ES2295009T3 - Inhibidores de rho quinasa para la profilaxis y el tratamiento de neumonia intersticial y fibrosis pulmonar. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa para la producción de un agente para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y la fibrosis pulmonar, en el que el compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano, (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-ciclohexanocarboxamida, (R)-(+)-N-(4-piridil-4-(1-aminoetil)benzamida y (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores de Rho quinasa para la profalaxis y
el tratamiento de neumonía intersticial y fibrosis pulmonar.
La presente invención se refiere a un agente
para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y
la fibrosis pulmonar, que comprende un compuesto que tiene actividad
inhibidora de Rho quinasa como ingrediente activo, estando definido
el compuesto en las reivindicaciones anejas.
La neumonía intersticial es una inflamación del
estroma pulmonar, que significa una inflamación de la pared
alveolar y el tejido de soporte periférico. Aunque incluye una local
y una difusa, la neumonía intersticial significa generalmente la
neumonía intersticial difusa, que incluye el tipo agudo y el tipo
crónico. Histológicamente, es clasificada en cinco tipos de UIP
(neumonía intersticial habitual o clásica), BIP (neumonía
intersticial de obstrucción bronquiolar), DIP (neumonía
intersticial descamativa), LIP (neumonía intersticial linfoide) y
GIP (neumonía intersticial de células gigantes). Las que tienen una
causa desconocida se denominan neumonía intersticial idiopática
(IIP) en Japón y fibrosis pulmonar idiopática (IPF) en EE.UU. y
Europa. Las que tienen una causa conocida incluyen neumoconiosis,
neumonitis de hipersensibilidad, neumonitis de radiación, enfermedad
de infección y similares. La enfermedad está acompañada a veces de
una enfermedad sistémica como sarcoidosis, histiocitosis X,
enfermedad del colágeno y similares. Clínicamente, se observan un
catarro seco, disnea por esfuerzo, fiebre, dedos en palillo de
tambor, cianosis y similares. Una asociada con la enfermedad
sistémica muestra otros síntomas sistémicos. La enfermedad muestra
ruido de velcro (crepitación fina) por auscultación pectoral,
opacidad de vidrio mate en una fase temprana, seguidamente
ensombrecimiento de tipo partículas finas y ensombrecimiento
orbicular y ensombrecimiento de panal de abejas a medida que la
enfermedad progresa, mediante imágenes por rayos X pectorales.
Mediante un ensayo de función ventiladora, se observan defecto
ventilador restrictivo, perturbación de la difusión e hipoxemia. Es
una enfermedad intratable con un pronóstico negativo que muestra
fibrosis o pulmón en panal de miel en la imagen final.
La fibrosis pulmonar en la neumonía intersticial
es tilio séptico patológicamente alveolar, caracterizado
principalmente por un crecimiento de células epiteliales alveolares
de tipo II y fibroblastos y un aumento de las fibras de colágeno
producidas por fibroblastos. Su etiología no está determinada pero
se supone la intervención de diversas citoquinas. Es decir, los
grupos celulares conocidos involucrados son fibroblastos, células
de músculos lisos, macrófagos derivados de hematocitos, linfocitos,
neutrófilos, acidocitos y basocitos, todos los cuales constituyen
la célula mesenquimal y la célula epitelial alveolar, la célula
epitelial respiratoria, célula endotelial vascular y similares como
células epidérmicas. Estas células son activadas por estimulación
inflamatoria y similares y expresan diversas citoquinas y similares
e inducen cambios en moléculas de adhesión. Por medio de estas, los
tejidos pulmonares son deteriorados, lo que provoca la proliferación
de células epiteliales alveolares de tipo II y fibroblastos,
avanzando así la fibrosis.
La fibrosis pulmonar es una enfermedad en la que
se observa una fibroblastia difusa de la pared alveolar y está
caracterizada principalmente por un catarro seco y disnea por
ejercicio. El nombre de fibrosis pulmonar significa el final de la
neumonía intersticial en un sentido restringido, pero en un sentido
amplio significa la presencia simultánea de fibrosis pulmonar en un
sentido restringido y neumonía intersticial. Cualquier neumonía
intersticial puede provocar esta enfermedad. Muestra
ensombrecimiento de panal de miel difuso apreciable y atrofia
pulmonar mediante imágenes pectorales por rayos X y se encuentran
defecto ventilador restrictivo, perturbación de la difusión e
hipoxemia mediante un ensayo de la función ventiladora.
Por otra parte, un agente antitumoral,
bleomicina, se conoce que provoca, como efecto secundario, deterioro
alveolar difuso en la fase aguda y neumonía intersticial y fibrosis
pulmonar en la fase crónica. En un ensayo en animales, también, la
administración de bleomicina muestra imágenes iniciales de neumonía
intersticial en la fase aguda y tilio de la pared alveolar,
crecimiento de células alveolares de tipo II y fibroblastos en la
fase crónica, y se han hecho muchos estudios como un modelo de
neumonía intersticial humana y fibrosis pulmonar.
La terapia principal convencional de esta
neumonía intersticial y fibrosis pulmonar es la administración de
un fármaco esteroidal contra los síntomas activos. Este agente no
lleva a cabo una curación de la enfermedad, sino la supresión de la
actividad de la enfermedad y la estabilización del estado de
enfermedad. Por tanto, la utilidad del fármaco es cuestionada.
Además de ello, la pérdida de peso debida a la administración del
fármaco esteroidal induce frecuentemente una exacerbación aguda que,
en casos raros, se conoce que da lugar a la muerte, y la
administración de un fármaco esteroidal se considera que es
ineficaz, particularmente en los casos crónicos. En el caso de la
sarcoidosis, se considera que incluso agrava el pronóstico a largo
plazo.
Por lo tanto, ha sido esperada la creación de un
fármaco destinado a una curación de la propia enfermedad de la
neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y similares anteriormente
mencionadas.
Como un compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa, ha sido descrito un compuesto de fórmula
I (documento WO 98/06433). Ha sido descrito también algún derivado
de isoquinolinosulfonamida y un derivado de isoquinolina para
mostrar una actividad inhibidora de Rho quinasa (documento WO
98/06433 y publicación Naunyn-Schmiedeberg's
Archives of Pharmacology 385 (1) Suppl., R219, 1998).
El uso farmacéutico de un compuesto que tiene
activadad inhibidora de Rho quinasa es descrito en el documento WO
98/06433 y se describe que es ampliamente útil como un agente
terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para la
angina de pecho, un supresor de espasmos cerebrovasculares, un
agente terapéutico para el asma, un agente terapéutico para la
perturbación circulatoria periférica, un preventivo de suministro
prematuro, un agente terapéutico para la esclerosis arterial, un
fármaco anticancerígeno, un agente antiinflamatorio, un
inmunosupresor, un agente terapéutico de enfermedades autoinmunes,
un agente anti-SIDA, un agente terapéutico para la
osteoporosis, un agente terapéutico para la retinopatía, un
mejorador de la función cerebral, un fármaco anticonceptivo y un
preventivo de infecciones del tracto gastrointestinal. Por otra
parte, el documento WO 98/06433 no expone su utilidad para la
prevención y el tratamiento de la fibrosis intersticial, neumonía y
pulmonar, y tampoco se describe ni sugiere este efecto.
Además de ello, el compuesto de fórmula (I) ya
se conocía que era útil como un agente para la profilaxis y el
tratamiento de órganos circulatorios como las arterias coronarias,
cerebrales, renales, periféricas y similares (por ejemplo, un
agente terapéutico para la hipertensión, un agente terapéutico para
la angina de pecho, un agente terapéutico de un trastorno renal y
periférico, un agente supresor de la contracción cerebrovascular y
similares), que es también potente y de larga duración y también
como un agente terapéutico para el asma (documentos
JP-A-62-89679,
JP-A-3-218356,
JP-A-4-273821,
JP-A-5-194401,
JP-A-6-41080 y WO
95/28387).
El derivado de isoquinolinosulfonamida descrito
en el documento WO 98/06433 anteriormente mencionado se conoce que
es eficaz como un agente vasodilatador, un agente terapéutico para
la hipertensión, un mejorador de la fusión cerebral, un agente
anti-asma, un agente protector del corazón, un
inhibidor de la agregación plaquetaria, un agente terapéutico de
manifestación neurológica, un agente
anti-inflamatorio, un agente para la prevención y
el tratamiento del síndrome de hiperviscosidad, un agente
terapéutico para el glaucoma, un agente de tensión disminuida, un
mejorador de la parálisis motora de la trombosis cerebral, un agente
para la prevención y el tratamiento de una infección por virus y un
inhibidor del factor de control transcripcional (documentos
JP-A-57-200366,
JP-A-61-2275851,
JP-A-2-256617,
JP-A-4-264030,
JP-A-6-56668,
JP-A-6-293643,
JP-A-7-41424,
JP-A-7-277979, Wo
97/23222,
JP-A-9-227381,
JP-A-10-45598 y
JP-A-10-87491).
Aparte de esto, el derivado de isoquinolina
descrito en la publicación anteriormente mencionada
(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385
(1) Suppl., R219, 1998) se conoce que es útil como un agente para la
prevención y el tratamiento de un trastorno del tejido cerebral
debido a un vasoespasmo (documento WO 97/28130).
Sin embrago, estos compuestos que tienen
actividad inhibidora de Rho quinasa no se describe que sean útiles
para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y la
fibrosis pulmonar, y no hay ninguna descripción que sugiera esta
utilidad.
La presente invención se dirige a resolver los
problemas anteriormente mencionados y proporciona un agente nuevo
para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y la
fibrosis pulmonar, que es superior en un efecto profiláctico y
terapéutico de la neumonía intersticial y la fibrosis pulmonar.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos y encontraron que un compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa tiene un efecto en la prevención y el
tratamiento de la neumonía intersticial y la fibrosis pulmonar y
que es útil para la profilaxis y el tratamiento de la neumonía
intersticial, lo que dio lugar a la compleción de la presente
invención.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona lo siguiente.
(1) Uso de un compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa para la producción de un agente para la
profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y la
fibrosis pulmonar, en el que el compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa es un compuesto seleccionado entre el
grupo que consiste en
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano,
(+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida,
(R)-(+)-N-(4-piridil-4-(1-aminoetil)benzamida
y
(R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
(2) El uso de apartado (1) en el que el
compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la cantidad
de expresión de gen ROCK-II en un modelo con
neumonía intersticial (fibrosis pulmonar) inducida por bleomicina,
en el que el eje de ordenadas muestra la cantidad de expresión
relativa del gen ROCK-II (ROQC-II
mRNA/GAPDH mRNA), el eje de abscisas muestra el tiempo (días)
después de la administración de bleomicina), \Box muestra el
grupo de no administración de bleomicina y \blacksquare muestra un
grupo de administración de bleomicina (cantidad de total de
administración 200 mg/kg), (n=4, *p<0,005).
La Fig. 2 es un grafico que muestra el efecto
del compuesto de la presente invención (Y-27632)
sobre el número de células infamatorias en un lavado broncoalveolar
de un modelo con neumonía intersticial (fibrosis pulmonar) inducida
por bleomicina, en el que el eje ordenadas muestra el número de
células de los tipos respectivos de células inflamatorias, el eje
de abscisas muestra el tiempo (días) después de la administración de
bleomicina, \Box muestra un grupo (grupo BLM) administrado con
bleomicina y solución salina fisiológica en días alternados,
\circ muestra un grupo (Y-27632) administrado con
bleomicina y con Y-27632 en días alternados y
\Delta muestra un grupo (grupo normal) no administrado con
bleomicina sino con solución salina fisiológica en días alternados
(n=5, *p<0,005, grupo BLM frente a grupo Y-27632,
\NAK p<0,05; grupo BLM frente a grupo normal, + p<0,005;
grupo Y-27632 frente a grupo normal).
La Fig. 3 es un grafico que muestra la adición
del compuesto de la presente invención (Y-27632) en
quimiotaxia celular, en el que le eje de ordenadas muestra el
número de células migradas y el eje de abscisas muestra la
concentración de Y-27632 (n=6, *p<0,005, grupo
sin tratar con Y-27632, frente a grupo tratado con
Y-27632).
En la presente invención, mediante la
"neumonía intersticial" se quiere indicar una inflamación del
estroma pulmonar, que se refiere a una inflamación de la pared
alveolar y el tejido de soporte periférico; aunque incluye una
local y una difusa, la neumonía intersticial se refiere generalmente
a la neumonía intersticial difusa, que incluye el tipo agudo y el
tipo crónico. Histológicamente, se clasifica en 5 tipos de UIP
(neumonía intersticial habitual o clásica), BIP (neumonía
intersticial de obstrucción bronquiolar), DIP (neumonía intersticial
descamativa), LIP (neumonía intersticial linfoide) y GIP (neumonía
intersticial de células gigantes). La enfermedad cuya causa es
desconocida se denomina neumonía intersticial idiopática (IIP). Una
con una causa clarificada es denominada neumoconiosis, neumonitis
de hipersensibilidad, neumonitis de radiación, enfermedad de
infección y similares. La enfermedad puede acompañar a una
enfermedad sistémica como sarcoidosis, histiocitosis X, enfermedad
del colágeno y similares. Clínicamente, se observan catarro seco,
disnea por ejercicio, fiebre, dedos en palillo de tambor, cianosis
y similares, y una enfermedad sistémica de acompañamiento puede
mostrar otros síntomas sistémicos. La enfermedad muestra ruido de
velcro (crepitación fina) mediante auscultación pectoral, opacidad
de vidrio mate en una fase temprana, seguidamente ensombrecimiento
de tipo partículas finas y ensombrecimiento orbicular y
ensombrecimiento de panal de miel a medida que la enfermedad
progresa, mediante formación de imágenes por rayos X pectorales.
Mediante un ensayo de función ventiladora, se observan un defecto
ventilar restrictivo, perturbación de la difusión e hipoxemia.
En la presente invención, la fibrosis pulmonar
significa una enfermedad en la que se encuentran fibroplasias
difusas de la pared alveolar y los síntomas principales son catarro
seco y disnea por ejercicio. Aunque el nombre de fibrosis pulmonar
significa neumonía intersticial terminal en un sentido restringido,
la fibrosis pulmonar de la presente invención se refiere a una en
un sentido amplio, que incluye de forma concurrente la fibrosis
pulmonar en un sentido restringido y la neumonía intersticial.
Cualquier neumonía intersticial puede provocar esta enfermedad. En
una formación de imágenes por rayos X pectorales, son apreciables el
ensombrecimiento de panal de miel difuso y la atrofia pulmonar, y
en un ensayo de la función ventiladora se observan un defecto
ventilador restrictivo, perturbación de la difusión e hipoxemia.
En la presente invención, Rho quinasa significa
serina/treonina quinasa activada junto con la activación de Rho.
Por ejemplo, son ilustradas ROK\alpha (ROCKII: Leung, T. et
al, J. Biol. chem., 270, 29051-29054, 1995),
p160 ROCK (ROK\beta,k ROCK-I Ishizaki, t. et
al, The EMBO J., 15(8), (1885-1893, 1996)
y otras proteínas que tienen otra actividad de serina/treonina
quinasa.
El compuesto que tiene una actividad inhibidora
de Rho quinasa puede ser una sal por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable, de la que un ejemplo del ácido es un
ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico y similares, y un ácido orgánico como ácido
metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácidos mandélico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares. Un
compuesto que tiene un grupo carboxílico puede ser convertido en
una sal con un metal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio
y similares, una sal con un aminoácido como lisina y similares.
Adicionalmente, un monohidrato, dihidrato, 1/2 hidrato, 1/3
hidrato, 1/4 hidrato, 2/3 hidrato, 3/2 hidrato, 6/5 hidrato y
similares están abarcados por la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados mediante métodos descritos, por ejemplo, en los
documentos
JP-A-62-89679,
JP-A-3-218356,
JP-A-5-218356,
JP-A-5-194401,
JP-A-6-41080, WO
95/28387, WO 98/06433 y similares.
Cuando el compuesto anteriormente mencionado que
tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa tiene un isómero
óptico, su racemato o isómeros cis-trans, todos
ellos pueden ser usados en la presente invención. Estos isómeros
pueden ser aislados mediante un método convencional o pueden ser
producidos usando materiales de partida de los isómeros.
Un compuesto que tiene una actividad inhibidora
de Rho quinasa según la presente invención, un isómero del mismo
y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del
mismo tiene un efecto preventivo y terapéutico sobre la neumonía
intersticial y la fibrosis pulmonar en mamíferos incluido un ser
humano, vaca, caballo, perro, ratón, rata y similares. Por lo
tanto, pueden ser usados como un agente para la profilaxis y el
tratamiento de diversos tipos de neumonía intersticial y fibrosis
pulmonar.
El agente para la profilaxis y el tratamiento de
neumonía intersticial y fibrosis pulmonar de la presente invención
es administrado por vía oral o por vía parenteral.
Por ejemplo, el compuesto que tiene una
actividad inhibidora de Rho quinasa es mezclado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un excipiente,
aglutinante, disgregante, corrector, modificador, emulsionante,
diluyente, solubilizante y similares) para proporcionar una
composición farmacéutica o una preparación farmacéutica en la forma
de comprimido, píldora, polvo, gránulo, cápsula, pastilla, jarabe,
líquido, emulsión, suspensión, inyección (por ejemplo, líquido,
suspensión y similar), supositorio, inhalante, absorbedor
percútaneo, gota acular, ungüento ocular y similar en la forma
adecuada para una preparación oral o parenteral.
Cuando se obtiene una preparación sólida, son
usados aditivos como sacarosa, lactosa, celulosa, azúcar,
D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar,
alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma
arábiga, gelatina, colágeno, cafeína, albúmina, fosfato de calcio,
sorbitol, glicinas, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol,
polietilenglicol, hidrógenocarbonato de sodio, estearato de
magnesio, talco y similares. A los comprimidos se les puede aplicar
un revestimiento típico cuando sea necesario, para proporcionar
comprimidos revestidos, comprimidos entéricos, comprimidos
revestidos con películas, comprimidos de dos capas y comprimidos de
múltiples capas.
Cuando se obtiene una preparación
semi-sólida, son usadas grasas y aceites animales y
vegetales (por ejemplo aceite de oliva, aceite de maíz aceite de
ricino y similares), grasas y aceites minerales (por ejemplo
petrolato, petrolato blanco, parafina sólida y similares), cera
(por ejemplo, aceite de jojoba, cera de carnauba, cera de abejas y
similares), esteres de ácidos grasos y glicerol parcial o
completamente sintéticos (por ejemplo, ácido láurico, ácido
mirístico, ácido palmítico y similares) y similares.
Ejemplos de productos disponibles en el comercio
de estos incluyen Witepsol (fabricados por al empresa Dynamitnovel
Ltda.), framasol (NOF Corporation) y similares.
Cuando se obtiene una preparación líquida, se
usa un aditivo como cloruro de sodio, glucosa, sorbitol, glicerol,
aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. Cuando
se prepara una inyección, se usan una solución acuosa esterilizada
como solución salina fisiológica, solución isotónica, aceite (por
ejemplo, aceite de sésamo y aceite de soja) y similares. Cuando es
necesario puede usar al mismo tiempo un agente suspensor adecuado
como carboximetilcelulosa de sodio, un tensioactivo no iónico, una
solubilizante (por ejemplo, benzoato de bencilo y alcohol
bencílico) y similares. Además de ello, cuando se prepara una gota
ocular, se usa un líquido o solución acuosa, que es particularmente
una solución acuosa inyectable esterilizada. La gota ocular puede
contener apropiadamente diversos aditivos como un tampón (tampón de
borato, tampón de acetato, tampón de carbonato y similar son
preferibles para reducir la irritación), un agente isotonicidad, un
solubilizante, conservante, agente quelante, agente para ajustar el
pH (generalmente, el pH es preferentemente ajustado a
aproximadamente 6-8,5) y un aroma.
La dosis del compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa, que es el ingrediente activo de estas
preparaciones, es 0,1-100% en peso, adecuadamente
1-50% en peso de la preparación. Aunque la dosis
varía dependiendo de los síntomas, peso corporal, edad y similares
de los pacientes, generalmente es de aproximadamente
1-500 mg al día para un adulto que es administrada
una vez o varias veces al día.
La presente invención se explica en detalle
mediante una referencia a ejemplos de formulación y acción
farmacológica. La presente invención no está limitada en modo
alguno por los ejemplos.
Ejemplo de formulación
1
El compuesto de la presente invención, lactosa,
almidón de maíz y celulosa microcristalina se mezclaron, se
amasaron con solución de pasta de polivinilpirrolidona K30 y se
hicieron pasar a través de un tamiz de malla 20 para una
granulación. Después de secar a 50ºC durante 2 horas, los gránulos
se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 24 y se añadieron
talco y estearato de magnesio. Usando un punzón de 7 mm de diámetro
se prepararon comprimidos que pesaban 120 mg por comprimido.
Ejemplo de formulación
2
El compuesto de la presente invención, lactosa y
almidón de maíz, se mezclaron se amasaron con pasta de
polivinilpirrolidona K30 y se hicieron pasar a través de un tamiz
de malla 20 para granulación. Después de secar a 50ºC durante 2
horas, los gránulos se hicieron pasar a través de un tamiz de malla
24 y se añadieron talco y estearato de magnesio. La mezcla se
introdujo como relleno en cápsulas duras (nº 4) para proporcionar
cápsulas que pesaban
120 mg.
120 mg.
La acción farmacológica del agente farmacéutico
de la presente invención se explica en lo que sigue por medio de
ejemplos experimentales.
En los siguientes ejemplos experimentales se usó
un compuesto que una actividad inhibidora de Rho de quinasa:
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
2HCl\cdotH_{2}O (en lo sucesivo Y-27632). Se
disolvió y se diluyó Y-27632 en solución salina
fisiológica para conseguir una concentración predeterminada.
Ejemplo Experimental
1
Ratones hembras C57BL/6 (aproximadamente 15 g, 6
semanas de edad) en cuatro ratones por grupo (n=4) fueron
administrados por vía intraperitoneal con bleomicina 5 veces al día
en días alternados (dosis total: 200 mg/kg) para preparar un modelo
con neumonía intersticial (fibrosis pulmonar) inducida por
bleomicina.
Se midió la expresión de gen
ROCK-II en el pulmón a los 7, 14, 21 y 40 días
después del comienzo de la administración de bleomicina, e
igualmente el valor de un animal exento de administración de
bleomicina. Se midió la cantidad de expresión de gen
ROCK-II según método de RT-PCR
cuantitativo en tiempo real. Como cebador, se uso la siguiente
secuencia [(directa: CATGGTGCATTGCGACACA (SEQ ID Nº 1), inversa:
TCGCCCATAGTAACAT
CACCT (SEQ ID Nº 2)]. La cantidad de expresión del gen ROCK-II se expresó relativamente en [(mRNA de Rock-II)/(GAPDHm RNA)] usando la cantidad de expresión de gen GAPDH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa) como patrón. Los resultados se muestran en forma de valor medio \pm SEM (n=4). Para el ensayo se realizó a un análisis estadístico realizado como un ensayo ANOVA de dirección única seguido de un ensayo de Fisher menos signifi-
cativo.
CACCT (SEQ ID Nº 2)]. La cantidad de expresión del gen ROCK-II se expresó relativamente en [(mRNA de Rock-II)/(GAPDHm RNA)] usando la cantidad de expresión de gen GAPDH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa) como patrón. Los resultados se muestran en forma de valor medio \pm SEM (n=4). Para el ensayo se realizó a un análisis estadístico realizado como un ensayo ANOVA de dirección única seguido de un ensayo de Fisher menos signifi-
cativo.
La cantidad de expresión de gen
ROCK-II del grupo de administración de bleomicina
era significativamente elevada en el día 7 y el día 21 en
comparación con el grupo de no administración de bleomicina (Fig.
1). Particularmente, aumento hasta aproximadamente 9 veces la
cantidad del grupo de no administración de bleomicina en el día
21.
\newpage
Ejemplo Experimental
2
Usando el modelo de neumonía intersticial
(fibrosis pulmonar) inducida por bleomicina preparado en el ejemplo
experimental 1, se examinó el efecto de la presente invención sobre
la neumonía intersticial (fibrosis pulmonar) inducida.
Se administró por vía intraperitoneal
Y-27632 inmediatamente antes de administración de
bleomicina desde el primer día de administración de bleomicina (0º)
hasta el día 8 (5ª administración) y posteriormente hasta el día
40, durante una única administración en días alternados. En el día
40, se comprobó el nivel de fibrosis mediante el contenido
hidroxiprolina y teñido de tejidos. El contenido de hidroxiprolina
se midió según el informe de Tran et al. (Tran et
al., J. Clin. Invest., 99; 608-617, 1997). El
grado de fibrosis mediante teñido de tejidos se evaluó mediante la
puntuación de Aschcroft (Aschcroft et al., J. Clic. Pathol.,
41: 647-70, 1988).
El Y-27632 suprimió de forma
dependiente de la dosis el aumento del contenido de hidroxiprolina
debido a la administración de bleomicina (Tabla 1). El porcentaje
de supresión se calculó basado en el grupo de administración solo
de bleomicina como supresión de 0%, y el grupo de administración de
solución salina fisiológica como supresión de 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El Y-27632 suprimió el aumento
de la puntuación de Aschcroft debido a la administración de
bleomicina a la dosis de no menos de 10 \mug/kg (Tabla 2). En la
Tabla *:p<0,05, **:p<0,01.
Ejemplo Experimental
3
Usando el modelo de fibrosis pulmonar
administrado con bleomicina como en el ejemplo experimental, se
examinó el efecto de Y-27632 sobre el número de
diversas células inflamatorias en BALF.
La dosis de Y-273632 fue
administrada en días alternados a la dosis de 100 \mug/kg de la
misma manera que en el ejemplo experimental 2. El BALF fue
recuperado el día 7, día 14, día 21 y día 40 desde el comienzo de
la administración de bleomicina y se contó el número de células
totales, macrófagos, linfocitos y neutrófilos (n=5). El número de
células totales se midió por medio de un hemocitómetro. Las
preparaciones de frotis de las diversas células en DALS se
prepararon por medio de citospina (Auto Smer CF-12D,
Chiyoda seisakusho, Tokio, Japón), teñida con
May-Gruenwald y sometida a recuento bajo un
microscopio.
Los resultados se muestran el la Fig. 2, en la
que \Box muestra un grupo (BLM) sometido a administración de
bleomicina y administración en días alternados de solución salina
fisiológica, \circ muestra un grupo (grupo
Y-27632) sometido a administración de bleomicina y
administración en días alternados de Y-27632 y
\Delta muestra un grupo (grupo normal) sometido a la
administración en días alternados de solución salina fisiológica
pero sin administración de bleomicina. Los resultados se muestran
como valores medios \pm SEM (n=5). Para el ensayo se realizó un
análisis estadístico por medio de un ensayo ANOVA de dirección única
mediante el ensayo de Fisher menos significativo (*p<0,05, grupo
BLM frente a grupo Y-27632) (\NAKp<0,05; grupo
BLM frente a grupo normal) (+ p<0,005; grupo
Y-27632 frente a grupo normal).
Los recuentos de linfocitos (c) no mostraron
ninguna diferencia significativa entre los tres grupos. El grupo
Y-27362 mostró un resultado significativamente
inferior al grupo BLM en el número de células totales (a),
macrófagos (b) y neutrófilos (d).
A partir de esto se clarificó que el tratamiento
con Y-27362 suprime la infiltración de células
inflamatorias en BALF.
\newpage
Ejemplo Experimental
4
Se usaron línea celular derivada de macrófagos
alveolares de ratón (célula MH-S),
fibroblastos (célula NIH3T3) y neutrófilos de ratón. Se administró
caseína por vía intraperitoneal al ratón y los neutrófilos de ratón
se aislaron de sus ascitos después de 6 h. La quimiotaxia se midió
por medio de una cámara de Boyden (Chemotazicell, KURABO, Japón).
El tamaño de poros del filtro usado fue de 5 \mum para células
MH-S y neutrófilos y 8 \mum para células NIH3T3.
Como un factor quimiotáctico, se usó lipopolisacárido (LPS, E.
coli: B-4, Sigma, St Lois, Mo, USA) para
células MH-S, interluecinas 1\beta de ratón
(IL-1\beta, Genzyme/techne, USA) fue usado para
neutrófilos y factor activador plaquetario (PDGF-BB,
UBI, Lake Placid, USA) fue usado para células NIH3T3 y a 37ºC
durante 90 minutos para neutrófilos. Después de completarse la
reacción, las células migradas fueron teñidas con Giemsa (Muto,
Co., Ltd, Japón) y las células fueron contadas. El valor se expresa
como valor medio \pm SEM.
En células MS-H, el
Y-27632 suprimió la migración por LPS (1 \mug/ml)
de una manera dependiente de la concentración y su valor de
IC_{50} fue 4,8 \pm 2,0 \muM (n=6) (Fig. 3(a)). En
neutrófilos, Y-27632 suprimió la migración por
IL-1 (5 ng/ml) de una manera dependiente de la
concentración y su valor de IC fue 8,4 \pm 2,1 \muM (n=6) (Fig.
3(b)). En células NIH3T3, Y-27632 suprimió la
migración por PDGF-BB (10 ng/ml) de una manera
dependiente de la concentración, y su valor de IC_{50} fue 1,6
\pm 0,5 \muM (Fig. 3(c)).
A partir del ejemplo de formulación y ejemplo
experimental anteriormente mencionados y de ensayos farmacológicos,
está claro que un compuesto que tiene una actividad inhibidora de
Rho quinasa muestra un efecto preventivo y terapéutico sobre la
neumonía intersticial y fibrosis pulmonar, y es útil como un agente
para la prevención y el tratamiento de neumonía intersticial y
fibrosis pulmonar.
El modelo de neumonía intersticial (fibrosis
pulmonar) inducido por bleomicina usado en la presente invención
mostró una cantidad de expresión significativamente mayor de gen
ROCK-II y se sugirió que la activación del gen
ROCK-II estaba involucrada en la expresión de
neumonía intersticial y fibrosis pulmonar.
Además de ello, se confirmó que el compuesto que
tenía una actividad inhibidora de Rho quinasa de la presente
invención suprime la infiltración de diversas células inflamatorias
en forma alveolar traqueal y, al mismo tiempo, suprime la migración
de cada célula de células derivadas de macrófagos, fibroblastos y
neutrófilos en el modelo de neumonía intersticial (fibrosis
pulmonar) inducida por bleomicina usado en la presente
invención.
Esta solicitud esta basada en una solicitud de
patente nº 81072/199 presentada en Japón.
<110> Yoshitomi Pharmaceutical Industries,
Ltd.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Agente para la profilaxis y
tratamiento de neumonía intersticial y fibrosis pulmonar
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09352
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 11-122960
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-4-28
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Oligonucleótido diseñado para actuar
como cebador de secuenciado directo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcatggtgcat tgcgacaca
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 21
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Oligonucleótido diseñado para actuar
como cebador de secuenciado inverso
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Yoshitomi Pharmaceutical Industries,
Ltd.
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<120> Agente para la profilaxis y
tratamiento de neumonía intersticial y fibrosis pulmonar
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<130> 09352
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<150> JP 11-122960
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<151>
1999-4-28
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<160> 2
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<210> 1
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Oligonucleótido diseñado para actuar
como cebador de secuenciado directo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
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\hskip-.1em\dddseqskipcatggtgcat tgcgacaca
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<211> 21
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Oligonucléotido diseñado para actuar
como cebador de secuenciado inverso
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcgcccatag taacatcacct
\hfill21
Claims (2)
1. Uso de un compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa para la producción de un agente para la
profilaxis y el tratamiento de la neumonía intersticial y la
fibrosis pulmonar, en el que el compuesto que tiene una actividad
inhibidora de Rho quinasa es un compuesto seleccionado entre el
grupo que consiste en
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano,
(+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)-ciclohexanocarboxamida,
(R)-(+)-N-(4-piridil-4-(1-aminoetil)benzamida
y
(R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida
y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto que tiene una actividad inhibidora de Rho quinasa es
(+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
y/o una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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