WO1997033878A1 - Procede ameliore pour la preparation de derives de l'acide 3-(10-phenothiazyl)propanoique ou 3-(10-phenoxazyl)propanoique - Google Patents

Procede ameliore pour la preparation de derives de l'acide 3-(10-phenothiazyl)propanoique ou 3-(10-phenoxazyl)propanoique Download PDF

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WO1997033878A1
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hydroxide
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PCT/FR1997/000453
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Inventor
Jean-Manuel Mas
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Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to an improved process for the chemical synthesis of derivatives of 3- (10-phenothiazyl) propanoic acid or 3- (10-phenoxazyl) propanoic acid from the corresponding phenothiazine or phenoxazine derivatives using a reduced amount of 'acrylonitrile.
  • 3- (10-phenothiazyl) propanoic and 3- (10-phenoxazyl) propanoic acids are interesting synthetic intermediates, for example in the preparation of antioxidants which can be used in the lubricant technique. These acids are also useful as additives to detergents or bleaches in the textile or paper industry. These compounds are of increasing interest in the field of water treatment.
  • 3- (10-phenothiazyl) propanoic acid is prepared in two stages from phenothiazine and a large excess of acrylonitrile.
  • 1 mole of phenothiazine is treated with 300 ml of acrylonitrile in the presence of a few milliliters of a 40% aqueous solution of benzyltrimethylammonium hydroxide.
  • Acrylonitrile is used here both as a solvent and as a reactant, benzyltrimethylammonium hydroxide acting as a catalyst.
  • the propionitrile formed is isolated from the reaction medium by elimination of the solvent: acrylonitrile and water by filtration and recrystallization from acetone. It is therefore only after purification that the propionitrile formed is hydrolyzed to access the desired 3- (10-phenothiazyl) propanoic acid.
  • the hydrolysis is simply carried out by the action of sodium hydroxide and then of a mineral acid on propionitrile.
  • This synthesis method has many drawbacks: it uses a large amount of acrylonitrile, the handling of which is difficult, this reagent being toxic, irritating to the eyes and photosensitizer. This process also requires the separation of the intermediate 3- (10-phenothiazyl) propionitrile before hydrolysis thereof by resuspension in an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the invention aims to provide a synthesis process applicable on an industrial scale and competitive from the point of view of productivity, yield and ease of implementation.
  • X is O or S
  • i and j identical or different each represent an integer chosen from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, are chosen from (C 1 - C 4 ) alkyl optionally substituted by one or more halogen atoms; (C 1 -C 4 ) alkoxy; halogen; (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl; (C 6 -C 18 ) aryl optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups; (C 6 -C 18 ) aryl- (C 1 - C 4 ) alkyl in which the aryl part is optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1) groups -C 4 ) alkoxy; (C 3 - C 8 ) cycloalkyl optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more (
  • R 4 represents hydrogen, (C1-C4) alkyl, halogen or (C 1 -
  • (C 1 -C 4 ) alkyl is understood to mean linear or branched alkyl chains comprising from one to four carbon atoms.
  • the (C 6 -C 18 ) aryl radical designates a hydrocarbon aromatic mono- or polycyclic ring having from 6 to 18 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, phenanthryl or anthryl, the phenyl ring being more particularly preferred.
  • cyclohexyl a cyclic hydrocarbon radical of 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • halogen atom generally means fluorine, bromine, chlorine and iodine atoms.
  • R 1 or R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl substituted by one or more halogen atoms, it is preferred that R 1 or R 2 represents trifluoromethyl.
  • R 1 and R 2 may represent other radicals in addition to those listed above as long as these are suitably protected or are not capable of reacting under the reaction conditions brought into play in the process of the invention.
  • X is S
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • i and j are respectively 1;
  • R 1 and R 2 identical or different are chosen from (C 1 -
  • the process of the invention essentially comprises four stages implemented successively and leading to the preparation of the compound of formula I. These stages consist respectively in:
  • X, R 1 , R 2 , i and j are as defined above, with an acrylonitrile derivative of formula III: wherein R 3 and R 4 are as defined above in a polar medium consisting of a mixture of a first organic solvent (1) forming an azeotrope with water or a lower alcohol and a second organic solvent (2) polar, in the presence of a catalyst of the quaternary ammonium hydroxide type, the boiling point of the solvent (2) being lower than the boiling point solvent (1);
  • Step (i) above is the cyanoethylation step, the conditions of implementation of which make the originality of the claimed process.
  • This step can be simply schematized as follows:
  • acrylonitrile derivatives of formula III and the compounds of formula II are commercially available or easily prepared by a person skilled in the art from commercial analogs, functionalized or not.
  • a preferred embodiment consists in reacting the derivative of formula II with at most three molar equivalents of the acrylonitrile derivative of formula III. This limits the handling of this toxic reagent, without reducing the yields or harming the conduct of the reaction. Moreover, an amount lower than the stoichiometric amount is not desirable since the conversion of the compound of formula II to propionitrile IV would not be complete.
  • 2 to 2.5 molar equivalents of the acrylonitrile derivative will be used relative to the derivative of formula II.
  • the catalyst used in step (i) of cynaoethylation is a quaternary ammonium hydroxide.
  • quaternary ammonium is meant the product of the reaction of a tertiary amine with a (C 1 -C 4 ) alkyl halide.
  • tertiary amine those of formula NR 1 R 2 R 3 in which R 1 , R 2 and R 3 are identical or different and chosen from (C 1 - C 4 ) alkyl, phenyl, benzyl or tolyl are preferred.
  • the catalyst is a tetra (C 1 -C 4 ) alkylammonium hydroxide (such as tetramethylammonium hydroxide, tetrabutyammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide or tetraethylammonium hydroxide) or a benzyltri (C 1 -C 4 ) alkylammonium hydroxide such as benzyltrimethylammonium hydroxide.
  • a tetra (C 1 -C 4 ) alkylammonium hydroxide such as tetramethylammonium hydroxide, tetrabutyammonium hydroxide, tetrapropylammonium hydroxide or tetraethylammonium hydroxide
  • benzyltri (C 1 -C 4 ) alkylammonium hydroxide such as benzyltrimethylammonium hydroxide.
  • the molar ratio of the catalyst to the compound of formula II varies between 0.1 and 0.001.
  • the catalyst can advantageously be added to the reaction medium in the form of a 30% solution. 50%, preferably 35-45% by weight in a lower alcohol such as methanol or ethanol.
  • the nature of the polar medium in which the reaction of II to III takes place is essential.
  • This polar medium consists of a mixture of a first organic solvent (1) forming an azeotrope with water or a lower organic alcohol, and a second polar solvent (2), the solvent (2) having a point boiling point lower than that of the solvent (1).
  • lower alcohol is meant a monohydroxy alcohol of formula (C 1 -C 4 ) alkyl-OH such as methanol or ethanol or a mixture of different alcohols of formula (C 1 -C 4 ) alkyl-OH, the ethanol being more particularly preferred.
  • the solvent (1) must be able to be distilled azeotropically after removal of the solvent (2) from the reaction medium. Therefore, it is essential that the solvent (2) has a lower boiling point than the solvent (1).
  • the solvent (2) is a polar aprotic solvent.
  • solvents (2) certain aliphatic nitriles (such as acetonitrile or glutaronitrile) or aromatic nitriles (such as benzonitrile) are suitable.
  • aliphatic carboxamides such as dimethylformamide or diethylformamide
  • cyclic carboxamides such as N-methylpyrrolidone
  • aliphatic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, l methyl and tert-butyl ether
  • cyclic ethers such as tetanydroturan or dioxane
  • solvent (2) a mixture of two or more of these solvents.
  • solvent (1) we will rather use aliphatic or aromatic hycrocarbons, possibly halogen capable of forming an azeotrope with water or a lower alcohol.
  • aliphatic or aromatic hycrocarbons possibly halogen capable of forming an azeotrope with water or a lower alcohol.
  • pentane, heptane, benzene, alkylbenzenes such as toluene, oxylene, m-xylene or p-xylene and their mixtures.
  • a preferred polar medium for carrying out the reaction of III on II is a mixture of toluene and acetonitrile.
  • the weight ratio of the solvent (2) to the solvent (1) preferably varies between 0.1 and 0.4;
  • the molar ratio of the solvent (1) to the compound of formula II will be chosen between 2 and 10, preferably between 3 and 5;
  • the molar ratio of the solvent (2) to the compound of formula II will preferably be between 1 and 5, preferably between 2 and 4.
  • the amount of the solvent (2) will be minimized because of its cost.
  • the solvents (1) and (2), the compound of formula II and the acrylonitrile derivative III are charged to a reactor. The whole is then brought to a temperature between 30 and 50 C. At this temperature, the catalyst is added to the reaction medium, which causes an increase in temperature, the reaction of condensation of acrylonitrile on the compound of formula II being exothermic. Throughout the duration of the reaction, which is characterized by rapid kinetics, the temperature is usually maintained between 60 and 80 ° C.
  • step (ii) the solvent (2) is distilled either under reduced pressure, for example between 300 and 600 mm of Hg (4.10 4 Pa and 8.10 4 Pa) or under atmospheric pressure. During the implementation of this distillation, the slight excess of unreacted acrylonitrile is also removed from the reaction medium, and perhaps recycled in step (i) of a new preparation.
  • step (iii) the solvent (1) is removed by azeotropic distillation. This can be carried out at atmospheric pressure or under reduced pressure, namely at a pressure between 2.66.10 4 Pa and 8.10 4 Pa (200-600 mm Hg).
  • a sufficient quantity of water, a lower alcohol or a mixture of water and lower alcohol is added to the reaction medium so as to azeotropically distill all of the solvent (1) without the reaction medium does not reach dryness.
  • the quantity of water, lower alcohol or mixture of water and alcohol to be added will advantageously be calculated, so as to obtain at the end of azeotropic distillation a suspension of propionitrile of formula IV of concentration given in l water, lower alcohol or the mixture of water and lower alcohol.
  • the azeotropic distillation is carried out after addition of water to the reaction medium.
  • the amount of water to be added is calculated in order to achieve at the end of distillation at a concentration of 20 to 50% by weight of propionitrile in water.
  • the azeotropic distillation is carried out after addition of a lower alcohol, for example methanol or ethanol to the reaction medium.
  • a lower alcohol for example methanol or ethanol
  • the quantity of lower alcohol to be added is calculated so as to result at the end of distillation at a concentration of 20 to 45% of the propionitrile in the lower alcohol.
  • Ethanol will preferably be used as the lower alcohol.
  • the azeotropic distillation is carried out after addition of a mixture of water and alcohol lower than the reaction medium.
  • said mixture consists of 20 to 60% by weight of water, better still from 40 to 60% and from 80 to 40% by weight of lower alcohol better still from 60 to 40%.
  • the amount of said mixture to be added is calculated so as to obtain, at the end of distillation, a concentration of 8 to 30% of the propionitrile in said mixture, better still from 10 to 20%.
  • step (iv) the acid or basic hydrolysis of the propionitrile of formula IV is carried out so as to obtain the compound of formula I optionally in the form of a salt.
  • a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a strong base preferably 1 to 10 equivalents of base are used, better still 3 to 6 equivalents of base.
  • this strong base is an alkali metal hydroxide, it is preferably added in the form of an aqueous solution at 10-50% by weight, preferably at 20-40% by weight, better still at 30% by weight.
  • reaction medium Before the addition of the base, it may be advantageous to dilute the reaction medium again with water, a lower alcohol or a mixture of water and lower alcohol.
  • step (iii) When at the end of step (iii), an aqueous suspension is present, water will optionally be added so that the concentration of propionitrile IV in the water is between 20 and 45% by weight. It should be understood, however, that the addition of alcohol or a mixture of alcohol and water is not excluded. In this case, the amount of alcohol or mixture is calculated so that the final concentration of propionitrile in the mixture is between 8 and 30% by weight, preferably between 10 and 20% by weight.
  • step (iii) When at the end of step (iii), an alcoholic suspension is present, the necessary quantity of alcohol is added so as to bring the molar ratio of alcohol to propionitrile to a value between 10 and 20, preferably between 12 and 15.
  • the addition of water, or a mixture alcohol and water is not excluded.
  • the amount of water or mixture to be added can be calculated so as to bring the concentration of propionitrile in the final mixture between 8 and 30% by weight, preferably between 10 and 20% by weight.
  • step (iii) When, at the end of step (iii), there is a suspension in a mixture of alcohol and water, the quantities of water and / or alcohol necessary are added so that that the concentration of propionitrile in the mixture is between 8 and 30% by weight, preferably between 10 and 20% by weight.
  • the hydrolysis conditions are for example the following:
  • the reaction medium is heated under atmospheric pressure between 60 ° C and the reflux temperature of the mixture, preferably at about 80 ° C for 3 to 8 hours.
  • the lower alcohol is removed by distillation, possibly azeotropic distillation.
  • the remaining aqueous phase is then extracted using an organic solvent chosen from optionally halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, preferably toluene or ortho-dichlorobenzene, in order to remove most of the impurities from the aqueous phase.
  • the extraction is advantageously carried out hot between 65 and 75 ° C.
  • the alkali salt of the compound of formula I is thus obtained in solution in the aqueous phase.
  • the aqueous phase is added from 1 to 10 equivalents of a strong acid such as hydrochloric or sulfuric acid, preferably from 3 to 5 equivalents.
  • a strong acid such as hydrochloric or sulfuric acid
  • the strong acid is hydrochloric acid, a 36% aqueous solution is sufficient.
  • the operating conditions for acidification are more precisely as follows.
  • the acidification reaction is generally continued for 45 mm to 2 hours.
  • the acid formed is insoluble in the aqueous phase and precipitates; it is separated from the reaction medium after cooling to room temperature by using any of the techniques for separating solid / liquid mixtures known in the art, in particular by filtration.
  • the process of the invention has many advantages.
  • the yields obtained by this process are significantly improved.
  • the volumes of solvents and reagents involved in this process are much lower than those recommended in the prior art.
  • Triton B 50% benzytrimethylammonium hydroxide in methanol; 1.25 g
  • acetonitrile 6 g
  • the exothermia of the reaction brings the temperature of the medium to 72-75 ° C.
  • the medium becomes homogeneous and takes on a brown coloring. This temperature is then maintained for 45 minutes by heating.
  • water is added at 60 ° C (295 g) then the toluene / water azeotrope is distilled under vacuum at approximately 250 mm Hg (3.33.10 4 Pa) until the toluene is used up in the medium.
  • An aqueous suspension of 3- (10-phenothiazyl) propionitride is then obtained.
  • the reaction medium is cooled to room temperature and then ethanol (240 g) and a 30% aqueous sodium hydroxide solution (288 g) are introduced.
  • the medium is heated at 76 ° C for 5 h.
  • the ethanol / water azeotrope is then distilled until the ethanol is used up.
  • Toluene (150 g) is added at 70 ° C.
  • a three-phase liquid medium is obtained, the two lower phases of which are back-extracted, always at 70 ° C. with twice 100 g of toluene.
  • the precipitate obtained is filtered at room temperature, washed with water (3 X 100 ml) then with cold ethanol (95 g) and dried.
  • the reaction medium is cooled to room temperature and then ethanol (88 g) and a 22% aqueous sodium hydroxide solution (402 g) are introduced.
  • the medium is heated to 76 ° C for 3 h 15 min.
  • the ethanol / water azeotrope is then distilled until the ethanol is used up.
  • Toluene (250 g) is added at 70 ° C.
  • a three-phase liquid medium is obtained, the two lower phases of which are back-extracted twice, always at 70 ° C., with 150 g then 100 g of toluene.
  • the medium is cooled to 0 ° C.
  • the precipitate obtained is filtered, washed with water (150 g and 135 g) and dried.
  • Triton B 50% benzytrimethylammonium hydroxide in methanol; 1.25 g
  • the exothermic reaction brings the temperature of the medium to 72-75 ° C.
  • the medium becomes homogeneous and takes on a brown coloring. This temperature is then maintained for 60 minutes by heating.
  • the reaction medium is cooled to room temperature and then ethanol (196 g) and a 30% aqueous sodium hydroxide solution (260 g) are introduced.
  • the medium is heated at 76 ° C for 5 h.
  • the ethanol / water azeotrope is then distilled until the ethanol is used up.
  • Water (100 g) and toluene (150 g) are added.
  • the temperature of the medium is brought to 75 ° C.
  • the precipitate obtained is filtered at room temperature, washed with water (3 X 100 ml) then with cold ethanol (95 g) and dried.

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Abstract

L'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule (I), dans laquelle X, i, j, R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, comprenant les étapes suivantes: (i) faire réagir un dérivé de formule (II) avec un dérivé acrylonitrile de formule (III) dans un milieu polaire constitué d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur et d'un second solvant organique (2) polaire, en présence d'un catalyseur de type hydroxyde d'ammonium quaternaire, le point d'ébullition du solvant (2) étant inférieur au point d'ébullition du solvant (1); (ii) éliminer le solvant (2) par distillation; (iii) ajouter au milieu réactionnel une quantité suffisante d'eau ou d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité; puis distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1); et (iv) hydrolyser la suspension résultante par addition d'une base forte ou d'un acide fort au milieu réactionnel, et le cas échéant convertir le sel carboxylate obtenu de formule (I) en acide carboxylique correspondant.

Description

Procédé amélioré pour la préparation de dérivés de l'acide 3-(10-phenothiazyl)propanoïque ou 3-(10-phénoxazyl)- propanoïque
L'invention concerne un procédé amélioré de synthèse chimique de dérivés de l'acide 3-(10-phénothiazyl) propanoïque ou de l'acide 3-(10-phénoxazyl) propanoïque à partir des dérivés phénothiazine ou phénoxazine correspondants utilisant une quantité réduite d'acrylonitrile.
Les acides 3-(10-phénothiazyl) propanoïque et 3-(10-phénoxazyl) propanoique sont d'intéressants intermédiaires de synthèse par exemple dans la préparation d'antioxydants utilisables dans la technique des lubrifiants. Ces acides sont également utiles comme additifs de détergents ou d'agents de blanchiment dans l'industrie textile ou du papier. Ces composés présentent un intérêt croissant dans le domaine du traitement des eaux.
Dans la suite on se référera pour simplifier aux seuls dérivés de l'acide 3-(10-phénothiazyl) propanoïque. Il doit être entendu cependant que le procédé de l'invention s'applique indifféremment à la préparation des dérivés de l'acide 3-(10-phénothiazyl) propanoïque ainsi qu'à celle des dérivés de l'acide 3-(10-phénoxazyl) propanoïque.
D'après la littérature, l'acide 3-(10- phénothiazyl) propanoïque est préparé en deux étapes à partir de phénothiazine et d'un large excès d'acrylonitrile. Lors d'une première étape, 1 mole de phénothiazine est traitée par 300 ml d'acrylonitrile en présence de quelques millilitres d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. L'acrylonitrile est utilisée ici à la fois en tant que solvant qu'en tant que réactif, l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium faisant fonction de catalyseur.
A l'issue de cette étape, le propionitrile formé est isolé du milieu réactionnel par élimination du solvant: acrylonitrile et de l'eau par filtration et recristallisation dans l'acétone. Ce n'est donc qu'après purification que l'on hydrolyse le propionitrile formé pour accéder à l'acide 3-(10-phénothiazyl) propanoique souhaité. L'hydrolyse est simplement réalisée par action de soude puis d'un acide minéral sur le propionitrile.
Cette méthode de synthèse présente de nombreux inconvénients : elle met en oeuvre une grande quantité d' acrylonitrile dont la manipulation est malaisée, ce réactif étant toxique, irritant pour les yeux et photosensibilisateur. Ce procédé nécessite par ailleurs la séparation du 3-(10-phénothiazyl) propionitrile intermédiaire avant hydrolyse de celui-ci par remise en suspension dans une solution aqueuse de soude.
Sur le plan industriel, un tel procédé est difficilement utilisable en raison de ces deux inconvénients majeurs : toxicité du réactif et difficultés de mise en oeuvre, les étapes de recristallisation et d'isolement de l'intermédiaire étant peu commodes.
L'invention vise à fournir un procédé de synthèse applicable à l'échelle industrielle et compétitif du point de vue de la productivité, du rendement et de la facilité de mise en oeuvre.
Ce procédé, bien qu'utilisant les mêmes types de réactifs, à savoir un dérivé acrylonitrile et un dérivé de phénothiazine, implique la mise en oeuvre de la réaction de cyanoéthylation dans un milieu polaire constitué d'un mélange judicieux de solvants. C'est ce choix particulier de solvants qui permet d'éviter l'isolement de l'intermédiaire de type propionitrile.
C'est donc sur ce choix particulier du solvant de l'étape de cyanoéthylation que repose l'invention. De façon plus précise, le procédé de l'invention permet la préparation de composés de formule I
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
X est O ou S ;
i et j identiques ou différents représentent chacun un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4;
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi (C1- C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C1-C4) alcoxy; halogène; (C1-C4) alcoxy- (C1-C4) alkyle; (C6-C18) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; (C6-C18) aryle- (C1- C4) alkyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; (C3- C8) cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; et (C3-C8) cycloalkyle- (C1- C4) alkyle dans lequel la partie cycloalkyle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; R2 représente hydrogène ou (C1-C4) alkyle;
R4 renréspnte hhydrogene, (C1-C4) alkyle, halogene ou (C1-
C4 ) alcoxy;
ainsi que celle de leurs sels avec un acide ou une base organique ou minérale.
Dans la formule I ci-dessus la variable (R1) i où i est un entier compris entre 0 et 4 désigne i substituant R1 du noyau phényle A, lesdits substituants Ri étant identiques ou différents.
De même (R2) j où 0≤j≤ 4 désigne j substituants R2 du noyau phényle B, étant entendu qu'à nouveau lesdits substituants R2 peuvent être identiques ou différents.
Dans le cadre de l'invention, on entend par (C1-C4) alkyle des chaînes alkyles linéaires ou ramifiées comprenant de un à quatre atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, iso-propyle, n-propyle, t-butyle, isobutyle et 1-méthylpropyle.
Le radical (C6-C18) aryle désigne quant à lui un noyau mono- ou polycyclique aromatique hydrocarboné présentant de 6 à 18 atomes de carbone, tel que phényle, naphtyle, phénanthryle ou anthryle, le noyau phényle étant plus particulièrement préféré.
Selon l'invention, on entend par (C3-
C8) cyclohexyle un radical cyclique hydrocarboné de 3 à 8 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par atome d'halogène, on entend généralement les atomes de fluor, de brome, de chlore et d'iode.
Lorsque l'un de R1 ou R2 est (C1-C4) alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on préfère que R1 ou R2 représente trifluorométhyle.
On notera cependant que R1 et R2 peuvent représenter d'autres radicaux en plus de ceux énumérés ci-dessus dès lors que ceux-ci sont convenablement protégés ou ne sont pas susceptibles de réagir dans les conditions réactionnelles mises en jeu dans le procédé de l'invention.
Le procédé objet de l'invention est plus particulièrement approprié pour la préparation de composés de formule I dans laquelle
X est S;
R3 et R4 sont hydrogène;
i et j valent respectivement 1; et
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi (C1-
C4) alkyle; (C1-C4) alcoxy; halogène et trifluorométhyle.
Le procédé de l'invention comprend essentiellement quatre étapes mises en oeuvre successivement et aboutissant à la préparation du composé de formule I. Ces étapes consistent respectivement à :
(i) faire réagir un dérivé de formule II :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle X, R1, R2, i et j sont tels que définis ci- dessus, avec un dérivé acrylonitrile de formule III :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus dans un milieu polaire constitué d'un mélange d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur et d'un second solvant organique (2) polaire, en présence d'un catalyseur de type hydroxyde d'ammonium quaternaire, le point d'ébullition du solvant (2) étant inférieur au point d'ébullition du solvant (1) ;
(ii) éliminer le solvant (2) par distillation; (iii) ajouter au milieu réactionnel une quantité suffisante d'eau ou d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité ; puis distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1); et
(iv) hydrolyser la suspension résultante par addition d'une base forte ou d'un acide fort au milieu réactionnel, et le cas échéant convertir le sel carboxylate obtenu en acide carboxylique de formule I.
L'étape (i) ci-dessus est l'étape de cyanoéthylation dont les conditions de mise en oeuvre font l'originalité du procédé revendiqué.
Cette étape peut être simplement schématisée comme suit :
Figure imgf000008_0001
Les dérivés acrylonitrile de formule III et les composés de formule II sont disponibles dans le commerce ou facilement préparés par l'homme du métier à partir d'analogues commerciaux, fonctionnalisés ou non.
La quantité exacte du dérive acrylonitrile utilisée à l'étape (i) n'est pas déterminante selon l'invention. Cependant, un mode de réalisation préféré consiste à faire réagir le dérivé de formule II avec au plus trois équivalents molaires du dérivé acrylonitrile de formule III. On limite ainsi la manipulation de ce réactif toxique, sans diminuer pour autant les rendements, ni nuir à la conduite de la réaction. Au demeurant, une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique n'est pas souhaitable dans la mesure où la conversion du composé de formule II en propionitrile IV ne serait pas totale. De manière avantageuse, on utilisera donc de 2 à 2,5 équivalents molaires du dérivé acrylonitrile par rapport au dérivé de formule II.
Le catalyseur employé à l'étape (i) de cynaoéthylation est un hydroxyde d'ammonium quaternaire.
Selon l'invention, on entend par ammonium quaternaire le produit de la réaction d'un aminé tertiaire avec un halogénure de (C1-C4) alkyle. Comme aminé tertiaire celles de formule NR1R2R3 dans laquelle R1,R2 et R3 sont identiques ou différents et choisis parmi (C1- C4) alkyle, phényle, benzyle ou tolyle sont préférées.
De manière avantageuse, le catalyseur est un hydroxyde de tétra (C1-C4) alkylammonium (tel que l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétrabuty- lammonium, l'hydroxyde de tétrapropylaπunonium ou l'hydroxyde de tétraéthylammonium) ou un hydroxyde de benzyltri (C1-C4) alkylammonium tel que l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.
Par définition de très faibles quantités de ce composé sont nécessaires. Il est clair que la quantité exacte utilisée n'est pas critique selon l'invention. Selon un mode préféré de réalisation, le rapport molaire du catalyseur au composé de formule II varie entre 0, 1 et 0,001. Le catalyseur peut avantageusement être ajouté au milieu réactionnel sous la forme d'une solution à 30- 50%, de préférence 35-45% en poids dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol.
Selon l'invention, la nature du milieu polaire dans lequel a lieu la réaction de II sur III est essentielle.
Ce milieu polaire est constitué d'un mélange d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool organique inférieur, et d'un second solvant (2) polaire, le solvant (2) présentant un point d'ébullition inférieur à celui du solvant (1).
Par alcool inférieur, on entend un alcool monohydroxylé de formule (C1-C4) alkyl-OH tel que le méthanol ou l'éthanol ou un mélange de différents alcools de formule (C1-C4) alkyl-OH, l'éthanol étant plus particulièrement préféré.
Le solvant (1) doit pouvoir être distillé de façon azéotropique après élimination du solvant (2) du milieu réactionnel. C'est pourquoi, il est essentiel que le solvant (2) ait un point d'ébullition inférieur au solvant (1).
De préférence, le solvant (2) est un solvant aprotique polaire. En tant que solvants (2), certains nitriles aliphatiques (tels que l'acétonitrile ou le glutaronitrile) ou des nitriles aromatiques (tel que le benzonitrile) conviennent. On peut également envisager l'utilisation de carboxamides aliphatiques (tels que le diméthylformamide ou le diéthylformamide), de carboxamides cycliques (tels que la N-méthylpyrrolidone), d'éthers aliphatiques (tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther de méthyle et de tert-butyle), d'éthers cycliques (tels que ie tétranydroturane ou le dioxane) ou du diméthylsulfoxyde.
Il est également possible d'utiliser en tant que solvant (2) un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants.
En tant que solvant (1) on aura plutôt recours à des hycrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement halogènes capables de former un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur. Parmi ceux-ci, on pourra sélectionner par exemple le pentane, l'heptane, le benzène, les alkylbenzènes tels que le toluène, l'oxylène, le m-xylène ou le p-xylène et leurs mélanges.
Un milieu polaire préféré pour réaliser la réaction de III sur II est un mélange de toluène et d' acétonitrile.
Concernant les quantités respectives de solvant (1) et de solvant (2) dans le milieu polaire, on peut donner de façon approximative les indications suivantes :
- le rapport pondéral du solvant (2) au solvant (1) varie de préférence entre 0,1 et 0,4;
- la rapport molaire du solvant (1) au composé de formule II sera choisi entre 2 et 10 de préférence entre 3 et 5;
- le rapport molaire du solvant (2) au composé de formule II sera préférablement compris entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 4.
De manière générale, on minimisera la quantité du solvant (2) en raison de son coût.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on charge dans un réacteur les solvants (1) et (2), le composé de formule II et le dérivé acryloni- trile III. L'ensemble est alors porté à une température comprise entre 30 et 50 C. A cette température, le catalyseur est ajouté au milieu réactionnel, ce qui provoque une élévation de la température, la réaction de condensation de l'acrylonitrile sur le composé de formule II étant exothermique. Pendant toute la durée de la réaction, laquelle est caractérisée par une cinétique rapide, la température est maintenue habituellement entre 60 et 80°C.
A l'étape (ii) suivante, le solvant (2) est distillé soit sous pression réduite, par exemple entre 300 et 600 mm de Hg (4.104 Pa et 8.104 Pa) soit sous pression atmosphérique. Lors de la mise en oeuvre de cette distillation, le léger excès d' acrylonitrile n'ayant pas réagi est également éliminé du milieu réactionnel, et peut-être recyclé à l'étape (i) d'une nouvelle préparation.
A l'étape (iii), on procède à l'élimination du solvant (1) par distillation azéotropique. Celle-ci peut être réalisée sous pression atmosphérique ou sous pression réduite à savoir sous une pression comprise entre 2,66.104 Pa et 8.104 Pa (200-600 mm de Hg).
Pour ce faire, on ajoute au milieu réaction- nel une quantité suffisante d'eau, d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité. De fait, on calculera avantageusement la quantité d'eau, d'alcool inférieur ou de mélange d'eau et d'alcool à ajouter, de façon à obtenir en fin de distillation azéotropique une suspension du propionitrile de formule IV de concentration donnée dans l'eau, l'alcool inférieur ou le mélange d'eau et d'alcool inférieur.
Selon un premier mode de réalisation, la distillation azéotropique est mise en oeuvre après addition d'eau au milieu réactionnel. En ce cas, la quantité d'eau à ajouter est calculée de façon à aboutir en fin de distillation à une concentration de 20 à 50% en poids du propionitrile dans l'eau.
Selon un second mode de réalisation, la distillation azéotropique est mise en oeuvre après addition d'un alcool inférieur par exemple du méthanol ou de l'éthanol au milieu réactionnel. En ce cas la quantité d'alcool inférieur à ajouter est calculée de façon à aboutir en fin de distillation à une concentration de 20 à 45% du propionitrile dans l'alcool inférieur. On utilisera de préférence l'éthanol en tant qu'alcool inférieur.
Selon un troisième mode de réalisation, la distillation azéotropique est réalisée après addition d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur au milieu réactionnel. De manière préférée, ledit mélange est constitué de 20 à 60% en poids d'eau, mieux encore de 40 à 60% et de 80 à 40% en poids d'alcool inférieur mieux encore de 60 à 40%. En ce cas la quantité dudit mélange à ajouter est calculée de façon à obtenir en fin de distillation une concentration de 8 à 30% du propionitrile dans ledit mélange mieux encore de 10 à 20%.
De façon à éliminer complètement la totalité du solvant (1), il peut être avantageux de réitérer plusieurs fois les opérations d'addition d'eau, d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool et de distillation azéotropique.
A l'étape (iv), on réalise l'hydrolyse acide ou basique du propionitrile de formule IV de façon à obtenir le composé de formule I éventuellement sous forme de sel. Ceci est effectué soit par addition d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, soit par addition d'une base forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence la soude ou la potasse. ce second mode de réalisation étant préféré. Dans ce dernier cas, une acidification ultérieure est nécessaire pour la conversion du sel carboxylate en acide de formule I.
Lorsque l'hydrolyse a lieu par action d'une base forte, on utilise de préférence de 1 à 10 équivalents de base, mieux encore de 3 à 6 équivalents de base. Lorsque cette base forte est un hydroxyde de métal alcalin, on l'ajoute préférablement sous forme de solution aqueuse à 10-50% en poids de préférence à 20-40% en poids, mieux encore à 30% en poids.
Avant l'addition de la base, il peut être avantageux de diluer à nouveau le milieu réactionnel par de l'eau, un alcool inférieur ou un mélange d'eau et d'alcool inférieur.
La quantité et la nature du solvant à ajouter à cette étape sera facilement déterminée par l'homme du métier. Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii), on est en présence d'une suspension aqueuse, on ajoutera éventuellement de l'eau de façon à ce que la concentration du propionitrile IV dans l'eau soit comprise entre 20 et 45% en poids. Il doit être entendu cependant que l'addition d'alcool ou d'un mélange d'alcool et d'eau n'est pas exclue. En ce cas, la quantité d'alcool ou de mélange est calculée de telle sorte que la concentration finale du propionitrile dans le mélange soit comprise entre 8 et 30% en poids, de préférence entre 10 et 20% en poids.
Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii), on est en présence d'une suspension alcoolique, on ajoute la quantité nécessaire d'alcool de façon à porter le rapport molaire de l'alcool au propionitrile à une valeur comprise entre 10 et 20, de préférence entre 12 et 15. Cependant là encore l'addition d'eau, ou d'un mélange d'alcool et d'eau n'est pas exclue. La quantité d'eau ou de mélange à ajouter pourra être calculée de façon à amener la concentration du propionitrile dans le mélange final entre 8 et 30% en poids de préférence entre 10 et 20% en poids.
Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii) on est en présence d'une suspension dans un mélange d'alcool et d'eau, on ajoute les quantités d'eau et/ou d'alcool nécessaires de façon à ce que la concentration du propionitrile dans le mélange soit comprise entre 8 et 30% en poids, de préférence entre 10 et 20% en poids.
Les conditions d'hydrolyse sont par exemple les suivantes :
Après dilution éventuelle de la suspension obtenue à l'étape (iii) et addition de la base, le milieu réactionnel est chauffé sous pression atmosphérique entre 60°C et la température de reflux du mélange, de préférence à environ 80°C pendant 3 à 8 heures.
Le cas échéant, on élimine l'alcool inférieur par distillation, éventuellement distillation azéotropique. La phase aqueuse restante est ensuite extraite au moyen d'un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes, de préférence le toluène ou l'ortho-dichlorobenzène, et ceci, en vue d'éliminer l'essentiel des impuretés de la phase aqueuse.
L'extraction est réalisée avantageusement à chaud entre 65 et 75°C.
On obtient ainsi le sel alcalin du composé de formule I en solution dans la phase aqueuse.
Il peut être alors sounaitabie de convertir ce sel de formule I en acide carboxylique correspondant.
Pour ce faire, on ajoute à la phase aqueuse de 1 à 10 équivalents d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence de 3 à 5 équivalents. Lorsque l'acide fort est l'acide sulfurique, on a recours à une solution aqueuse concentrée de cet acide, de préférence une solution à au moins 95% jusqu'à 98%. Lorsque l'acide fort est l'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 36% suffit.
Les conditions opératoires de l'acidification sont plus précisément les suivantes.
Dans la mesure où les réactions de a) neutralisation de la base utilisée en excès à l'étape précédente et de b) capture d'un proton par la fonction carboxylate du sel alcalin du composé de formule I est exothermique, un contrôle de la température est nécessaire au fur et à mesure de l'addition de l'acide à la solution. De préférence, on maintiendra la température entre 50 et 70°C pendant toute l'addition.
La réaction d'acidification est généralement poursuivie pendant 45 mm à 2 heures.
L'acide formé est insoluble dans la phase aqueuse et précipite; il est séparé du milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante par mise en oeuvre de l'une quelconque des techniques de séparation de mélanges solide/liquide connues dans la technique, notamment par filtration.
Un lavage à l'eau et éventuellement a l'alcool, suivi d'un séchage sous pression atmosphérique ou sous pression réduite - entre 20 et 100 mm de Hg (2,66.103 Pa et 1,33.104 Pa) à une température comprise entre la température ambiante et 100°C conduit au composé de formule I attendu, sous forme acide.
Le procédé de l'invention présente de nombreux avantages. Les rendements obtenus par ce procédé sont nettement améliorés. Par ailleurs, les volumes de solvants et de réactifs mis en jeu dans ce procédé sont bien inférieurs à ceux préconisés dans l'état de la technique.
D'autre part, une séparation de l'intermédiaire de formule IV n'est nullement nécessaire, ce qui contribue en partie à l'amélioration du rendement global.
Enfin les quantités réduites d' acrylonitrile mises en jeu rendent ce procédé particulièrement adapté à un développement industriel.
L'invention est illustrée dans la suite par les exemples de réalisation suivants. EXEMPLE 1 :
Acide 3-(10-phénothiazyl)propanoique
Figure imgf000017_0001
Dans un réacteur en verre d'un litre on charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (180 g), la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole), l'acétonitrile (54 g) et l'acrylonitrile (66,5 g; 1,25 mole).
Le milieu est chauffé à 50°C puis une solution de Triton B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,25 g) dans l'acétonitrile (6 g) est additionnée rapidement.
L'exothermie de la réaction porte la tempéra- ture du milieu à 72-75°C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 45 minutes par chauffage. Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de l'acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.104 Pa-5,33.104 Pa), on ajoute de l'eau à 60°C (295 g) puis l' azéotrope toluène/eau est distillé sous vide à environ 250 mm Hg (3,33.104 Pa) jusqu'à épuisement du toluène dans le milieu. On obtient alors une suspension aqueuse de 3-(10-phénothiazyl) propionitri le.
Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis on introduit de l'éthanol (240 g) et une solution aqueuse de soude à 30% (288 g). Le milieu est chauffé à 76°C pendant 5 h. L'azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute du toluène (150 g) à 70°C. On obtient alors, après décantation à 70°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contre-extraites, toujours à 70°C par deux fois 100 g de toluène.
Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1 heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (143 g) jusqu'à pH = 0.
Le précipité obtenu est filtré à température ambiante, lavé à l'eau (3 X 100 ml) puis à l'éthanol froid (95 g) et séché.
On obtient ainsi une poudre blanchâtre (96 g) titrant 98% (analyse CLHP) en acide 3-(10-phénothiazyl) propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la 10-phénothiazine de 69%. EXEMPLE 2 :
Acide 3- ( 10-phénothiazyl ) propanoique
Dans un réacteur en verre d ' un litre on charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (260 g), la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole), l'acétonitrile (90 g) et l'acrylonitrile (66,5 g; 1,25 mole).
Le milieu est chauffé à 50°C puis du Triton
B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,26 g) est additione rapidement. L'exothermie de la réaction porte la température du milieu à 72-75°C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 60 minutes par chauffage.
Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de l'acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.104 Pa-5,33.104 Pa), on ajoute un mélange éthanol (190g) /eau (61 g) puis on distille le ternaire toluène/éthanol/eau sous pression atmosphérique jusqu'à l'obtention d'un milieu dont l'agitation est difficile. Cette opération est répétée trois fois avec les mélanges éthanol/eau suivants : 104 g/34 g; 100 g/ 32 g et 85 g/27 g pour épuiser totalement le milieu en toluène. On obtient ainsi une suspension hydroalcoolique de 3-(10- phénothiazyl) propionitrile.
Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis on introduit de l'éthanol (88 g) et une solution aqueuse de soude à 22% (402 g). Le milieu est chauffé à 76°C pendant 3hl5. L'azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute du toluène (250 g) à 70°C. On obtient alors, après décantation à 70°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contre-extraites deux fois, toujours à 70°C, par 150 g puis 100 g de toluène.
Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1 heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (143 5) jusqu'à pH = 0.
Le milieu est refroidi à 0°C. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau (150 g et 135 g) et séché.
On obtient ainsi une poudre légèrement rosée (102 g) titrant 94% (analyse CLHP) en acide 3-(10- phénothiazyl) propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la phénothiazine de 70,4%.
Ce produit peut être recristallisé dans le toluène pour obtenir l'acide 3-(10-phénothiazyl) propanoique de titre supérieur à 98% (analyse CLHP) avec un rendement de recristallisation de 98%. EXEMPLE 3 :
Acide 3-(10-phénothiazyl)propanoique
Dans un réacteur en verre d'un litre on charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (180 g), la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole), l'acétonitrile (60 g) et l'acrylonitrile (62 g; 1,17 mole).
Le milieu est chauffé à 50°C puis le Triton B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,25 g) est additione rapidement.
L'exothermie de la réaction porte la température du milieu à 72-75°C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 60 minutes par chauffage.
Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de l'acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.104 Pa-5,33.104 Pa), on ajoute de l'eau
(150g) puis l'azéotrope toluène/eau est distillé sous vide à environ 250 mm Hg (3,33.104 Pa) jusqu'à épuisement du toluène dans le milieu. On obtient alors une suspension aqueuse de 3- (10-phénothiazyl) propionitrile.
Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis on introduit de l'éthanol (196 g) et une solution aqueuse de soude à 30% (260 g). Le milieu est chauffé à 76°C pendant 5h. L' azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute de l'eau (100 g) et du toluène (150 g). La température du milieu est portée à 75°C. On obtient alors, après décantation à 75°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contreextraites, toujours à 75°C, par deux fois 100 g de toluène.
Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1 heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (140 g) jusqu'à pH = 0.
Le précipité obtenu est filtré à température ambiante, lavé à l'eau (3 X 100 ml) puis à l'éthanol froid (95 g) et séché.
On obtient ainsi une poudre blanchâtre (89 g) titrant 99% (analyse CLHP) en acide 3-(10-phénothiazyl) propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la 10-phénothiazine de 65%.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé pour la préparation de composés de formule
Figure imgf000022_0001
dans laquelle
X est O ou S;
i et j identiques ou différents représentent chacun un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4;
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi (C1- C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C1-C4) alcoxy; halogène; (C1-C4) alcoxy- (C1-C4) alkyle; (C6-C18) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; (C6-C18) aryle- (C1- C4) alkyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy; (C3- C8) cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1- C4)alco xy; et (C3-C8) cycloalkyle- (C1-C4) alkyle dans lequel la partie cycloalkyle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy;
R1 représente hydrogène ou (C1-C4) alkyle;
R4 représente hydrogene , ( C1 -C4 ) alkyle , halogene ou (C1-C4) alcoxy;
ou un de ses sels avec une base minérale ou organique, comprenant les étapes consistant à :
(i) faire réagir un dérivé de formule II :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X, R1, R2, i et j sont tels que définis ci- dessus avec un dérivé acrylonitrile de formule III :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus dans un milieu polaire constitué d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur et d'un second solvant organique (2) polaire, en présence d'un catalyseur de type hydroxyde d'ammonium quaternaire, le point d'ébullition du solvant (2) étant inférieur au point d'ébullition du solvant (1);
(ii) éliminer le solvant (2) par distillation; (iii) ajouter au milieu réactionnel une quantité suffisante d'eau ou d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité; puis distiller a zéotropiquement la totalité du solvant (1); et
(iv) hydrolyser la suspension résultante par addition d'une base forte ou d'un acide fort au milieu réaction nel, et le cas échéant convertir le sel carboxylate obtenu de formule I en acide carboxylique correspondant.
2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule II avec moins de trois équivalents molaires du dérivé acrylonitrile de formule III, de préférence de 1 à 3 équivalents molaires.
3 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule II avec de 2 à 2,5 équivalents molaires du dérivé acrylonitrile de formule III.
4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur de type hydroxyde d'ammonium quaternaire est choisi parmi un hydroxyde de tétra(C1-C4) alkylammonium et un hydroxyde de benzyltri (C1-C4) alkylammonium.
5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium, l'hydroxyde de tétrapropylammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium et l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.
6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire du catalyseur au composé de formule II est compris entre 0,1 et 0,001.
7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool inferieur est choisi parmi lo pontanc, l'hoptanc, lo toluène, le benzène, l'o-xylène, le m-xylène, le p-xylène et leurs mélanges. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant (2) est un solvant aprotique polaire choisi parmi l'acétonitrile, le glutaronitrile, le benzonitrile, le diméthylformamide, le diéthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, l'éther isopropylique, l'éther diéthylique, l'éther de méthyle et de tert- butyle, le tétrahydrofurane et le dioxane.
9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule II avec le dérivé acrylonitrile de formule III dans un milieu polaire constitué de toluène et d' acétonitrile.
10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport pondéral du solvant (2) au solvant (1) est compris entre 0,1 et 0,4.
11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire du solvant (1) au composé de formule II est compris entre 2 et 10, de préférence entre 3 et 5.
12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire du solvant (2) au composé de formule II est compris entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 4.
13 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule II sur le dérivé acrylonitrile de formule III à une température comprise entre 30 et 80°C.
14 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que à l'étape (iv) l'hydrolyse est réalisée par addition de 1 à 10 équivalents, de préférence 3 à 6 équivalents molaires d'une base forte choisie parmi les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence la soude.
15 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I dans laquelle :
X est S;
R3 et R4 sont hydrogène;
i et j valent respectivement 1; et
R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi (C1- C4) alkyle; (C1-C4) alcoxy; halogène; et trifluorométhyle.
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