DE60211937T2

DE60211937T2 - Verwendung von flibanserin bei der behandung von störungen des sexuellen verlangens

Info

Publication number: DE60211937T2
Application number: DE60211937T
Authority: DE
Inventors: Robert Kenneth Toronto EVANS; Franco Borsini
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-10-20
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2022-10-05
Also published as: ES2266632T3; US20180055839A1; US20150342948A1; IL160389A0; US20150011563A1; DK1446122T3; US20190000842A1; JP2012067134A; AU2002333894B2; CN102125557A; KR20110132479A; JP2005506370A; CN101347431A; NZ532079A; EA007274B1; US10098876B2; HUP0401023A3; US20070072872A1; PL367358A1; KR20040047931A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Flibanserin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des sexuellen Verlangens.
Beschreibung der Erfindung
Die Verbindung 1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (Flibanserin) ist in Form ihres Hydrochlorids in der europäischen Patentanmeldung EP-A-526434 offenbart und weist die folgende chemische Struktur auf:
Flibanserin zeigt eine Affinität zum 5-HT_1A- und 5-HT₂-Rezeptor. Es ist deshalb ein vielversprechendes therapeutisches Mittel für die Behandlung einer Vielfalt von Krankheiten, zum Beispiel Depression, Schizophrenie und Angst.
In Studien von männlichen und weiblichen Patienten, die an einer sexuellen Dysfunktion leiden, wurde gefunden, dass Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, Eigenschaften der Erhöhung des sexuellen Verlangens zeigt. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form der seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des sexuellen Verlangens.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus hypoaktivem Wunsch nach Sexualität (Hypoactive Sexual Desire Disorder), Verlust an sexuellem Verlangen, Mangel an sexuellem Verlangen, verringertem sexuellem Verlangen, gehemmtem sexuellem Verlangen, Verlust an Libido, Libidostörung und Frigidität.
Besonders bevorzugt gemäß der Erfindung ist die Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Störung mit hypoaktivem Wunsch nach Sexualität (Hypoactive Sexual Desire Disorder), Verlust an sexuellem Verlangen, Mangel an sexuellem Verlangen, verringertem sexuellem Verlangen, gehemmtem sexuellem Verlangen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Störung mit hypoaktivem sexuellem Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder) und Verlust an sexuellem Verlangen.
Die beobachteten Auswirkungen von Flibanserin können bei Männern und Frauen erzielt werden. Jedoch wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion bevorzugt.
Die vorteilhaften Auswirkungen von Flibanserin können unabhängig davon, ob die Störung lebenslang bestand oder erworben wurde, und unabhängig vom ätiologischen Ursprung (organischem – sowohl physischem als auch Arzneistoff-induziertem –, psychogenem, einer Kombination von organischem – sowohl physischem als auch Arzneistoff-induziertem – und psychogenem oder unbekannt) beobachtet werden.
Flibanserin kann gegebenenfalls in Form seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Geeignete Säureadditionssalze umfassen zum Beispiel jene der Säuren, die aus Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und Citronensäure ausgewählt sind. Mischungen der oben erwähnten Säure-Additionssalze können ebenfalls verwendet werden. Aus den oben erwähnten Säureadditionssalzen werden das Hydrochlorid und das Hydrobromid, insbesondere das Hydrochlorid, bevorzugt.
Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet, kann dem herkömmlichen pharmazeutischen Präparat in fester, flüssiger oder Spray-Form einverleibt werden. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel in einer Form dargereicht werden, die für die orale, rektale, parenterale Verabreichung oder für die nasale Inhalation geeignet ist: bevorzugte Formen umfassen zum Beispiel Kapseln, Tabletten, beschichtete Tabletten, Ampullen, Suppositorien und Nasenspray.
Der aktive Bestandteil kann Hilfsstoffen oder Trägern einverleibt werden, die herkömmlich in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie zum Beispiel Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wässrige oder nicht-wässrige Vehikel, Polyvinylpyrrolidon, halbsynthetische Glyceride von Fettsäuren, Benzalkoniumchlorid, Natriumphosphat, EDTA, Polysorbat 80. Die Zusammensetzungen werden vorteilhaft in Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzige Dosis des aktiven Bestandteils zuführt. Der anwendbare Dosisbereich pro Tag liegt zwischen 0,1 bis 400, bevorzugt zwischen 1,0 bis 300, bevorzugter zwischen 2 bis 200 mg. Jede Dosierungseinheit kann zweckmäßig 0,01 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,1 bis 50 mg, enthalten.
Geeignete Tabletten können zum Beispiel durch Mischen der aktiven Substanz(en) mit bekannten Hilfsstoffen, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Lactose, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln für die Verzögerung der Freisetzung, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch mehrere Schichten umfassen.
Beschichtete Tabletten können demgemäss durch Beschichten von Kernen, die analog zu Tabletten produziert werden, mit Substanzen hergestellt werden, welche normalerweise für die Tablettenbeschichtung verwendet werden, zum Beispiel Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid oder Zucker. Um eine verzögerte Freisetzung zu erzielen oder Inkompatibilitäten zu verhindern, kann der Kern auch aus einer Anzahl von Schichten bestehen. Ähnlich kann der Tablettenüberzug aus einer Anzahl von Schichten bestehen, um eine verzögerte Freisetzung zu erzielen, möglicherweise unter Verwendung der oben erwähnten Hilfsstoffe für die Tabletten.
Sirupe oder Elixiere, welche die aktiven Substanzen oder deren Kombinationen gemäß der Erfindung enthalten, können zusätzlich ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerol oder Zucker, und einen Geschmacksverstärker, zum Beispiel ein Geschmacksmittel wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können auch Suspendierhilfsmittel oder Verdickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen für die Injektion werden auf die übliche Weise hergestellt, zum Beispiel unter Zugabe von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalimetallsalzen von Ethylendiamintetraessigsäure, und in Injektionsfläschchen oder Ampullen überführt.
Kapseln, die eine oder mehrere aktive Substanzen oder Kombinationen von aktiven Substanzen enthalten, können zum Beispiel durch Mischen der aktiven Substanzen mit inerten Trägern, wie Lactose oder Sorbit, und Abpacken derselben in Gelatinekapseln hergestellt werden.
Geeignete Suppositorien können zum Beispiel durch Mischen mit Trägern, die für diesen Zweck geliefert werden, wie neutralen Fetten oder Polyethylenglycol oder deren Derivaten, hergestellt werden.
Die Beispiele, die folgen, erläutern die vorliegende Erfindung. Beispiele für pharmazeutische Formulierungen

A) Tabletten pro Tablette

Flibanserin-Hydrochlorid 100 mg

Lactose 240 mg

Maisstärke 340 mg

Polyvinylpyrrolidon 45 mg

Magnesiumstearat 15 mg

740 mg

Die fein gemahlene aktive Substanz, Lactose und etwas der Maisstärke werden zusammengemischt. Die Mischung wird gesiebt, dann mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser angefeuchtet, geknetet, nass granuliert und getrocknet. Die Granalien, die verbleibende Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und zusammengemischt. Die Mischung wird komprimiert, um Tabletten geeigneter Form und Größe zu produzieren.

B) Tabletten	pro Tablette
Flibanserin-Hydrochlorid	80 mg
Maisstärke	190 mg
Lactose	55 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Natriumcarboxymethylstärke	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	400 mg

Die fein gemahlene aktive Substanz, etwas der Maisstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden zusammengemischt, die Mischung wird gesiebt und mit der verbleibenden Maisstärke und Wasser zur Bildung eines Granulats verarbeitet, das getrocknet und gesiebt wird. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden dazugegeben und eingemischt, und die Mischung wird komprimiert, um Tabletten einer geeigneten Größe zu bilden.

C) Beschichtete Tabletten pro beschichtete Tablette

Flibanserin-Hydrochlorid 5 mg

Maisstärke 41,5 mg

Lactose 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 3 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

80 mg
Die aktive Substanz, Maisstärke, Lactose und Polyvinylpyrrolidon werden gründlich gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm gestoßen, bei 45°C getrocknet, und die Granalien werden dann durch dasselbe Sieb passiert. Nachdem das Magnesiumstearat eingemischt worden ist, werden konvexe Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 6 mm in einer Tablettierungsmaschine komprimiert. Die so produzierten Tablettenkerne werden auf bekannte Weise mit einem Überzug beschichtet, der im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen beschichteten Tabletten werden mit Wachs poliert.

D) Kapseln pro Kapsel

Flibanserin-Hydrochlorid 150 mg

Maisstärke 268,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

420 mg
Die Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Die trockenen Granalien werden gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die fertige Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgepackt.

E) Ampullen-Lösung

Flibanserin-Hydrochlorid 50 mg

Natriumchlorid 50 mg

Wasser zur Inj. 5 ml
Die aktive Substanz wird in Wasser bei ihrem eigenen pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 gelöst, und Natriumchlorid wird dazugegeben, um sie isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung wird frei von Pyrogenen filtriert, und das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen überführt, die dann sterilisiert und durch Schmelzen verschlossen werden.

F) Suppositorien

Flibanserin-Hydrochlorid 50 mg

festes Fett 1650 mg

1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene aktive Substanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in leicht gekühlte Suppositorium-Formen gegossen.

Claims

Verwendung von Flibanserin, gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des sexuellen Verlangens.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Störung des sexuellen Verlangens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Störung mit hypoaktivem sexuellem Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder), einem Verlust des sexuellen Verlangens, einem Mangel des sexuellen Verlangens, einem verringerten sexuellen Verlangen, einem gehemmtem sexuellen Verlangen, einem Libido-Verlust, einer Libido-Störung und Frigidität.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Störung des sexuellen Verlangen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Störung mit hypoaktivem sexuellem Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder), einem Verlust des sexuellen Verlangens, einem Mangel des sexuellen Verlangens, einem verringerten sexuellen Verlangen, einem gehemmten sexuellen Verlangen.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Flibanserin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes anzuwenden ist, das aus den Salzen ausgewählt ist, die durch die Säuren gebildet werden, welche aus Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Chlorwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure und deren Mischungen ausgewählt sind.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Flibanserin in einer Dosis im Bereich zwischen 0,1 bis 400 mg pro Tag anzuwenden ist.