JP2010513390A - 混合セロトニン受容体親和性を有する硫酸化ベンズイミダゾロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
先行技術では、神経伝達物質とセロトニン又はドーパミン受容体特殊型で相互作用することのできる数種類の分類の化合物が知られている。特に、アリールピペラジン及びベンズイミダゾロンのコア構造に基づく誘導体が記載されており(例えば、英国特許第2023594号、米国特許第3,472,854号、第4,954,503号明細書及びWO 98/33784)、一般的なセロトニン又はドーパミン受容体及び特定な受容体特殊型の両方を標的とする。別の特許文献(米国特許第5,576,318号明細書)では、ベンズイミダゾロン及びフェニルピペラジン構造の両方に基づく化合物が記載されている。後者の場合、記載されている親和性は5-HT1A及び5-HT2A受容体特殊型に限定される。5-HT受容体に対する親和性を有するさらなる化合物及びそれらの合成はWO 01/21593 A1に記載されている。
それらの特別なプロフィールにより、本願発明の化合物はセロトニン部位における神経伝達の調整を担い、それによって神経信号伝達の改変機能が存在するような疾患の治療に有益となり得る。これらのCNS障害の例は、鬱病、統合失調症、パーキンソン病、不快感、睡眠障害、性的及び精神障害、及び年齢による記憶欠損を含む。
式中、
R1、R2、R3、及びR4は水素又はスルフェートモノエステルを意味するが、R1、R2、R3、及びR4は同時に水素を表さない。
本発明の好ましい化合物は、4種の基R1、R2、R3、及びR4の2種又は3種が水素を意味する一般式(I)のものである。
該基R1、R2、R3、及びR4の1種がスルフェートを意味し、他の基が水素を表す一般式(I)の化合物も好ましい。
式(I)で表される化合物は対応する両性イオンとしても存在し、且つ両形態が該構造式の意味内に含まれるときは簡易化のために遊離酸形態のみが示されると理解される。
“薬理学的に許容”というフレーズがここで用いられ、健全な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、又は適度な利益/危険比率で釣り合った他の問題又は合併症を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適な化合物、物質、組成物、及び/又は投与形態を意味する。
式(I)の化合物の医薬効率を考慮して、本発明はさらにこれらの化合物の医薬品としての使用に関する。
好ましい実施態様では、本発明が、化合物(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)からなる群から選択される式(I)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、5-HT1A及び5-HT2-受容体に親和性を示す化合物の使用が治療利益を有し得る疾患を治療のための医薬品の調製のための使用に関する。
さらなる実施態様では、本発明が、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、性障害の治療のための医薬品の調製のための使用に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、性欲低下障害(HSDD)、性的嫌悪障害、性欲の損失、性欲の欠損、減少した性欲、阻害された性欲、性的衝動の損失、性的衝動障害、及び不感症からなる群から選択される生涯の治療のための医薬品の調製のための使用に関する。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、性欲低下障害(HSDD)、性的嫌悪障害、性欲の損失、性欲の欠損、減少した性欲、阻害された性欲からなる群から選択される生涯の治療のための医薬品の調製のための使用である。
式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の実際の効果は、男性及び女性において達成され得る。しかし、本発明のさらなる特徴では、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、女性の性欲障害の治療のための医薬品の調製のための使用が好ましい。
本発明の別の目的は、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、月経前障害の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、女性における性的刺激障害の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、男性の勃起障害の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、男性のオルガズム障害の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、男性の早漏の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、女性及び男性における性交疼痛症、女性における膣痙、及び女性及び男性における非性交性的疼痛障害からなる群から選択される性的疼痛障害の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明はさらに好ましくは、式(I)の化合物の1種以上、さらに好ましくは式(I.a)、(I.b)、(I.c)、(I.d)、(I.e)、(I.f)、(I.g)、(I.h)、(I.i)、(I.j)、(I.k)及び(I.l)の1種以上の化合物、最も好ましくは式(I.b)の化合物或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、女性及び男性における物質誘発性的不全の治療のための医薬品の調製のための使用である。
本発明のさらなる特徴として、活性成分として上記のような式(I)の少なくとも1種の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を、1種以上の医薬的キャリア、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。医薬投与のために、一般式(I)の化合物及びそれらの生理学的に許容される塩が、従来の医薬製剤に固体、液体又はスプレー形態で導入され得る。該組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与又は経鼻吸入に好適な形態で提供され得る。好ましい形態は、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び経鼻スプレーを含む。
式(I)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態が、従来の医薬製剤に固体、液体又はスプレー形態で導入され得る。該組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与又は経鼻吸入に好適な形態で提供され得る。好ましい形態は、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び経鼻スプレーを含む。
一般式(I)の化合物又はそれらの生理学的に許容される塩の溶解性をさらに増加させるのが望ましい場合、界面活性剤、非イオン性界面活性剤、例えばPEG 400、シクロデキストリン、準安定な多形体、ベントナイトなどの不活性吸着剤が導入され得る。さらに、数種の技術が、例えば共晶混合物及び/又は固体分散液をマンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸、又は水溶性ポリマー、PVP、PEG 4000-20.000を用いることによる物理的改良形態を用いることによって調製することに用いられ得る。
各投与単位は都合良くは0.01mg〜100mg、好ましくは0.1〜50mgを含み得る。
投与単位は、患者に一日に1、2、3又は4回投与される。好ましくは、本発明の化合物は一定期間に連続して1日に3回以下、さらに好ましくは1又は2回投与され得る。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤被覆に通常用いられる物質、例えばコリドン又はシェルク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類で被覆することによって調製され得る。遅い放出を達成するか又は不相溶性を妨げるために、該コアは複数の層からもなり得る。同様に、錠剤被覆は複数の層からなって遅れた放出を達成し、場合によっては錠剤のための上記賦形剤を用いる。
注入用の溶液は、通常の方法で、例えばp-ヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定化剤を添加して調製され、注入バイアル又はアンプルに移される。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、該活性物質を不活性キャリア、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに包装することによって調製され得る。
好適な座薬は、例えば、このために提供されたキャリア、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって製造され得る。
a)一般式(II)の化合物
式中、R1、R2、R3及びR4はヒドロキシ又は水素を意味し、R1、R2、R3及びR4の少なくとも1種がヒドロキシであり、硫酸、三酸化硫黄、などの硫化剤と共に有機塩基又はアミド又はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせて反応する。式(II)の化合物の合成は、WO 01/21593 A1の7頁17行目〜14頁34行目に記載されている。
反応は都合よくは、攪拌下で10〜50℃、好ましくは20〜50℃、最も好ましくは40℃の温度で行うことができる。
(式中、R1、R2、R3及びR4は保護されたスルフェートモノエステル又は水素を意味し、R1、R2、R3及びR4の中の少なくとも1種が保護されたスルフェートモノエステルである。)を、開裂剤と反応させて遊離酸部分を復元する(参照:Gunnarson GT et al. Biorganic and Medicinal Chemistry, 13 (2005) 1783-1789; Simpson LS, Journal of the American Chemical Society 128 (2006) 1605-1610)。硫酸エステルのための保護基は、アルキル及びハロゲン化アルキル、好ましくはイソブチル、ネオペンチル及び2,2,2-トリクロロエチルで表される。保護基がアルキルの場合、保護された硫酸塩は求核試薬により極性非プロトン性溶媒で開裂することができる。求核試薬の例は、アジド、シアン化物、ヨウ化物及びチオシアン化物である。溶媒として、ジメチルホルムアミド及びアセトンが都合よく用いられる。反応は温かい溶媒中で都合よく行うことができ、好ましくは50〜70℃である。
受容体結合研究
結合研究を行い、5-HT1A及び5-HT2A受容体に対する化合物の親和性を決定した。
ヒト組み換え型CHO-K1細胞を用いた。置き換え実験は、該細胞を50mMのTris-HCL、pH 7.4、0.1%のアスコルビン酸、0.5mMのEDTA、10mMのMgSO4及び[3H]-8-OH-DPAT(1.5nM)の存在下において27℃で60分間培養させることによって行うことができる。特定されない結合は10μMのメルテゴリンの存在下で決定した。
正の制御化合物のメルテゴリンと共にDMSOに溶解された試験化合物は、10-log単位濃度でそれらの能力が[3H]8-OH-DPAT結合を得ることを試験する(May JA, et al., J Pharmacol Exp Ther. 306(1):301, 2003. Martin GR and Humphrey PPA Neuropharmacol. 33:261, 1994)。該評価は、ガラス繊維フィルター上における迅速な真空濾過によって終わらせた。放射能はβ-カウンターでカウントし、データは非線形反復曲線適合コンピュータープログラムで分析した。
示される場合、IC50値は非線形最小二乗回帰によりData Analysis Toolboxa(MDL Information Systems, San Leandro, CA, USA)を用いて決定した。阻害定数(Ki)が示される場合、Ki値はCheng及びPrusoffの式(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)により、試験化合物の観察されたIC50、該評価に用いた放射線リガンドの濃度、及び該リガンドのKiのための従来の値を用いて計算した。
ヒト組み換え型CHO-K1細胞を用いた。置換実験は該細胞を50mMのTris-HCL中、pHが7.7で[3H]-ケタンセリン(0.5nM)の存在下において25℃60分間培養することによって行った。特定の結合は1μMのミアンセリンの存在下では測定されなかった。
試験化合物を正の制御化合物のケタンセリンと共に10-log単位濃度でそれらの能力を試験し、[3H]-ケタンセリンを求めた(Saucier C and Albert PR. J Neurochem. 68:1998,1997. Bonhaus DW et al., Br J Pharmacol. 115:622,1995)。該評価はガラス繊維フィルター上の素早い真空濾過によって終わらせた。放射能をβ-カウンターに用い、データを非線形反復曲線適合コンピュータープログラムで分析した。示される場合、IC50値を非線形最小二乗回帰分析によりData Analysis Toolboxa(MDL Information Systems, San Leandro, CA, USA)を用いて決定した。阻害定数(Ki)が示される場合、Ki値はCheng及びPrusoffの式(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)により、試験化合物の観察されたIC50、該評価に用いた放射線リガンドの濃度、及び該リガンドのKiのための従来の値を用いて計算した。
表I 5-HT1A及び5-HT2A 受容体のKi(nM)
実験部
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明している。本発明は該物質の調製のための化学的方法及びプロセスの所定の例に限定されず、当業者に既知の他の従来の方法も好適であると理解すべきである。
{2-オキソ-3-{2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル}モノ硫酸エステル
6-ヒドロキシ-1-{2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾル-2-オン(2.0g;4.9mmol)を、ピリジン(10ml)に丸底フラスコで攪拌しながら溶解した。ピリジン(4ml)に溶解した酸酸化硫黄ジメチルホルムアミド複合体(3.8g、24.2mmol)を室温で加えた。続いて、混合物を40℃で懸濁液が形成されるまで加熱した。
反応混合物を真空下で蒸発させて大部分の液体を除去する。ほぼ固体の残渣をエチルエーテル及び酢酸エチルの1:1混合物で抽出し、続いて粉砕し、及びフリットガラスで濾過した。残渣固体を繰り返し水で洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄した。乾燥させ、固体としての標的化合物を得た。1.48g、沸点262-264℃。
他の硫酸エステルは、概略されている手順によって、WO 01/21593 A1の2頁の13〜29行目に記載されている対応するヒドロキシ誘導体から調製され得る。それらのヒドロキシ誘導体は、WO 01/21593 A1の7頁の17行目〜14頁の34行目に記載されているように合成することができる。
5-メトキシ-1-{2-[4-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エチル}-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾル-2-オン
i)N-(4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-2-[4-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]アセトアミド
2-ブロモ-N-(4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-アセトアミド(6.7g;19.6mmol)を、200mlのエタノールに6.3gの炭酸ナトリウムの存在下で溶解した。1-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン塩酸塩(5.8g;19.6mmol)を得られた懸濁液に加え、混合物を終夜室温下で攪拌した。混合物を乾燥するまで真空下で蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して水で2回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒の蒸発によって残渣が得られ、それをエチルエーテルで粉砕した。
N-(4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-2-[4-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]アセトアミド(6.1g;11mmol)を、70mlのテトラヒドロフランに溶解した。ボラン-テトラヒドロフラン複合体(90mlの1MのTHF溶液)を10℃で加え、混合物を55℃まで4時間かけて加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で蒸発し、残渣をエタノールで抽出して塩酸で酸性化した。50℃まで60分間かけて加熱した。終夜冷却した後、未反応化合物を濾過で分離した。液相を真空乾燥し、水で抽出し、及び未溶解の固体を除去した後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発前に乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール/32%水性アンモニアを95:5:0.5)で精製した。標的化合物を以下の工程に直接用いた。
2-アミノ-4-メトキシ-N-{2-[4-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-エチル}-アニリン(2.5g、6mmol)を30mlのテトラヒドロフランに溶解した。1.5g(9mmol)のカルボニルジイミダゾールを得られた溶液に部分的に加えた。混合物を室温下で攪拌しながら24時間放置した。エバポレーションで乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(塩化メチレン/メタノール/32%水性アンモニア95:5:0.5)。粗い標的化合物をエチルエーテルで粉砕した。
1-{2-[4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エーテル}-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾル-2-オン
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン塩酸塩(1.2g;4.0mmol)及び1-(2-クロロエチル)-1,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾル-2-オン(0.81g;4.2mmol)を、10mlのジメチルホルムアミドに0.56gの炭酸カリウムの存在下で溶解した。混合物を100℃まで8時間かけて加熱した。冷却後、それを50mlの水及び30mlの酢酸エチルに分けた。水相をもう1度酢酸エチルで抽出した。有機層を5%塩酸及び水で洗浄した。有機層を乾燥して真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで粉砕した。
実施例2)及び3)に記載されている化合物のヒドロキシル基の脱保護は、例えばWO 01/21593 A1に記載のような従来の公知な手順で容易に行うことができる。例えば、脱保護は、48%臭化水素酸などの水性強酸による高温での処理か、或いはBBr3などのホウ素誘導体による低温における塩化メチレンなどの塩素系溶媒での処理によって達成することができる。得られた脱保護ヒドロキシ誘導体は、実施例1に記載されているような対応する二硫酸エステルに容易に転化することができる。
A)錠剤 錠剤当たり
化合物(I.a) 100mg
ラクトース 240mg
コーンスターチ 340mg
ポリビニルピロリドン 45mg
ステアリン酸マグネシウム 15mg
740mg
微細な活性物質、ラクトース及び一部のコーンスターチを混合した。混合物を篩にかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、及び乾燥させた。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、共に混合した。混合物を圧縮し、好適な形状及びサイズの錠剤を製造した。
化合物(I.b) 80mg
コーンスターチ 190mg
ラクトース 55mg
微結晶質セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルスターチ 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細な活性物質、一部のコーンスターチ、ラクトース、微結晶質セルロース及びポリビニルピロリドンを混合し、混合物を篩にかけて残りのコーンスターチ及び水と混合し、顆粒を形成して乾燥及び篩にかけた。ナトリウム-カルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、及び該混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成した。
化合物(I.c) 5mg
コーンスターチ 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らせた。湿った塊を1mmメッシュサイズの篩に押し通し、約45℃で乾燥させ、及び続いて顆粒を同じ篩に押し通した。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、6mmの直径を有する凸状錠剤コアを錠剤製造機で圧縮した。そのように製造した錠剤コアを、公知の様式で本質的に糖類及びタルクからなる被覆剤で被覆した。仕上がった被覆錠剤をワックスで磨いた。
化合物(I.d) 150mg
コーンスターチ 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
420mg
該物質及びコーンスターチを混合し、水で湿らせた。湿った塊を篩にかけ、乾燥させた。乾燥した顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合した。最終混合物をサイズ1のハードゼラチンカプセルに包装した。
化合物(I.e) 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注入用の水 5ml
活性物質を水中にそのままのpH又は任意にpH 5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを加えて等張性とした。得られた溶液を濾過して発熱物質を取り除き、濾液を無菌条件下においてアンプルに移し、その後に滅菌及び溶融密閉した。
化合物(I.f) 50mg
固形脂肪 1650mg
1700mg
固い脂肪を融解した。40℃で該粉末活性物質を均一に分散した。38℃まで冷却し、冷たい座薬鋳型に注いだ。
Claims (12)
- 4種の基R1、R2、R3、及びR4の2種又は3種が水素を意味する、請求項1記載の一般式(I)の化合物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 活性成分としての請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を、1種以上の医薬的キャリア、希釈剤又は賦形剤との混合物で含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、疾患を予防及び/又は治療するための薬剤を調製するための使用であって、5-HT1A及び5-HT2受容体に対する親和性を示す治療上有効量の化合物の使用が治療上利益を有し得る、使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、性障害を予防及び/又は治療するための薬剤を調製するための使用。
- 性障害が、性欲障害、性的刺激障害、オルガズム障害、性的疼痛障害、一般的な医療条件による性的不全、物質誘導性的不全、及び特別に規定されない性的不全からなる群から選択される、請求項9記載の使用。
- 性欲障害が性欲低下障害である、請求項10記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、或いはその薬理学的に許容される塩の形態の、月経前障害を予防及び/又は治療するための薬剤を調製するための使用。
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