DE2102746A1 - 5 Aroylpyrrole - Google Patents
5 AroylpyrroleInfo
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Description
i'AT^NTANWALT DR. HANS-GÜNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
, ".· ■ """.''■ 5 KOtN-UNDBNTHAi PETER-KINTGIN-STBASSE S
Köln, den IO.I.I971
' Eg/A^/Hz
j ■ McNeil Laboratories, Inc.,. Camp Hill Road, Fort Washington,
!· ■ Pennsylvania (U.S.A.) . : ■ . " ·
5-Aroylpyrrole ' ; ; ■ ■ .
(Zusatz zu ?atent/PatentaniDeidi^ig >
17 70 984.1)
Die Erfindung betrifft neue 5-Aroylpyrrole, insbesondere
5-Aroylpyrrolalkansäuren und ihre entsprechenden Salze,
Ester, Nitrile, Amide und substituierten Amide und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen
5-Aroylpyrrole können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
(I-a), (niederes Alkyl) "(I-b),
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!NSPECTSD
Hierin stehen.
Ar für einen Phenylrest, Thienylrest, 5-Methylthienylrest
oder· einen mit Halogenatomen, niederen Alkylresten, Trifluormethylresten,
niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyangruppen oder Methylthiogruppen einfach
oder mehrfach substituierten Phenylrest;
AT/j für einen Phenylrest oder einen mit Halogenatomen,
niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten einfach
oder mehrfach substituierten Phenylrest;
R für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest;
R^ für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder
Benzylrest;
R2 für ON, COOH, GOO-(Niederalkyl), CONH2, CONH-(Niederalkyl),
C0N-(Niederalkyl)2, CONH-OH oder CONH-(CH2)n-N(Niederalkyl)2»
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
R3 für COOH, COO-(Niederalkyl), CONH2, CONH-(Niederalkyl)
oder C0N-(Niederalkyl)2;
R- für einen niederen Alkylrest;
Rc für einen niederen Alkylrest und
Rg für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
mit der Maßgabe, daß
I. in Fällen, in denen Ar ein mit einer Nitrogruppe oder einer Aminogruppe substituierter Phenylrest ist, in
der Formel (I-a) der Rest R ein Wasserstoffatom, R^
ein niederer Alkylrest ist und R2 für CN, COOH oder
COO-(Niede.ralkyl) steht und in der Formel (I-e) der Rest Rg ein Wasserstoffatom ist;
II· in Fällen, in denen Ar ein Cyanphenylrest ist, R^ für
einen niederen Alkylrest und R2 für COOH und COO-(Niederalkyl)
steht und
III.in Fällen, in denen R^ ein Wasserstoffatom ist, der
Rest R ebenfalls ein Wasserstoffatom ist·
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Die ungiftigen, therapeutisch unbedenklichen Salze dieser Säuren mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen
fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste können geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis etwa 6 C-Atomen sein, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und andere Alkylreste
bzWe die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy,
Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach verschiedenen Syntheseverfahren hergestellt werden. Beispielsweise
sind die Verbindungen der Formel (I-a), in der Rp für COO-(Niederalkyl)
steht, herstellbar durch die Vilsmeier-Aroylierung von Pyrrol-2-essigsäurederivaten der Formel
(III), in der R' ein niederer Alkoxycarbonylrest ist,
unter Verwendung eines Ν,Ν-disubstituierten Benzamide (II),
das entsprechende organische Reste, vorzugsweise niedere Alkylreste, als Substituenten enthält, in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, z.B. POCl,, vorzugsweise in einem
inerten Lösungsmittel wie Trichloräthylen, Methylenchlorid
oder 1,2-Dichloräthan.
Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen Ar
ein Thienylrest, ein 5-Methylthienylrest oder Trifluormethylphenylrest
ist, kann die Aroylierung durch eine Friedel-Grafts-J^eaktion unter Verwendung entsprechender
Aroylhalogenide, vorzugsweise des Chlorids, und eines
Pyrrol-2-essigsäurederivats der Formel (III), worin R1 eine
Cyangruppe oder ein niederer Alkoxycarbonylrest ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise eines Metallhalogenide,
z.B. Aluminiumchlorid, durchgeführt werden. Geeignet sind die normalerweise in Friedel-Crafts-Reaktionen"verwendeten
Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan,
Schwefelkohlenstoff und Nitrobenzol. Das auf diese Weise erhaltene Säurederivat (IV) kann dann durch
übliche Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure
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umgewandelt werden, ζ·Β· durch Erhitzen einer Lösung der Verbindung (IV) in wässrigem Methanol mit einem Alkalihydroxyd,
wobei das Alkalisalz der Säure gebildet wird, und anschließendes Ansäuern des Gemisches·
Die vorstehend genannte Vilsmeier-Reäktion kann durch das
folgende Schema dargestellt werden: ' . CH
"^N^ 5 Ii—o *°öl*>
2 n—ti ?
N (II) , ^ (HD ^ (IV)
NaOH r HCl r Ar-C-
R
-CH-COOH
-CH-COOH
Aroylpyrrolessigsäurederivate, z.B· Verbindungen der Formel
(I-a), können auch durch Arbylierung geeigneter Pyrrolessigsäurederivate
unter Verwendung eines gemischten Aroyltrifluoressigsäu^eanhydride
in Gegenwart von Trifluoressigsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
wie Chloroform oder Methylenohlorid, hergestellt werden* Die gemischten Ar oyltrif luor e s slgsäureanhydride werden
gewöhnlich durch Umsetzung einer geeigneten Benzoesäure mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt· Dae erhaltene
Säurederivat (IVa) kann durch übliche Hydrolyse in die entsprechend« Säureform umgewandelt werden·
Diese Reaktion kenn durch das folgende Schema (in dem RV .
eine Cyangruppe oder ein niederer Alkoxycarbonylreat ist) dargestellt werden:
.." Ar-COOH + (CP5CO)2O——-» At-OO-O-O-CFj
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JI
-GH-R1
2 j—ji ?
Ar-O-I^ JI-GH-R1
inertes Lösungsmittel
R1 (IVa)
Zur Herstellung der Nitrile, Ester und Säuren der Formel (i-a), in der R ein niederer Alkylrest ist, werden nach
einem der vorstehend genannten Verfahren herstellbare
5—Aroyl-pyrrol-2-essigsäurederivate der Formel
..XO
Ar'-G-IL ,P-CH0-R1
N' d
R" (V)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R" ein niederer
Alkylrest oder Benzylrest und Ar1 ein Thienylrest, ein
5-Methylthienylrest, ein Phenylrest oder ein mit einem
Halogenatom, einem niederen Alkylrest, einem Trifluormethylrest, einer Methylthiogruppe, einem niederen Alkoxyrest
oder einer Oyangruppe substituierter Phenylrest ist, nach üblichen Alkylierungsverfahren, z.B. mit einem niederen
Alkylhalogenid, als Alkylierungsmittel in Gegenwart
einer starken Base, z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid, alkyliert, wobei die entsprechenden Nitrile und Ester der
Ar'-G- \ Jl-GH-R1
R" (VI)
erhalten werden, aus denen die entsprechenden Säuren durch übliche Hydrolyse hergestellt werden.
Die Acetonitrile der Formel (VI), in der R" ein niederer
Alkylrest ist, werden ebenfalls durch übliche N-Alkylierung von N-unsubstituierten Jj-Aroyl-pyrrol^-acetonitrilen
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der Formel 0 ^^^
(VII)
(die vorher durch die oben beschriebene Aroylierung unter Verwendung eines gemischten Aroyltrifluoressigsäureanhydrids
hergestellt werden können) und anschließende übliche C-Alkylierung der hierbei erhaltenen N-Alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetonitrile
unter Verwendung eines entsprechenden niederen Alkylhalogenids als Alkylierungsmittel
in jeder Stufe hergestellt. Nach der N-Alkylierung oder O-Alkylierung können entsprechende Säuren durch übliche
!Hydrolyse erhalten werden.
Die Nitrile, Ester und Säuren der Formel (I-a), in der
Ar ein mit einer Aminogruppe substituierter Phenylrest ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden 5-Nitrobenzoyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-essigsäureestern
oder -nitrilen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt,
in dem die entsprechenden p-Derivate als Beispiele dargestellt sind (im Schema hat R1 die oben genannte Bedeutung):
a ii(ι
S-I] JI-OH2-R'
Hydrolyse
—" r ~*~ ^ ff ^
—" r ~*~ ^ ff ^
Alkyl
In der vorstehenden Reaktionsfolge wird die Nitrofunktion
des 5-Nitrobenzoyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-essigsäureesters oder -nitrile katalytisch hydriert, z.B. mit Wasserstoff
und Palladiumkohle als Katalysator, wobei die entsprechenden 5-Aminobenzoyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-essigsäureester
oder -nitrile erhalten werden, die dann zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden.
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Durch Veresterung der Säuren der Formel (I-a) mit einem
im leichten Überschuß verwendeten entsprechenden niederen Alkanol werden die entsprechenden Ester, d.h.· die Verbindungen
erhalten, in denen R2 für COO-(niederalkyl) steht.
Die Methylester der Formel (I-a) können durch die vorstehend beschriebene Vilsmeier-Reaktion oder Trifluoressigsäur
eanhydrid-Reaktion hergestellt werden.
Die primären Amide der Formel (I-a) lassen sich leicht durch Teilhydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel
(I-a) herstellen. Die Umwandlung der Nitrile in die Amide erfolgt nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung
der Nitrile mit wässrigem Natriumhydroxyd am Rückfluß für eine verhältnismäßig kurze Zeit, d.h. für eine
Zeit, die für die Teilhydrolyse zur Säurestufe genügt
zum Unterschied von der vollständigen Hydrolyse zur Garbonsäurestufe. Die entsprechenden Amide, die mit einem niederen
Alkylrest substituiert sind, werden vorzugsweise hergestellt, indem man zunächst die Carbonsäurefunktion der
Säuren der Formel (I—a) in die entsprechenden Säurechloride umwandelt, z.B. durch Behandlung der Säure oder ihres
Alkalisalzes mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, und anschließend die hierbei erhaltenen Säurechloride mit
einem entsprechenden, mit einem niederen Alkylrest substituierten Amin oder einem mit niederen Alkylresten zweifach
substituierten Amin umsetzt, wobei die entsprechenden N-Alkyl- bzw. ΪΤ,Ν-Dialkylamide der Formel (I-a) erhalten
werden. Es ist auch möglich, die Amide der Formel (I-a) durch übliche Ammonolyse der entsprechenden, mit
einem niederen Alkylrest substituierten Ester unter Verwendung
von Ammoniak oder die substituierten Amide der Formel (I-b) unter Verwendung von entsprechend substituierten
Aminen, z.B. primären niederen Alkylaminen, sekundären
niederen Alkylaminen, Aminen der Formel N-(niederalkyl)2» worin η eine ganze Zahl von 2, 3 oder
ist, oder Hydroxylamin (vorzugsweise als Hydrochlorid) vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei
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erhöhten Temperaturen in Gegenwart'eines normalerweise
bei solchen Umwandlungen von Estern in Amide verwendeten "basischen Katalysators, z.B. Natriummethoxyd, herzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I-b), in der R, für COO-(niederalkyl)v
voraugsweise Äthoxycarbonyl steht und Ar kein Aminophenylrest ist, werden nach der vorstehend beschriebenen
YiIsmeier-Methode oder unter "Verwendung eines gemischten Aroyltrifluoressigsäureanhydrids oder eines
niederen Alkyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-propionats (IX) hergestellt. Durch übliche Hydrolyse der hierbei erhaltenen,
mit einem niederen Alkylrest substituierten 5-Aroyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-propionate
(X) werden die entsprechenden freien Säuren der Formel (I-b) erhalten. Auch hier können die Ester und Säuren nach üblichen Verfahren,
die vorstehend in Verbindung mit der Formel (I-a) beschrieben wurden, unter Verwendung von Ammoniak oder entsprechender
Alkyl- oder Dialkylamine in die entsprechenden Amide der Formel (I-b) umgewandelt werden.
CH2
ri-c ™ai-
0H, + Ιί J-CH^CH^-OOOalkyl
(VIII) Alkyl (IX)
» Ij il Hydrolyse^ j jl
Ar-O-Il J -0HoGHo-0CX)alkyl rAr-C-i. >0HoCHo-000H
N N d d
Alkyl (X) Alkyl
Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen Ar für Thienyl, 5-Methylthienyl oder Trifluormethylphenyl
steht, kann die Aroylierung auch durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung entsprechender Aroylhalogenide
durchgeführt werden, wobei auf die in Verbindung mit der Herstellung von Verbindungen der Formel (I-a) beschriebene
Weise gearbeitet wird.
Die Verbindungen der Formel (I-b), in der Ar ein Aminophenylrest ist, werden vorzugsweise aus den mit einem
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niederen Alkylrest substituierten 5-Nitrobenzoyl-1-(niederalkyl)-pyrrol-2-propionaten
durch Umwandlung der Nitrofunktion in eine Aminofunktion nach dem oben für die Verbindungen
der Formel (I-a) beschriebenen Schema, d.h.· durch katalytische Hydrierung und anschließende Hydrolyse,
hergestellt·
Die Alkylpropionate (IX) können durch Behandlung entsprechender N-Alkylpyrrol-2-carboxyaldehyde mit entsprechenden
Alkoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoranen (S.R.Jones und Mitarbeiter, Canad.Jour.Chem., 1J3, 885 (1965)) und
anschließende Hydrierung der hierbei erhaltenen Alkyl-2-(1-alkyl-2-pyrroIyI)-acrylate,
wobei die Doppelbindung der Acrylatfunktion abgesättigt wird, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-c) können nach Verfahren
hergestellt werden, die den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I-a) genau analog sind.
Die PyrroIessigsaurederivate, die zur Herstellung von Verbindungen
der Formel (I-c) aroyliert werden müssen, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Μθ -COOMe Me
-GOOH
-OH2OOOMe Hydrolyse' Il J-OHpOOOH
N N
H (XIII) (XIV)
Me Me
Ö
__. -OH2OOOEt -°°2r N
__. -OH2OOOEt -°°2r N
H+ 5 ΔΗ
Ά (XV) Ά (XVI)
Im vorstehenden Schema wird die Verbindung (XIII) mit mäßig konzentriertem Alkali, z.B. mit 25-bis 50%igem wässrigem
Natriumhydroxyd, zur entsprechenden freien Dicarbonsäure (XIV) hydrolysiert, die dann mit einer sauren Lösung eines
niederen Alkanols zur Verbindung (XV) teilverestert wird.
Die Decarboxylierung der Carboxylgruppe in 3-Stellurig erfolgt dann durch vorzugsweise unter Stickstoff durchgeh ,ο
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2102748
führtes Erhitzen der Verbindung (XV). Die erhaltene Verbindung
(XVI) kann nach dem oben beschriebenen Vilsmeier-Verfahren aroyliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I-d) werden aus dem bekannten
Pyrrolester, d.h. Äthyl-2,4-dimethylpyrrolr»3-acetat
(XVIII)1 hergestellt, der nach dem oben beschriebenen Vilsmeier-Verfahren acyliert wird. Der Methylrest in der
2-Stellung des hierbei erhaltenen Äth7l-5-benzoyl-2,4-dimethylpyrrol-3-acetats
(XX) wird dann perchloriert, indem der Ester (XX) mit Sulfurylchlorid in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Äther, behandelt wird, wobei das entsprechende Athyl-iJ-benzoyl-^methyl-^-trichlormethyl- ■
pyrrol-2-acetat (XXI) erhalten wird. Durch Hydrolyse dieser
Verbindung, z.B. durch Erhitzen in wässrigem D.ioxan
oder 1,2-Dimethoxyäthan, am Rückfluß für einige Stunden
wird die Dicarbonsäure, d.h. 5-Benzoyl-4~methyl-2-oarboxypyrrol-2-essigsäure
(XXII) erhalten. Die Carboxylgruppe in der 2-Stellung wird dann entfernt, z.B. durch Erhitzen
in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel, z.B. Chinolin, wobei die gewünschten freien Säuren (XXIII)
der Formel (I-d) erhalten werden. Diese Säuren können wiederum in die entsprechenden Ester umgewandelt werden, aua
denen Säuren und Ester der Amide der Formel (I-d) in üblicher
Weise hergestellt werden. Die vorstehende Reaktion*·
folge kann durch das folgende Schema dargestellt werden:
Me CH3
b-CH0COOEt °, N^ POClx
-CH* ■ ♦ ' ^ 1
N. ;
η (XViIi) (XIX) j
Me . ■ Me
0 L i,-CH0COOEt 0 ; T1-CH2COOEt
SI Ji-θξ 50^ f l^f -
H (XX) ■■ ■ ,
Me
0 1-.-CH2COOH ^
lL J
-COOH
J 1V.
H (ΧΧίί)"ί; A H (XXIII)
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η f λ ·-" \ c ρ α ρ π t
Die "Verbindungen der Formel (I-e), in der Rg ein Wasserstoffatom
ist, werden durch die folgende Synthese hergestellt: Ein entsprechendes Chlormethyl-niederalkyl-keton
der Formel (XXIV) wird vorzugsweise in einem wässrigen Medium zu einem Gemisch eines entsprechenden Di-niederalkylacetondicarboxylat^
vorzugsweise des Diäthylesters (XII), und eines niederen Alkylamins (H2,-NIIp) gegeben. Die Reaktionstemperatur
wird vorzugsweise etwas unter 60 C gehalten. Nach einigen Stunden wird das Gemisch mit einem Gemisch von
Eis und Salzsäure behandelt. Das hierbei erhaltene Pyrrol mit geschlossenem Ring, d.ho Alkyl-1-niederalkyl-4—niederalkyl-3-alkoxycarbonyl-pyrrol-2-acetat
(XXT) wird dann durch Friedel-Crafts-Reaktion mit einem entsprechenden
Aroylhalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid, der Formel Ar-GOCl, worin Ar die oben genannte Bedeutung hat, aber
nicht für einen mit einem niederen Alkoxyrest, einer Aminogruppe, Cyangruppe und Methylgruppe substituierten Phenylrest
steht, unter Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen acyliert, wobei das entsprechende Alkyl-5—aroyl-1-niederalkyl-4—niederalkyl-J-alkoxycarbonyl-pyrrol^-acetat
(XXVI) erhalten wird. Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge kann durch das folgende Schema (worin R^ und R1- die
oben genannten Bedeutungen haben) dargestellt werden:
Die vorstehend beschriebene Aroylierung kann auch nach dem Vilsmeier-Verf ahren in der oben beschriebenen Weise
durchgeführt werden.
\ ^COOEt h cooEt
HCH 0-έ I JI-CH2COOEt
01 CH2COOEt 7
ΗΗ R
(XXIV) I (XII) (XXV)
^ R
[2 -COOEt
Ar-COCl r Ar-CO-B Jl-CH2GOOEt
Friedel-Crafts N
R4
(XXVI)
(XXVI)
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Die auf diese Weise hergestellte 5-Acylverbindung (XXVl)
wird dann mit mäßig konzentriertem Alkali, z.B· 25- "bis
5>0%igem wässrigem Natriumhydroxyd, zur entsprechenden freien
Dicarbonsäure (XXVII) hydrolysiert, die dann durch Teilveresterung mit einer sauren Lösung eines niederen Alkanols
in den entsprechenden Monoester (XXVIII) umgewandelt wird. Die Decarboxylierung der Carboxylgruppe in 3-Stellung erfolgt
dann durch Erhitzen dieses Monoesters in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel, z.B. Chinolin.
Das erhaltene Produkt (XXIX) wird dann in üblicher Weise hydrolysiert, wobei die gewünschte freie Säure der
Formel (XXX) erhalten wird; Die Säure kann ihrerseits mit niederen Alkanolen zu den entsprechenden niederen Alkylestern
verestert werden, und die Säuren und Ester werden nach üblichen Verfahren unter Verwendung von Ammoniak oder
entsprechenden Alkyl- oder Dialkylaminen in die entsprechenden Amide umgewandelt. Die vorstehend beschriebene
Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:
Ar-OO- ü J-
-CÖ0Et
OH0OOOEt
höh
* Ar-OO-
TT,
% (XXVI)
fG00H
-OH0OOOH (XXVII)
CH2OOOEt
(XXVIII)
fr-
Ar-OO-
} i|
I JI-OH0OOOEt
R4 (XXIX)
HOH
fr
(J Π
Ar-CO-II J-CH0OOOH
VN^ d
R4 (XXX)
Nach einem anderen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I-e), in der R^ ein Wasserstoffatom ist und R4, R
und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, nußer daß Ar
kein mit einer Amino ρ nippe substituicrtor .Phcnylreßt i-;t.,
vd e folgt herger?"! ollt worden:
Q i» U 'λ'λ i'l U \ 0
Der Diester (XX?) wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zur entsprechenden Dicarbonsäure (XXXI) hydrolysiert,
die dann mit einer sauren Lösung eines niederen Alkanols erneut zum entsprechenden Niederalkyl-1-R4-4—
Rc-^-carboxypyrrol^-acetat (XXXII) verestert wird, dessen
3-Stellung dann beispielsweise durch Erhitzen in einer
inerten Atmosphäre bis zum Aufhören der Gasentwicklung oder durch Erhitzen in einem geeigneten basischen organischen
Lösungsmittel wie Ghinolin decarboxyliert wird. Das hierbei erhaltene Nieder alkyl-1-R4-A-- Rj-~pyrrol-2-acetat
(XXXIII) wird dann mit einem entsprechenden Aroylhalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid, der Formel
Ar-COCl unter Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen acyliert,
wobei der entsprechende Ester der Formel (XXXIV) erhalten wird, der seinerseits zur entsprechenden Säureform (XXXV)
hydrolysiert wird, worauf nach der oben beschriebenen Vilsmeier-Methode weitergearbeitet wird, wie im Zusammenhang
mit der Herstellung der Verbindungen der Formel (I-a) beschrieben:
HOH .
-0H0COOEt (XXV)
-COOH
-CH2COOH
-CH2COOH
(XXXI)
EtOH..
j5 -COOH
V. JJ-^ C-
L· (XXXII)
-CO
Ar-COCl
-CH0COOEt Friedel-Crafts
(XXXIII)
R5
Ar-CO-IL J-CH0COOEt
R4 (XXXIV)
R5
Ar-CO-Il JI-
CHpCOOH (XXXV)
Das Verfahren zur Herstellung von Niederalky1-1,4—diniederalkyl-^-niederalkoxycarbonyl-pyrrol-S-acetat
(XXV)
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und die alternativen Verfahren zur Herstellung von Niederalkyl-1-R/t-4-Rc-5-aroylpyrrol-2-acetaten,
die beispielsweise durch die Strukturen (XXIX) und (XXXIV) dargestellt sind, werden als neu angesehen, so daß diese Verfahren
weitere Kennzeichen der Erfindung darstellen.
Die Alkylierung der Ester (XXIX) und (XXXlV) nach üblichen
Verfahren, z.B. mit Niederalkyljodid als Alkylierungsmittel
in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
z.B. Dimethylsulfoxyd, führt zu den entsprechenden oc-Niederalkylderivaten der Formel (I-e), aus denen
die entsprechenden oc-Niederalkylsäuren durch übliche
Hydrolyse erhalten werden. Diese Säuren sowie die Säuren der Formeln (XXX) und (XXXV) lassen sich leicht verestern,
und die Amide und substituierten Amide, für die "R*" in
der Formel (I-e) steht, werden nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I-e), in der Ar ein mit einer Aminogruppe substituierter Phenylrest ist, werden vorzugsweise
durch Reduktion der entsprechenden 5-Nitrobenzoylester
der Formeln (XXIX) und (XXXIV) einschließlich der oc-Niederalkylderivate dieser Ester nach dem Verfahren
hergestellt, das vorstehend für die Umwandlung der 5-Nitrobenzoylderivate
der Formel (I-a) in die entsprechende 5-Aminobenzoylform beschrieben wurde. Ebenso können die
hierbei erhaltenen Niederalkyl-5-aminobenzoyl-1-Rz,74-Rcct-Rg-pyrrol-2-acetate
zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden, aus denen die gewünschten Ester und
Amide, für die "R*" in Forml (I-e) steht, nach den oben
beschriebenen üblichen Verfahren erhalten werden können.
Die entsprechenden Salze der Säuren der Formeln (I-a, b, c, d und β) lassen sich leicht herstellen durch Behandlung
der Säuren mit einem geringen Überschuß einer äquivalenten Menge einer entsprechenden Base, z.B. eines Alkali— oder
Erdalkalihydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
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Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, oder mit einem organischen
Amin, z.B. einem niederen Alkylamin wie Äthylamin
und Propylamin oder mit anderen Aminen, z.B. Benzylamin,
Piperidin und Pyrrolidin,
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formeln (I-a, b, c,
d und e) und ihre therapeutisch wirksamen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ihre Einarbeitung
in übliche pharmazeutische Zubereitungen lohnend machen. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen bei
Dosen, die im allgemeinen 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht
betragen, entzündungshemmend wirken. Dies wurde nachgewiesen in Standardtests an dem mit Kaolin erzeugten Ödem
in der Rattenpfote und an dem mit einem Baumwollkügelchen (cotton pellet) erzeugten Grranulom.
Bei dem erstgenannten Test, bei dem mit Kaolin ein ödem
in der Rattenpfote hervorgerufen wird, wird die Fähigkeit einer hierbei in einer einzelnen oralen Dosis verabreichten
Verbindung gemessen, die Schwellung der Rattenpfote, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer 10%igen Kaolinsuspension
in Kochsalzlösung injiziert worden ist, zu hemmen. Für Vergleichszwecke wird die Wirksamkeit der
zu testenden Verbindung gegen die Wirkung des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon gemessen. Bei
diesem Versuch werden männliche Holtzman-Ratten verwendet·
Z.B. zeigte die Verbindung 5-(p-Cklo2'benzoyl)-1-methyl pyrrol-2-essigsäure
bei diesem Test eine Hemmung von etwa 35% bei 12,5 mg/kg, etwa 4-7% bei 25 mg/kg und etwa 4-5 bis
53% bei einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg, während Phenylbutazon
eine Hemmung von 30 bis 40% bei 80 mg/kg und 50
bis 60% bei 100 mg/kg zeigte.
Bei dem Test, bei dem mit einem Baumwollkügelchen ein
Gramilom erzeugt wird, wird die Fähigkeit einer männlichen
Holtzman-Hattentäglich für eine Dauer von ? Tagen oral verabreichten Verbindung, die Menge des Granulationsr^vebes
zu hommen, das in oder tun ein unter die Haut im Ή-ηγηχ-
10 9 8 3 3/? IJ 1 0
bereich des Tieres gepflanztes Baumwollkügelchen gebildet
wird, gemessen und mit Kontrollen, bei denen Wasser an Stelle der Verbindung verabreicht wird, verglichen. Die
Methode wird von Charles A.Winter und Mitarbeitern in J.Pharmacol., 141, 369 (1963) beschrieben. Die Auswertung
der Varianz, d.h. der Streuung um den Mittelwert, dient dazu, die Signifikanz, d.h. die Aussagekraft der Ergebnisse
zu bestimmen. Beispielsweise ergab bei diesem Test die Verbindung 5-(p-Amsoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
ein G-ranulomgewicht von etwa 71 mg bei einer Dosis von
25 mg/kg im Vergleich zu 110 mg bei den Kontrolltests mit
Wasser. Die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
zeigte ein Granulomgewicht von etwa 98 mg bei einer Dosis von 100 mg/kg gegenüber 115 mg bei den Kontrolltests
mit Wasser·
In der folgenden Tabelle ist die entzündungshemmende Wirkung mehrerer Verbindungen der Formeln (I-a, b, c, d, e)
angegeben. Diese Verbindungen sind lediglich als Beispiele aufgeführt, um die vorteilhaften Eigenschaften aller Verbindungen
der Formeln (I-a, b, c, d und e) einschließlich ihrer pharmazeutisch unbedenklichen basischen Salze zu
veranschaulichen.
Mit Kaolin induziertes ödem an der Rattenpfote
5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(m-Ghlorbenzoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(o-Ohlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Brombenzoyl)-1-methylpyrrol-1-essigsäure
| Dosis oral mK/kK |
Hemmung in %, Durchschnitt von 10 Ratten |
| 25 | 47 |
| 25 | 41 |
| 25 | 44 |
| 25 | 51 |
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5- ( p-Fluorb enzoyl) -1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5- (p-Methoxyb enzoyl )-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-iTitrobenzoyl)-1 -niethylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Aminobenzoyl) -1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Oyanbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäiare
5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Ohlorb enzoyl)-a-äthyl-1 —
methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Ohlorbenzoyl)pyrrol-2-essigsäure
5-(p-Ohlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure
1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
lthyl-5-( p-chlort) enzoyl) -1 me
thylpyrro1-2-ao etat
Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
5-(p-Ohlorb enzoy1)-1-methylpyrro1-2-acetamid
5-(p-Chlorbenzoyl)-N-äthyl-1-methylpyrro1-2-acetamid
5-(p-Ohlorbenzoyl)-N,N-diäthyl-1-methylpyrro1-2-acetamid
5-(p-0hlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-1-propionsäure
Dosis
oral
mg/kp;
25 25 25
100
25 100 25 50 25 25 100 50 25 25 50 25 25 25
Hemmung in %, Durchschnitt von 10 Ratten
4-2
42
35 23
20 38 56 22 32 43 23 37
38
35 25 36
63
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2102748
5-(p-Chlorbenzoyl)-4-methylpyrrol-3-essigsäure
5-B enz oyl-4-me thylpyrro1-2-essigsäure
(+)-5-(p-0hlorbenzoyl)-α-methyl · 1-methylpyrrol-2-essigsäure
(-)-5-(p-Ghlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrro1-2-e
ssigsäure
5-(5-Methylthenoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(2-Thenoyl)-1-methylpyrro1-2-essigsäure
5-(p-Trifluormethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(o-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Chlorbenzoyl-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure
5-(p-Ohlorbenzoyl)-N-(2-diäthylamino äthyl)-1-methylpyrro1-2-aoetamid
Dosis Hemmung in %,
oral Durchschnitt
ΐηκ/kp; von 10 Ratten
50 43
100 34 25 62
| 25 | 24 |
| 25 | 48 |
| 25 | 63 |
| 25 | 60 |
| 12,5 | 34 |
| 25 | 33 |
25
27
Auf Grund ihrer überraschend starken Wirkung und/oder
niedrigen Toxizität gehören die Verbindungen der Formel (I-e) zu den bevorzugten Verbindungen, die hier beschrieben werden, besonders wenn R^ ein niederer Alkylrest
(vorzugsweise ein Methylrest) ist. Beispielsweise wurde bei dem mit Kaolin erzeugten Ödem an der Rattenpfote mit 5_(p-Ghlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure eine Hemmung von 51% bei einer Dosis von 2,5 mg/kg, eine Hemmung von 29% bei 3,0 mg/kg und eine Hemmung von 47% bei 9,0 mg/kg und mit 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1,4-dimethyl-2-essigsäure eine Hemmung von 31% bei 3,0 mg/kg und eine Hemmung von 53% bei 9»0 mg/kg beobachtet. Bevorzugt werden ferner die Verbindungen der Formeln (I-a, b, c, d und θ), in denen der Rest Ar oder Ar^ ein halogen-
niedrigen Toxizität gehören die Verbindungen der Formel (I-e) zu den bevorzugten Verbindungen, die hier beschrieben werden, besonders wenn R^ ein niederer Alkylrest
(vorzugsweise ein Methylrest) ist. Beispielsweise wurde bei dem mit Kaolin erzeugten Ödem an der Rattenpfote mit 5_(p-Ghlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure eine Hemmung von 51% bei einer Dosis von 2,5 mg/kg, eine Hemmung von 29% bei 3,0 mg/kg und eine Hemmung von 47% bei 9,0 mg/kg und mit 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1,4-dimethyl-2-essigsäure eine Hemmung von 31% bei 3,0 mg/kg und eine Hemmung von 53% bei 9»0 mg/kg beobachtet. Bevorzugt werden ferner die Verbindungen der Formeln (I-a, b, c, d und θ), in denen der Rest Ar oder Ar^ ein halogen-
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substituierter Phenylrest, insbesondere ein Chlorphenylrest,
und der Rest Hp oder R, eine 000H- oder C00-(niederalkyl)-Gruppe
ist.
Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formeln (I-a, b, c, d und e) und ihre Salze wertvoll für
die Bekämpfung von Entzündungen und die Linderung der Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen
entzündlichen Krankheiten. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen,
z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Elixieren und Injektionslösungen und -suspensionen oral
und parenteral verabreicht werden.
Wie die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen, können viele der Verbindungen der Formeln (I-a, b, c, d und e) auch als
Zwischenprodukte für die Synthesen anderer Verbindungen, die unter die Erfindung fallen, verwendet werden. Beispielsweise
sind die Nitrile und Ester der Formeln (IV, V, VI und VII) wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese
entsprechender Säuren. Ferner sind die 5-Nitrobenzoylverbindungen
der Formeln (I-a) und (I-b) vorteilhafte Zwischenprodukte für die Umwandlung in entsprechende 5-Aminobenzoylverbindungen.
Außerdem sind die unter die Formeln (I-a, b, c, d und e) fallenden Säuren wertvolle Zwischenprodukte
für die Umwandlung in die entsprechenden Ester, Amide und basischen Salze.
Auf Grund des verfügbaren asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms,
das in den Verbindungen der Formeln (I-a) und (I-e) vorhanden ist, ist es natürlich möglich, daß sie in Form
von stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen.
Gegebenenfalls kann die Trennung und Isolierung oder die Herstellung einer speziellen Form durch Anwendung
allgemeiner bekannter Prinzipien erfolgen. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich in den Rahmen der
Erfindung.
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Beispiel 1
1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2--acetonitril·
Eine lösung von 20,0 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid und 22,0 g (0,15 Mol) Thiophen-2-car"bonsäurechlorid in
200 ml 1,2-Dichloräthan wird "bei 5°C innerhalb von 5 Minuten
zu einer Lösung von 18,0 g (0,15 Mol) 1-Methyl-,
pyrrol-2-acetonitril in 100 ml 1,2-Dichloräthan gegebene
Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und dann schnell für 3 Minuten auf die Rückflußteraperatur erhitzt. Es wird in
ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen« Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit
1,2-Dichloräthan gewaschen» Die vereinigten Lösungen werden nacheinander mit Wasser, Η,Ν-Dimethylaminopropylamin,
verdünnter Salzsäure und Sole gewaschene Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand kristallisiert unter Bildung von etwa 30 g eines gelben
Feststoffs, der auf dem Dünnschichtchromatogramm zwei Flecken zeigt (Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) an Kieselgel),
Der Feststoff wird in Benzol gelöst und mit Kristallen von 1-Methyl-4-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetonitril,
die durch erschöpfende Kristallisation bei einem vorherigen Versuch aus Benzol erhalten worden sind, geimpft.
Nach der Kristallisation wird die überstehende Flüssigkeit vom ausgefällten 1-Methyl-4-(2-thenoyl)-2-acetonitril
dekantiert und eingedampft. Der hierbei erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und mit
Kristallen von 1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetonitril,
die durch erschöpfende Kristallisation bei einem vorherigen Versuch aus Methanol erhalten worden sind,
geimpfte Die Mutterlauge der Kristallisation der letztgenannten Verbindung wird eingedampft und den gleichen
Kristallisationsprozessen unterworfen. Nach vier Zyklen werden etwa 7,35 g (21$) 1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetonitril
vom Schmelzpunkt 132-133°G erhalten.
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Beispiel 2
1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 7,35 g (0,032 Mol) 1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetonitril
in 30 ml 95/^igem Äthanol
und 64 ml (0,064 Mol) 1n-Natriumhydroxydlösung wird 5 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft» Nach Zusatz
von Wasser wird die Lösung nacheinander mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und mit Aktivkohle geklärte
Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die als Feststoff ausgefällte 1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-essigsäure
abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknete Schmelzpunkt 140-1420C0 Durch Umkristallisation
aus einem Gemisch von Methanol und Wasser wird das Produkt als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 141 bis
142°C erhalten»
| Elementaranalyse: | C | H | N |
| Berechnet für C12 Gefunden: |
H11UO3S: 57,83 57,81 |
4,45 4,44 |
5,62 5,68 |
| Beispiel 3 | |||
| 1-Methyl-5-(5-methyl-2-theoeyl)-pyrrol-2-aceto- nitril |
Zu einer Suspension von 25,54 g (0,019 Mol) wass-erfreiem
Aluminiumchlorid in 70 ml 1,2-Dichloräthan werden 30,7 g
(0,019 Mol) 5-Methyl-2-thenoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten
Lösung (O0G) von 24 g (0,02 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril
gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung etwa 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann
3 Minuten am Rückfluß erhitzt und auf Eis gegossen, das mit verdünnter Salzsäure angesäuert ist. Die beiden Phasen
werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n-Salzsäure und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann
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| C | H | I |
| 59,37 | 4,98 | 5,33 |
| 59,15 | 4,99 | 5,64 |
'über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird. Die als Peststoff erhaltene gewünschte Verbindung wird abfiltriert und durch Waschen in kaltem
Methanol und Benzol gereinigte Schmelzpunkt 118-1210C8
Beispiel 4
1-Methyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 10,5 g (0,043 Mol) 1-Methyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-pyrrol—2-acetonitril,
86 ml 1n-Natriumhydroxyd und 50 ml 95$igem Äthanol wird 15 Stunden am Rückfluß
erhitzt, gekühlt und in 3n-Salzsäure gegossen« Die als
weiße Fällung abgeschiedene gewünschte Verbindung wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und zweimal aus Acetonitril
umkristallisiert ο Schmelzpunkt 152-154°CO
Elementaranalyse:
Berechnet für Cj,H^^
Gefunden:
Berechnet für Cj,H^^
Gefunden:
Beispiel 5
1-Methyl-5-(p~trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 14,4 g (0,12 Mol) i-Methyl-pyrrol-2-acetonitril
und 25 g (0,12 Mol) p-Irifluormethylbenzoylchlorid
in 120 ml Methylenchlorid wird auf -250C gekühlt (äußeres
Bad). Dann werden 14 ml (0,12 Mol) Zinn(IV)-chlorid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension
wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 3n-Salzsäure und
einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschene Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt aus dem
restlichen Öl durch Säulenchromatographie unter Verwendung von säuregewaschenem Aluminiumoxyd isoliert. Als
Elutionsmittel werden die Lösungsmittel Hexan, Benzol und Äther verwendet. Die erste Fraktion, die die Verbindung
enthält und keine positive Ehrlich-Reaktion (in Benzol)
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| O | 3 | H | 4 | N | |
| 57 | ,88 | 4 | ,89 | 4 | ,50 |
| 57 | ,92 | ,12 | ,38 | ||
zeigt, wird isoliert,, Das Lösungsmittel wird abgedampft
und die erhaltene gewünschte Verbindung in fester Form durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigte Schmelzpunkt
95-97,50C
Beispiel 6
1-Methyl~5-(p-trifluormethyl'benzoyl)-pyrrol-2~essig3äure
Eine Lösung von 2,2 g (0,0075 Mol) 1-Methyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril,
15 ml 95#igem Äthanol und 15 ml 1n-Natriumhydroxyd wird 18 Stunden am Rückfluß
erhitzte Das Äthanol wird abgedampft. Der erhaltene gelbe Peststoff wird in Wasser gelöst und in verdünnte
Salzsäure gegossene Die als weiße Fällung abgeschiedene gewünschte Verbindung wird abfiltriert und durch Umkristallisation
aus Isopropanol gereinigt. Schmelzpunkt bis 1540Ce
Elementaranalyse:
Berechnet für C^H^F^
Gefunden:
Berechnet für C^H^F^
Gefunden:
Beispiel 7
A, 5-(p-Chl·orbenzoyl)-1-methyl·pyrrol-2-acetohydroxam3äure
Zu einer Natriummethoxydlösung, hergestellt durch Auflösen von 0,74 g (0,0322 Mol) Natrium in 200 ml Methanol,
werden 7,8 g (0,0268 Mol) Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
und 2,03 g (0,029 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben« Das Gemisch wird 18 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Zum Gemisch werden dann 1,03 g Hydroxylaminhydrochlorid
und eine aus 0,37 g Natrium in 25 ml Methanol hergestellte Natriummethoxydlösung gegeben, worauf
weitere 24 Stunden am Rückfluß erhitzt wird· Nach Zugabe von etwa 1 ml Essigsäure (zur Neutralisation des
gebildeten Natriumhydroxamatsalzes) wird die Lösung gekühlt. Der hierbei kristallisierte Feststoff wird abfiltriert,
mit heißem Chloroform gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als
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| C | 4 | H | 9 | I | |
| 57 | ,44 | 4 | ,47 | 9 | ,56 |
| 57 | ,43 | ,55 | ,48 | ||
hellgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 1950C erhalten wird«
Elementaranalyse:
Berechnet für C1 ,H.,
Gefunden:
Berechnet für C1 ,H.,
Gefunden:
Bo Auf die vorstehend in Beispiel 7· (A) beschriebene
Weise, doho durch Umsetzung von mit einem niederen
Alkylrest substituiertem 5-Aroyl-pyrrol-r2-acetat, vorzugsweise
des Methylesters, mit Hydroxylamin können die anderen neuen 5-Aroyl-pyrrol-2-acetohydroxamsäuren gemäß
der Erfindung (doho die Säuren, bei denen R2 in der Formel
I-a für CONH-OH steht) hergestellt werden. Beispielsweise
werden bei Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Methyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetats als Ausgangsester
die folgenden Verbindungen erhalten:
5-(p-Anisoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure 5_(3 »-Brom-4s-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetohydroxamsäure 5-Benzoyl-pyrrol-2-acetohydroxamsäure
5-(p-Ä'thoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure
5-(3 l,4'-Dimethoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxam-
5-(p-Methylthiobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxam-
5-(p-Chlorbenzoyl)-1-benzylpyrrol-2-acetohydroxamsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure
A. 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid
Zu einer frischen lösung von Natriummethoxyd (0,14 g
Natrium in 105 ml Methanol) werden zuerst 7,0 g (0,024 Mol) Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
und dann 14,0 g (0,12 Mol) N,N-Diäthyl-1,2-diaminoäthan
109833/2010
| 0 | 6 | H | 1 | 1 | I | |
| 63 | ,90 | 7 | ,97 | 1 | 1 | ,20 |
| 64 | ,01 | ,12 | ,24 | |||
gegebene Die Lösung wird 6,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erhitzt und dann 11,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Die Reaktionslöaung wird dann in etwa 500 ml
Eiswasser gegossen und zur Beschleunigung der Kristallbildung einige Stunden bei O0O gehalten. Ein blasser gelbgrüner Peststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet,
wobei etwa 6,8 g (77,6$) des rohen Amids erhalten
werden» Dieses Amidprodukt wird aus Hexan umkristallisiert (mit Heißfiltration mit einem Tilter mit Doppelboden),
wobei etwa 5,9 g (65?^) der gewünschten Verbindung in Form
von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 95,0 bis 96,0 G erhalten werden«,
Elementaranalyse:
Berechnet für C2QH26N5O2Ol:
Gefunden:
Berechnet für C2QH26N5O2Ol:
Gefunden:
Bo Durch Wiederholung des vorstehend in Abschnitt A beschriebenen
Versuchs, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen von entsprechenden, mit einem niederen Alkylrest
substituierten 5-Aroyl-pyrrol-2-acetaten und N,N-Dialkylaminoalkylamin
als Ausgangsmaterialien, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-(p-Anisoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid
5-Benzoyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-pyrrol-2-acetamid
5-(p-Chlorbenzoyl)-N-(4- diäthylaminobutyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid
5-(2I,3',5'-Tribrombenzoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid
5-(p-ÄthoxybenzoyI)-N-(2-methyläthylaminoäthyl)-1-methylpyrr01-2-acetamid
5-(p-Me thylthiobenzoyl)-N-(2-dimethylaminopropyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Ohlorbenzoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-1-benzylpyrrol-2-aoetamid
5-(p-Chlorbenzoyl-a-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-1-
5-(p-Chlorbenzoyl-a-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-1-
109833/2010
| 0 | 7 | H | 5 | ä | |
| 61 | ,64 | 7 | ,56 | 5 | ,53 |
| 61 | ,64 | ,64 | ,71 | ||
methylpyrrol-2-acetamide
Beispiel 9
Äthyl-1,4-dimethyl-3-äthoxyoarbonylpyrrol-2-acetat
Zu einer Lösung von 500 ml 25$igem wässrigem Methylamin
werden 93 g (0,46 Mol) Diäthylaceton-Dicarboxylat gegeben« Dann werden 72 g (0,782 Mol) Chloraceton innerhalb von
10 Minuten zum Gemisch gegeben« Die Temperatur wird durch äußere Kühlung unter 60°C gehalten. Nach 2 Stunden wird
das Gemisch in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
an der Luft getrocknet. Er wird aus Hexan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom
Schmelzpunkt 71-72°C erhalten wird.
Berechnet für C, .,EL
13 1^ *
Gefunden:
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-3-äthoxycarbonylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 17,5 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid
und 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Dichloräthan wird schnell zu einer Lösung von 25,3 g (0,1 Mol)
Äthyl-1,4-dimethyl-3-äthoxycarbonylpyrrol-2-acetat in 100 ml 1,2-Dichloräthan, das am Rückfluß erhitzt wird,
gegeben« Die Lösung wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen« Die
organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 1,2-Dichloräthan gewaschen« Die vereinigten
organischen Verbindungen werden nacheinander mit Wasser, Ν,Ν-Dimethylaminopropylamin, verdünnter Salzsäure und
Sole gewaschen« Die Lösung wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft. Das als Rückstand verbleibende Produkt wird aus Cyclohexan kristallisiert,und
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aus Methanol urakristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als w(
erhalten wird,
erhalten wird,
"bindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 91-93°C
5-(p-Chlorbenzoyl)-3-carboxy-1,4-dimethylpyrrol-p-essigsäure
Eine Suspension von 17,3 g (0,0435 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1
,4-dimethyl-3-äthoxypyrrol-2-acetat in 170 g 25$igem Natriumhydroxyd wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt,
Die Suspension wird in Eis gegossen und die erhaltene gelbe Lösung unter Rühren zu einem Gemisch von Eis und
Salzsäure gegeben. Der ausgefällte Peststoff wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Aceton, das 10^
Wasser enthält, umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt
253-254°C erhalten wird.
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-3-carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Eine Suspension von 2,0 g 5~(p-Chlorbenzoyl)-3-carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
in 20 ml 0,5^iger äthanolischer Salzsäure wird am Rückfluß erhitzte Der Feststoff
löst sich allmähliche Nach 40 Minuten-wird ein
weißer kristalliner Feststoff ausgefällt. Die Lösung wird gekühlt und die als festes Produkt abgeschiedene gewünschte
Verbindung abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 197-1980C0
Beispiel 13
Äthyl-5~(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-aoetat
9,0 g (o,o255 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-3-carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
werden 2 Stunden unter Stickstoff auf 210-2300C erhitzt. Hierbei findet Gasentwicklung
statt. Der Rückstand wird in einem Sublimator der Molekulardestillation
bei 195°C/O,O5 mm Hg unterworfen. Das
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Sublimat wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt
107-1090C erhalten wird«,
Beispiel 14
5-(p-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 4,0 g (0,0125 Mol) A'thyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
in 26 ml 0,5n-Natriumhydroxyd (0,013 Mol) wird 30 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert,
an der Luft getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer
kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 178-1790C erhalten
wird,
Berechnet für C41-H.,
1 ο in- j
Gefunden:
Beispiel 15
Äthyl-1,4-dimethyl-3-äthoxycarbonyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-
Äthyl-1,4-dimethyl-3-äthoxycarbonyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-
| C | H | 83 | 4 | I | |
| 61 | ,76 | 4, | 96 | 4 | ,82 |
| 61 | ,68 | 4, | ,89 | ||
Eine Lösung von 30,8 g p-Toluoylchlorid und 26,6 g
(0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 250 ml 1,2-Dichloräthan
wird zu einer am Rückfluß erhitzten Lösung von 50,6 g (0,2 Mol) Äthyl-3-äthoxycarT3onyl-1l4-climethylpyrrol-2-acetat
in 250 ml 1,2-Dichloräthan innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten am Rückfluß
erhitzt und in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt,
mit Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 108-1110C erhalten wird.
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| O | 5 | H | 4, | N | |
| 64 | »75 | 5 | ,43 | 4, | 44 |
| 64 | ,86 | ,53 | 47 | ||
Beispiel 16 3-Oarboxy-1 .4~dimethyl-5--(T)-i;oluoyl)~pyrrol-2-e33igsäure
Eine Suspension von 54 ä (0,145 Mol) Äthyl-1,4~dimethyl-3-äthoxyoar"bonyl-5-(p-1;olu.oyl)-pyrrol-2-aoei;at
in 500 g 25/^igem Natriumhydroxyd wird 3 Stunden auf eine Temperatur
unmittelbar unterhalb der Rüokflußtemperatur erhitzt« Die gelbe Suspension wird dann in ein Gemisch von Eis
und Salzsäure gegossen und der ausgefällte Feststoff abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Aceton-Wasserumkristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 229-2300O erhalten
wird»
Berechnet für C1 „EL „NO,-:
ι / ι ι 0
Gefunden;
Beispiel 17
Äthyl-3-carboxy-1.4^^^dimethyl-^5-*(p-toluöyl)-pyrrol·-2-aoetat
Eine Lösung von 37 g (0,118 Mol) 3-Carboxyl-1,4-dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure
in 370 ml Äthanol, das 1,8 g trockenen Chlorwasserstoff enthält, wird 45 Minuten
am Rückfluß erhitzt« Die Lösung wird gekühlt und die als Feststoff ausgefällte gewünschte Verbindung abgetrennt«
Schmelzpunkt 200-2020C
Beispiel 18
Äthyl-1.4-dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-aoetat
Eine Lösung von 33,0 g (Ο,Θ96 g) Äthyl~3-carboxy-1,4-dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-acetat
in 200 ml Chinolin, dem 0,1 g Kupferchromit zugesetzt worden ist, wird
unter Stickstoff 6 Stunden auf 2000C und dann 30 Minuten
auf 2200C erhitzt. Das Chinolin wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem
Natriumhydroxyd und Sole gewaschen und über Magnesium-
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sulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei ein brauner öliger Rückstand erhalten wird, der kristallisierte Der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert, bei 150°0 (0,025 mm.
Hg) sublimiert und aus Hexan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt
90-930C erhalten wird,
Beispiel 19
1,4-Dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 8,5 g (0,0284 Mol) Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-acetat
in 29 ml In-Natriumhydroxydlösung
wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wird mit Wasser verdünnt und zu verdünnter Salz- "
säure gegebene Der ausgefällte Feststoff wird abgetrennt, unter vermindertem Druck getrocknet und aus 2-Propanol
umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 160-1610C erhalten wird.
| Elementaranalyse t | 7NO5: | 20 | 70 | C | 6 | H | 5 | ,16 |
| Berechnet für C-jgH^ | 70 | ,83 | 6 | ,32 | 5 | ,25 | ||
| Gefunden: | Beispiel | ,90 | ,39 | |||||
Auf die in den Beispielen 10 bis 14 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Benzoylchlorid
und 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid als eingesetztes
Acylierungsmittel an Stelle des in Beispiel 10 verwendeten p-Ohlorbenzoylchlorids werden jeweils die entsprechenden
5-Benzoyl- und 5-(2,3,5-Tribrombenzoyl)-Derivate erhalten.
Niedere Alkylester der gemäß den Beispielen 2, 4, 6, 14, 19 und 20 hergestellten Säuren werden nach üblichen Veresterungsverfahren
unter Verwendung eines entsprechenden niederen Alkanols hergestellt. Typisch für solche Ester
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sind die folgenden Produkte:
Ä'thyl-1-methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetat
A^;hyl-1-methyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-pyrrol~2-acetat
Ä-fchyl-1-inethyl-5-(p-trifluorinethyl'benzoyl)-pyrrol-2-ace-tat
n-Propyl-5-(p-chlor"benzoyl)-1,4~dimethylpyrrol-2-acetat
n-Butyl-5-(p-toluoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat Äthyl-5-"benzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Isopropyl-5-(p-äthoxybenzoyl)~1,4~dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(2,4-dimethoxybenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-ace-
Is obutyl-5- (2,3,5-tritiroiii"benzoyl )-1,4-dime thylpyrrol-2-acetat
Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der gemäß den Beispielen
2, 4, 6, 14, 19 und 20 hergestellten Säuren werden nach üblichen Verfahren "beispielsweise durch Behandlung
mit Thionylchlorid und Umsetzung des hierbei erhaltenen Säurechlorids mit Ammoniak, einem primären niederen
Alks^lamin oder einem sekundären niederen Alkylamin hergestellt.
Typisch für diese Amide sind die folgenden Produkte:
1-Methyl-5-(2-thenoyl)-pyrrol-2-acetamid
1-Methyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-N-äthyl-pyrrol-2-acetamid
1-Methyl-5-(p-trifluormethyll3enzoyl)-pyrrol-2-acetamid
5-(p-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Chlorbenzoyl)-H-methyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Toluoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Toluoyl)-N,l-diäthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-Benzoyl-N-propyl-i,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Äthoxybenzoyl)-N,N-dimethyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(2,3,5-Tribrombenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-ac etamid
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Ao 1 -Ghlor-2-butanon: Die Chlorierung von Methyläthylketon
wird gemäß Bruylant und Housaiau (BulloSoc.Chem.Belgo,
6>, 492 (1952)) durchgeführt. Das erhaltene Gemisch wird
bei Normaldruck in einer Vigreux-Kolonne fraktioniert.
Die Analyse durch GasChromatographie zeigt, daß die bei 135 bis 1440G siedende Fraktion etwa 75$ 1-Chlor-2-butanon
und 25?έ 3-Chlor-2-butanon enthält. Diese Fraktion
kann ohne weitere Trennung bei dem im nächsten Beispiel beschriebenen Versuch verwendet werden»
B. Nach dem von Bruylant und Houssiau (siehe oben) beschriebenen
Verfahren werden durch Chlorierung von ent-
ΘΪ1
sprechenden Methyl-niederalkyl-keton und anschließende
Fraktionierung die entsprechenden Chlormethyl-niederalkylketone der Formel (XXIV), z.Bo Chlormethyl-n-butylketon
aus 2-Hexanon, erhalten«
Beispiel 24
Äthyl-3-äthoxycarbonyl-4-äthyl-1-methylpyrrol--2^aoetat
900 ml einer 25/kigen wässrigen Methylaminlösung werden
in einem Eisbad gekühlt und dann mit 101 g (0,5 Mol) Diäthylaceton decarboxylat versetzt. Zum Gemisch werden
110 g des gemäß Beispiel 23 hergestellten 1-Chlor-2-butanongemisches
gegeben. Zwischenzeitlich wird gekühlt, um die Temperatur unter 600O zu halten. Das Gemisch wird
1 Stunde gerührt und in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert, wobei die.gewünschte
Verbindung als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 65-67°C erhalten wird.
Äthyl-(5-p-chlorbenzoyl)-3-äthoxycarbonyl-4-äthyl~1-methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 13,8 g (0,0788 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid
und 10,5 g (0,0788 Mol) Aluminiumchlorid in 120 ml 1,2-Dichloräthan wird zu einer am Rückfluß erhitzten
Lösung von 21,8 g (0,0788 Mol) Äthyl-3-äthoxycarbonyl-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat
gegeben,, Das Gemisch wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt und weitere 10 Stunden "bei
Raumtemperatur gerührte Es wird dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen» Die organische Schicht wird
abgetrennt und die wässrige Schicht mit 1,2-Dichloräthan gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden
nacheinander mit Wasser, NjüT-Dimethyl-aminopropylamin,
verdünnter Salzsäure und Sole gewaschene Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft» Der rote ölige Rückstand kristallisiert, wenn er stehen gelassen
wird. Er wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff vom
Schmelzpunkt 72-740C erhalten wird.
3-0arboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 18,2 g (0,044 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-3-äthoxycarbonyl-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat
in 170 ml 25$iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt« Die Suspension wird gekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuerte Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet« Er wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 211-212,50C erhalten wird.
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Äthyl-3-carboxy-5-(p-chlorbenzoyl)~4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 13,8 g (0,0375 Mol) 3-0arboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
in 140 ml 0,5^iger äthanolischer Salzsäure wird 45 Minuten am Rückfluß
erhitzte Nach Abkühlung wird der ausgefällte Feststoff abgetrennt» Eine zweite Produktmenge wird erhalten,
indem das Lösungsmittel teilweise abgedampft und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert wird» Die erste Produktmenge
und die zweite Produktmenge werden vereinigte Das so erhaltene gewünschte Produkt hat einen Schmelzpunkt
von 185-1860C.
Beispiel 28
Äthyl-5-(p-ohlorbenzoyl)-4-äthyl-t-methylpyrrol-2-aoetat
13,7 g (0,035 Mol) Äthyl-3-carboxy-5-(p-chlorbenzoyl)-4-äthyl-i-methylpyrrol-2-acetat
werden 90 Minuten unter Stickstoff auf 200 bis 21O0O erhitzt. Das erhaltene Öl
wird der Molekulardestillation bei 1850C und 0,1 mm Hg
unterworfen. Der hierbei erhaltene Peststoff wird aus Cyclohexan und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei
die gewünschte Verbindung als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 73-750C erhalten wird.
Beispiel 29
5-(p-Chlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 4,5 g (0,0136 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat
in 28 ml 0,5n-Natriumhydroxyd und 1 ml Äthanol wird 30 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Der ausgefällte
Peststoff wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die gewünschte
Verbindung als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 129-1310C
erhalten wird.
109833/2010
| Elementaranalyse: | ι /*" \J -L. Λ * KJ τ · | 30 | 62 | C | VJI | H | a | i | 58 |
| Berechnet für C. ^H. | 62 | ,85 | VJl | ,29 | 4, | 83 | |||
| Gefunden: | Beispiel | ,58 | ,40 | 4, | |||||
Auf die in den Beispielen 25 bis 29 "beschriebene Weise,
jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Benzoylchlorid und 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid als Acylierungsmittel
an Stelle des in Beispiel 25 verwendeten p-Chlor*-
benzoylchlorids werden jeweils die entsprechenden 5-Benzoyl- und 5-(2,3,5-Iribrombenzoyl)-derivate erhalten,,
·^ ,/Ua-trimethylpyrrol-2-acetat
6,4 g (0,02 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
werden in 100 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO) gelöst» Die Lösung wird zu einer Aufschlämmung von 0,48 g
(0,02 Mol) Natriumhydrid in etwa 30 ml Dirnethylsulfoxyd
gegeben· Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, worauf 2,84 g (0,02 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Dann wird
weitere 15 Minuten gerührte Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die Fällung abfiltriert und aus
2-Propanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 88-9O0C erhalten wird.
Beispiel 32
5-(p-0hlorbenzoyl)-1»4i g-trimethyl-pyrrol^-essiff säure
Eine Lösung von 2,9 g (0,0087 Mol) Äthyl-5-(p-olilorbenzovl)~1,4,a-trimethylpyrrol-2-acetat
in Äthanol wird zu 17,5 ml O,5n-iTatriumhydroxydlösung gegebene Das Gemisch
wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und die Lösung
in ,verdünnte Salzsäure gegossen. Der ausgefällte Feststoff
wird abfiltriert und aus Äther-Cyclohexan umkristal-Ü3iert,
-wo"bei die gewünschte Verbindung als weißer Festatoff
vom Sciiiielzpunkt 153-154°C erhalten wird.
1 0 9 8 3 ? ι 7 0 1 U
2702748
| Elementaranalyse: | CLNO,: 3 |
62, | C | 5 | H | 4, | H |
| Berechnet für G16H16 | 62, | 85 | 5 | ,29 | 4, | 58 | |
| Gefunden: | Beispiel | 33 · | 74 | ,22 | 47 | ||
A0 Das in Beispiel 31 "beschriebene Methylierungsverfahren
wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge jedes Esters, der gemäß den Beispielen I8 ,2I und 28
hergestellt wurde, gc an Stelle des in Beispiel 31 verwendeten
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetats
verwendet wird, wobei jeweils das entsprechende a-Methylderivat jedes dieser Ester erhalten wird.
B0 Durch die in Beispiel 32 beschriebene Hydrolyse werden
die gemäß Beispiel 33-A hergestellten α-Methylester in
die entsprechenden ct-Methylsäuren umgewandelt«
C0 Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der gemäß den
Beispielen 29, 32 und 33-B hergestellten Säuren werden durch Übliche Behandlung mit Thionylchlorid und anschließende
Umsetzung des hierbei erhaltenen Säurechlorids entweder mit Ammoniak, einem primären niederen Alkylamin
oder einem sekundären niederen Alkylamin erhalten·
Beispiel 34 (-)-5-(p-Chlorbenzoyl)-1fa-dimethyl-pyrrol-2-eagiffeäure
Eine Lösung von 16,5 g (0,057 Mol) razemischer 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-eeaigaäure
und 6,8 g (0,057 Mol) ( + )-a-Methylbenzylamin in 95?*igem ithanol
scheidet Kristalle ab, wenn sie stehen gelassen wird. Der Feststoff wird zweimal aus 2-Propanol mnkristallisiert,
wobei 4,4 g eines Salzes vom Schmelzpunkt 181-1820C erhalten
werden. Die Mutterlauge wird für die in Beispiel beschriebene Verwendung beiseite gestellt. Das Salz wird
zwischen Äther und 3n-Salzeäure aufgeteilt. Die Xtherschicht
wird mit verdünnter Salzsäure und Sole gewaschen
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und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird in heißem Äther gelöst. Zur Lösung wird Methylcyclohexan
gegebene Man läßt den Äther abdampfen und filtriert die als Peststoff ausgefällte gewünschte Verbindung
abc Ausbeute 13$o Schmelzpunkt 1O6-1O7°GC
Beispiel 35
(+)-5-(p-Chlorbenzoyl)-1,q-dimethylpyrrol-2-essigsäure
Die bei .dem in Beispiel 34 beschriebenen Versuch beiseite
gestellte Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 3n-Salzsäure angesäuert und die ausgefällte
Säure in den Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung extrahiert.
Die Lösung wird mit verdünnter HCl angesäuert. Der ausgefällte Peststoff wird mit Äther extrahiert. Die
Ätherlösung wird mit Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur !Trockene eingedampft,
wobei 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure (vermutlich reich am (+)-enantiomorphen Anteil) als
gelber Peststoff erhalten wird. Eine Probe von 14,8 g wird in Äthanol gelöst« Zur Lösung werden 6,15 g (0,051
Mol) (-)-a-Methylbenzylamin gegeben. Die Lösung wird
stehen gelassen, wobei ein kristallines Salz ausfällt. Das Salz wird abgetrennt und dreimal aus 2-Propanol umkristallisiert,
wobei etwa 6,6 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 175-1770C erhalten werden. Das Salz wird
zwischen Äther und 3n-HCl-Lösung aufgeteilt. Die Ätherschicht wird mit verdünnter HCl und Sole gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck teilweise abgedampft und die Lösung mit Methylcyclohexan versetzt. Man läßt den Äther
bei Raumtemperatur abdampfen und trennt die Fällung ab«. Man kristallisiert erneut in der gleiohen Weise um, wobei
etwa 3,1 g (Ausbeute 21$) der gewünschten Verbindung
als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 1O5,5-1O6,5°C erhalten
werdene
109833/2010
Beispiel 56
5-Carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
Ein Gemisch von 176 g (0,7 Mol) Äthyl-1r4-dimethyl-3-äthoxycarbonylpyrrol-2-acetat
und 1760 ml 25$iger Natriumhydroxydlösung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann
gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert» Der ausgefällte feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Hierbei werden 130 g (Ausbeute 98$) 3-Carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
als grauer Peststoff vom Schmelzpunkt 220-2220C erhalten.
Beispiel 37
Äthy 1-3-Q ar "boxy-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 130 g (0,66 Mol) 3-Carboxy-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
in 1300 ml 0,5$iger äthanolischer Salzsäure wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann
heiß filtriert« Die gewünschte Verbindung scheidet sich bei Abkühlung als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 182-1850C
abe
Beispiel 38
lthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
70,0 g (0,31 Mol) Äthyl-3-carboxy-i,4-dimethylpyrrol-2-acetat
wird unter Stickstoff bei 190-2100C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört« Die erhaltene gelbe Flüssigkeit
wird bei 82-90°C/0,25 mm destilliert, wobei etwa 41 g (Ausbeute 73$) Äthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
als klare farblose Flüssigkeit erhalten werden.
Beispiel 39
Äthyl-1t4-dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 3,95 g (0,025 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid
und 3,32 g (0,025 Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml 1,2-Dichloräthan wird tropfenweise zu einer Lösung von 4»52 g
(0,025 Mol) Äthy1-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat in 20 ml
833/2010
2102748
1,2-Dichloräthan bei Raumtemperatur gegebene Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden gerührt, dann gekühlt und in ein Gemisch von Eis und verdünnter HCl gegossene Die
organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, verdünnter Salzsäure und
einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel
wird abgedampfte Der Rückstand wird mit heißem Hexan verriebene Bei Abkühlung bilden sich Kristalle«
Hierbei werden etwa 1,9 g (Ausbeute 25$) der gewünschten
Verbindung als weißer Peststoff vom Schmelzpunkt 84-860O
erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 87-89°C.
Beispiel 40
1.4-Dime thyl—5-(p-fluorbenz oyl)-pyrrol-2-e s s ig säure
Eine Suspension von 3fO3 g (0,01 Mol) Äthyl-1,4^dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
in 11 ml 1n-Natriumhydroxydlösung wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die
Lösung wird heiß filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Fällung wird abgetrennt, an der Luft getrocknet
und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei etwa 2,5 g (Ausbeute 91?ί) der gewünschten Verbindung als
weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 176-1780C erhalten^
wtrden.
A· Die in Beispiel 39 beschriebene Friedel-Crafts-Acylierung wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge
entsprechender Axoylchloride an Stelle des in Beispiel verwendeten p-Fluorbenzoylchlorids verwendet wird. Die
folgenden Produkte werden erhalten:
Xthyl-5-(p-chlorbenaoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat,
Schmelzpunkt 1O7-1O9°C
ithyl-5-(p-methylthiobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Schmelzpunkt 106-10B0C
108133/2010
Athyl-ip-benzoyl-i 1 4~dimethylpyrrol-2-acetat, Schmelzpunkt
78-800C
1thyl~5~thenoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(5~methylthenoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-trifluormethyrbenzoyl)-1,4~dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl~5-(3l,4'-dimethoxy'benzoyl)-1 ,■4-dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(2 ·, 3', 5 f-tribrombenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol~2-acetat
Äthyl-5-(p-cyanotienzoyl)-1 ^-dimethylpyrrol-a-acetat
Äthyl-5-(o-methylbenzoyl)-1,4-diπlethylpyrrol-2-acetat
B0 Die gemäß Beispiel 41-A erhaltenen Ester werden auf die
in Beispiel 40 "beschriebene Weise hydrolysiert, wobei die entsprechenden 5-Aroylderivate von 1,4-Dimethylpyrrol-2-essigsäure
erhalten werdeno
C. Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der gemäß Beispiel
41-B hergestellten Säuren werden durch übliche
Behandlung mit Thionylchlorid und Umsetzung der hierbei erhaltenen Chloride mit Ammoniak, einem primären niederen
Alkylamin oder einem sekundären niederen Alkylamin erhalten · Wenn beispielsweise eine Säure der Formel (i-e)
und Ammoniak oder ein entsprechendes Alkylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden die folgenden
Amide erhalten!
5-(p-Chlorbenzoyl)-N,N-diäthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Methylthiobenzoyl)-N-äthyl-1,4-dimethylpyrrol-2~
acetamid
5-Benzoyl-N-isopropyl-i ^-dimethylpyrrol^-acetamid
5-Thenoyl-N-(n-butyl)-1,4~dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(o-Trifluormethylbenzoyl)-N,N-diäthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(o-Methylbenzoyl)-N,N-dimethyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
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5-(p-£Titrobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Nitrobenzoyl)-lT-äthyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Mtrobenzoyl)-N,N-diäthyl-1,4-dimethylpyrrol·1* 2-acetamid
5-(p-Cymobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid 5-(3>
,4'-Dimethoxybenzoyl)-1 ,4-dimethylpyrrol-2-acetamid
Unter "Verwendung von A'thyl-5-(p-nitrobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
bei einem üblichen Hydrierverfahren wird als Produkt Ä*thyl-5-(p-aminobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
erhaltene Durch Ammonolyse dieses Esters in üblicher Weise, Z0B0 durch Behandlung mit äthanolischem
Ammoniak bei etwas erhöhten Temperaturen, wird als Produkt 5-(p-Aminobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetamid erhaltene
E0 Durch Hydrolyse des gemäß Beispiel 41-D hergestellten
Produkts wird 5~(p-Aminobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
erhalten«
A. Die in Beispiel 31 beschriebene Methylierung wird
wiederholt, wobei jedoch eine äqivalente Menge jedes gemäß Beispiel 41-A erhaltenen Esters außer dem 5-(p-Nitrobenzoyl)ester
an Stelle des in Beispiel 31 verwendeten Ä'thyl-5-(p-ehlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetats
methyliert wirdo Hierbei werden als Produkte die entsprechenden
a-Methylderivate der genannten Säuren erhalten.
B. Durch Alkylierung auf die in Beispiel 31 beschriebene
Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Propyljodid und Hexyljodid an Stelle des in Beispiel 31
verwendeten Methyljodids werden als Produkte die jeweiligen a-Propyl- und a-Hexylderivate von A*thyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat
erhalten«
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"Co Durch die in Beispiel 32 beschriebene Hydrolyse werden die vorstehend genannten oc-Niederalkylester in die entsprechenden
a-Niederalkylsäuren umgewandelt»
D. Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der gemäß Beispiel 42-C hergestellten a-Alkylsäuren werden durch übliche
Behandlung mit Thionylchlorid und Umsetzung der hierbei erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak, einem
primären niederen Alkylamin oder einem sekundären niederen Alkylamin hergestellt«
Ao Durch Veresterung der entsprechenden Säuren in üblicher
Weise werden die folgenden Produkte erhalten:
lthyl-1-benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
Äthyl-1-benzyl-5-benzoylpyrrol-2-acetat
Ä'thyl-1-benzyl-5-(3',4f-dimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
lthyl-1-benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-a-methylpyrrol-2-ace-
Äthyl-1-benzyl-5-(2l,4l-dichlorbenzoyl)-a-äthylpyrrol-2-acetat
BoAuf die in Beispiel 8-A beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge jedes Esters dieses
Beispiels 43-A an Stelle des in Beispiel 8-A verwendeten Methyl_5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetats werden
die folgenden Produkte erhalten:
1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyi)-pyrrol-2-acetamid
1-Benzyl-5-benzoyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)-pyrrol-2-acetamid
1-Benzyl-5-(3' ,4 '-dimethylbenzoyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl
)~pyrrol-2-aoetamid
1-Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-a-methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl
)-pyrrol-2-acetamid
1-Benzyl-5-(2t,4l-dichlorbenzoyl)-a-äthyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)-pyrrol-2-acetamid
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A. Der in Beispiel 24 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß eine äquivalente Menge Äthylamin
und n-Butylamin an Stelle des gemäß Beispiel 24 verwendeten Methylamins verwendet wird. Hierbei werden als Produkte
Äthyl-3-äthoxycarbonyl-i,4-diäthylpyrrol-2-acetat
und Äthyl-3-äthoxycarbonyl-1-butyl-4-äthylpyrrol~2-acetat erhaltene
Be Ebenso wird auf die in Beispiel 24 "beschriebene Weise,
jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Chlormethyl-n-butylketon
an Stelle des gemäß Beispiel 24 verwendeten i-Chlor-2-butanons als Produkt Äthyl-3-athoxycarbonyl-4-butyl-1-methylpyrrol-2-acetat
erhalten.,
C. Die in den Beispielen 36 bis 38 beschriebenen Versuche
werden wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge der in Absatz A und B dieses Beispiels erhaltenen Produkte
an Stelle des gemäß Beispiel 36 verwendeten Äthyl-1 ^-dimethyl^-äthoxycarbonyl-pyrrol^-acetats verwendet
wird» Hierbei werden die folgenden Endprodukte erhalten: Äthyl-1,4-diäthylpyrrol-2-ac etat
Äthyl-1-butyl-4-äthylpyrrol-2-acetat Äthyl-4-butyl-1-methylpyrrol-2-acetat
Äthyl-1-butyl-4-äthylpyrrol-2-acetat Äthyl-4-butyl-1-methylpyrrol-2-acetat
De Die in Beispiel 39 beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion
wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Abschnitt C dieses Beispiels erhaltenen Ester und
einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Aroylchlorids als Acylierungsmittel wiederholt, wobei die folgenden
Produkte erhalten werden:
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-diäthylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(2-thenoyl)-1,4~diäthylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-methylthiobenzoyl)-1-butyl-4-äthylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-1-butyl-4-äthylpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-4-butyl-1-methylpyrrol-2-acetat
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2102748
A^hyl-i-ip-cyanbenzoyli^-butyl-i-methylpyrrol^-acetat
Äthyl-5-(!iP,4!-dimethoxybenzoyl)-4-butyl-1-methylpyrrol-2-aeetat
E. Die gemäß Abschnitt E dieses Beispiels hergestellten Ester werden auf die in Beispiel 40 beschriebene Weise
hydrolysiert, wobei die entsprechenden 4-Aroylderiyate von 1,4-Dialkylpyrrol-2-essigsäure erhalten werden.
F. Primäre, sekundäre und tertiäre Amide der gemäß Abschnitt
E dieses Beispiels hergestellten Säuren werden durch übliche Behandlung mit Thionylchlorid und anschliessende
Umsetzung der erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak, einem primären niederen Alkylamin oder einem sekundären
niederen Alkylamin hergestellt.
1 -Methyl-5-p-toluoylpyrrol~2-acetonitril und 1-Methyl~5-P-toluoylpyrrol--2-acetamid
Zu einer lösung von 21,0 g (0,1 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid
in 50 ml CH2Cl2 wurden 13,7 g (0,1 Mol) p-Toluylsäure
gegeben. Die Lösung wurde auf 5 C gekühlt, worauf eine Lösung von 12,0 g (0,1 Mol) i-Methylpyrrol-2-acetonitril
langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50C gerührt und 1 Stunde der Erwärmung auf Raumtemperatur
überlassen. Sie wurde in eine NaHCO,-Lösung gegossen. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die
organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie ergab die Anwesenheit von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetonitril.
Die Verbindung wurde als solche nicht isoliert. Der Rückstand wurde in 80 ml Äthanol aufgenommen
und mit 80 ml 10biger Natriumhydroxydlösung
20 Minuten am Rückfluß erhitzt· Durch Abkühlung wurden als Fällung 4,0 g 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
erhalten. Das Produkt wurde abgetrennt, mit EtOH gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 26O0C.
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Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 15,6 g (0,072 Mol) N,N-Dimethyl-p-tri_ fluormethylbenzamid und 6,59 ml (0,072 Mol) BOCl5"in 20 ml
1,2-Dichloräthan wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz einer Lösung von 13,0 g (0,072 Mol) Äthyl-1,4-dimethyl-pyrrol-2-acetat
in 20 ml 1,2-Dichloräthan wurde das Gea;isch 60 Minuten am Rückfluß erhitzte Nach Abkühlung
wurde eine gesättigte Lösung von 29,7 g (0,34 Mol) Natriumacetat in Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten
am Rückfluß erhitzt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht
mit NaHCO, und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei 12,2 g eines gelblichen Feststoffs erhalten wurden, Ausbeute 48$. Durch Umkristallisation dieses Materials
wurde ein Feststoff vom Schmelzpunkt 105-108 C erhalten»
Der vorstehend beschriebene Versuch (zur Herstellung von
Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-trifluormethylbenzoyl)pyrrol-2-acetat)wurde
unter "Verwendung äquivalenter Mengen Ν,Ν-Dimethyl-p-toluamid und Ν,Ν-Dimethyl-p-fluorbenzamid
an Stelle von Ν,Ν-Dimethyl-p-trifluormethylbenzamid
wiederholt. Als Produkte wurden Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-acetat
vom Schmelzpunkt 88-9O0C und Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
vom Schmelzpunkt 87-890C erhalten.
Beispiel 48
1-Methyl-5(p-toluoyl)pyrrol-2-essigsäuremethyle3ter
(Vilsmeier-Reaktion)s 16,2 g Dirnethyltöluoylamid wurden
mit 25 ml Irichloräthylen gemischt. Nach Zusatz von 15,4 g Phosphoroxychlorid wurde das Gemisch auf die Rückflußtemperatur
erhitzt« Die Reaktion begann bei 600C (exotherm).
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-46- 2702746
"Nach Erhitzen für 30 Minuten am Rückfluß wurde eine Lösung
von 15|3 g N-Methylpyrrol-2-essigsäuremethylester in
25 ml Trichloräthylen in 3 "bis 4 Minuten zugesetzt, worauf
eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wach Abkühlung
mit Eis (Temperatur im Reaktionsgefäß maximal 300G) wurde
eine lösung von 68 g Natriumacetat in 100 ml Wasser zugetropft ο Das Gemisch wurde dann 15 Minuten am Rückfluß erhitzte
Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknete
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck (10 mm Hg, 6O0C) entfernt. Der braune ölige Rückstand
wurde mit 15 ml Isopropylalkohol gemischt und dann auf -50C gekühlt. Über Nacht fand Kristallisation statt.
Die Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Ausbeute 16-17 g = 57-60$.
Beispiel 49
3-Carboxy-4-meth.ylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 136 g (0,65 Mol) Methyl-3-methoxycarbonyl-4-methylpyrrol-2-acetat
(Treibs und Hintermeier, Ber, 82, 1167 (1959)) in 1360 ml 25$igem HaQH wurde
2,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wurde in ein Gemisch von Eis und HCl gegossen. Die Fällung wurde abfiltriert
und an der Luft getrocknet, wobei 108 g (Ausbeute 87$) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt
188-1900C (Zerse) erhalten wurden.
Beispiel 50
Äthyl-3-carboxy-4-methylpyrrol-2-acetat
107 g (0,57 Mol) 3-Carboxy-4-methylpyrrol-2-essigsäure
wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 1 1 feiger äthanolischer
Salzsäure gerührt. Die Fällung wurde abgetrennt. Eine zweite Produktmenge wurde aus dem Filtrat durch
teilweises Eindampfen erhalten. Die Gesamtausbeute an
Äthyl^-carboxy^-methylpyrrol^-acetat betrug 107 g
(89$). Schmelzpunkt 173-1750C.(Zers.).
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ΖΊ02746
Beispiel 51
A* thyl-4-methylpyrrol-2-ace tat
Eine Probe von Ä'thyl-^-carboxy^-me thylpyrrol-2-ac e tat
wurde 5,5 Stunden unter Stickstoff bei 220-2400C gerührt.
Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 65,7 g Äthyl-4-methylpyrrol-2-acetat vom
Siedepunkt 195-200°C/1 mm Hg erhalten wurden. Ausbeute
Beispiel 52
Äthyl-5-P-chlorbenzoyl-4-methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 30 g (0,18 Mol) A*thyl-4-methylpyrrol-2-acetat
in 60 ml Dichloräthan wurde zueiner Lösung von 33 g (0,18 Mol) Ν,Ι-Dimethyl-p-chlorbenzoylamid und
27,5 g (0,18 Mol) POGl3 in 60 ml DOE, das seit 30 Minuten
am Rückfluß siedete, gegeben« Die vereinigten Lösungen wurden eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt und dann
auf die Eisbadtemperatur gekühlt, worauf eine Lösung von 100 g Natriumacetat in 180 ml Wasser langsam zugesetzt
wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, in Eiswasser gegossen und mehrmals mit CHOl, extrahiert«
Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann schlagartig zu einem
dunklen Öl eingedampft, das zweimal aus MeOH kristallisiert wurde, wobei 29,7 g (54$) eines gelbbraunen Feststoffs
vom Schmelzpunkt 122-1240C erhalten wurden.
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden unter Verwendung äquivalenter Mengen Ν,Ν-Dimethylbenzamid,
Ν,Ν-Dimethyl-p-toluamid und Ν,Ν-Dimethyl-p-anisaraid
an Stelle von ϋί,Ν-Dimethyl-p-chlorbenzamid die folgenden
Produkte erhalten:
AHhyl-S-benzoyl-^-methylpyrrol-^-acetat,Schmelzpunkt
82«84°C;
Äthyl-4-methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-acetat,,Schmelzpunkt
90-93°C, und
Ä'thyl-5-(p-anisoyl)-4-methylpyrrol-2-acetat, Schmelzpunkt
63-66°C.
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Claims (1)
- Patentansprüche
Al 5-Aroyl-pyrro!derivate der allgemeinen FormelnN
R1 (l-a)' (niederes Alkyl) (I~b)und Ar-C-I^ ^(i-e)und die therapeutisch unbedenklichen basischen Salze ihrer Säuren, wobei die Glieder in den vorstehenden Formeln die folgenden Bedeutungen haben:Ar « Thienyl, 5-Methylthienyl oder Trifluormethylphenyl und in dem Fall, in dem R2 für GONH-OH oder GONH-(GH2) -N(niederalkyl)2 steht, worin η den Wert 2, $ oder 4 hat, Ar zusätzlich ein mit Halogenatomen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten oder Methylthiogruppen einfach oder mehrfach substituierter Phenylrest sein kann,R β Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest,Ry, s Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder Benzylrest,R2 m GN, GOOH, GOO-(niederalkyl), GONH2, GONH-(niederalkyl), GON-(niederalkyl)2, GONH-OH oder CONH-(CH2 N(niederalkyl)2, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,R5 - GOOH, COO-(niederalkyl), GONH2, GONH-(niederalkyl) oder GON-(niederalkyl)2,R^ ■ ein niederer Alkylrest, Re »ein niederer Alkylrest undR β Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, 6109833/2010mit der Maßgabe, daßa) in Fällen, in denen Ar ein Nitrophenylrest oder Aminophenylrest ist, in der Formel (I-a) R ein Wasserstoffatom, R,- ein niederer Alkylrest ist und Ro für GN, OOOH oder COO-(niederalkyl) steht und in Formel (I-e)Rc ein Wasserstoffatom ist,
οb) in Fällen, in denen Ar ein Cyanphenylrest ist, R,, ein niederer Alkylrest ist und Ro für OOOH oder COO-(niederalkyl) steht undc) in Fällen, in denen R^ ein Wasserstoffatom ist, R ebenfalls ein Wasserstoffatom ist.2. 5-Aroyl-pyrrolderivate der allgemeinen Formel2 !j [1 ?6Ar-O- O JI-OH-R,
^N 3und ihre therapeutisch unbedenklichen basischen Salze, wobei die Glieder in der vorstehenden Formel die folgende Bedeutung haben:Ar - Phenylthienyl, 5-Methylthienyl, ein mit Halogenatomen niederen Alkylresten, Trifluormethylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylthiogruppen und Oyangruppen einfach oder mehrfach substituierter Methylrest,R, - OOOH, OOO-(niederalkyl), 00NH2, OONH-(niederalkyl) oder C0N-(niederalkyl)2,R^ ■ ein niederer Alkylrest,Rc ■ ein niederer Alkylrest undRg ■ Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest,mit der Maßgabe, daß Rg ein Wasserstoffatom ist, wenn Ar ein Nitrophenylrest oder ein Aminophenylrest ist·109833/20105β .5-(Methylthenoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure.4. 5-(2-Thenoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure.5· 5-(p-Trifluo:methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure.6. 5-(p-Ohlorbenzoyl)-iHmethylpyrrol-2-acetohydroxamsäure.7« 5-(p-Chlorbenzoyl)-N-( 2-diäthylamino äthyl )-1 -methylpyrrol-2-acetamide8· 5-(p-Ohlorbenzoyl)-1 i4-dimethylpyrrol-2-essigsäuree 9· 5-(p-0hlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure·10· 5-(p-0hlorbenzoyl)-a-methyl-1 ,^--dimethyl-^-essigsäure.11. 1,4-Diniethyl-5-(a,a>a-trifluor-p-toluoyl)pyrrol-2-acetat.12e Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-tolu-O7l)-pyrrol-2-acetat· 13· Äthyl-1,4-dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat.14. Entzündungshemmende Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I-a^ (I-b) oder (I-e) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.15· Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-pyrrolderivaten der FormelnoLL 0
Il
Ar-G-» E —CHpCHp—Rj. H (I-d) > Ar-O-Il JI-OH-R9
N dund Ar-O-I J-OH-Rj (niederes Alkyl) (I-b), R1 (I-a), (i-e: Me Me 0 Ar1 -S-1 Jl -OH2-Rj
H (I-c),und der therapeutisch unbedenklichen basischen Salze109833/2010if 702746ihrer Säuren, wobei die Glieder in den vorstehenden Formeln die folgenden Bedeutungen haben:Ar =* ein Phenylrest, Thienylrest, 5-Methylthienylrest oder ein mit einem Halogenatom, niederen Alkylrest, Trifluormethylrest, niederen Alkoxyrest, einer Nitrogruppe, Aminogruppe, Methylthiogruppe oder Gyangruppe einfach oder mehrfach substituierter Phenylrest,Ar,, » ein Phenylrest oder ein mit einem Halogenatom, einem niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest einfach oder mehrfach substituierter Phenylrest,R ■ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,Rx, » ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Benzylrest,R2 = GN, GOOH, GOO-(niederalkyl), GONH2, CONH-(niederalkyl), GON-(niederalkyl)2, GONH-OH oder GONH-(GHp) -N(niederalkyl)p» worin η eine ganze Zahl von 2 bis 4- ist,E, - GOOH, GOO-(niederalkyl), GONH2, GONH-(niederalkyl) oder G0N-(niederalkyl)2,R^, = ein niederer Alkylrest,R1- β ein niederer Alkylrest undRg = ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,mit der Maßgabe, daßI. in Fällen, in denen Ar ein Nitrophenylrest oder Aminophenylrest ist, in der Formel (I-a) der Rest R ein Wasserstoffatom, Rx. ein niederer Alkylrest ist und R2 für GN, GOOH oder GOO-(niederalkyl) steht und in der Formel (I-e) der Rest Rg ein Wasserstoffatom ist,II. in Fällen, in denen Ar ein Oyanphenylrest ist, der Rest Ryj ein niederer Alkylrest ist und R2 für COOH oder COO-(niederalkyl) steht und109833/2010III. in Fällen, in denen R1 ein Wasserstoffatom ist, R ebenfalls ein Wasserstoffatom ist,dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von Verbindungen der FormelR j RArCO-I JI-CH-(CH0) COO(AIk) N ^ nL· (XXXVII)Verbindungen der Formel RI JI-CH(CH0) COO(AIk)N d n• (XXXVI)R1in der R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und η für 0 oder 1 steht, mit einer Verbindung der FormelArCO-N(R"11)worin R"" ein organischer Rest ist und das Stickstoffatom zusammen mit den beiden Resten RIIM cyclisch sein kann, in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oderb) zur Herstellung von Verbindungen der Formelh—ηArCO-Ij^ J)-CH-(CH2)nR7 HVerbindungen der Formel-Rr( RI J-ÜH-(CH2)n-I109833/2010worin R und R^ die oben genannten Bedeutungen haben und R„ eine Cyangruppe oder ein niederer Alkoxycarbonylrest ist, mit einer Verbindung der FormelO OIl IlArO-O-O-GFxin Gegenwart von Trifluoressigsäure vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oderc) zur Herstellung von freien Säuren der Formelι-OH2COOH(XXIII)Verbindungen der FormelMej -OH2OOOEtI lI Jl-OHmit einer Verbindung der Formel Ar^-O-N(R111O2 in Gegen wart eines Kondensationsmittels vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der FormelMeΛ j:-OH2OOOBtAr. GO-Jl1 J* -OHx (XX)1 N <
Humsetzt, den Methylrest in 2-Stellung der Verbindung (XX) perchloriert, den gebildeten 2-Trichlormethylrest durch Hydrolyse in eine 2-Oarboxylgruppe umwandelt und diese 2-Oarboxylgruppe dann durch Erhitzen in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel entfernt oder109833/2010d) Verbindungen der FormelLJl-Coder Verbindungen der Formel-CHoCHpCOO-alkyl(niederes Alkyl)worin Rg eine Cyangruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ist, mit einer Verbindung der FormelAr'CO-Halogenid,in der Ar1 ein Thienylrest, ein 5-Metnylthienylrest oder Trifluormethylphenylrest ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels umsetzt odere) Verbindungen der FormelR1TI^ JII-CH0-COOEt (XXXII) N'mit einer Verbindung der Formel Ar-CO-Halogenid, worin Ar kein Aminophenylrest ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels umsetzt, oderf) Verbindungen der Formel-GOOHAr-CO--GH2GOO-Cniederes Alkyl)109833/2010durch. Erhitzen in einem geeigneten basischen organischen Lösungsmittel unter Bildung von Produkten der FormelR5IAr-CO-I^ Jl -OHgOOO-Cniederes Alkyl)erhitzt,und gegebenenfalls die gemäß den Stufen (a) bis (f) hergestellten Produkte durch. Hydrolyse in die entsprechenden freien Carbonsäuren umwandelt,zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I-a) oder (I-e), worin H und IL- niedere Alkylreste sind, die entsprechenden Verbindungen, in denen R und Rg beide für Wasserstoff atome stehen, nach üblichen Alkylierungsverfahren vorzugsweise unter Verwendung eines niederen Alkylhalogenids in Gegenwart einer starken Base umsetzt,gegebenenfalls die Produkte, in denen das Stickstoffatom der Pyrrolgruppe unsubstituiert ist, der N-Alkylierung nach üblichen Verfahren unterwirft und gegebenenfalls anschließend die oc-unsubstituierten Verbindungen der C-Alkylierung unterwirft,gegebenenfalls in Fällen, in denen Ar oder Ar,- Nitrophenylreste und Rp oder R, Oyangruppen oder niedere Alkoxycarbonylreste sind, die Nitrofunktion unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, in denen Ar ein Aminophenylrest ist, katalytisch hydriert und gegebenenfalls das Produkt zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert,gegebenenfalls in Fällen, in denen Rp oder R, für -COOH steht, diese Gruppe mit einem niederen Alkanol verestert,gegebenenfalls in Fällen, in denen R0 oder R-, für -CN steht, diese Verbindung teilweise zum entsprechenden Amid109833/2010hydrolysiert,gegebenenfalls in Fällen, in denen R2 oder R, für -COOH steht, diese Verbindungen in die Form des entsprechenden Säurechlorids umwandelt, anschließend das Produkt mit einem niederen Alkylamin oder einem Di-(niederalkylamin) zu den entsprechenden substituierten Amiden umsetzt oder gegebenenfalls die Amide der Verbindungen (I-a) durch Ammonolyse der entsprechenden Niederalkylester unter Verwendung von Ammoniak herstellt oder die substituierten Amide unter Verwendung eines entsprechend substituierten Amins herstellt undgegebenenfalls therapeutisch wirksame Salze der Säuren der Formeln (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) oder (I-e) durch Behandlung mit einer entsprechenden Base herstellt.16. Verfahren zur Herstellung von 5-(Methylthenoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit 5-Methyl-2-thenoylchlorid umsetzt und anschließend das Produkt zur freien Säure hydrolysiert·17. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Thenoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Methylpyrrol-2-acetonitril mit Thiophen-2-carbonsäurechlorid umsetzt und das Produkt zur freien Säure hydrolysiert.18. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Trifluormethylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Methylpyrrol-2-acetonitril mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid umsetzt und anschließend das Produkt zur freien Säure hydrolysiert.19· Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Methylbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden Äthylester hydrolysiert.109833/2010210274820, Verfahren zur Herstellung von 5-(p-0hlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetohydroxamsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-5-(p-chlor'benzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat mit Hydraylaminhydrochlorid umsetzt,21. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-0hlorbenzoyl)-N-(2-diäthylamanoäthyl)-1-methylpyrrol-2-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat mit N,N-Diäthyl-1,2-diaminoäthan umsetzte22. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-1, dimethylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4~dimethylpyrrol-2-acetat hydrolysiert.23· Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Ghlorbenzoyl)-4-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-4--äthyl-1 -methylpyrrol-2-acetat hydrolysiert.24. Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-amethyl-1,4-dimethyl-2-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1,4-a-trimethylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert.25· Verfahren zur Herstellung von i-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man p-anhydrid !Doluylsäure mit Trifluoressigsäure/umsetizt, das Produkt mit i-Methylpyrrol-2-acetonitril umsetzt und das hierbei erhaltene Produkt zum Acetamid hydrolysiert·26· Verfahren zur Herstellung von Äthyl-1,4~dimethyl-5-(a,a,a~trifluor-p-toluoyl)pyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-1 ,^-dimethylpyrrol^-acetat mit NjN-Dimethyl-ajaja-trifluor-p-toluamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid kondensiert·109833/2010-58- 21U274627· Verfahren zur Herstellung von Äthyl-1,4—dimethyl-^- Cp-toluoy^-pyrrol^-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyl-1,4—dimethylpyrrol-2-acetat mit N,N-Dimethyl-p-toluamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid umsetzt.28. Verfahren zur Herstellung von Äthyl-1,4—dimethyl-5-(p-fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4—Dimethylpyrrol-2-acetat mit N,N-Dimethyl-p-fluorbenzamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid umsetzt.29. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methylpyrrol-2-essigsäuremethylester mit Dirnethyltoluoylamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid umsetzt.109833/2010
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| AT313270B (de) | 1974-02-11 |
| FR2081455B2 (de) | 1974-09-06 |
| AT313271B (de) | 1974-02-11 |
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| JPS5533402A (en) | 1980-03-08 |
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| FR2081455A2 (de) | 1971-12-03 |
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| JPS5745428B2 (de) | 1982-09-28 |
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