may be made of a chlorinated solvent such as methylene chloride preferably, but it is also possible to use carbon tetrachloride or chloroform, an ether such as isopropyl ether, cyclohexane, ethanol or methanol. Conveniently, the rest of the synthesis is carried out using a product of formula III in solution. The solvent can then be an extraction solvent identical or different from the reaction solvent. Preferably, a reaction solvent is used. The preferred solvent is methylene chloride also used for extraction. En plus de l'acide halohydrique qui intervient directement dans la réaction, l'acidité du milieu peut être modifiée par l'adjonction d'un autre acide tel que l'acide phosphorique ou l'acide acétique. On peut également utiliser un acide de Lewis tel que les chlorures de 15 zinc ou d'aluminium. In addition to the hydrohalic acid which is directly involved in the reaction, the acidity of the medium can be modified by the addition of another acid such as phosphoric acid or acetic acid. It is also possible to use a Lewis acid such as zinc or aluminum chlorides. Bien entendu, les différents réactifs: thiophène, aldéhyde et acide peuvent être introduits dans un ordre différent selon les conditions opératoires utilisées. Of course, the different reagents: thiophene, aldehyde and acid can be introduced in a different order depending on the operating conditions used. La température-de réaction peut être variable également. On 20 préfère opérer à une température comprise entre —10° C et la température ambiante. Plus préférentiellement, on opère aux environs de —5° C. The reaction temperature can also be variable. It is preferred to operate at a temperature between -10 ° C and room temperature. More preferably, we operate at around -5 ° C. Un exemple particulier d'une telle réaction est décrit dans «Org. Synth.», vol. 38, p. 86. A particular example of such a reaction is described in "Org. Synth. ”, Vol. 38, p. 86. 25 Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'aldéhyde de formule R—CHO, ce dérivé réactif est de préférence un produit de formule dans laquelle R1; R2 et R3 ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule III: When a reactive aldehyde derivative of the formula R-CHO is used, this reactive derivative is preferably a product of the formula wherein R1; R2 and R3 have the above meaning, to obtain a product of formula III: Ro FU Ro FU dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, produit de formule III que l'on fait réagir avec un produit de formule A —CN dans laquelle A représente un atome de métal alcalin, un équivalent de métal alcalino-terreux ou un atome d'hydrogène pour obtenir un produit de formule IV : in which Hai represents a halogen atom, product of formula III which is reacted with a product of formula A —CN in which A represents an alkali metal atom, an equivalent of alkaline earth metal or an atom of hydrogen to obtain a product of formula IV: R-CH: R-CH: ^X)Alk "Nïal ^ X) Alk "Nïal 30 30 (III) (III) dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et Alk représente un radical alkyle ayant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Ce produit de formule r-ch; in which Hai represents a halogen atom and Alk represents an alkyl radical preferably having from 1 to 3 carbon atoms. This product of formula r-ch; < < OAlk OAlk Hai est préparé par action de l'aldéhyde R—CHO avec l'acide halohydrique de formule H—Hai dans un solvant alcoolique de formule 40 Alk —OH. Bien entendu, le dérivé réactif que l'on utilise de préférence dans ce cas est le produit de formule Hai is prepared by the action of the aldehyde R-CHO with the hydrohalic acid of formula H-Hai in an alcoholic solvent of formula 40 Alk -OH. Of course, the reactive derivative which is preferably used in this case is the product of formula (iv) (iv) ch,-ch; ch, -ch; X X OAlk OAlk Cl produit de formule IV que l'on soumet à un agent d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule I attendu. C1 product of formula IV which is subjected to a hydrolysis agent to obtain a product of formula I expected. Parmi les valeurs que peuvent représenter les substituants R, Rj, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs, à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rt, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène, à savoir fluor, chlore, brome, iode. Among the values which the substituents R, R1, R2 and R3 may represent, mention may be made of lower alkyl radicals, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert.-butyl. The substituents Rt, R2 and R3 can also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine. L'aldéhyde que représente R—CHO est l'aldéhyde correspondant à la valeur de R souhaitée. The aldehyde represented by R — CHO is the aldehyde corresponding to the desired value of R. Lorsque R représente un radical méthyle, on utilise de préférence le paraldéhyde qui est le trimère de l'acétaldéhyde. Parmi les autres aldéhydes, on peut citer le propanai ou le butanal. When R represents a methyl radical, use is preferably made of paraldehyde which is the trimer of acetaldehyde. Among the other aldehydes, mention may be made of propanai or butanal. L'acide halohydrique que l'on utilise de préférence est l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'acide chlorhydrique est utilisé très préférentiellement. The hydrohalic acid which is preferably used is hydrochloric acid or hydrobromic acid. Hydrochloric acid is used very preferentially. La réaction permettant de transformer le produit de formule II en produit de formule III, c'est-à-dire d'haloalkylation, préférentiellement de chloroalkylation et plus préférentiellement de chloroéthy-lation, peut être effectuée avec ou sans adjonction de solvant organi- The reaction allowing the product of formula II to be transformed into a product of formula III, that is to say of haloalkylation, preferably of chloroalkylation and more preferably of chloroethylation, can be carried out with or without the addition of organic solvent. obtenu par action de l'acétaldéhyde CH3 — CHO avec l'acide chlorhydrique dans un alcool de formule Alk — OH, de préférence le méthanol ou l'éthanol. obtained by the action of acetaldehyde CH3 - CHO with hydrochloric acid in an alcohol of formula Alk - OH, preferably methanol or ethanol. Le passage des produits de formule III aux produits de formu-50 le IV est effectué de préférence avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que les cyanures de sodium, de potassium, de lithium, de calcium. On peut également utiliser l'acide cyanhydrique. On préfère le cyanure de sodium. On opère ou non en présence d'une base. Lorsqu'on opère en présence d'une base, la soude ou la 55 potasse sont préférées, en particulier la soude. On opère cependant de préférence sans base. The transition from the products of formula III to the products of formu-50 the IV is preferably carried out with an alkali or alkaline earth metal cyanide such as sodium, potassium, lithium, calcium cyanides. Hydrocyanic acid can also be used. Sodium cyanide is preferred. We operate or not in the presence of a base. When operating in the presence of a base, sodium hydroxide or potassium hydroxide are preferred, in particular sodium hydroxide. However, it is preferable to operate without a base. Très préférentiellement, la réaction de passage des produits de formule III aux produits de formule IV est effectuée par une réaction dite de transfert de phase. On opère alors en présence d'un cataly-60 seur spécifique. Ce catalyseur peut être par exemple un sel de tétra-alkyl- ou aralkylammonium, -phosphonium on -arsonium, ou un sel de sulfonium. Parmi les catalyseurs de ce type, on peut citer par exemple le chlorure de triéthylbenzylammonium, les bromures de tétrapropyl- et tétrabutylammonium, le sulfate de tétrabutyl-65 ammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium, le chlorure de tétra-n-butylammonium, l'iodure de tétraméthylphosphonium, le bromure de tétra-n-butylphophonium. Ces sels peuvent être fixés sur résine échangeuse d'ions. Very preferably, the reaction for passing from the products of formula III to the products of formula IV is carried out by a so-called phase transfer reaction. We then operate in the presence of a specific catalyzer. This catalyst can be for example a tetra-alkyl- or aralkylammonium, -phosphonium on -arsonium salt, or a sulfonium salt. Among the catalysts of this type, there may be mentioned for example triethylbenzylammonium chloride, tetrapropyl- and tetrabutylammonium bromides, tetrabutyl-65 ammonium sulfate, tetrabutylammonium hydroxide, tetra-n-butylammonium chloride, tetramethylphosphonium iodide, tetra-n-butylphophonium bromide. These salts can be fixed on ion exchange resin. 653 681 653,681 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de préparation de l'acide a-méthyl 2-thiophène-acétique, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ du thiophène et de l'aldéhyde acétique. 3. Method according to one of claims 1 or 2 for the preparation of α-methyl 2-thiophene-acetic acid, characterized in that the method as described in claim 1 is implemented using thiophene and acetic aldehyde. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'action du produit de formule A—CN sur le produit de formule (III) est réalisée par une réaction de transfert de phase. 4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the action of the product of formula A — CN on the product of formula (III) is carried out by a phase transfer reaction. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'action du produit de formule A—CN sur le produit de for- 5. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the action of the product of formula A — CN on the product of- Dans la référence F. Clémence et al., «Eur. J. Med. Chem.», 1974 (9), 390, on décrit le procédé suivant: In the reference F. Clémence et al., “Eur. J. Med. Chem. ”, 1974 (9), 390, describes the following process: Q Q CH. Mgl CH. Mgl Q- Q- CHCO-H CHCO-H ch5 ch5 ACOH Sn Cl. ACOH Sn Cl. €}-\ €} - \ CH, CH, i 3 i 3 OH OH Dans la demande de brevet français N° 2398068 de la firme Sagami est décrit le procédé suivant: In the French patent application N ° 2398068 from the firm Sagami, the following process is described: 4 4 On peut également utiliser un polyéther macrocyclique appelé communément éther-couronne. De tels produits sont décrits par exemple dans «Tetrahedron Letters», N° 18 (1972), p. 1793. It is also possible to use a macrocyclic polyether commonly known as crown ether. Such products are described, for example, in "Tetrahedron Letters", No. 18 (1972), p. 1793. Parmi les produits utilisables, on peut citer le 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane. On peut enfin utiliser les agents tensio-actifs formés en faisant réagir un alcool supérieur ou un acide gras par exemple avec l'oxyde d'éthylène. Among the products which can be used, mention may be made of 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane. Finally, it is possible to use the surfactants formed by reacting a higher alcohol or a fatty acid, for example with ethylene oxide. Le catalyseur que l'on utilise de préférence est un halogénure d'ammonium, de préférence un chlorure ou un bromure de trialkyl-benzyl- ou de tétraalkylammonium. The catalyst which is preferably used is an ammonium halide, preferably a chloride or a bromide of trialkyl-benzyl- or tetraalkylammonium. Le produit préféré est le chlorure de triéthylbenzylammonium. The preferred product is triethylbenzylammonium chloride. Dans un mode préféré d'exécution, comme indiqué ci-dessus, le produit de formule III est utilisé en solution organique, de préférence chlorométhylénique ou dans le dichloroéthane. On peut également utiliser un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Plus préférentiellement, on utilise le chlorure de méthylène. In a preferred embodiment, as indicated above, the product of formula III is used in organic solution, preferably chloromethylenic or in dichloroethane. It is also possible to use a polar solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide. More preferably, methylene chloride is used. La quantité de catalyseur de transfert de phase peut varier selon les réactions utilisées. Elle peut par exemple varier à 0,2 à 0,5 partie par rapport au produit de formule III. The amount of phase transfer catalyst can vary depending on the reactions used. It can for example vary to 0.2 to 0.5 part relative to the product of formula III. La température peut varier entre 0° C et le reflux du solvant. On opère de préférence à basse température de l'ordre de 0,The temperature can vary between 0 ° C and the reflux of the solvent. It is preferably carried out at low temperature of the order of 0, +5° C. + 5 ° C. L'hydrolyse du produit de formule IV en produit de formule I a pour but de transformer le nitrile d'abord en sel, de préférence de sodium ou de potassium, de l'acide cherché. The purpose of the hydrolysis of the product of formula IV into the product of formula I is to transform the nitrile first into a salt, preferably sodium or potassium, of the acid sought. A ce stade, on peut purifier la phase aqueuse par un solvant organique. Enfin, on acidifie la phase aqueuse et extrait le produit attendu. At this stage, the aqueous phase can be purified with an organic solvent. Finally, the aqueous phase is acidified and the expected product is extracted. La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau/solvant miscible' à l'eau. Comme solvant, on utilise alors de préférence un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopro-panol. L'agent alcalin, de préférence la soude ou la potasse, est mis en réaction de préférence à une température située entre 50° C et la température de reflux. On opère de préférence au reflux dans l'eau pure. La durée de réaction peut être comprise entre 2 h et 15 h. The first phase is carried out either in water, or in a water / water-miscible solvent mixture. As solvent, a lower alcohol such as ethanol or isopropanol is then preferably used. The alkaline agent, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, is preferably reacted at a temperature between 50 ° C. and the reflux temperature. It is preferably carried out at reflux in pure water. The reaction time can be between 2 h and 15 h. Le solvant organique avec lequel on peut purifier la solution aqueuse de sel obtenue est de préférence choisi dans le groupe formé par le toluène, le dichloroéthane ou le chlorure de méthylène, de préférence le chlorure de méthylène. The organic solvent with which the aqueous salt solution obtained can be purified is preferably chosen from the group formed by toluene, dichloroethane or methylene chloride, preferably methylene chloride. L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est avantageusement conduite après adjonction d'un solvant choisi dans le groupe précédent. On opère à une température pouvant varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is advantageously carried out after addition of a solvent chosen from the preceding group. The operation is carried out at a temperature which can vary between room temperature and the reflux of the solvent. L'hydrolyse du produit de formule IV en produit de formule I peut également être effectuée en milieu acide, de préférence en présence d'acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique. The hydrolysis of the product of formula IV into the product of formula I can also be carried out in an acid medium, preferably in the presence of mineral acid such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid.
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