PL208744B1 - Zastosowanie flibanseryny w leczeniu zaburzeń seksualnych - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie flibanseryny w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń związanych z pożądaniem seksualnym.

Opis wynalazku

Związek 1-[2-(4-(3-trifluorometylo-fenylo)piperazyn-1-ylo)etylo]-2,3-dihydro-1H-benzimidazolo-2-on (flibanseryna) ujawniono w postaci jego chlorowodorku w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym EP-A-526434 i ma następujący wzór chemiczny:

Flibanseryna wykazuje powinowactwo do receptora 5-HT1A i 5-HT2. Jest więc środkiem leczniczym rokującym nadzieję w leczeniu różnych schorzeń, przykładowo depresji, schizofrenii i niepokojów.

Podczas badań pacjentów płci męskiej i żeńskiej cierpiących na zaburzenia seksualne odkryto, że flibanseryna ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych wykazuje właściwości zwiększające pożądanie seksualne. Dokładniej, obecny wynalazek dotyczy zastosowania flibanseryny, ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń pożądania seksualnego.

W korzystnym wykonaniu wynalazku ujawniono zastosowanie flibanseryny, ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń wybranych z grupy obejmującej zaburzenie związane z obniżeniem aktywności pożądania seksualnego, spadek pożądania seksualnego, brak pożądania seksualnego, obniżone pożądanie seksualne, zahamowane pożądanie seksualne, spadek libido, zaburzenia libido i oziębłość.

W zwłaszcza korzystnym wykonaniu wynalazku ujawniono zastosowanie flibanseryny, ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń wybranych z grupy obejmującej zaburzenie związane z obniżeniem aktywności pożądania seksualnego, spadek pożądania seksualnego, brak pożądania seksualnego, obniżone pożądanie seksualne, zahamowane pożądanie seksualne.

W jeszcze korzystniejszym wykonaniu wynalazku ujawniono zastosowanie flibanseryny, ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń wybranych z grupy obejmującej zaburzenie związane z obniżeniem aktywności pożądania seksualnego i spadek pożądania seksualnego.

Zaobserwowane efekty flibanseryny można uzyskać u mężczyzn jak i kobiet. Jednakże, zgodnie z kolejnym wykonaniem wynalazku, korzystne jest zastosowanie flibanseryny ewentualnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia żeńskich zaburzeń seksualnych.

Korzystne skutki flibanseryny można obserwować w odniesieniu do zaburzenia występującego przez całe życie lub też nabytego, i niezależnego od pochodzenia etiologicznego (organicznego - zarówno wzbudzonego fizycznie jak i lekami, psychogenne, połączenia organicznego - zarówno wzbudzonego fizycznie jak i lekami, i psychogennego, lub nieznanego).

Flibanserynę można ewentualnie stosować w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne obejmują te, wybrane z kwasów: kwasu bursztynowego, kwasu bromowodorowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu maleinowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mlekowego, kwasu fosforowego, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu winowego i kwasu cytrynowego. Można również stosować mieszaniny powyżej wspomnianych kwasowych soli addycyjnych. Z powyżej wspomnianych kwasowych soli addycyjnych, korzystne są chlorowodorkowe i bromowodorkowe, a zwłaszcza chlorowodorkowe.

Flibanseryna, ewentualnie stosowana w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych, może być włączona do konwencjonalnego preparatu farmaceutycznego

PL 208 744 B1 w postaci stał ej, ciekł ej lub do rozpylania. Kompozycja mo ż e być przykł adowo obecna w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowo lub do inhalacji nosowej: korzystne postacie obejmują przykładowo kapsułki, tabletki, tabletki powlekane, ampułki, czopki i sprej do nosa.

Składnik aktywny może być włączony w rozczynnikach lub nośnikach konwencjonalnie stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak przykładowo talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne nośniki, poliwinylopirolidon, semisyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, chlorek benzalkonu, fosforan sodu, EDTA, polisorbat 80. Kompozycje korzystnie formułowane są w jednostki dawki, gdzie każda dawka zasila pojedynczą dawkę składnika aktywnego. Zakres dawki podawanej codziennie wynosi pomiędzy 1,0 do 300, korzystniej pomiędzy 2 do 200 mg.

Każda jednostka dawki może dogodnie zawierać od 0,01 mg do 100 mg, korzystnie od 0,1 do 50 mg.

Odpowiednie tabletki można otrzymać przykładowo przez zmieszanie substancji aktywnej (substancji aktywnych) ze znanymi rozczynnikami, takimi jak obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, substancjami rozdrabniającymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, spoiwami, takimi jak skrobia lub żelatyna, środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub środkami opóźniającymi uwalnianie, takimi jak karboksymetylo celuloza, octano-ftalan celulozy lub poli(octan winylu). Tabletki mogą również obejmować wiele warstw.

Tabletki powlekane można otrzymać odpowiednio przez powlekanie rdzeni otrzymanych analogicznie do tabletek przy użyciu substancji normalnie stosowanych do powlekania tabletek, przykładowo takich jak kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu uzyskania opóźnionego uwalniania lub w celu zapobiegania niekompatybilności, rdzeń może również zawierać wiele warstw. Podobnie, powleczenie tabletki może zawierać wiele warstw w celu osiągnięcia opóźnionego uwalniania, możliwie przy użyciu rozczynników wymienionych powyżej dla tabletek.

Syropy lub eliksiry zawierające substancje aktywne lub ich połączenia według wynalazku mogą dodatkowo zawierać środek słodzący, taki jak sacharynę, cyklaminian, glicerol lub cukier oraz wzmacniacz smaku, np. środek smakowy taki jak ekstrakt wanilinowy lub pomarańczowy. Mogą one również zawierać środki wspomagające tworzenie zawiesiny takie jak karboksymetylo celuloza sodu, środki zwilżające takie jak przykładowo produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, lub środki konserwujące takie jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory do zastrzyków otrzymuje się w ogólnie przyjęty sposób, tj. poprzez dodatek środków konserwujących takich jak p-hydroksybenzoesany, lub środków stabilizujących takich jak sole metalu alkalicznego kwau etylenodiaminotetraoctowego i przeniesienie do strzykawek lub ampułek.

Kapsułki zawierające jedną lub więcej z substancji aktywnych lub połączeń substancji aktywnych można przykładowo otrzymać przez mieszanie substancji aktywnych z obojętnymi nośnikami takimi jak laktoza lub sorbit i pakowanie ich do żelatynowych kapsułek.

Odpowiednie czopki mogą być przygotowane przez mieszanie z nośnikami przeznaczonymi do tego celu, takimi jak obojętne tłuszcze lub polietylenoglikol lub jego pochodne.

Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek, bez ograniczania jego zakresu:

Przykłady preparatów farmaceutycznych

A) Tabletki	na tabletkę
chlorowodorek flibanseryny	100 mg
laktoza	240 mg
skrobia kukurydziana	340 mg
poliwinylopirolidon	45 mg
stearynian magnezu	15 mg 740 mg

Drobno zmieloną substancję aktywną, laktozę i część skrobi kukurydzianej zmieszano razem. Mieszaninę przesiano, następnie zwilżono roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, ugnieciono, zgranulowano na mokro i wysuszono. Granulki, pozostałą skrobię kukurydzianą i stearynian magnezu przesiano i zmieszano razem. Mieszaninę prasowano do otrzymania tabletek o odpowiednim kształcie i wielkości.

B) Tabletki na tabletkę chlorowodorek flibanseryny 80 mg skrobia kukurydziana 190 mg laktoza 55 mg

PL 208 744 B1 mikrokrystaliczna celuloza 35 mg poliwinylopirolidon 15 mg skrobia karboksymetylosodowa 23 mg stearynian magnezu 2 mg

400 mg

Drobno zmieloną substancję aktywną, część skrobi kukurydzianej, laktozy, mikrokrystalicznej celulozy i poliwinylopirolidonu zmieszano razem, mieszaninę przesiano i obrabiano przy użyciu pozostałej skrobi kukurydzianej i wody, do otrzymania granulatu, który wysuszono i przesiano. Następnie dodano i razem zmieszano skrobię karboksymetylosodową i stearynian magnezu i mieszaninę kompresowano do otrzymania tabletek o odpowiedniej wielkości.

C) Tabletki powlekane	na powleczoną tabletkę
chlorowodorek flibanseryny	5 mg
skrobia kukurydziana	41,5 mg
laktoza	30 mg
poliwinylopirolidon	3 mg
stearynian magnezu	0,5 mg 80 mg

Substancję aktywną, skrobię kukurydzianą, laktozę i poliwinylopirolidon dokładnie zmieszano i zwilżono wodą. Wilgotną masę przeciśnięto przez sito o wielkości oka 1 mm, wysuszono w temperaturze około 45°C i granulki następnie przesiano przez to samo sito. Po domieszaniu stearynianu magnezu, w maszynie do produkcji tabletek wyciśnięto wypukłe rdzenie tabletki o średnicy 6 mm. W ten sposób wyprodukowane rdzenie tabletki powleczono znanym sposobem przy użyciu powłoczki obejmującej zasadniczo cukier i talk. Otrzymane powleczone tabletki polerowano przy użyciu wosku.

D) Kapsułki na kapsułkę chlorowodorek flibanseryny 150 mg

Skrobia kukurydziana 268,5 mg

Stearynian magnezu 1,5 mg

420 mg

Zmieszano substancję i skrobię kukurydzianą i następnie zwilżono wodą. Wilgotną masę przesiano i wysuszono. Wysuszone granulki przesiano i zmieszano ze stearynianem magnezu.

Końcową mieszaninę upakowano do twardych żelatynowych kapsułek o rozmiarze 1.

E) Roztwór ampułki chlorowodorek flibanseryny 50 mg chlorek sodu 50 mg woda na zastrzyk 5 ml

Substancję aktywną rozpuszczono w wodzie w jej własnym pH lub ewentualnie przy pH 5,5 do 6,5 i dodano chlorek sodu w celu utworzenia roztworu izotonicznego. Otrzymany roztwór odfiltrowano od pirogenów i filtrat przeniesiono w warunkach aseptycznych do ampułek, które następnie wysterylizowano i zamknięto przez stopienie.

F) Czopki chlorowodorek flibanseryny 50 mg tłuszcz w postaci stałej 1650 mg

1700 mg

Tłuszcz w postaci stałej stopiono. W temperaturze 40°C jednorodnie rozproszono podstawową substancję aktywną. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 38°C i przelano do lekko schłodzonych form na czopki.

Claims (6)

1. Zastosowanie flibanseryny, opcjonalnie w postaci jej farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń pożądania seksualnego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że zaburzenie pożądania seksualnego wybrane jest z grupy obejmującej zaburzenie związane z obniżeniem aktywności pożądania seksualnego, spadek pożądania seksualnego, brak pożądania seksualnego, zmniejszone pożądanie seksualne, zahamowane pożądanie seksualne, spadek libido, zaburzenie libida i oziębłość.

PL 208 744 B1

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zaburzenie pożądania seksualnego wybrane jest z grupy obejmującej zaburzenie związane z obniżeniem aktywności pożądania seksualnego, spadek pożądania seksualnego, brak pożądania seksualnego, zmniejszone pożądanie seksualne, zahamowane pożądanie seksualne.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 w otrzymywaniu leku do leczenia żeńskiej dysfunkcji seksualnej.

5. Zastosowanie według jednego za zastrz. 1, 2, 3 albo 4, znamienne tym, flibanserynę podaje się w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej wybranej z soli utworzonych przez kwasy wybrane z grupy obejmującej kwas bursztynowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy i ich mieszaniny.

6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że flibanserynę podaje się zakresie dawki pomiędzy 0,1 do 400 mg dziennie.