DE60036540T2 - Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose - Google Patents

Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose Download PDF

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Description

  • Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose, das eine Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität als Wirkstoff umfasst, wobei die Verbindung wie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.
  • Stand der Technik
  • Interstitielle Pneumonie ist eine Entzündung des Lungenstromas, was eine Entzündung der Alveolarwand und des peripheren Stützgewebes bedeutet. Man unterscheidet eine lokale und eine diffuse Form, doch bedeutet "interstitielle Pneumonie" im Allgemeinen diffuse interstitielle Pneumonie einschließlich des akuten Typs und des chronischen Typs. Histologisch wird sie in fünf Typen klassifiziert, und zwar UIP (gewöhnliche oder klassische interstitielle Pneumonie), BIP (obstruktive bronchioläre interstitielle Pneumonie), DIP (desquamative interstitielle Pneumonie), LIP (lymphoide interstitielle Pneumonie) und GIP (interstitielle Pneumonie mit Riesenzellen). Solche mit unbekannter Ursache werden in Japan idiopathische interstitielle Pneumonie (IIP) und in den USA und Europa idiopathische Lungenfibrose (IPF) genannt. Zu denjenigen mit einer bekannten Ursache gehören Pneumokoniose, hypersensitive Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, Infektionskrankheiten und dergleichen. Die Krankheit begleitet zuweilen eine systemische Krankheit, wie Sarkoidose, Histiocytose X, Kollagenkrankheit und dergleichen. Klinisch werden trockener Husten, Anstrengungsdyspnoe, Fieber, Auftreibungen der Finger, Zyanose und dergleichen beobachtet. Eine, die mit systemischer Krankheit einhergeht, zeigt andere systemische Symptome. Die Krankheit zeigt feines Rasseln beim Abhören der Brust, Milchglasmuster in einem frühen Stadium, dann mit fortschreitender Krankheit feinfleckige Verschattungen und kreisförmige Verschattungen sowie wabenartige Verschattungen im Bruströntgenbild. Im Atemfunktionstest werden restriktiver ventilatorischer Defekt, Diffusionsstörung und Hypoxämie beobachtet. Es ist eine unbehandelbare Krankheit mit einer schlechten Prognose, die Fibrose oder Wabenlunge als Endbild zeigt.
  • Die Lungenfibrose bei der interstitiellen Pneumonie ist eine pathologische alveoläre septale Tylosis, die hauptsächlich durch das Wachstum von alveolären Epithelzellen vom Typ II und Fibroblasten sowie eine Erhöhung der durch Fibroblasten erzeugten Collagenfasern gekennzeichnet ist. Ihre Ätiologie ist ungewiss, doch wird die Beteiligung verschiedener Cytokine postuliert. Das heißt, die bekannten Zellgruppen, die daran beteiligt sind, sind Fibroblasten, glatte Muskelzellen, von Hämatocyten abgeleitete Makrophagen, Lymphocyten, Neutrophile, Acidocyten und Basocyten, die alle Mesenchymzellen sind, sowie alveoläre Epithelzellen, Atemwegsepithelzellen, vaskuläre Endothelzellen und dergleichen als Epidermiszellen. Diese Zellen werden durch die Entzündungsstimulation und dergleichen aktiviert und exprimieren verschiedene Cytokine und dergleichen und induzieren Veränderungen in den Adhäsionsmolekülen. Dadurch werden Lungengewebe beschädigt, was die Proliferation von alveolären Epithelzellen des Typs II und von Fibroblasten auslöst und dadurch der Fibrose Vorschub leistet.
  • Lungenfibrose ist eine Krankheit, bei der eine diffuse Fibroplasie der Alveolarwand beobachtet wird, und sie ist hauptsächlich durch trockenen Husten und Anstrengungsdyspnoe gekennzeichnet. Der Name Lungenfibrose bedeutet das Ende der interstitiellen Pneumonie im engeren Sinn, aber im weiteren Sinn bedeutet er das gleichzeitige Vorhandensein von Lungenfibrose im engeren Sinn und interstitieller Pneumonie. Jede interstitielle Pneumonie kann diese Krankheit verursachen. Sie zeigt im Röntgenbrustbild merkliche diffuse wabenartige Verschattungen und pulmonale Atrophie, und im Atemfunktionstest findet man restriktiven ventilatorischen Defekt, Diffusionsstörung und Hypoxämie.
  • Andererseits ist bekannt, dass ein Antitumormittel, Bleomycin, als Nebenwirkung diffusen Alveolarschaden im akuten Stadium und interstitielle Pneumonie sowie Lungenfibrose im chronischen Stadium verursacht. Auch im Tierversuch zeigt die Verabreichung von Bleomycin anfängliche Bilder von interstitieller Pneumonie im akuten Stadium und Tylosis der Alveolarwand, Wachstum von Alveolarzellen des Typs II und Fibroblasten im chronischen Stadium, und viele Studien wurden als Modell für humane interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose durchgeführt.
  • Die herkömmliche Haupttherapie für eine solche interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose ist die Verabreichung eines Steroidmedikaments gegen die aktiven Symptome. Dieses Mittel führt zu keiner Heilung der Krankheit, aber zu einer Unterdrückung der Aktivität der Krankheit und einer Stabilisierung des Krankheitszustands. Die Nützlichkeit des Medikaments ist also fraglich. Außerdem induziert ein Gewichtsverlust aufgrund der Verabreichung des Steroidmedikaments häufig eine akute Exazerbation, von der bekannt ist, dass sie in seltenen Fällen zum Tod führt, und die Verabreichung eines Steroidmedikaments gilt insbesondere in chronischen Fällen als ineffektiv. Im Falle einer Sarkoidose geht man davon aus, dass es die langfristige Prognose sogar verschlechtert.
  • Daher wartet man auf die Schaffung eines Medikaments, das bei der oben genannten interstitiellen Pneumonie, Lungenfibrose und dergleichen auf die Heilung der Krankheit selbst abzielt.
  • Als Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität wurde eine Verbindung der Formel (I) beschrieben ( WO 98/06433 ). Von bestimmten Isochinolinsulfonamid-Derivaten und Isochinolin-Derivaten wird auch berichtet, dass sie eine Rho-Kinase-hemmende Aktivität zeigen ( WO 98/06433 und Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998).
  • Die pharmazeutische Verwendung einer Verbindung mit Rho-Kinase-hemmender Aktivität ist in WO 98/06433 offenbart, und es wird beschrieben, dass sie von ausgedehntem Nutzen als Therapeutikum für Hypertonie, als Therapeutikum für Angina pectoris, als Suppressor von cerebrovaskulären Spasmen, als Therapeu tikum für Asthma, als Therapeutikum für periphere zirkulatorische Störung, als Frühgeburtspräventivum, als Therapeutikum für Arteriosklerose, als Krebsmedikament, als entzündungshemmendes Mittel, als Immunsuppressivum, als Therapeutikum für Autoimmunkrankheiten, als Anti-AIDS-Mittel, als Therapeutikum für Osteoporose, als Therapeutikum für Retinopathie, als Hirnfunktionsverbesserer, als Kontrazeptivum und als Präventivum einer Infektion des Magen-Darm-Trakts ist. Andererseits lehrt WO 98/06433 nicht seinen Nutzen für die Prävention und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose oder eine Beschreibung, die eine solche Wirkung nahelegt.
  • Weiterhin ist bereits bekannt, dass die Verbindung der Formel (I) nützlich ist als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Störungen von Kreislauforganen, wie koronaren, zerebralen, renalen, peripheren Arterien und dergleichen (z. B. als Therapeutikum für Hypertonie, als Therapeutikum für Angina pectoris, als Therapeutikum für Störungen des renalen und peripheren Kreislaufs, als Suppressor der zerebrovaskulären Kontraktion und dergleichen), das stark und dauerhaft ist, und auch als Therapeutikum für Asthma ( JP-A-62-89679 , JP-A-3-218356 , JP-A-4-273821 , JP-A-5-194401 , JP-A-6-41080 und WO 95/28387 ).
  • Es ist bekannt, dass das in der oben genannten WO 98/06433 beschriebene Isochinolinsulfonamid-Derivat wirksam ist als gefäßerweiterndes Mittel, Therapeutikum für Hypertonie, Verbesserer der Hirnfunktion, Anti-Asthma-Mittel, herzschützendes Mittel, Inhibitor der Thrombocytenaggregation, Therapeutikum für neurologische Manifestation, entzündungshemmendes Mittel, Mittel für die Prävention und Behandlung des Hyperviskositätssyndroms, Therapeutikum für Glaukom, Druckreduktionsmittel, Verbesserer der motorischen Lähmung bei zerebraler Thrombose, Mittel für die Prävention und Behandlung von Virusinfektionen und Inhibitor des Transcriptionskontrollfaktors ( JP-A-57-200366 , JP-A-61-227581 , JP-A-2-256617 , JP-A-4-264030 , JP-A-6-56668 , JP-A-6-80569 , JP-A-6-293643 , JP-A-7-41424 , JP-A-7-277979 , WO 97/23222 , JP-A-9-227381 , JP-A-10-45598 und JP-A-10-87491 ).
  • Außerdem ist bekannt, dass das in der oben genannten Veröffentlichung (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998) beschriebene Isochinolin-Derivat nützlich ist als Mittel für die Prävention und Behandlung von Hirngewebestörungen aufgrund von Vasospasmen ( WO 97/28130 ).
  • Es wird jedoch nicht offenbart, dass diese Verbindungen, die Rho-Kinase-hemmende Aktivität aufweisen, für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose geeignet sind, und es gibt keine Beschreibung, die eine solche Eignung nahelegt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die oben genannten Probleme zu lösen, und stellt ein neues Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose bereit, das in Bezug auf seine prophylaktische und therapeutische Wirkung auf interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose überlegen ist.
  • Die Erfinder haben intensive Studien durchgeführt und fanden heraus, dass eine Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität die Wirkung einer Prävention und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose hat und dass sie für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie geeignet ist, was zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit:
    • (1) die Verwendung einer Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose, wobei die Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität eine Verbindung ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (+)-traps-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan, (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarbox amid, (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid und (R)-(+)-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamid und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon besteht.
    • (2) die Verwendung gemäß (1), wobei es sich bei der Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität um (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon handelt.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Graphik, die die Expressionsmenge eines ROCK-II-Gens in einem Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose) zeigt, wobei die Ordinate die relative Expressionsmenge des ROCK-II-Gens (ROCK-II-mRNA/GAPDH-mRNA) zeigt, die Abszisse die Zeit (Tage) nach der Bleomycin-Verabreichung zeigt, ☐ eine Gruppe ohne Bleomycin-Verabreichung zeigt und eine Gruppe mit Bleomycin-Verabreichung zeigt (Gesamtverabreichungsmenge 200 mg/kg), (n = 4, * p < 0,05).
  • 2 ist eine Graphik, die die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung (Y-27632) auf die Zahl der Entzündungszellen in der bronchoalveolären Lavage eines Modells für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose) zeigt, wobei die Ordinate die Zahl der Zellen bei den jeweiligen Arten von Entzündungszellen zeigt, die Abszisse die Zeit (Tage) nach der Bleomycin-Verabreichung zeigt, ☐ eine Gruppe (BLM-Gruppe) zeigt, der an jedem zweiten Tag Bleomycin und physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, o eine Gruppe (Y-27632-Gruppe) zeigt, der an jedem zweiten Tag Bleomycin und Y-27632 verabreicht wurde und Δ eine Gruppe (normale Gruppe) zeigt, der kein Bleomycin, aber an jedem zweiten Tag physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde (n = 5, * p < 0,05; BLM-Gruppe vs. Y-27632-Gruppe, § p < 0,05; BLM-Gruppe vs. normale Gruppe, + p < 0,05; Y-27632-Gruppe vs. normale Gruppe).
  • 3 ist eine Graphik, die die Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung (Y-27632) auf die Chemotaxis von Zellen zeigt, wobei die Ordinate die Zahl der migrierten Zellen zeigt und die Abszisse die Konzentration von Y-27632 zeigt (n = 6, * p < 0,05 Y-27632-unbehandelte Gruppe vs. Y-27632-behandelte Gruppe).
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet "interstitielle Pneumonie" eine Entzündung des Lungenstromas, was eine Entzündung der Alveolarwand und des peripheren Stützgewebes bedeutet. Man unterscheidet eine lokale und eine diffuse Form, doch bedeutet "interstitielle Pneumonie" im Allgemeinen diffuse interstitielle Pneumonie einschließlich des akuten Typs und des chronischen Typs. Histologisch wird sie in fünf Typen klassifiziert, und zwar UIP (gewöhnliche oder klassische interstitielle Pneumonie), BIP (obstruktive bronchioläre interstitielle Pneumonie), DIP (desquamative interstitielle Pneumonie), LIP (lymphoide interstitielle Pneumonie) und GIP (interstitielle Pneumonie mit Riesenzellen). Die Krankheit, deren Ursache unbekannt ist, wird als idiopathische interstitielle Pneumonie (IIP) bezeichnet. Eine mit geklärter Ursache wird als Pneumokoniose, hypersensitive Pneumonitis, Strahlungspneumonitis, Infektionskrankheit und dergleichen bezeichnet. Die Krankheit kann eine systemische Krankheit begleiten, wie Sarkoidose, Histiocytose X, Kollagenkrankheit und dergleichen. Klinisch werden trockener Husten, Anstrengungsdyspnoe, Fieber, Auftreibungen der Finger, Zyanose und dergleichen beobachtet, und eine, die mit systemischer Krankheit einhergeht, kann andere systemische Symptome zeigen. Die Krankheit zeigt feines Rasseln beim Abhören der Brust, Milchglasmuster in einem frühen Stadium, dann mit fortschreitender Krankheit feinfleckige Verschattungen und kreisförmige Verschattungen sowie wabenartige Verschattungen im Bruströntgenbild. Im Atemfunktionstest werden restriktiver ventilatorischer Defekt, Diffusionsstörung und Hypoxämie beobachtet.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet "Lungenfibrose" eine Krankheit, bei der eine diffuse Fibroplasie der Alveolarwand beobachtet wird, und die hauptsächli chen Symptome sind trockener Husten und Anstrengungsdyspnoe. Während der Name "Lungenfibrose" eine terminale interstitielle Pneumonie im engeren Sinn bedeutet, bezeichnet die "Lungenfibrose" der vorliegenden Erfindung diese im weiteren Sinn und umfasst gleichzeitig Lungenfibrose im engeren Sinn und interstitielle Pneumonie. Jede interstitielle Pneumonie kann diese Krankheit verursachen. Im Röntgenbrustbild sind diffuse wabenartige Verschattungen und pulmonale Atrophie zu bemerken, und im Atemfunktionstest beobachtet man restriktiven ventilatorischen Defekt, Diffusionsstörung und Hypoxämie.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet "Rho-Kinase" eine Serin/Threonin-Kinase, die zusammen mit der Aktivierung von Rho aktiviert wird. Beispiele dafür sind ROKα (ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051–29054, 1995), p160 ROCK (ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15(8), 1885–1893, 1996) und andere Proteine mit einer Serin/Threonin-Kinase-Aktivität.
  • Die Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität kann ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sein, wobei eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und eine organische Säure, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure und dergleichen, Beispiele für die Säure sind. Eine Verbindung mit einer Carboxylgruppe kann in ein Salz mit einem Metall, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen, und in ein Salz mit einer Aminosäure, wie Lysin und dergleichen, umgewandelt werden. Weiterhin werden in der vorliegenden Erfindung ein Monohydrat, Dihydrat, 1/2-Hydrat, 1/3-Hydrat, 1/4-Hydrat, 2/3-Hydrat, 3/2-Hydrat, 6/5-Hydrat und dergleichen in Betracht gezogen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einem Verfahren synthetisiert werden, das zum Beispiel in JP-A-62-89679 , JP-A-3-218356 , JP-A-5-194401 , JP-A-6-41080 , WO 95/28387 , WO 98/06433 und dergleichen beschrieben ist.
  • Wenn die oben beschriebene Verbindung, die eine Rho-Kinase-hemmende Aktivität aufweist, ein optisches Isomer, Racemat oder cis-trans-Isomere aufweist, können alle in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Isomere können mit einem herkömmlichen Verfahren isoliert oder unter Verwendung von Ausgangsstoffen der Isomere hergestellt werden.
  • Eine Verbindung mit Rho-Kinase-hemmender Aktivität gemäß der vorliegenden Erfindung, ein Isomer davon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon haben bei Säugern einschließlich des Menschen, Rind, Pferd, Hund, Maus, Ratte und dergleichen eine präventive und therapeutische Wirkung auf interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose. Daher können sie als Mittel für die Prophylaxe und Behandlung verschiedener Typen von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose verwendet werden.
  • Das Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose gemäß der vorliegenden Erfindung wird oral oder parenteral verabreicht.
  • Zum Beispiel wird die Verbindung, die eine Rho-Kinase-hemmende Aktivität aufweist, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Arzneimittelhilfsstoff, Bindemittel, Sprengmittel, Korrektiv, Korrigens, Emulgator, Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen) gemischt, was eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein pharmazeutisches Präparat in Form einer Tablette, Pille, eines Pulvers, Granulats, einer Kapsel, Pastille, eines Sirups, einer Flüssigkeit, einer Emulsion, Suspension, Injektion (z. B. Flüssigkeit, Suspension und dergleichen), eines Suppositoriums, Inhalans, perkutanen Resorbers, Augentropfen, Augensalbe und dergleichen in einer als orales oder parenterales Präparat geeigneten Form ergibt.
  • Wenn ein festes Präparat hergestellt wird, werden Additive wie Saccharose, Lactose, Cellulosezucker, D-Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Alginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Traganth, Gummi arabicum, Gelatinen, Collagene, Casein, Albumin, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Poly vinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin, Polyethylenglycol, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Talk und dergleichen verwendet. Tabletten können gegebenenfalls mit einer typischen Beschichtung überzogen werden, was zuckerbeschichtete Tabletten, enterische Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, zweischichtige Tabletten und mehrschichtige Tabletten ergibt.
  • Wenn ein halbfestes Präparat hergestellt wird, werden tierische und pflanzliche Fette und Öle (z. B. Olivenöl, Maisöl, Ricinusöl und dergleichen), mineralische Fette und Öle (z. B. Petrolatum, weißes Petrolatum, festes Paraffin und dergleichen), Wachs (z. B. Jojobaöl, Karnaubawachs, Bienenwachs und dergleichen), teilweise oder vollständig synthetisierte Glycerinfettsäureester (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und dergleichen) und dergleichen verwendet.
  • Beispiele für kommerziell erhältliche Produkte davon sind Witepsol (hergestellt von Dynamit Nobel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) und dergleichen.
  • Wenn ein flüssiges Präparat hergestellt wird, werden ein Additiv wie Natriumchlorid, Glucose, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Propylenglycol, Ethylalkohol und dergleichen verwendet. Wenn eine Injektion hergestellt wird, werden eine sterile wässrige Lösung, wie physiologische Kochsalzlösung, isotonische Lösung, Öl (z. B. Sesamöl und Sojaöl) und dergleichen verwendet. Gegebenenfalls kann gleichzeitig ein geeignetes Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, nichtionisches Tensid, Lösungsvermittler (z. B. Benzylbenzoat und Benzylalkohol) und dergleichen verwendet werden. Wenn Augentropfen hergestellt werden, wird außerdem eine wässrige Flüssigkeit oder Lösung verwendet, insbesondere eine sterile injizierbare wässrige Lösung. Die Augentropfen können zweckmäßigerweise verschiedene Additive, wie Puffer (Boratpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer und dergleichen sind zu bevorzugen, um die Reizung zu reduzieren), Isotoniemittel, Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Chelatbildner, pH-Regulator (im Allgemeinen wird der pH-Wert auf etwa 6 bis 8,5 eingestellt) und Aromastoff enthalten.
  • Die Dosis der Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität, die den Wirkstoff dieser Präparate darstellt, beträgt 0,1 bis 100 Gew.-%, geeigneterweise 1 bis 50 Gew.-%, des Präparats. Während die Dosis je nach Symptom, Körpergewicht, Alter und dergleichen der Patienten variiert, beträgt sie im Allgemeinen etwa 1 bis 500 mg am Tag für einen Erwachsenen, was einmal bis mehrmals am Tag verabreicht wird.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird im Einzelnen unter Bezugnahme auf Zubereitungsbeispiele und die pharmakologische Wirkung erläutert. Die vorliegende Erfindung ist in keiner Weise durch die Beispiele eingeschränkt. Zubereitungsbeispiel 1: Tablette
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 10,0 mg
    Lactose 50,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    kristalline Cellulose 29,7 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
    Talk 5,0 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden miteinander gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-mesh-Sieb passiert. Nach 2 Stunden Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-mesh-Sieb passiert, und Talk und Magnesiumstearat wurden hinzugefügt. Unter Verwendung eines Stempels mit 7 mm Durchmesser wurden Tabletten mit einem Gewicht von 120 mg pro Tablette hergestellt. Zubereitungsbeispiel 2: Kapseln
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 10,0 mg
    Lactose 70,0 mg
    Maisstärke 35,0 mg
    Cellulose 29,7 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
    Talk 2,7 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, Lactose und Maisstärke wurden miteinander gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-mesh-Sieb passiert. Nach 2 Stunden Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-mesh-Sieb passiert, und Talk und Magnesiumstearat wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde in Hartkapseln (Nr. 4) gefüllt, was Kapseln mit einem Gewicht von 120 mg ergab.
  • Die pharmakologische Wirkung des pharmazeutischen Mittels der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf experimentelle Beispiele erläutert.
  • In den folgenden experimentellen Beispielen wurde eine Verbindung mit Rho-Kinase-hemmender Aktivität verwendet: (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan·2HCl·1H2O (im Folgenden Y-27632). Y-27632 wurde in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und so verdünnt, dass eine vorbestimmte Konzentration erreicht wurde.
  • Experimentelles Beispiel 1: Expression des ROCK-II-Gens bei einem Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose)
  • Verfahren
  • Weibliche C57BL/6-Mäuse (etwa 15 g, 6 Wochen alt) erhielten mit 4 Mäusen pro Gruppe (n = 4) eine intraperitoneale Verabreichung von Bleomycin fünfmal am Tag jeden zweiten Tag (Gesamtdosis: 200 mg/kg), um ein Modell für Bleomycin-induzierter interstitieller Pneumonie (Lungenfibrose) herzustellen.
  • Die Expression des ROCK-II-Gens in der Lunge nach 7, 14, 21 und 40 Tagen nach Beginn der Bleomycin-Verabreichung wurde gemessen, ebenso wie der Wert für ein Tier, dem kein Bleomycin verabreicht wurde. Die Expressionsmenge des ROCK-II-Gens wurde nach einem quantitativen Echtzeit-RT-PCR-Verfahren gemessen. Als Primer wurde die folgende Sequenz verwendet [vorwärts: CATGGTGCATTGCGACACA (SEQ ID Nr. 1), rückwärts: TCGCCCATAGTAACATCACCT (SEQ ID Nr. 2)]. Die Expressionsmenge des ROCK-II-Gens wurde relativ als [(ROCK-II-mRNA)/(GAPDH-mRNA)] ausgedrückt, wobei die Expressionsmenge des GAPDH-Gens (Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase) als Standard verwendet wurde. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (n = 4) gezeigt. Für den Test wurde eine statistische Analyse durchgeführt, und zwar ein einseitiger ANOVA-Test und dann ein Least-Significance-Test nach Fisher.
  • Ergebnisse
  • Die Expressionsmenge des ROCK-II-Gens in der Gruppe, der Bleomycin verabreicht wurde, war am Tag 7 und am Tag 21 im Vergleich zu der Gruppe, der kein Bleomycin verabreicht wurde, signifikant hoch (1). Insbesondere nahmen sie am Tag 21 auf etwa das Neunfache der Menge der Gruppe, der kein Bleomycin verabreicht wurde, zu.
  • Experimentelles Beispiel 2: Wirkung bei einem Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose)
  • Unter Verwendung des im experimentellen Beispiel 1 hergestellten Modells für Bleomycin-induzierter interstitieller Pneumonie (Lungenfibrose) wurde die Wirkung der vorliegenden Erfindung auf induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose) untersucht.
  • Verfahren
  • Y-27632 wurde vom ersten Tag der Bleomycin-Verabreichung (0.) bis zu Tag 8 (5. Verabreichung) und danach bis Tag 40 mittels einer einzigen Verabreichung an jedem zweiten Tag unmittelbar vor der Bleomycin-Verabreichung intraperitoneal verabreicht. Am Tag 40 wurde das Niveau der Fibrose anhand des Hydroxyprolin-Gehalts und der Gewebeanfärbung überprüft. Der Hydroxyprolingehalt wurde gemäß dem Bericht von Tran et al. (Tran et al., J. Clin. Invest., 99: 608–617, 1997) gemessen. Der Grad der Fibrose bei der Gewebeanfärbung wurde anhand des Aschcroft-Scores bewertet (Aschcroft et al., J. Clin. Pathol., 41: 467–70, 1988).
  • Ergebnisse
  • 1. Hydroxyprolingehalt
  • Y-27632 unterdrückte dosisabhängig die aufgrund der Bleomycin-Verabreichung erfolgende Zunahme des Hydroxyprolingehalts (Tabelle 1). Die prozentuale Unterdrückung wurde auf der Grundlage der Gruppe, der nur Bleomycin verabreicht wurde, als 0% Unterdrückung und der Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, als 100% Unterdrückung berechnet. Tabelle 1
    Unterdrückung (%)
    Bleomycin + Y-27632 (100 μg/kg) 53,8
    + Y-27632 (10 μg/kg) 38,6
    + Y-27632 (1 μg/kg) 30,0
    + Y-27632 (0,1 μg/kg) 28,2
    + Y-27632 (0,01 μg/kg) – 10,6
    Y-27632 allein (1000 μg/kg) 92,1
  • 2. Messung des Lungenfibroseniveaus durch Gewebeanfärbung
  • Y-27632 unterdrückte die aufgrund der Bleomycin-Verabreichung erfolgende Zunahme des Aschcroft-Scores bei einer Dosis von nicht weniger als 10 μg/kg (Tabelle 2). In der Tabelle gelten: *:p < 0,05; **:p < 0,01. Tabelle 2
    Aschcroft-Score (Mittelwert ± Standardfehler)
    Bleomycin allein 3,54 ± 0,43
    Bleomycin + Y-27632 (0,1 μg/kg) 2,79 ± 0,26
    + Y-27632 (10 μg/kg) 1,85 ± 0,26**
    + Y-27632 (100 μg/kg) 1,98 ± 0,41*
    Y-27632 allein (1000 μg/kg) 1,33 ± 0,21
    Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde 1,12 ± 0,32
  • Experimentelles Beispiel 3: Wirkung auf die Zahl der Entzündungszellen in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BALF) bei einem Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose)
  • Verfahren
  • Unter Verwendung Modells für Lungenfibrose mit Bleomycin-Verabreichung wie im experimentellen Beispiel 1 wurde die Wirkung von Y-27632 auf die Zahl der verschiedenen Entzündungszellen in RALF untersucht.
  • Die Dosis von Y-27632 wurde in derselben Weise wie im experimentellen Beispiel 2 jeden zweiten Tag in einer Dosis von 100 μg/kg verabreicht. RALF wurde am Tag 7, Tag 14, Tag 21 und Tag 40 nach Beginn der Bleomycin-Verabreichung gewonnen, und die Zahl der Gesamtzellen, Makrophagen, Lymphocyten und Neutrophilen wurde bestimmt (n = 5). Die Zahl der Gesamtzellen wurde mit einem Hämocytometer gemessen. Abstrichpräparate der verschiedenen Zellen in RALF wurden durch Cytospin (Auto Smer CF-12D, Chiyoda Seisakusho, Tokyo, Japan) hergestellt, mit May-Gruenwald-Farbstoff angefärbt und unter einem Mikroskop ausgezählt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt, wobei ☐ eine Gruppe (BLM-Gruppe) zeigt, der an jedem zweiten Tag Bleomycin und abwechselnd physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, o eine Gruppe (Y-27632-Gruppe) zeigt, der an jedem zweiten Tag Bleomycin und abwechselnd Y-27632 verabreicht wurde und Δ eine Gruppe (normale Gruppe) zeigt, der kein Bleomycin, aber an jedem zweiten Tag physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (n = 5) gezeigt. Für den Test wurde eine statistische Analyse durchgeführt, und zwar ein einseitiger ANOVA-Test und dann ein Least-Significance-Test nach Fisher (* p < 0,05; BLM-Gruppe vs. Y-27632-Gruppe)(§ p < 0,05; BLM-Gruppe vs. normale Gruppe) (+ p < 0,05; Y-27632-Gruppe vs. normale Gruppe).
  • Die Lymphocytenzahlen (c) zeigten unter 3 Gruppen keinen signifikanten Unterschied. Die Y-27632-Gruppe zeigte in Bezug auf die Zahl der Gesamtzellen (a), der Makrophagen (b) und der Neutrophilen (d) signifikant niedrigere Ergebnisse als die BLM-Gruppe.
  • Dadurch wurde geklärt, dass die Behandlung mit Y-27632 die Infiltration von Entzündungszellen in RALF unterdrückt.
  • Experimentelles Beispiel 4: Wirkung auf die Zellchemotaxis
  • Ergebnisse
  • Eine von Maus-Alveolar-makrophagen abgeleitete Zelllinie (MH-S-Zellen), Fibroblasten (NIH3T3-Zellen) und Maus-Neutrophile wurden verwendet. Casein wurde der Maus intraperitoneal verabreicht, und die Maus-Neutrophilen wurden nach 6 h aus Ascites isoliert. Die Zellchemotaxis wurde mit einer Boyden-Kammer (Chemotaxicell, KURABO, Japan) gemessen. Die Porengröße des verwendeten Filters betrug 5 μm für MH-S-Zellen und Neutrophile und 8 μm für NIH3T3-Zellen. Als chemotaktischer Faktor wurde Lipopolysaccharid (LPS, E. coli: B-4, Sigma, St Louis, MO, USA) für MH-S-Zellen, Maus-Interleukin-1β (IL-1β, Genzyme/techne, USA) für Neutrophile und ein Thrombocytenaktivierungsfaktor (PDGF-BB, UBI, Lake Placid, USA) für NIH3T3-Zellen verwendet. Die chemotaktischen Faktoren wurden in eine untere Schicht gegeben, und Y-27632 wurde in verschiedenen Konzenterationen in eine obere Schicht gegeben. Die Reaktion wurde 120 min bei 37°C für die MH-S-Zellen und NIH3T3-Zellen und 90 min lang bei 37°C für die Neutrophilen durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurden migrierte Zellen mit Giemsa (Muto, Co., Ltd., Japan) angefärbt, und die Zellen wurden gezählt. Der Wert ist als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angegeben.
  • Ergebnisse
  • In MH-S-Zellen unterdrückte Y-27632 die Migration durch LPS (1 μg/ml) in konzentrationsabhängiger Weise, und der IC50-Wert betrug 4,8 ± 2,0 μM (n = 6) (3(a)). In Neutrophilen unterdrückte Y-27632 die Migration durch IL-1 (5 ng/ml) in konzentrationsabhängiger Weise, und der IC50-Wert betrug 8,4 ± 2,1 μM (n = 6) (3(b)). In NIH3T3-Zellen unterdrückte Y-27632 die Migration durch PDGF-BB (10 ng/ml) in konzentrationsabhängiger Weise, und der IC50-Wert betrug 1,6 ± 0,5 μM (n = 6) (3(c)).
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Aus dem oben genannten Zubereitungsbeispiel und experimentellen Beispiel und den pharmakologischen Tests geht hervor, dass eine Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität eine präventive und therapeutische Wirkung auf interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose zeigt und als Mittel für die Prävention und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose geeignet ist.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose) zeigte eine signifikant höhere Expressionsmenge des ROCK-II-Gens, und es wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung des ROCK-II-Gens an der Expression der interstitiellen Pneumonie und Lungenfibrose beteiligt ist.
  • Außerdem wurde bestätigt, dass die Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität gemäß der vorliegenden Erfindung in dem in der vorliegenden Erfindung verwendete Modell für Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie (Lungenfibrose) die Infiltration verschiedener Entzündungszellen in die trachealen Alveolen unterdrückt und gleichzeitig jeweils die Migration von Makrophagen-abgeleiteten Zellen, Fibroblasten und Neutrophilen unterdrückt.
  • Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Patentanmeldung Nr. 81072/1999 .
  • Sequenzprotokoll, freier Text
    • SEQ ID Nr. 1: Oligonucleotid, das als Sequenzierprimer (vorwärts) wirken soll.
    • SEQ ID Nr. 2: Oligonucleotid, das als Sequenzierprimer (rückwärts) wirken soll.
  • Sequenzprotokoll
    Figure 00200001

Claims (2)

  1. Verwendung einer Verbindung mit einer Rho-Kinase-hemmenden Aktivität zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe und Behandlung von interstitieller Pneumonie und Lungenfibrose, wobei die Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität eine Verbindung ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan, (+)-trans-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyclohexancarboxamid, (R)-(+)-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid und (R)-(+)-N-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)benzamid und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon besteht.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung mit der Rho-Kinase-hemmenden Aktivität um (+)-trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon handelt.
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