JPH10218768A - 増殖性疾患治療剤 - Google Patents
増殖性疾患治療剤Info
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- JPH10218768A JPH10218768A JP2663697A JP2663697A JPH10218768A JP H10218768 A JPH10218768 A JP H10218768A JP 2663697 A JP2663697 A JP 2663697A JP 2663697 A JP2663697 A JP 2663697A JP H10218768 A JPH10218768 A JP H10218768A
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- Japan
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- cancer
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩を
有効成分とする増殖性疾患の予防・治療剤、または上皮
増殖因子受容体チロシンキナ−ゼ活性抑制剤。 【効果】 ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性を強く抑制
し、増殖性疾患、例えば、上皮起源の悪性増殖性疾患で
ある腫瘍（例えば乳癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰
癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、口腔癌および脳腫瘍）、あ
るいは表皮の良性増殖性疾患である乾癬、肺線維症、多
嚢胞性腎疾患などの治療に適用できる。
有効成分とする増殖性疾患の予防・治療剤、または上皮
増殖因子受容体チロシンキナ−ゼ活性抑制剤。 【効果】 ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性を強く抑制
し、増殖性疾患、例えば、上皮起源の悪性増殖性疾患で
ある腫瘍（例えば乳癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰
癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、口腔癌および脳腫瘍）、あ
るいは表皮の良性増殖性疾患である乾癬、肺線維症、多
嚢胞性腎疾患などの治療に適用できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、上皮増殖因子受容
体チロシンキナ−ゼ活性抑制作用を有し、腫瘍、乾癬、
肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの増殖性疾患の治療に有
用な治療剤に関する。
体チロシンキナ−ゼ活性抑制作用を有し、腫瘍、乾癬、
肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの増殖性疾患の治療に有
用な治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】上皮増殖因子受容体（epidermal growth
factor receptor：以下、ＥＧＦ−Ｒと表記することが
ある）は、分子量１７０ＫＤの糖蛋白質で１本のポリペ
プチド鎖からなり、細胞外のＥＧＦ（epidermal growth
factor)結合部位、膜貫通部位、そして細胞内のチロシ
ン残基特異的プロテインキナ−ゼ部位から構成されてお
り、細胞内ドメインはｓｒｃキナ−ゼと相同性の高いチ
ロシンキナ−ゼ活性をもっている〔 Carpenter,G.,et a
l: J.Biol.Chem.,265,7709-7712,(1990)〕。上皮増殖因
子であるＥＧＦおよびＥＧＦと構造的に相同性をもつポ
リペプチド性増殖因子であるＴＧＦ−α（transforming
growth factor- α）は、共通の受容体であるＥＧＦ−
Ｒに細胞膜上で結合すると、ＥＧＦ−Ｒの細胞内ドメイ
ンにあるチロシンキナ−ゼが活性化され、ＥＧＦ−Ｒ自
己リン酸化及び他の蛋白質チロシン残基のリン酸化が誘
導される。それと同時にＥＧＦ／ＥＧＦ−Ｒ複合体ある
いは、ＴＧＦ−α／ＥＧＦ−Ｒ複合体は、受容体媒介エ
ンドサイト−シスによって細胞内に取り込まれ、リソゾ
−ムで分解される〔 Willingham,M.C.et al:J.Cell.Bio
l., 94, 207-211,(1982)〕。それに続いてＥＧＦ−Ｒ
ｍＲＮＡとＥＧＦ−Ｒ合成が促進され〔 Clark,A.J.L.,
et al: Proc.Natl.Acad.Sci.US, 82, 8374-8378(1985)
〕、最終的には細胞のＤＮＡ合成が誘導されて細胞増
殖が観察される〔Hollenberg,M.D.,et al: Proc.Natl.A
cad.Sci.USA, 70, 2964-2969(1973) 〕。つまり、ＥＧ
Ｆ−Ｒの過剰発現は腫瘍の細胞増殖に関与しているので
治療のタ−ゲットになり得るし、また腫瘍患者のＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の抑制は、腫瘍細胞の増殖を
阻害すると考えられる。
factor receptor：以下、ＥＧＦ−Ｒと表記することが
ある）は、分子量１７０ＫＤの糖蛋白質で１本のポリペ
プチド鎖からなり、細胞外のＥＧＦ（epidermal growth
factor)結合部位、膜貫通部位、そして細胞内のチロシ
ン残基特異的プロテインキナ−ゼ部位から構成されてお
り、細胞内ドメインはｓｒｃキナ−ゼと相同性の高いチ
ロシンキナ−ゼ活性をもっている〔 Carpenter,G.,et a
l: J.Biol.Chem.,265,7709-7712,(1990)〕。上皮増殖因
子であるＥＧＦおよびＥＧＦと構造的に相同性をもつポ
リペプチド性増殖因子であるＴＧＦ−α（transforming
growth factor- α）は、共通の受容体であるＥＧＦ−
Ｒに細胞膜上で結合すると、ＥＧＦ−Ｒの細胞内ドメイ
ンにあるチロシンキナ−ゼが活性化され、ＥＧＦ−Ｒ自
己リン酸化及び他の蛋白質チロシン残基のリン酸化が誘
導される。それと同時にＥＧＦ／ＥＧＦ−Ｒ複合体ある
いは、ＴＧＦ−α／ＥＧＦ−Ｒ複合体は、受容体媒介エ
ンドサイト−シスによって細胞内に取り込まれ、リソゾ
−ムで分解される〔 Willingham,M.C.et al:J.Cell.Bio
l., 94, 207-211,(1982)〕。それに続いてＥＧＦ−Ｒ
ｍＲＮＡとＥＧＦ−Ｒ合成が促進され〔 Clark,A.J.L.,
et al: Proc.Natl.Acad.Sci.US, 82, 8374-8378(1985)
〕、最終的には細胞のＤＮＡ合成が誘導されて細胞増
殖が観察される〔Hollenberg,M.D.,et al: Proc.Natl.A
cad.Sci.USA, 70, 2964-2969(1973) 〕。つまり、ＥＧ
Ｆ−Ｒの過剰発現は腫瘍の細胞増殖に関与しているので
治療のタ−ゲットになり得るし、また腫瘍患者のＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の抑制は、腫瘍細胞の増殖を
阻害すると考えられる。
【０００３】上皮起源の悪性腫瘍、例えば乳癌、膀胱
癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍および食道
癌細胞においてＥＧＦ−Ｒの過剰発現が認められてい
る。腫瘍細胞内でのＥＧＦ−Ｒの発現は制御不能な増殖
を招く自己分泌増殖刺激のある機構を与えることが示唆
されている〔 Schlessinger.J.,et al: Crit.Rev.Bioch
em. 14, 93-111(1983)〕。
癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍および食道
癌細胞においてＥＧＦ−Ｒの過剰発現が認められてい
る。腫瘍細胞内でのＥＧＦ−Ｒの発現は制御不能な増殖
を招く自己分泌増殖刺激のある機構を与えることが示唆
されている〔 Schlessinger.J.,et al: Crit.Rev.Bioch
em. 14, 93-111(1983)〕。
【０００４】ＥＧＦ−Ｒは多くの種類の細胞で発現して
いるが、その発現を癌患者より得られた癌組織や非癌部
組織について検討して見ると、扁平上皮組織では他の組
織に比較して明らかにＥＧＦ−Ｒを多く発現している
し、同じ扁平上皮組織でも癌部の方が非癌部よりも高率
に過剰発現が認められている〔 Ozawa,S.,et al: Jpn.
J.Cancer Res., 79, 1201-1207(1988) 〕。
いるが、その発現を癌患者より得られた癌組織や非癌部
組織について検討して見ると、扁平上皮組織では他の組
織に比較して明らかにＥＧＦ−Ｒを多く発現している
し、同じ扁平上皮組織でも癌部の方が非癌部よりも高率
に過剰発現が認められている〔 Ozawa,S.,et al: Jpn.
J.Cancer Res., 79, 1201-1207(1988) 〕。
【０００５】ヌ−ドマウスにＥＧＦ−Ｒ過剰発現扁平上
皮癌細胞株を移植し、ＥＧＦを持続的に投与すると外因
性のＥＧＦに反応してその増殖が促進され、ＥＧＦ／Ｅ
ＧＦ−Ｒ系が腫瘍細胞の増殖に重要な役割を果たしてい
ることが報告されている〔 Ozawa,S.,et al: Int.J.Can
cer 40, 706-710(1987) 〕。ＥＧＦ−Ｒなどの増殖因子
受容体を過剰発現している乳癌、食道癌症例では、低発
現症例に比較して病期、病理、組織型、浸潤度などの背
景因子が同じにもかかわらず根治術後の累積生存率が有
意に低下していることが明らかにされている〔 Slamon,
D.J.,et al: Science 235, 177-181(1987) ; Ozawa,S.,
et al: Cancer 63, 2166-2173(1989) 〕。また胃癌や乳
癌においても、ＥＧＦ／ＥＧＦ−Ｒ系が発現している症
例において予後が不良であるという報告もある〔 Sains
bury,J.R.C.,et al: Lancet 8547, 1398-1402(1987); S
ugiyama,K.,et al: Cancer 63, 1557-1561(1989) 〕。
これらのことは、ＥＧＦ−Ｒを過剰発現している腫瘍細
胞は、その生物学的悪性度が高く、しかも患者の予後は
極めて不良であり、手術療法のみで完治することが困難
であり、集学的治療を必要としていることを示してい
る。また、腫瘍細胞中のＥＧＦ−Ｒの存在はヒト乳癌に
おける予後不良の指標となることを示している。
皮癌細胞株を移植し、ＥＧＦを持続的に投与すると外因
性のＥＧＦに反応してその増殖が促進され、ＥＧＦ／Ｅ
ＧＦ−Ｒ系が腫瘍細胞の増殖に重要な役割を果たしてい
ることが報告されている〔 Ozawa,S.,et al: Int.J.Can
cer 40, 706-710(1987) 〕。ＥＧＦ−Ｒなどの増殖因子
受容体を過剰発現している乳癌、食道癌症例では、低発
現症例に比較して病期、病理、組織型、浸潤度などの背
景因子が同じにもかかわらず根治術後の累積生存率が有
意に低下していることが明らかにされている〔 Slamon,
D.J.,et al: Science 235, 177-181(1987) ; Ozawa,S.,
et al: Cancer 63, 2166-2173(1989) 〕。また胃癌や乳
癌においても、ＥＧＦ／ＥＧＦ−Ｒ系が発現している症
例において予後が不良であるという報告もある〔 Sains
bury,J.R.C.,et al: Lancet 8547, 1398-1402(1987); S
ugiyama,K.,et al: Cancer 63, 1557-1561(1989) 〕。
これらのことは、ＥＧＦ−Ｒを過剰発現している腫瘍細
胞は、その生物学的悪性度が高く、しかも患者の予後は
極めて不良であり、手術療法のみで完治することが困難
であり、集学的治療を必要としていることを示してい
る。また、腫瘍細胞中のＥＧＦ−Ｒの存在はヒト乳癌に
おける予後不良の指標となることを示している。
【０００６】ホルモン標的組織に発生する乳癌細胞は、
本来女性ホルモン依存性であるが、実際には原発性乳癌
の４０％はホルモン非依存性であり、依存性腫瘍におい
てもその依存性は進行と共に失われていくことが知られ
ている。このホルモン非依存性乳癌においてＥＧＦ−Ｒ
がエストロゲン受容体と逆相関して特徴的に発達してい
る。これは同時にホルモン療法耐性に直結している〔 T
oi,M.,et al: Cancer65, 1980-1984(1990) 〕。
本来女性ホルモン依存性であるが、実際には原発性乳癌
の４０％はホルモン非依存性であり、依存性腫瘍におい
てもその依存性は進行と共に失われていくことが知られ
ている。このホルモン非依存性乳癌においてＥＧＦ−Ｒ
がエストロゲン受容体と逆相関して特徴的に発達してい
る。これは同時にホルモン療法耐性に直結している〔 T
oi,M.,et al: Cancer65, 1980-1984(1990) 〕。
【０００７】正常表皮におけるＥＧＦ−Ｒの発現は増殖
能のある基底・傍基底層に限局されているが、良性表皮
増殖性疾患である乾癬病変部表皮では基底・傍基底層ば
かりでなく表皮上層までＥＧＦ−Ｒの発現が認められて
いる。またＴＧＦ−αが乾癬病変部角化細胞において過
剰発現されていることが知られている〔 Amagai,M.,et
al: Br.J.Dermatol 119, 661-668(1988); Elder,J.T.,
et al: Science 243,811-814(1989)〕。過剰発現され
ているＴＧＦ−αの局在を見てみると、乾癬病変部表皮
では正常表皮において認められる基底・傍基底だけでな
く、表皮上層においても認められた〔 Gottlied,A.B.,e
t al: J.Exp.Med., 167, 670-675(1988)〕。ＥＧＦ−Ｒ
とそのリガンドであるＴＧＦ−αが乾癬病変部表皮にお
いてともに過剰発現されていることは、乾癬の角化細胞
の増殖能亢進に対し、ＥＧＦ−Ｒ／ＴＧＦ−αの発現が
何らかの病因的役割を担っていることが強く示唆されて
いる。
能のある基底・傍基底層に限局されているが、良性表皮
増殖性疾患である乾癬病変部表皮では基底・傍基底層ば
かりでなく表皮上層までＥＧＦ−Ｒの発現が認められて
いる。またＴＧＦ−αが乾癬病変部角化細胞において過
剰発現されていることが知られている〔 Amagai,M.,et
al: Br.J.Dermatol 119, 661-668(1988); Elder,J.T.,
et al: Science 243,811-814(1989)〕。過剰発現され
ているＴＧＦ−αの局在を見てみると、乾癬病変部表皮
では正常表皮において認められる基底・傍基底だけでな
く、表皮上層においても認められた〔 Gottlied,A.B.,e
t al: J.Exp.Med., 167, 670-675(1988)〕。ＥＧＦ−Ｒ
とそのリガンドであるＴＧＦ−αが乾癬病変部表皮にお
いてともに過剰発現されていることは、乾癬の角化細胞
の増殖能亢進に対し、ＥＧＦ−Ｒ／ＴＧＦ−αの発現が
何らかの病因的役割を担っていることが強く示唆されて
いる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】抗腫瘍剤としては、代
謝拮抗剤、アルキル化剤、アルカロイド、抗生物質、ホ
ルモンなどが治療剤として用いられている。臨床的にチ
ロシンキナ−ゼ活性を有するＥＧＦ−Ｒの発現が上皮起
源の腫瘍、例えば乳癌、食道癌、膀胱癌、胃癌など種々
の癌において予後不良因子となっていることは、ＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の亢進が腫瘍の進行に直接関
与していることを示すもので、裏を返せば治療の良い標
的ともいえる。ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性が亢進
している腫瘍は、細胞増殖が活発で組織学的には未分化
な傾向が強く、しばしば既存の治療薬に耐性である。Ｅ
ＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制剤は、上皮起源の腫
瘍、乾癬、肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの増殖性疾患
等の予防・治療薬としての発展が期待され、臨床的意義
は大きい。
謝拮抗剤、アルキル化剤、アルカロイド、抗生物質、ホ
ルモンなどが治療剤として用いられている。臨床的にチ
ロシンキナ−ゼ活性を有するＥＧＦ−Ｒの発現が上皮起
源の腫瘍、例えば乳癌、食道癌、膀胱癌、胃癌など種々
の癌において予後不良因子となっていることは、ＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の亢進が腫瘍の進行に直接関
与していることを示すもので、裏を返せば治療の良い標
的ともいえる。ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性が亢進
している腫瘍は、細胞増殖が活発で組織学的には未分化
な傾向が強く、しばしば既存の治療薬に耐性である。Ｅ
ＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制剤は、上皮起源の腫
瘍、乾癬、肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの増殖性疾患
等の予防・治療薬としての発展が期待され、臨床的意義
は大きい。
【０００９】従来、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性を
抑制する物質としては、ア−ブスタチン〔 Umezawa,H.,
et al: J.Antibiotics 39, 170-173(1986) 〕、ゲニス
ティン〔 Ogawara,H.,et al: J.Antibiotics 39, 606-
608(1986) 〕、ラベンダスチンＡ〔 Onoda,T.,et al:
J.Nat.Prod., 52, 1252-1257(1989) 〕等などが報告さ
れている。しかしながら、有効性、持続性、副作用など
の点で必ずしも満足されるものではなく、さらに優れた
ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制剤又は、増殖性疾
患の予防・治療剤の開発が求められている。
抑制する物質としては、ア−ブスタチン〔 Umezawa,H.,
et al: J.Antibiotics 39, 170-173(1986) 〕、ゲニス
ティン〔 Ogawara,H.,et al: J.Antibiotics 39, 606-
608(1986) 〕、ラベンダスチンＡ〔 Onoda,T.,et al:
J.Nat.Prod., 52, 1252-1257(1989) 〕等などが報告さ
れている。しかしながら、有効性、持続性、副作用など
の点で必ずしも満足されるものではなく、さらに優れた
ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制剤又は、増殖性疾
患の予防・治療剤の開発が求められている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、後述の化合物が優れ
たＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用を有し、ひ
いては腫瘍等の増殖性疾患の治療剤として有用であるこ
とを確認し、本発明を完成するに至った。即ち本発明
は、式（Ｉ）
を解決するため鋭意研究した結果、後述の化合物が優れ
たＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用を有し、ひ
いては腫瘍等の増殖性疾患の治療剤として有用であるこ
とを確認し、本発明を完成するに至った。即ち本発明
は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】で表される化合物、またはその薬理学上許
容される塩を有効成分とする増殖性疾患の予防または治
療剤である（以下、予防・治療剤と表記することもあ
る）。また本発明は式（Ｉ）で表される化合物、または
その薬理学上許容される塩を有効成分とするＥＧＦ−Ｒ
チロシンキナ−ゼ活性抑制剤である。上記式（Ｉ）で示
された化合物は、特開昭６４−８３０７８号公報に開示
された公知化合物Ｍ５０３２物質（以下スポロスタチン
と称することがある）であり、同公報には、その物性や
微生物を用いた製造法等の開示がある。また、スポロス
タチンが、環状アデノシン３’，５’−モノリン酸ホス
ホジエステラ−ゼ阻害作用を有することの開示はある
が、従来、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用を
有することや、抗腫瘍作用を有することについての開示
や示唆はない。スポロスタチンは真菌スポロルミエラ・
エスピ−Ｍ５０３２（Sporormiella sp.M5032 ）を培地
に培養し、培養物中に生成蓄積させ、該培養物中から精
製単離することにより得られる（特開昭６４−８３０７
８号公報）。スポロスタチンの薬理学上許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
が例示される。
容される塩を有効成分とする増殖性疾患の予防または治
療剤である（以下、予防・治療剤と表記することもあ
る）。また本発明は式（Ｉ）で表される化合物、または
その薬理学上許容される塩を有効成分とするＥＧＦ−Ｒ
チロシンキナ−ゼ活性抑制剤である。上記式（Ｉ）で示
された化合物は、特開昭６４−８３０７８号公報に開示
された公知化合物Ｍ５０３２物質（以下スポロスタチン
と称することがある）であり、同公報には、その物性や
微生物を用いた製造法等の開示がある。また、スポロス
タチンが、環状アデノシン３’，５’−モノリン酸ホス
ホジエステラ−ゼ阻害作用を有することの開示はある
が、従来、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用を
有することや、抗腫瘍作用を有することについての開示
や示唆はない。スポロスタチンは真菌スポロルミエラ・
エスピ−Ｍ５０３２（Sporormiella sp.M5032 ）を培地
に培養し、培養物中に生成蓄積させ、該培養物中から精
製単離することにより得られる（特開昭６４−８３０７
８号公報）。スポロスタチンの薬理学上許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など
が例示される。
【００１３】スポロルミエラ・エスピ−Ｍ５０３２株の
菌学的性状は以下の通りである。 １．各培地における生育状態 １）ツアペック寒天培地 ２５℃の場合、生育は非常に悪く、１０日間で菌糸が極
めて薄く培地上に生育するのみである。菌叢の中心部は
灰黄色（greyish yellow; ４Ｃ３）で他は無色。菌叢の
裏面の中心部は黄褐色（yellowish brown; ５Ｅ５）で
他は無色。
菌学的性状は以下の通りである。 １．各培地における生育状態 １）ツアペック寒天培地 ２５℃の場合、生育は非常に悪く、１０日間で菌糸が極
めて薄く培地上に生育するのみである。菌叢の中心部は
灰黄色（greyish yellow; ４Ｃ３）で他は無色。菌叢の
裏面の中心部は黄褐色（yellowish brown; ５Ｅ５）で
他は無色。
【００１４】２）麦芽汁寒天寒天培地 ２５℃の場合、生育は遅く、１０日間で菌叢の直径は１
１−１５ｍｍ。菌叢は平坦で、菌糸は主として培地中ま
たは培地表面に生育し、気中菌糸は少ない。菌叢の表面
はビロ−ド状で、褐橙色（brownnish orange; ６Ｃ３）
であり、周辺部はやや蜘蛛の巣状（arachnoid)。浸出液
は出さない。拡散性色素は褐黄色（brownish yellow;５
Ｃ７）。裏面は褐色（brown;６Ｅ５）。
１−１５ｍｍ。菌叢は平坦で、菌糸は主として培地中ま
たは培地表面に生育し、気中菌糸は少ない。菌叢の表面
はビロ−ド状で、褐橙色（brownnish orange; ６Ｃ３）
であり、周辺部はやや蜘蛛の巣状（arachnoid)。浸出液
は出さない。拡散性色素は褐黄色（brownish yellow;５
Ｃ７）。裏面は褐色（brown;６Ｅ５）。
【００１５】３）オ−トミ−ル寒天倍地 ２５℃の場合、生育は普通で、１０日間で菌叢の直径は
３７−３９ｍｍ。菌叢は平坦でビロ−ド状、オリ−ブ灰
色（olive grey; ２Ｆ２）であり、周辺部は全縁。浸出
液および拡散性色素は出さない。裏面はオリ−ブ褐色
（olive brown ４Ｆ３） ２．生理学的性状 生育し得るｐＨ ３．５−１０．５， 最適生育ｐＨ ４．５−８．０ 生育し得る温度 １１−３５℃、 最適生育温度 ２８−３１℃ ３．顕微鏡下における形態的特徴 偽子嚢殻は、培地中に半分埋まって生育し、亜球形−洋
梨形、暗褐色ないし黒色、直径１５０−２００μｍ；頸
部は短く乳首状；殻壁は膜質ないし多少皮質。子嚢はほ
ぼ円筒形、８胞子、１５０−２２０ｘ２０−２５μｍ、
頂部は丸く、下部は急に狭まり、短い柄を持つ。偽側糸
は糸状、隔壁を有し、幅２．５−２．８μｍ、無色。子
嚢胞子は褐色で、８胞子、３−４列に配列、円筒形で先
端は細まり、大きさは４３−５０ｘ７−８μｍ、横断状
に隔壁を生じくびれる。先端細胞の大きさは、７−８ｘ
５−５．５μｍ、中間細胞の大きさは５−５．５ｘ７−
８μｍ、ゼラチン膜を有し、発芽スリットは対角線に生
ずる。分生子世代は観察されない。
３７−３９ｍｍ。菌叢は平坦でビロ−ド状、オリ−ブ灰
色（olive grey; ２Ｆ２）であり、周辺部は全縁。浸出
液および拡散性色素は出さない。裏面はオリ−ブ褐色
（olive brown ４Ｆ３） ２．生理学的性状 生育し得るｐＨ ３．５−１０．５， 最適生育ｐＨ ４．５−８．０ 生育し得る温度 １１−３５℃、 最適生育温度 ２８−３１℃ ３．顕微鏡下における形態的特徴 偽子嚢殻は、培地中に半分埋まって生育し、亜球形−洋
梨形、暗褐色ないし黒色、直径１５０−２００μｍ；頸
部は短く乳首状；殻壁は膜質ないし多少皮質。子嚢はほ
ぼ円筒形、８胞子、１５０−２２０ｘ２０−２５μｍ、
頂部は丸く、下部は急に狭まり、短い柄を持つ。偽側糸
は糸状、隔壁を有し、幅２．５−２．８μｍ、無色。子
嚢胞子は褐色で、８胞子、３−４列に配列、円筒形で先
端は細まり、大きさは４３−５０ｘ７−８μｍ、横断状
に隔壁を生じくびれる。先端細胞の大きさは、７−８ｘ
５−５．５μｍ、中間細胞の大きさは５−５．５ｘ７−
８μｍ、ゼラチン膜を有し、発芽スリットは対角線に生
ずる。分生子世代は観察されない。
【００１６】４．菌の同定と寄託 本菌Ｍ５０３２株は、子嚢胞子を形成し増殖することか
ら子嚢菌類に属するもので、子嚢殻は菌糸塊から発達し
た偽子嚢殻よりなり、子嚢が二重壁、子嚢胞子が８細胞
で発芽スリットを持つ等の特色からスポロルミエラ（Sp
orormiella）属に属するものと同定される。スポロルミ
エラ属は、現在約７０種程知られているが、本菌と合致
する種は見当たらず、Ｍ５０３２株をスポロルミエラ・
エスピ−Ｍ５０３２（Sporormiella sp. M5032）と命名
し、昭和６２年９月にＦＥＲＭＰ−９５０６として寄託
し、さらに再度、平成９年２月５日に工業技術院生命工
学工業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１６０６３として寄
託した。
ら子嚢菌類に属するもので、子嚢殻は菌糸塊から発達し
た偽子嚢殻よりなり、子嚢が二重壁、子嚢胞子が８細胞
で発芽スリットを持つ等の特色からスポロルミエラ（Sp
orormiella）属に属するものと同定される。スポロルミ
エラ属は、現在約７０種程知られているが、本菌と合致
する種は見当たらず、Ｍ５０３２株をスポロルミエラ・
エスピ−Ｍ５０３２（Sporormiella sp. M5032）と命名
し、昭和６２年９月にＦＥＲＭＰ−９５０６として寄託
し、さらに再度、平成９年２月５日に工業技術院生命工
学工業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１６０６３として寄
託した。
【００１７】各培地における生育状態の色の表示は、Ko
rnerup A. and Wanscher J.H. 1978”Methuen Handbook
of Colour 3rd ed.”Eye Methuen, London の表示法に
従った。また、菌株の同定については次の文献を参考に
した。 １）Ahmed,S.I. and R.F.Cain. Revision of the gene
ra Sporormia and Sporormiella. Can.J.Bot.50, 419-
477(1972) ２）von Arx,J.A.“The genera of fungi sporulation
in pure culture." J.Cramer. 424p. 。
rnerup A. and Wanscher J.H. 1978”Methuen Handbook
of Colour 3rd ed.”Eye Methuen, London の表示法に
従った。また、菌株の同定については次の文献を参考に
した。 １）Ahmed,S.I. and R.F.Cain. Revision of the gene
ra Sporormia and Sporormiella. Can.J.Bot.50, 419-
477(1972) ２）von Arx,J.A.“The genera of fungi sporulation
in pure culture." J.Cramer. 424p. 。
【００１８】本発明で増殖性疾患とは、ＥＧＦ−ＲやＴ
ＧＦ−αなどの増殖因子受容体あるいは増殖因子の過剰
発現に起因する疾患で、具体的には腫瘍、乾癬、肺線維
症、多嚢胞性腎疾患などが挙げられる。腫瘍としては上
皮起源の悪性腫瘍が好ましい例として挙げられ、具体的
には乳癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、
肺癌、脳腫瘍、口腔癌、黒色腫などが挙げられる。また
上皮起源の良性の増殖性疾患としては乾癬、肺線維症、
多嚢胞性腎疾患などが挙げられる。
ＧＦ−αなどの増殖因子受容体あるいは増殖因子の過剰
発現に起因する疾患で、具体的には腫瘍、乾癬、肺線維
症、多嚢胞性腎疾患などが挙げられる。腫瘍としては上
皮起源の悪性腫瘍が好ましい例として挙げられ、具体的
には乳癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、
肺癌、脳腫瘍、口腔癌、黒色腫などが挙げられる。また
上皮起源の良性の増殖性疾患としては乾癬、肺線維症、
多嚢胞性腎疾患などが挙げられる。
【００１９】スポロスタチン及びその薬理学上許容され
る塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口
的または非経口的に投与される。このような医薬組成物
の剤形としては、例えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤、点滴剤などが挙げられる。上
記剤形の製剤化には、通常知られている方法が適用さ
れ、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸
濁剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを含有しても
良い。
る塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として経口
的または非経口的に投与される。このような医薬組成物
の剤形としては、例えば錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、坐剤、注射剤、点滴剤などが挙げられる。上
記剤形の製剤化には、通常知られている方法が適用さ
れ、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸
濁剤、等張化剤、乳化剤、吸収促進剤などを含有しても
良い。
【００２０】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、各種緩衝液、グル
コ−ス、フラクト−ス、イノシト−ル、マンニト−ル、
ラクト−ス、シュ−クロ−ス、スタ−チ、セルロ−ス、
メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス、アルギン酸、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコ−ン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、エチ
レングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ポリエチレン
グリコ−ル、各種アミノ酸などが挙げられ、これらは製
剤の種類に応じて適宜選択される。
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、各種緩衝液、グル
コ−ス、フラクト−ス、イノシト−ル、マンニト−ル、
ラクト−ス、シュ−クロ−ス、スタ−チ、セルロ−ス、
メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス、アルギン酸、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコ−ン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、エチ
レングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ポリエチレン
グリコ−ル、各種アミノ酸などが挙げられ、これらは製
剤の種類に応じて適宜選択される。
【００２１】スポロスタチンの投与量は、目的とする治
療効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などに
より決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例
えば、注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚貼付ある
いはスプレ−による鼻腔投与など）により、通常成人１
日当たり０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。かくして得
られたスポロスタチンまたはその薬理学上許容される塩
を有効成分とする医薬組成物は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキ
ナ−ゼ活性抑制作用および細胞増殖抑制作用を示し、増
殖性疾患の予防または治療剤として有効である。
療効果、投与方法、治療期間、患者の年齢、体重などに
より決められるが、経口もしくは非経口的投与方法（例
えば、注射、点滴、坐剤による直腸投与、皮膚貼付ある
いはスプレ−による鼻腔投与など）により、通常成人１
日当たり０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。かくして得
られたスポロスタチンまたはその薬理学上許容される塩
を有効成分とする医薬組成物は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキ
ナ−ゼ活性抑制作用および細胞増殖抑制作用を示し、増
殖性疾患の予防または治療剤として有効である。
【００２２】次にスポロスタチンのＥＧＦ−Ｒチロシン
キナ−ゼ活性抑制作用および細胞増殖抑制作用について
試験例で説明する。チロシンキナ−ゼの酵素源として
は、ＥＧＦ−Ｒを過剰発現しているヒト類表皮癌Ａ４３
１細胞（Japanese Cancer Research Resources Bank;JC
RB-9009 ）の膜画分を用い、基質として angiotensin I
I （和光純薬工業社製）を用いた。また細胞増殖抑制試
験には、Ａ４３１細胞、ＥＧＦ−Ｒ高発現株であるヒト
口腔上皮癌ＨＳＣ−２細胞（JCRB-0622 ）およびＥＧＦ
−Ｒ高発現株であるヒト乳癌ＳＫ−ＢＲ−３細胞（Amer
ican Type Culture Collection;ATCC HTB-30) を用い
た。
キナ−ゼ活性抑制作用および細胞増殖抑制作用について
試験例で説明する。チロシンキナ−ゼの酵素源として
は、ＥＧＦ−Ｒを過剰発現しているヒト類表皮癌Ａ４３
１細胞（Japanese Cancer Research Resources Bank;JC
RB-9009 ）の膜画分を用い、基質として angiotensin I
I （和光純薬工業社製）を用いた。また細胞増殖抑制試
験には、Ａ４３１細胞、ＥＧＦ−Ｒ高発現株であるヒト
口腔上皮癌ＨＳＣ−２細胞（JCRB-0622 ）およびＥＧＦ
−Ｒ高発現株であるヒト乳癌ＳＫ−ＢＲ−３細胞（Amer
ican Type Culture Collection;ATCC HTB-30) を用い
た。
【００２３】
試験例１ ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用 ＥＧＦ−Ｒ膜画分の調製 Ａ４３１細胞は、直径１０ｃｍのシャ−レ１０枚を用
い、１０％牛血清を含むＤＭＥＭ（Dulbecco's Modifie
d Eagle's Medium; Gibco 社製）を用いコンフルエント
に達するまでＣＯ2 インキュベ−タ−中（３７℃、５％
ＣＯ2)で培養した。培養液を除去後、ＰＢＳ（−）（2.
7mM KCl, 1.5mM KH2PO4, 0.14M NaCl, 8.1mM Na2HPO4・
7H2Oを含有する）溶液５ｍｌで細胞を洗浄した。次い
で、１ｍｌのＰＢＳ（−）溶液をくわえ、セルスクラッ
パ−で細胞をかき取り、１，０００ｒｐｍで５分間遠心
し、細胞を集めた。この細胞をＰＢＳ（−）１ｍｌに懸
濁させ１，０００ｒｐｍで１分間遠心することにより細
胞画分を洗浄した。この細胞画分をシュ−クロ−ス緩衝
液〔20mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-et
hansulfonic acid; ナカライ・テスク社製）、1mM EDTA
(ethylendiaminetetraacetic acid; 岩井化学薬品社
製）、0.5mM PMSF (phenylmethylsulfonylfluoride; Si
gma 社製）、250mM シュ−クロ−ス；pH7.4 〕２ｍｌに
懸濁させ、テフロンホモゲナイザ−（Sansyo社製）を用
いてホモゲナイズした。３，０００ｒｐｍ、４℃で１０
分間遠心し、その上清液を得た。この上清液をさらに５
０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心してペレット画分
を回収し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）
２００μｌに懸濁させ、ダウンスホモゲナイザ−（Whea
ton 社製）を用いてホモゲナイズした。ホモジネ−トを
１０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心した。その上清
液を回収し、蛋白濃度２ｍｇ／ｍｌになるように２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製し、粗ＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ画分として分注し、−８０℃で保
存し、必要に応じて融解して用いた。 ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の測定 ミクロチュ−ブに５ｍＭ ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏを含む
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）４μｌ、２
０μｇ／ｍｌＥＧＦ（宝酒造社製）溶液２μｌ、１０ｍ
ｇ／ｍｌ Angiotensin II 溶液２μｌ、０．８％Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を含む粗ＥＧＦ−Ｒ膜画分５μｌ、
１０％ＤＭＳＯに溶解した各種濃度のスポロスタチン２
μｌを入れ室温で３０分間振盪した。次いで、上記ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）２．５μｌ、［γ−32Ｐ］
ＡＴＰ〔NEN Research Products(Wilmington,DE,USA);
5μCi／μl 〕０．５μｌ、１００μＭ ＡＴＰ溶液２
μｌを加え反応を開始した。反応は氷上で１５分間行
い、氷上で冷２０％ＴＣＡ（trichloroacetic acid; 和
光純薬工業社製）１０μｌを加え、１５，０００ｒｐ
ｍ、４℃で１０分間遠心することにより沈殿物として蛋
白を除いた。次いで、遠心上清液４０μｌをWhatman P8
1 phosphocellulose (Whatman 社製；2 x 2cm)濾紙上に
スポットした。この濾紙を室温で１０分間７５ｍＭリン
酸溶液に浸した。この操作を４回繰り返すことにより濾
紙を洗浄した後、更に一度エタノ−ル溶液で洗浄した。
濾紙は室温で乾燥し、濾紙上に残存する放射活性量を液
体シンチレ−ションカウンタ−（Packard 社製）にて測
定した。
い、１０％牛血清を含むＤＭＥＭ（Dulbecco's Modifie
d Eagle's Medium; Gibco 社製）を用いコンフルエント
に達するまでＣＯ2 インキュベ−タ−中（３７℃、５％
ＣＯ2)で培養した。培養液を除去後、ＰＢＳ（−）（2.
7mM KCl, 1.5mM KH2PO4, 0.14M NaCl, 8.1mM Na2HPO4・
7H2Oを含有する）溶液５ｍｌで細胞を洗浄した。次い
で、１ｍｌのＰＢＳ（−）溶液をくわえ、セルスクラッ
パ−で細胞をかき取り、１，０００ｒｐｍで５分間遠心
し、細胞を集めた。この細胞をＰＢＳ（−）１ｍｌに懸
濁させ１，０００ｒｐｍで１分間遠心することにより細
胞画分を洗浄した。この細胞画分をシュ−クロ−ス緩衝
液〔20mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-et
hansulfonic acid; ナカライ・テスク社製）、1mM EDTA
(ethylendiaminetetraacetic acid; 岩井化学薬品社
製）、0.5mM PMSF (phenylmethylsulfonylfluoride; Si
gma 社製）、250mM シュ−クロ−ス；pH7.4 〕２ｍｌに
懸濁させ、テフロンホモゲナイザ−（Sansyo社製）を用
いてホモゲナイズした。３，０００ｒｐｍ、４℃で１０
分間遠心し、その上清液を得た。この上清液をさらに５
０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心してペレット画分
を回収し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）
２００μｌに懸濁させ、ダウンスホモゲナイザ−（Whea
ton 社製）を用いてホモゲナイズした。ホモジネ−トを
１０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間遠心した。その上清
液を回収し、蛋白濃度２ｍｇ／ｍｌになるように２０ｍ
ＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製し、粗ＥＧＦ
−Ｒチロシンキナ−ゼ画分として分注し、−８０℃で保
存し、必要に応じて融解して用いた。 ＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性の測定 ミクロチュ−ブに５ｍＭ ＭｎＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏを含む
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）４μｌ、２
０μｇ／ｍｌＥＧＦ（宝酒造社製）溶液２μｌ、１０ｍ
ｇ／ｍｌ Angiotensin II 溶液２μｌ、０．８％Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を含む粗ＥＧＦ−Ｒ膜画分５μｌ、
１０％ＤＭＳＯに溶解した各種濃度のスポロスタチン２
μｌを入れ室温で３０分間振盪した。次いで、上記ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）２．５μｌ、［γ−32Ｐ］
ＡＴＰ〔NEN Research Products(Wilmington,DE,USA);
5μCi／μl 〕０．５μｌ、１００μＭ ＡＴＰ溶液２
μｌを加え反応を開始した。反応は氷上で１５分間行
い、氷上で冷２０％ＴＣＡ（trichloroacetic acid; 和
光純薬工業社製）１０μｌを加え、１５，０００ｒｐ
ｍ、４℃で１０分間遠心することにより沈殿物として蛋
白を除いた。次いで、遠心上清液４０μｌをWhatman P8
1 phosphocellulose (Whatman 社製；2 x 2cm)濾紙上に
スポットした。この濾紙を室温で１０分間７５ｍＭリン
酸溶液に浸した。この操作を４回繰り返すことにより濾
紙を洗浄した後、更に一度エタノ−ル溶液で洗浄した。
濾紙は室温で乾燥し、濾紙上に残存する放射活性量を液
体シンチレ−ションカウンタ−（Packard 社製）にて測
定した。
【００２４】結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】表１によれば、スポロスタチンはヒト類表
皮癌Ａ４３１細胞のＥＧＦ−Ｒの細胞質部分のチロシン
キナ−ゼ活性を明らかに抑制することが確認された。 試験例２ 上皮癌細胞の増殖抑制作用 マイクロプレ−トにて、１０％牛胎仔血清を含むＤＭＥ
Ｍ培地で被試験物質スポロスタチンを希釈し、これに前
述の各癌細胞５ｘ１０3 ／ｗｅｌｌをそれぞれ加え、５
％ＣＯ2 のインキュベ−タ−中で３７℃で４日間培養し
た後、細胞数をＭＴＴ法〔 Michael C.Alley et al: Ca
ncer Res., 48 589-601(1988)〕でカウントした。な
お、被試験物質は水に難溶なので、ジメチルスルホキシ
ドに溶解した後、上記の培地で希釈した。コントロ−ル
として、被試験物質を添加しなかった他は上記の操作を
繰り返した。細胞数がコントロ−ルの５０％に減少した
濃度をＩＣ50（μg/ml) として、スポロスタチンのＩＣ
50を測定した。結果を表２に示す。
皮癌Ａ４３１細胞のＥＧＦ−Ｒの細胞質部分のチロシン
キナ−ゼ活性を明らかに抑制することが確認された。 試験例２ 上皮癌細胞の増殖抑制作用 マイクロプレ−トにて、１０％牛胎仔血清を含むＤＭＥ
Ｍ培地で被試験物質スポロスタチンを希釈し、これに前
述の各癌細胞５ｘ１０3 ／ｗｅｌｌをそれぞれ加え、５
％ＣＯ2 のインキュベ−タ−中で３７℃で４日間培養し
た後、細胞数をＭＴＴ法〔 Michael C.Alley et al: Ca
ncer Res., 48 589-601(1988)〕でカウントした。な
お、被試験物質は水に難溶なので、ジメチルスルホキシ
ドに溶解した後、上記の培地で希釈した。コントロ−ル
として、被試験物質を添加しなかった他は上記の操作を
繰り返した。細胞数がコントロ−ルの５０％に減少した
濃度をＩＣ50（μg/ml) として、スポロスタチンのＩＣ
50を測定した。結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】以上のようにスポロスタチンは、上皮癌細
胞に対して明らかな増殖抑制効果を示した。またスポロ
スタチンの急性毒性（ＬＤ50）は、マウス腹腔内投与に
おいて５０ｍｇ／ｋｇ以上である（特開昭６４−８３０
７８号公報）。以上の試験結果より、スポロスタチンは
優れたＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用、なら
びに上皮性腫瘍細胞の増殖を抑制し、増殖性疾患の予防
・治療剤として有用であることが確認された。
胞に対して明らかな増殖抑制効果を示した。またスポロ
スタチンの急性毒性（ＬＤ50）は、マウス腹腔内投与に
おいて５０ｍｇ／ｋｇ以上である（特開昭６４−８３０
７８号公報）。以上の試験結果より、スポロスタチンは
優れたＥＧＦ−Ｒチロシンキナ−ゼ活性抑制作用、なら
びに上皮性腫瘍細胞の増殖を抑制し、増殖性疾患の予防
・治療剤として有用であることが確認された。
【００２９】次に実施例をあげて本発明を説明するが、
本発明はこれらのみに限定されるものではない。
本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３０】
【００３１】
【実施例１】 錠剤 特開昭６４−８３０７８号公報の実施例１および実施例
２に従って、スポロルミエラ・エスピ−Ｍ５０３２（Ｆ
ＥＲＭ Ｐ−１６０６３；ＦＥＲＭ Ｐ−９５０６の再
寄託）株を用いて調製したスポロスタチン５０ｇと、ラ
クト−ス２０ｇ、コ−ンスタ−チ９ｇおよびカルボキシ
メチルセルロ−スカルシウム５ｇを混合し、１０％ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス溶液を加えて常法により練合
する。この練合液を１．０ｍｍの金属バスケットを取り
付けた押し出し造粒機で造粒子し、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、常法により打
錠をおこなって１製剤（１７０ｍｇ）中スポロスタチン
１００ｍｇを含む８ｍｍ径の錠剤を得た。
２に従って、スポロルミエラ・エスピ−Ｍ５０３２（Ｆ
ＥＲＭ Ｐ−１６０６３；ＦＥＲＭ Ｐ−９５０６の再
寄託）株を用いて調製したスポロスタチン５０ｇと、ラ
クト−ス２０ｇ、コ−ンスタ−チ９ｇおよびカルボキシ
メチルセルロ−スカルシウム５ｇを混合し、１０％ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス溶液を加えて常法により練合
する。この練合液を１．０ｍｍの金属バスケットを取り
付けた押し出し造粒機で造粒子し、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて整粒して打錠用顆粒とし、常法により打
錠をおこなって１製剤（１７０ｍｇ）中スポロスタチン
１００ｍｇを含む８ｍｍ径の錠剤を得た。
【００３２】
【実施例２】 カプセル剤 スポロスタチン５０ｇ、ラクト−ス８０ｇおよびポテト
スタ−チ３８ｇからなる混合物に、１０％ヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス溶液を加えて練合し、以下実施例１と
同様に造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプ
セル充填機によりハ−ドカプセルに充填し、常法により
１カプセル（１７０ｍｇ）中スポロスタチンを５０ｍｇ
含むカプセル剤を得た。
スタ−チ３８ｇからなる混合物に、１０％ヒドロキシプ
ロピルセルロ−ス溶液を加えて練合し、以下実施例１と
同様に造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えてカプ
セル充填機によりハ−ドカプセルに充填し、常法により
１カプセル（１７０ｍｇ）中スポロスタチンを５０ｍｇ
含むカプセル剤を得た。
【００３３】
【実施例３】 ソフトカプセル剤 スポロスタチンの１０ｇをオリ−ブ油１００ｇに溶か
し、得られた溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセル当たり１０ｍｇのスポロスタチンを
含むソフトカプセル剤を得た。
し、得られた溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、１カプセル当たり１０ｍｇのスポロスタチンを
含むソフトカプセル剤を得た。
【００３４】
【発明の効果】本発明の予防・治療剤は、ＥＧＦ−Ｒチ
ロシンキナ−ゼ活性を強く抑制し、増殖性疾患、例え
ば、上皮起源の悪性増殖性疾患である腫瘍（例えば乳
癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、肺癌、
黒色腫、口腔癌および脳腫瘍）、あるいは表皮の良性増
殖性疾患である乾癬、肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの
治療に適用できる。
ロシンキナ−ゼ活性を強く抑制し、増殖性疾患、例え
ば、上皮起源の悪性増殖性疾患である腫瘍（例えば乳
癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、外陰癌、結腸癌、肺癌、
黒色腫、口腔癌および脳腫瘍）、あるいは表皮の良性増
殖性疾患である乾癬、肺線維症、多嚢胞性腎疾患などの
治療に適用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 313/00 Ｃ０７Ｄ 313/00
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩を
有効成分とする増殖性疾患の予防・治療剤。 - 【請求項２】 増殖性疾患が腫瘍、乾癬、肺線維症、多
嚢胞性腎疾患のいずれかである請求項１に記載の予防・
治療剤。 - 【請求項３】 腫瘍が上皮起源の腫瘍である請求項２に
記載の治療剤。 - 【請求項４】 式（Ｉ） 【化２】 で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩を
有効成分とする上皮増殖因子受容体チロシンキナ−ゼ活
性抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2663697A JPH10218768A (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 増殖性疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2663697A JPH10218768A (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 増殖性疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218768A true JPH10218768A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=12198947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2663697A Withdrawn JPH10218768A (ja) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | 増殖性疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218768A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057913A1 (fr) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Welfide Corporation | Prophylaxies/remedes pour la pneumonie interstitielle et la fibrose pulmonaire |
| WO2004024141A1 (ja) * | 2002-08-29 | 2004-03-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 |
-
1997
- 1997-02-10 JP JP2663697A patent/JPH10218768A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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