CH500975A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren

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CH500975A
CH500975A CH1679570A CH1679570A CH500975A CH 500975 A CH500975 A CH 500975A CH 1679570 A CH1679570 A CH 1679570A CH 1679570 A CH1679570 A CH 1679570A CH 500975 A CH500975 A CH 500975A
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pyrryl
salts
organic
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CH1679570A
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Rolf Dr Denss
Clauson-Kass Niels
Franz Dr Ostermayer
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Ciba Geigy Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Alkansäuren der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher
R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeutet, und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus   alba-Ödem-Test    gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.

  Die neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheiten.



   Zur Herstellung der neuen, substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I und ihrer Salze reagiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher
R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und    Rl    die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organischwässrigem Medium und gewünschtenfalls aus dem entstandenen Alkalisalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls diese oder das zunächst erhaltene Alkalisalz in ein Salz bzw. ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise kocht man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in äthanolischer Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung.



   Die substituierten Acetessigsäurealkylester der allgemeinen Formel II werden ihrerseits z.B. durch Kondensation von reaktionsfähigen Estern von gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R1 substituiertem   p-(l -Pyrryl) -phenäthylalkohol    mit Natriumverbindungen von niedern Acetessigsäurealkylestern, in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthanol, Butanol oder Benzol, hergestellt. Die für diese Reaktion benötigten reaktionsfähigen Ester von gegebenenfalls definitionsgemäss substituiertem   p-(l -Pyrryl) -phenäthylalkohol    werden aus den entsprechenden Alkoholen in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphortribromid bzw.



  p-Toluolsulfochlorid in Pyridin, hergestellt.



   Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von substituierten Alkansäuren der allgemeinen Formel I seien z.B.



  die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calciumund Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tri   äthylamin, 2-Amino-äthanol,   2,2'-fminodiäthanol,    2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, I-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen   Ionenaustauschem    genannt.



   Die neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und   90sec   
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
0,7 g roher   2-[p-( 1 -Pyrryl)-phenäthyl]-acetessigsäure-    -äthylester und 20 ml 50%ige Kalilauge werden 6 Stunden bei 1200 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gestellt. Die ausgefallene Säure wird mit 50 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird im Kugelrohr bei   160-1800/0,001    Torr destilliert. Die erhaltene   4-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    schmilzt bei   113-1140    nach Umkristallisation aus Isopropanol.



   Der als Ausgangsmaterial benötigte substituierte Acetessigsäureäthylester wird auf folgende Weise hergestellt: a) 1,6 g Acetessigsäure-äthylester, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, wird mit 0,68 g Natriumhydrid-Dispersion (50% in Mineralöl) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und hierauf mit einer Lösung von 2,5 g p-(l-Pyrryl)-phenäthylbromid in 10 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 1000 gerührt.



  Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und bei 12 Torr eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst, die Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die bei 1300 Badtemperatur unter 0,003 Torr siedende Fraktion, ein gelbliches öl, enthält den   2-[p-( 1 -Pyrryl)-phenäthyl] -acetessigsäure-äthylester,    welcher ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 1,6 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyr   ryl)-phenäthyl]-acetessigsäure-äthylester    mit 40 ml   50%"    iger Kalilauge 5 Stunden bei 100% hydrolysiert. Man erhält so die   4-[3 -Chlor-4-( 1 -pyrryl)-phenyl] -buttersäure    vom Smp.   58-600    (aus Methanol-Wasser).

 

   Den als Ausgangsmaterial benötigten 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenäthyl]-acetessigsäure-äthylester erhält man nach Beispiel la) durch Verwendung von 7,5 g p-Toluolsulfonsäure-[3   - chlor-4 - (I-pyrryl) -    phenäthylester] 3,2 g Acetessigsäure-äthylester, 1,3 g Natriumhydrid (50% Dispersion in Mineralöl) und 70 ml Dimethylformamid als bräunliches Öl, welches im Kugelrohr bei   140-1500/    0,001 Torr siedet.



   Beispiel 3
2,95 g   4-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden in 13 ml   1-n.    Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der   4-[p-( 1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    vom Smp.   263-2670.    

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II. EMI2.2 in welcher R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalihydroxid in organischem oder organisch-wässrigem Medium reagieren lässt und aus dem entstandenen Alkalisalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls diese oder das zunächst erhaltene Alkalisalz in ein Salz bzw. ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
CH1679570A 1968-04-29 1968-04-29 Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylalkansäuren CH500975A (de)

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