KR100704704B1 - 간질성 폐렴·폐섬유증의 예방·치료약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제, 특히 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물로서 하기 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제를 제공한다:
Figure 112001024514371-pct00056
상기 식에서, 각 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

간질성 폐렴·폐섬유증의 예방·치료약{Preventives/Remedies for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis}
본 발명은 간질성 폐렴(interstitial pneumonia) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis)의 예방 및 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 Rho 키네이즈 (kinase) 저해활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
간질성 폐렴은 폐의 간질(stroma)의 염증, 즉 폐포벽 및 말초의 지지조직에서의 염증을 말한다. 국소성인 것과 확산성인 것이 있지만, 일반적으로 간질성 폐렴은 확산성 간질성 폐렴을 의미하며, 급성형과 만성형이 있다. 조직학적으로는 UIP(통상형 혹은 고전적 간질성 폐렴), BIP(폐색성 세기관지염성 간질성 폐렴), DIP(박리성 간질성 폐렴), LIP(임파구성 간질성 폐렴), GIP(거세포성 간질성 폐렴)의 5형태로 분류된다. 원인 불명의 것은 일본에서는 특발성 간질성 폐렴(IIP), 또는 구미에서는 특발성 폐섬유증(IPF)으로 부른다. 원인을 알 수 있는 것은 진폐증, 과민성폐렴, 방사선폐렴, 감염증 등이 있다. 또한 사코이도시스(sarcoidosis), 히스티오시토시스(hystiocytosis) X, 교원질환 등의 전신성 질환을 수반하는 경우도 있다. 임상적으로는 건성 기침, 노작시 호흡곤란, 발열, 곤봉형 손가락, 시아노시 스(cyanosis) 등이 발견된다. 전신성 질환에 관련해서 다른 전신 증상이 발견된다. 상기 질환은 폐 청진에 의해 벨클로 레일 음(Velcro rale, fine crackle)을 나타내고, 폐부위 X선 상(image)에서는 초기에는 갈은 불투명한 유리 형태, 진행되면 미세입자와 같은 음영, 환상 음영, 벌집 음영이 나타난다. 폐기능검사에서는 구속성 환기장애, 확산장애, 저산소혈증이 나타난다. 그의 최종 상으로서 섬유화 또는 벌집 폐를 나타나는 예후 불량의 난치성 질환이다.
간질성 폐렴에 있어서 폐의 섬유화는 병리학적으로는 폐포격벽의 비후로서, II형 폐포상피세포 및 섬유아세포의 증식과 섬유아세포로부터 생성된 교원섬유의 증가가 주요한 특징이다. 이 병의 발생원인은 아직 명확하지는 않지만, 각종의 사이토카인(cytokine)이 관여하는 것으로 예상된다. 즉, 그것에 관여하는 세포군으로서는 간엽계 세포를 구성하는 섬유아세포, 평활근세포, 혈구세포유래의 마크로파지, 임파구, 호중구, 호산구, 호염기구, 상피세포로서의 폐포상피세포, 기도상피세포, 혈관내피세포 등이 알려져 있다. 염증자극 등에 의해 이들 세포가 각각 활성화되어 각종의 사이토카인 등을 발현하고, 또한 접착분자의 변화발현도 일어난다. 이들에 의해 폐섬유는 상해되고, II형 폐포상피세포 및 섬유아세포의 증식을 일으켜 섬유화가 진행된다.
폐섬유증은 폐포벽에 확산성 섬유증식이 관찰되고, 건성 기침, 노작시 호흡곤란을 주특징으로 하는 질환이다. 폐섬유증이라는 호칭은 협의로는 간질성 폐렴의 종말을 의미하지만, 광의로는 협의의 폐섬유증과 간질성 폐렴의 병존상태를 가르킨다. 어떤 간질성 폐렴은 본 질환의 원인이 될 수 있다. 폐부위 X선 상에서 확산성 의 벌집상의 음영이나 폐의 위축이 현저하고, 폐기능 검사에서는 구속성 환기장애, 확산장애, 저산소혈증이 나타난다.
한편, 항종양제, 블레오마이신(bleomycin)은 부작용으로서 급성기에서는 확산성 폐포상해를, 만성기에서는 간질성 폐렴, 폐섬유증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 동물실험에서도 블레오마이신의 투여에서 급성기에 간질성 폐렴의 초기상을 나타내고, 만성기에서는 폐포벽의 비후, II형 폐포세포나 섬유아세포의 증식을 나타내며, 인간의 간질성 폐렴, 폐섬유증의 모델로서 많은 연구가 되고 있다.
이와 같은 간질성 폐렴 및 폐섬유증에 대한 종래의 주요 치료는 활성된 증상에 대한 스테로이드제의 투여이다. 이같은 약제는 상기 질환의 치료를 가져오는 것은 아니지만, 질환의 활동성의 저해, 질환상태의 안정화를 목표로 하고 있다. 따라서 상기 약제의 유용성은 의문시되고 있다. 또한 스테로이드제 투여에 의한 체중의 감소에 의해 급성 악화가 자주 발생하고, 드문 경우지만 치사의 결과가 나타나, 특히 만성의 경우에서는 스테로이드제의 투여는 효과가 없다고 간주된다. 또한 사코이도시스의 경우에서는, 오히려 장기 예후를 악화하는 것으로 간주된다.
따라서, 상기 간질성 폐렴 및 폐섬유증 등의 질환 자체의 치료를 목적으로 한 약제의 개발이 기대되고 있다.
한편, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물로서, 후술하는 일반식 (I)의 화합물이 보고되어 있다(WO 98/06433호). 또한 어떤 이소퀴놀린설폰아미드 유도체 및 이소퀴놀린 유도체가 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 것으로 보고되어 있다(WO98/06433호 및 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998).
또한 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물의 의약용도는 WO98/06433호에 개시되고, 넓게는 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 뇌혈관 경련저해제, 천식치료제, 말초순환장해 치료제, 조산예방제, 동맥경화치료제, 항암제, 항염증제, 면역저해제, 자기면역질환치료제, 항AIDS제, 골다공증치료제, 망막증치료제, 뇌기능개선제, 피임제, 소화관감염예방약으로서 유용하다고 기재되어 있다. 그러나 WO98/06433호에는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 알려주지 못하고 있고, 이같은 효과를 암시하는 기재도 없다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 강력하고 지속성이 있는 관상(coronary), 뇌, 신장 및 말초동맥 등의 순환기계 질환 예방 및 치료제(예, 고혈압치료제, 협심증치료제, 신장 및 말초순환장애치료제, 뇌혈관경련저해제 등)로서, 더욱이 천식치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다.(JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 및 WO95/28387).
또한 상술한 WO98/06433호에서 기술된 이소퀴놀린설폰아미드 유도체는 혈관확장제, 고혈압치료제, 뇌기능개선제, 항천식제, 심장보호제, 혈소판응집저해제, 정신증후치료제, 항염증제, 과점성증후군치료 또는 예방제, 간질성 폐렴 및 폐섬유증치료제, 안압저하제, 뇌혈전에 의한 운동마비의 개선제, 바이러스 감염증 예방제 및 전사조절인자저해제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277979, WO97/23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 및 JP-A-10-87491).
또한 상기 문헌(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1)Suppl., R219, 1998) 기재의 이소퀴놀린 유도체는 혈관경련에 의한 뇌조직장애의 예방 및 치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(WO97/28130호).
그러나, Rho 저해활성을 갖는 이들 화합물은 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료에 유용하다고 기재되지 않았으며, 이런 유용성을 암시하는 기재도 없다
발명의 개시
본 발명은 상기의 문제점을 해결하는 것을 목적으로 하며, 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료효과가 우수한 신규 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료효과를 갖고, 간질성 폐렴 예방 및 치료제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명은 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
(1) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물을 포함하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제.
(2) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 간질성 폐 렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제:
Figure 112001024514371-pct00001
상기 식에서,
Ra 는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001024514371-pct00002
Figure 112001024514371-pct00003
상기 화학식 (a) 및 (b)에서,
R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식 (d)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001024514371-pct00004
여기에서, R6 은 수소, 알킬 또는 화학식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고, R7 은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6 및 R7 은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001024514371-pct00005
여기에서, R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
화학식 (c)에서,
L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 화학식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
Figure 112001024514371-pct00006
Figure 112001024514371-pct00007
여기에서, B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
W 는 알킬렌을 나타내며,
Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
X 는 알킬렌을 나타내며,
Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
화학식 (c)에서,
파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R5 는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내고,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(3) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1) 또는 (2)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제:
Figure 112001024514371-pct00008
상기 식에서,
Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
Figure 112001024514371-pct00009
Figure 112001024514371-pct00010
여기에서,
R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
Figure 112001024514371-pct00011
여기에서,
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이 클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(4) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제.
(5) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제.
(6) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(7) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (6)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(8) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I')의 아미드 화 합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (6) 또는 (7)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(9) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (6)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제용 약제학적 조성물.
(10) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제용 약제학적 조성물.
(11) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하여 간질성 폐렴 및 폐섬유증을 예방 및 치료하는 방법.
(12) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (11)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증을 예방 및 치료하는 방법.
(13) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (11) 또는 (12)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증을 예방 및 치료하는 방법.
(14) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)- 1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (11)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증을 예방 및 치료하는 방법.
(15) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (11)의 간질성 폐렴 및 폐섬유증을 예방 및 치료하는 방법.
(16) 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제를 제조하기 위한 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물의 용도.
(17) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (16)의 용도.
(18) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 상기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (16) 또는 (17)의 용도.
(19) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부 가염인 상기 (16)의 용도.
(20) Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (16))의 용도.
(21) 상기 (6) 내지 (10) 중의 어느 하나의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이 약제학적 조성물은 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야만 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
도 1은 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서 ROCK-II 유전자의 발현량을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 ROCK-II 유전자의 상대적 발현량(ROCK-II mRNA/GAPDH mRNA)을 나타내고, 횡축은 블레오마이신 투여후의 시간(일 수)을 나타낸다. □는 블레오마이신 비-투여 군을 나타내고, ■는 블레오마이신투여 군(전체 투여량 200mg/kg)을 나타낸다(n=4, * p<0.05)
도 2는 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서 기관지폐포 세정액중의 염증세포수에 대한 본 발명 화합물(Y-27632)의 효과를 나타낸 그래프이며, 여기에서 종축은 각 염증세포의 수를 나타내고, 횡축은 블레오마이신 투여후의 시간(일 수)을 나타낸다. □는 블레오마이신 투여하고 생리식염수를 격일 투여한 군(BLM군)을, ○는 블레오마이신을 투여하고 Y-27632를 격일 투여한 군(Y-27632군)을, △는 블레오마이신을 투여하지 않고 생리식염수를 격일 투여한 군(정상군)을 각각 나타낸다(n=5, * p<0.05: BLM군 대 Y-27632군, §p<0.05: BLM군 대 정상군, + p<0.05: Y-27632군 대 정상군).
도 3은 본 발명의 화합물(Y-27632)의 세포 주화성(chemotaxis)에 대한 작용을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 이주(migrated) 세포의 수를 나타내고, 횡축은 Y-27632의 농도를 나타낸다(n=6, * p<0.05: Y-27632 미처리군 대 Y-27632 처리군).
본 발명에서의 간질성 폐렴은 폐의 간질(stroma)의 염증, 즉 폐포벽 및 말초의 지지조직에서의 염증을 말한다. 국소성인 것과 확산성인 것이 있지만, 일반적으로 간질성 폐렴은 확산성 간질성 폐렴을 의미하며, 급성형과 만성형이 있다. 조직학적으로는 UIP(통상형 혹은 고전적 간질성 폐렴), BIP(폐색성 세기관지염성 간질성 폐렴), DIP(박리성 간질성 폐렴), LIP(임파구성 간질성 폐렴), GIP(거세포성 간질성 폐렴)의 5형태로 분류된다. 원인 불명의 것은 일본에서는 특발성 간질성 폐렴(IIP), 또는 구미에서는 특발성 폐섬유증(IPF)로 부른다. 원인을 알 수 있는 것은 진폐증, 과민성폐렴, 방사선폐렴, 감염증 등이 있다. 또한 사코이도시스, 히스티오시토시스 X, 교원질환 등의 전신성 질환을 수반하는 경우도 있다. 임상적으로는 건성 기침, 노작시 호흡곤란, 발열, 곤봉형 손가락, 시아노시스 등이 발견된다. 전신성 질환에 관련해서 다른 전신 증상이 발견된다. 상기 질환은 폐 청진에 의해 벨클로 레일 음을 나타내고, 폐부위 X선 상에서는 초기에는 갈은 불투명한 유리 형태, 진행되면 미세입자와 같은 음영, 환상 음영, 벌집 음영이 나타난다. 폐기 능검사에서는 구속성 환기장애, 확산장애, 저산소혈증이 나타난다.
본 발명에서의 폐섬유증은 폐포벽에 확산성 섬유증식이 관찰되고, 건성 기침, 노작시 호흡곤란을 주특징으로 하는 질환이다. 폐섬유증이라는 호칭은 협의로는 간질성 폐렴의 종말을 의미하지만, 광의로는 협의의 폐섬유증과 간질성 폐렴의 병존상태를 가르킨다. 어떤 간질성 폐렴은 본 질환의 원인이 될 수 있다. 폐부위 X선 상에서 확산성의 벌집상의 음영이나 폐의 위축이 현저하고, 폐기능 검사에서는 구속성 환기장애, 확산장애, 저산소혈증이 나타난다.
본 발명에서, Rho 키네이즈란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/스레오닌 키네이즈를 의미한다. 예를 들어, ROKα(ROCKII: Leung, T. et al, J. Bio1. Chem., 270, 29051∼29054, 1995), p 160 ROCK(ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885∼1893, 1996) 및 세린/스레오닌 키네이즈 활성을 갖는 그밖의 다른 단백질이 예시된다.
본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물로는 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 것이면 어떠한 것이라도 가능하다. 구체적으로는 상기 WO98/06433호 및 WO97/28130호[특히, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998]에 기재된 아미드 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 화합물 및 이소퀴놀린 유도체을 언급할 수 있다.
예컨대, 상기 아미드 화합물로서는 상기 일반식 (I)의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')의 화합물이 사용된다. 상기 이소퀴놀린설폰산 유도체로서는 염산 파수딜(fasudil)[헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린설포닐)-1-H-1,4-디아제핀] 등이 사용된 다. 상기 이소퀴놀린 유도체로서는 이염산 헥사히드로-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (S)-(+)-헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 이염산 헥사히드로-7-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 이염산 헥사히드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (R)-(-)-헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (R)-(+)-헥사히드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 등이 사용된다.
바람직하게는 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히 바람직하게는 일반식 (I')의 아미드 화합물이 사용된다.
본 발명에서, 1 종의 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 단독으로 사용될 수 있거나, 필요에 따라 수종의 화합물이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 일반식 (I) 및 (I')의 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R, R' 및 R1 에서의 알킬은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이며, 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬 부위가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 상기 언급된 사이클로알킬이며 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)인 것이며, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필, 사이클로헵틸프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸, 사이클로헵틸부틸, 사이클로프로필헥실, 사이클로펜틸헥실, 사이클로헥실헥실, 사이클로헵틸헥실 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 아르알킬은 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등과 같은 페닐알킬이 있다.
R, R' 및 R1 의 환상에서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환체는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬(R, R' 및 R1 에서의 알킬과 동일), 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시), 아르알킬(R, R' 및 R1 에서의 아르알킬과 동일) 또는 할로알킬(1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환된 R, R' 및 R1 에서의 알킬로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등이 예시된다), 니트로, 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
인접한 질소원자와 함께 R 및 R1 또는 R' 및 R1 이 결합하여 형성된 그룹은 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 5 또는 6-원 환 및 그의 결합환이다. 이들의 예로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸릴, 2,3-디하이드로티아졸-3-일 등이 포함된다. 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬 및 할로알킬 등이 예시된다. 여기에 사용된 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R2 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 아실은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐 부티릴 등)이다.
R3 및 R4 에서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬을 갖는 알킬아미노이다. 이들의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다.
R3 및 R4 에서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일이고, 벤질 또는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일 등인 것이며, 이들로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬인 것이며, 이들로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬옥시는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질티오, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬카바모일은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 카바모일이며, 이들로 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등이 예시된다.
R5 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R5 에서의 알콕시카보닐옥시는 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, sec-부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 알카노일옥시는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일인 것이며, 이들로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 아르알킬옥시카보닐옥시는 아르알킬 부위가 C1-C4-알킬을 갖는 아르알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시카보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카보닐옥시, 3-페닐프로필옥시카보닐옥시, 4-페닐부틸옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R6 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R8 및 R9 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R8 및 R9 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R7 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, R7 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클을 형성하는 R6 및 R7 에 의해 함께 형성된 그룹은 이미다졸-2-일, 트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 갖는 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일 등이다. 여기에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 할로알킬 등이 예시된다. 여기에서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에서의 하이드록시알킬은 1 내지 3 개의 하이드록시에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이 예시된다.
R10 및 R11 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R10 및 R11 에서의 할로알킬 및 알콕시카보닐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R10 및 R11 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에 의해 함께 형성된 사이클로알킬은 R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬과 동일하다.
L 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
L 에서의 아미노알킬은 아미노에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 아미노알킬이며, 이들로 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 등이 예시된다.
L 에서의 카바모일알킬은 카바모일에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실 등이 예시된다.
L 에서의 프탈이미도알킬은 프탈이미드에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이다. 이들로 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-프탈이미도에틸, 3-프탈이미도프로필, 4-프탈이미도부틸, 5-프탈이미도펜틸, 6-프탈이미도헥실 등이 예시된다.
B 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알콕시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 하이드록시알킬은 R10 및 R11 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알카노일옥시알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일 부위를 갖는 알카노일옥시에 의해 치환된 것이며, 이들로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸 등이 예시된다.
B 에서의 알콕시카보닐알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 1 내지 6 의 알콕시 부위를 갖는 알콕시카보닐에 의해 치환된 것이며, 이들로 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 이소프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 이소부톡시카보닐메틸, sec-부톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 펜틸옥시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 프로폭시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐에틸, 부톡시카보닐에틸, 이소부톡시카보닐에틸, sec-부톡시카보닐에틸, t-부톡시카보닐에틸, 펜틸옥시카보닐에틸, 헥실옥시카보닐에틸 등이 예시된다.
Q1, Q2 및 Q3 에서의 할로겐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Q1 및 Q2 에서의 아르알킬옥시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
Q3 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
W, X 및 Y 에서의 알킬렌은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌이며, 이들로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 예시된다.
Y 에서의 알케닐렌은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알케닐렌이며, 이들로 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 예시된다.
Rb 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rc 에서의 질소를 갖는 단일환이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸 등이고 축합환인 경우 헤테로사이클로는 피롤로피리딘(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4-b]피리딘 등), 피라졸로피리딘(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 등), 이미다조피리딘(예: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 등), 피롤로피리미딘(예: 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘 등), 피라졸로피리미딘(예: 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 등), 이미다조피리미딘(예: 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5 -d]피리미딘 등), 피롤로트리아진(예: 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예: 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 등), 트리아졸로피리딘(예: 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 등), 트리아졸로피리미딘 (예: 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 등), 시놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예: 피리도[2,3-c]피리다진 등), 피리도피라진(예: 피리도[2,3-b]피라진 등), 피리도피리미딘(예: 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘 등), 피리미도피리미딘(예: 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘 등), 피라지노피리미딘(예: 피라지노[2,3-d]피리미딘 등), 나프티리딘(예: 1,8-나프티리딘 등), 테트라졸로피리미딘(예: 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 등), 티에노피리딘(예: 티에노 [2,3-b]피리딘 등), 티에노피리미딘(예: 티에노[2,3-d]피리미딘 등), 티아졸로피리딘(예: 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘 등), 티아졸로피리미딘(예: 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 등), 옥사졸로피리딘(예: 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 등), 옥사졸로피리미딘(예: 옥사졸로 [4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 등), 퓨로피리딘(예: 퓨로[2,3-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘 등), 퓨로피리미딘(예: 퓨로[2,3-d]피리미딘, 퓨로[3,2-d]피리미딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리미딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 등), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 등이 예시된다. 이들 환이 수소화된 방향족 환을 형성하는 경우, 환중의 탄소원자는 카보닐일 수 있고, 예 를 들어 2,3-디하이드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디하이드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘 등이 포함된다.
이들 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 알콕시알킬(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
여기에서, 임의로 치환된 히드라지노의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 이때 알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, 임의로 치환된 히드라지노의 예로 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 예시된다.
일반식 (I)로는 하기 화합물들이 예시된다:
(1) 4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(2) 1-벤질옥시카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(3) 1-벤조일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(4) 1-프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(5) [3-(2-(2-티에닐메틸)페녹시)-2-하이드록시프로필]-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(6) 4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(7) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(8) 3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(9) 1-벤질-3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(10) 1-(2-(4-벤질옥시페녹시)에틸)-4-(N-(2-피리딜)-N-벤질카바모일)피리딘,
(11) 1-포르밀-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(12) 4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(13) 1-이소프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(14) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(15) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(16) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(17) 1-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(18) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(19) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(20) 1-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(21) 1-디페닐메틸-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(22) 1-[2-(4-(5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일)페닐)에틸]-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(23) 1-(4-(4,5-디하이드로-2-푸릴)페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(24) 1-(2-니트로페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(25) 1-(2-아미노페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(26) 1-니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(27) 1-이소니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(28) 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(29) 1-아세틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(30) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(31) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(32) 1-(1-(4-하이드록시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(33) 1-(1-(4-벤질옥시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(34) 1-(2-(4-하이드록시페녹시)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(36) 1-(1-메틸-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(37) 1-신나밀-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(38) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(39) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(40) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(41) 1-(2-페닐에틸)-4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모 일]피페리딘,
(42) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(43) 1-(3-클로로페닐)카바모일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(44) 1-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(45) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(46) 1-니코티노일-3-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(47) 1-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(48) 1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(49) 1-(4-니트로벤질)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(50) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(51) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(52) 4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(53) 1-(2-클로로니코티노일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(54) 3-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(55) 1-(4-프탈이미도부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(56) 1-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시신나모일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(57) 1-카바모일메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(58) 1-벤질옥시카보닐-4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(59) 4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(60) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(61) 트랜스-4-아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(62) 트랜스-4-포름아미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(63) 트랜스-4-디메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(64) N-벤질리덴-트랜스-(4-피리딜카바모일)사이클로헥실메틸아민,
(65) 트랜스-4-벤질아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(66) 트랜스-4-이소프로필아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(67) 트랜스-4-니코티노일아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(68) 트랜스-4-사이클로헥실아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(69) 트랜스-4-벤질옥시카복사미드-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(70) 트랜스-4-아미노-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(71) 트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(72) 트랜스-4-아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(73) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-사이클로헥산카복실산,
(74) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(75) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(76) (+)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(77) (-)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(78) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(79) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(80) (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(81) (-)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(82) 트랜스-4-(4-클로로벤조일)아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(83) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(84) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(85) 트랜스-4-메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(86) 트랜스-4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(87) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(88) 트랜스-4-아미노메틸-1-[(3-하이드록시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(89) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(90) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-[(3-벤질옥시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(91) 트랜스-4-프탈이미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(92) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(93) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(94) 4-(트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(95) 4-(트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(96) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(97) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(98) 트랜스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(99) 트랜스-4-(2-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(100) 트랜스-4-(2-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(101) 트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(102) 트랜스-4-아미노메틸-트랜스-1-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(103) 트랜스-4-벤질아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(104) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사 이클로헥산,
(105) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(N-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(106) 트랜스-4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(107) 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(108) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(109) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(111) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(112) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(113) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(114) (+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복 사미드,
(115) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(116) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(117) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(118) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(119) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(120) 트랜스-N-(7H-이미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(121) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(122) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(123) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(124) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(125) 트랜스-N-(4-피리다지닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(126) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산 카복사미드,
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(128) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(129) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(130) 트랜스-N-(3-시아노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(131) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(132) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(133) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(134) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(135) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(136) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(137) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(138) 트랜스-N-(2-아지드-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(139) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(140) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(141-1) 트랜스-N-(2-카복시-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(141-2) (R)-(+)-트랜스-N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(142) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(143) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(144) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(145) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(146) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(147) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(148) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(149) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(150) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(151) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(152) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(153) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-옥틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(154) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-벤질-3-에틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(155) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(156) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(157) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(158) N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
(159) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드,
(160) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드,
(161) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(162) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(163) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
(164) N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드,
(165) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(166) (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(167) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(168) N-(4-피리딜)-4-구아니디노벤즈아미드,
(169) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드,
(170) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드,
(171) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-하이드록시벤즈아미드,
(172) N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드,
(173) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(174) N-(4-피리딜)-3-아미노-4-아미노메틸벤즈아미드,
(175) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(176) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(177) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(178) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드,
(179) (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(180) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(181) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드,
(182) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(183) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(184) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-하이드록시벤즈아미드,
(185) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(186) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(187) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(188) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드,
(189) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(190) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(191) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)벤즈아미드,
(192) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(193) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(194) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(195) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-아미노아세틸-4-피페리딘카복사미드,
(196) N-(1-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(197) N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(198) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(199) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-아미디노-4-피페리딘카복사미드,
(200) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(201) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-벤질-4-피페리딘카복사미드,
(202) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(203) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드.
화합물 (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) 및 (179)가 바람직하다.
Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가 염일 수 있으며, 이때 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 및 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시크르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은 유기산이 예시된다. 카복실 그룹을 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신 등과 같은 아미노산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 1/2 하이드레이트, 1/3 하이드레이트, 1/4 하이드레이트, 2/3 하이드레이트, 3/2 하이드레이트, 6/5 하이드레이트 등이 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
상기 언급된 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 광학 이성체, 그의 라세메이트 또는 시스-트랜스 이성체를 갖는 경우, 이들은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 이성체는 통상적인 방법으로 분리할 수 있거나, 이성체의 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염은 인간, 소, 말, 개, 마우스, 랫트 등을 포함한 포유동물에게서 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료 효과를 갖는다. 따라서, 이들은 다양한 형태의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제로 사용할 수 있다.
본 발명의 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 제제는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
예를 들어, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체(예: 부형제, 결합제, 붕해제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 경구 또는 비경구 제제용으로 적합한 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예: 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 안연고 등의 형태로 수득한다.
고형 제제를 제조하는 경우, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카 복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 정제는 필요에 따라 전형적으로 코팅하여 당의정, 장용피정, 필름-코팅정, 이상(two-layer) 정제 및 다상 정제를 수득할 수 있다.
반고형 제제를 제조하는 경우, 동물 및 식물성 지방 및 오일(예: 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 미네랄 지방 및 오일(예: 바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예: 호호바유, 카바우바 왁스, 비즈왁스 등), 부분 또는 완전 합성 글리세롤 지방산 에스테르(예: 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등이 사용된다.
상업적으로 구입가능한 이들 제품의 예로 Whitepsol(Dynamitnovel Ltd. 제품), Farmazol(NoF Corporation) 등이 포함된다.
액형 제제를 제조하는 경우, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다. 주사제를 제조하는 경우, 생리 식염수, 등장액, 오일(예: 참깨유 및 대두유) 등과 같은 멸균 수용액이 사용된다. 필요에 따라, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 비이온성 계면활성제, 가용화제(예: 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등과 같은 적합한 현탁제가 함께 사용될 수 있다. 또한, 점안제를 제조하는 경우, 수성 액체 또는 수용액, 특히 멸균 주사용 수용액이 사용된다. 점안제는 적합하게는 완충제(완충제는 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 카보네이트 완충액 등이 자극을 감소하기 위해 적합하다), 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점조제, 킬레이트제, pH 조정제(일반적으로, pH는 약 6∼8.5로 조정하는 것이 바람직하다), 방향제와 같은 각종 첨가제를 임의 첨가할 수 있다.
이들 제제의 유효성분인 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물의 양은 제제의 0.1∼100중량%, 적합하게는 1∼50중량%이다. 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라지지만, 통상 경구투여의 경우, 성인 1일당 1∼500mg 정도이고, 이들을 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 제제 실시예 및 실험예로 더욱 상세히 설명한다. 다만, 본 발명이 이들에 의해 어떤 방식으로든 제한되지는 않는다.
제제 실시예 1 : 정제
본 발명의 화합물 A 10.0 ㎎
락토스 50.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
결정성 셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎

본 발명의 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 다음에, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. Ø7 ㎜ 펀치를 사용하여 정제당 120 ㎎의 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2 : 캅셀제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
옥수수 전분 35.0 ㎎
셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 ㎎
활석 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 다음에, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 경질 캅셀(No.4)에 충전하여 120 ㎎의 캅셀제를 수득하였다.
본 발명의 약제학적 제제의 약물학적 작용은 하기 실험예에 설명한다.
하기의 실험예에서, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물인 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl + 1H2O(이하, Y-27632라 함)을 사용하였다. Y-27632는 예정된 농도를 얻기위해서 생리학적 식염수내에 용해하고 희석하였다.
실험예 1: 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서 ROCK-II 유전자의 발현
실험방법
웅성 C57BL/6 마우스(6주령, 약 15g)를 1군 4마리(n=4)로 하고, 이것에 블레오마이신을 격일로 5회 복강내 투여하고(합계 투여량: 200mg/kg), 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델을 제작하였다.
블레오마이신 투여개시후 7, 14, 21, 40일의 폐에서의 ROCK-II 유전자의 발현량을 측정하였고, 블레오마이신을 투여하지 않은 동물의 값도 함께 측정하였다. ROCK-II 유전자의 발현량은 real time quantitative RT-PCR법을 사용하여 측정하였다. 프라이머로서, 하기 서열을 사용하였다[forward: CATGGTGCATTGCGACACA(서열 번호 1), reverse: TCGCCCATAGTAACATCACCT(서열 번호 2). ROCK-II 유전자의 발현량은 GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) 유전자의 발현량을 사용하여 (ROCK-II mRNA)/(GAPDH mRNA)로서 상대적으로 나타내었다. 결과는 평균 ±SEM(n=4)로 나타내었다. 검정은 (Satical analysis는 Fisher's least significance test가 후행하는 One-way ANOVA test로 수행하였다)로 행하였다.
실험결과
블레오마이신 투여군의 ROCK-II 유전자의 발현량은 블레오마이신 비투여군과 비교해서 7일 및 21일에 유의성있게 높았다(도 1). 특히 21일에는 블레오마이신 비투여군과 비교해서 약 9배 상승하였다.
실험예 2: 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서의 효과
실험예 1에서 조제한 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델을 이용하여 본 발명의 유발 간질성 폐렴(폐섬유증)에 대한 효과를 조사하였다.
실험방법
Y-27632는 블레오마이신 투여개시 처음 일(0회)에서 8일(5회 투여)까지는 블레오마이신 투여의 직전에 복강내 투여하고, 이하 40일까지는 단독으로 격일 투여하였다. 40일에 폐의 섬유화의 정도를 하이드록시프롤린 함량 및 조직염색에 의해 측정하였다. 하이드록시프롤린 함량은 Tran 등의 보고(Tran 등, J. Clin. Invest., 99: 608∼617, 1997)에 따라 측정하였다. 또한 조직염색에 의한 섬유화의 정도는 Aschcroft 스코어(Aschcroft 등, J. Clin. Pathol., 41:467∼70, 1988)에 의해 평가하였다.
실험결과
1. 하이드록시프롤린 함량
Y-27632는 블레오마이신 투여에 의한 하이드록시프롤린 함량의 상승을 용량의존적으로 억제하였다(표 1). 또한 억제율은 블레오마이신 단독 투여군을 0% 억제로, 또는 생리식염수 투여군을 100% 억제로 하여 계산하였다.
억제율(%)
블레오마이신 + Y-27632(100㎍/kg) + Y-27632(10㎍/kg) + Y-27632(1㎍/kg) + Y-27632(0.1㎍/kg) + Y-27632(0.01㎍/kg) 53.8 38.6 30.0 28.2 -10.6
Y-27632 단독(1000㎍/kg) 92.1
2. 조직염색법에 의한 폐섬유화의 정도의 측정
Y-27632은 블레오마이신 투여에 의한 Aschcroft 스코어의 상승을 10㎍/kg 이상의 용량에서 억제하였다(표 2). 표 중, * : p < 0.05, ** : p < 0.01을 나타낸다.
Aschcroft 스코어(평균±표준편차)
블레오마이신 단독 3.54±0.43
블레오마이신 + Y-27632(0.1㎍/kg) + Y-27632(10㎍/kg) + Y-27632(100㎍/kg) 2.79±0.26 1.85±0.26** 1.98±0.41*
Y-27632(1000㎍/kg) 1.33±0.21
생리식염수 투여군 1.12±0.32

실험예 3: 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서의 기관지폐포 세정액(BALF)중의 염증세포수에 대한 작용
실험방법
실험예 1과 같이 블레오마이신을 투여한 폐섬유증 모델을 이용하여, BALF내의 다양한 염증세포의 수에 대한 Y-27632의 작용을 조사하였다.
Y-27632의 투여량은 100㎍/kg으로하고, 실험예 2와 같이 격일 투여하였다. 블레오마이신 투여개시부터 7일, 14일, 21일 및 40일에 BALF를 회수하고, 총 세포수, 마크로파지수, 림파구수 및 호중구수를 측정하였다(n = 5). 총 세포수는 헤모사이토미터에 의해 측정하였다. BALF내의 각종 세포의 도말표본은 사이토스핀(Auto Smer CF-12D, Chiyoda seisakusho, Tokyo, 일본)에 의해 제조하고, May-Gruenwald 염색을 행한 후, 현미경하에서 계측하였다.
실험결과
결과를 도 2에 나타내었다. □는 블레오마이신을 투여하고 생리식염수를 격일 투여한 군(BLM군)을, ○는 블레오마이신을 투여하고 Y-27632을 격일 투여한 군(Y-27632군)을, △는 블레오마이신을 투여하지 않고 생리식염수를 격일 투여한 군(정상군)을 각각 나타낸다. 결과는 평균±SEM(n=5)로 나타내었다. 검정은 (Satical analysis는 Fisher's least significance test가 후행하는 One-way ANOVA test로 수행하였다)로 행하였다(* p<0.05: BLM군 대 Y-27632군)(§p<0.05: BLM군 대 정상 군)(+ p<0.05: Y-27632군 대 정상 군).
임파구수(c)는 3군간에 유의성있는 차이를 보이지 않았다. Y-27632군은 BLM군과 비교하여 총 세포수(a), 마크로파지수(b) 및 호중구수(d)에서 유의성있게 낮은 결과를 나타냈다.
이것으로부터, Y-27632 처리에 의한 BAL 중의 염증세포의 침윤이 억제되는 것을 명확하다.
실험예 4: 세포주화성(chemotaxis)에 대한 작용
실험방법
마우스 폐포 마크로파지 유래 세포주(MH-S 세포), 섬유아세포(NIH3T3 세포)및 마우스 호중구를 사용하였다. 마우스 호중구는 마우스에 카제인을 복강내에 투여하고, 6시간 후의 복수(ascite)중에서 단리한 것을 사용하였다. 세포주화성은 보이덴챔버(Boyden chamber, chemotaxicell, KURABO, 일본)에 의해 측정하였다. 사용한 필터의 구멍크기는 MH-S세포 및 호중구에서는 5㎛, NIH3T3 세포에서는 8㎛의 것을 사용하였다. 주화성인자로서는 MH-S세포에 대해서는 리포폴리사카라이드(LPS, 대장균;B-4, 시그마사, 세인트루이스, MO, 미국)를, 호중구에 대해서는 마우스 인터루킨 1β(IL-1β, Genzyme/techne, 미국)을, NIH3T3 세포에 대해서는 혈소판 활성인자(PDGF-BB, UBI, Lake Placid, 미국)을 사용하였다. 주화성인자는 하층에 첨가하고, Y-27632는 상층에 여러 농도로 첨가하였다. 반응은 MH-S 세포 및 NIH3T3 세포의 경우는 37℃에서 120분간 수행하고, 호중구의 경우는 37℃에서 90분간 행하였다. 반응종료후, 이주세포를 Giemsa(Muto, CO, Ltd, 일본)로 염색하고, 세포수를 계측하였다. 수치는 세포수를 평균±SEM으로 나타내었다.
실험결과
MH-S세포에서, Y-27632는 LPS(1㎍/ml)에 의한 이주(migration)를 농도의존적 으로 억제하였고, 이것의 IC50 값은 4.8±2.0μM(n=6)이었다. 호중구에서, Y-27632는 IL-1β(5ng/ml)에 의한 이주를 농도의존적으로 억제하였고, 이것의 IC50 값은 8.4±2.1μM(n=6)이었다(도 3(b)). NIH3T3 세포에서, Y-27632는 PDGF-BB(10ng/ml)에 의한 이주를 농도의존적으로 억제하였고, 이것의 IC50 값은 1.6±0.5μM(n=6)이었다(도 3(c)).
상기 제제 실시예 및 실험예 및 약리학적 실험으로부터, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물은 간질성 폐렴 및 폐섬유증에 대한 예방 및 치료효과를 나타내고, 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제로서 유용함이 명백하다.
또한 본 발명에서 사용한 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증)의 모델에서 유의성있게 높은 ROCK-II 유전자의 발현량을 나타내었고, ROCK-II 활성화가 간질성 폐렴 및 폐섬유증 발현에 관여하는 것을 제시하였다.
더욱이, 본 발명의 Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물은 본 발명에서 사용된 블레오마이신 유발 간질성 폐렴(폐섬유증) 모델에서 가관지 폐포중의 각종 염증세포의 침윤을 억제하고, 동시에 마크로파지 유래 세포, 섬유아세포, 효중구의 각 세포의 이주를 억제하는 것을 확인하였다.
본 출원은 일본에서 출원한 특허출원 제81072/1999호에 기초하며, 이 내용은 참고문헌에 의해 본 명세서에 삽입된다.
서열 표 프리 텍스트
서열번호 1 : 시퀀싱 프라이머(forward)로 작용하도록 설계된 올리고뉴클레오티드.
서열번호 2 : 시퀀싱 프라이머(reverse)로 작용하도록 설계된 올리고뉴클레오티드.
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Claims (21)

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  4. Rho 키네이즈 저해활성을 갖는, (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제.
  5. 제 4 항에 있어서, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료제.
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  9. Rho 키네이즈 저해활성을 갖는, (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, Rho 키네이즈 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질성 폐렴 및 폐섬유증의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
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