PT98628A

PT98628A - Processo de composicoes farmaceuticas a base de por exemplo sertralina

Info

Publication number: PT98628A
Application number: PT9862891A
Authority: PT
Inventors: Richard J Wurtman; Judith J Wurtman
Original assignee: Massachusetts Inst Technology
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 1992-06-30
Also published as: IE912826A1; AU8629691A; WO1992002215A1

Description

73 030 7225-018-118 2

MEMÓRIA DESCRITIVA

Pedido de Patente relacionado

Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos EUA com o Número de Série 07/565 046, depositado em 9 de Agosto de 1990, por R. J. Wurtman e J. J. Wurtman, que é uma continuação-em-parte do Número de Série 07/244 944 depositado em 15 de Setembro de 1988, por R. J. Wurtman e J. J. Wurtman; que é uma continuação em parte do Número de Série 111 771, depositado em 22 de Outubro de 1987, por R. J. Wurtman e J. J. Wurtman; cujas descrições completas estão aqui incorporadas para referência.

Antecedentes

Todos os meses, durante alguns dias que precedem o início da menstruação, muitos milhões de mulheres americanas saudáveis desenvolvem sintomas de perturbação do humor e do apetite que podem ser notavelmente semelhantes aos referidos por doentes com Perturbação Afectiva Sazonal (PAS), obesidade de apetência por hidratos de carbono, ou variantes não-anoréxicas de bulímia. Esta síndroma foi inicialmente designada por "tensão pré-menstrual" por R. T. Frank, em 1931, e é um fenómeno muito comum. Segundo Guy Abraham da UCLA, "...em cada dez doentes que entram no consultório de um ginecologista, três ou quatro sofrem de tensão pré-menstrual...11, e em algumas os sintomas serão tão graves que incluem tentativas de suicídio. Current Procress in Obstetrics and Gvnecoloav. 3:5-39 (1980).

As primeiras descrições da Síndroma Pré-Menstrual (SPM) centraram-se na sua associação com "tensão nervosa", cefaleias e ganho de peso. Inicialmente, atribuíu-se o ganho de peso observado a uma retenção excessiva de sal e água que, na realidade, ocorre nalgumas doentes com SPM. Contudo, rapidamente se tornou evidente que era também uma consequência da tendência generalizada dos indivíduos com SPM para um desejo constante e um consumo excessivo de hidratos de carbono, em particular alimentos de sabor doce. Presentemente, designa-se também a SPM por

73 030 7225-018-118 -3- síndroma do final da fase luteínica. D.N.S. III,

American Psychiatric Association (1987). Têm sido feitas numerosas sugestões no que respeita à etiologia da SPM. Por exemplo, alguns autores puseram a hipótese de que era provocada por uma toxina uterina. Outros sugeriram que a sua causa residia num consumo excessivo de doces, a que se seguiria, presumivelmente, uma secreção excessiva de insulina, hipoglicemia e uma glucose inadequada no cérebro, de onde resultariam a depressão e ansiedade frequentemente observadas. Postulou-se igualmente que os sintomas comportamentais resultam do edema dos tecidos que frequentemente se verifica e que as alterações psicológicas resultam de sentimentos de perda ou das dificuldades sociais originadas pelo mal-estar associado à menstruação.

Contudo, nenhuma destas teorias foi comprovada : a SPM pode persistir após histerectomia e, por conseguinte, as toxinas uterinas não podem ser a sua causa ; o hiperinsulinismo da SPM não está associado a concentrações baixas de glucose no sangue, e é provavelmente a consequência de uma aberração comportamental (isto é, a tendência das mulheres pré-menstruais para escolherem dietas ricas em hidratos de carbono, que potenciam a secreção de insulina) e não a sua causa ; as alterações de humor e do apetite associadas à SPM têm uma fraca correlação com a tumefacção dos tecidos; e os primatas sub-humanos que, presumivelmente, estão livres das complexidades psicodinâmicas ou sociais da vida humana, também exibem alterações comportamentais características antes da menstruação. Têm sido sugeridos muitos tratamentos para eliminar ou reduzir os sintomas da SPM. Estes incluem as dietas isentas em hidratos de carbono, suplementos vitamínicos, hormonas ovarianas, agentes desintoxicantes, irradiação dos ovários e da pituitária, e uso de diuréticos. Todavia, todas estas abordagens tiveram um sucesso limitado e seria altamente benéfico encontrar um meio de tratar as perturbações do humor e do apetite experimentadas de forma recorrente por um grande número de mulheres.

73 030 7225-018-118 -4-

Sumário do Invento 0 presente invento baseia-se na verificação de que a administração de um agente que intensifica selectivamente a neurotransmissão mediada pela serotonina é útil para o tratamento de perturbações do humor (p. ex., depressão, ansiedade) e do apetite (p. ex., apetência por hidratos de carbono, ganho de peso) vulgarmente associadas à Síndroma Pré-menstrual (SPM). Os agentes ou drogas úteis para intensificar a neurotransmissão mediada pela serotonina, ou o efeito da serotonina nas sinapses cerebrais, são designados por drogas serotoninérgicas e incluem 1) drogas que actuam no sentido de aumentar a quantidade de serotonina presente no interior das sinapses e 2) drogas que actuam para intensificar os efeitos da serotonia presente nas sinapses cerebrais, em geral através da activação dos receptores de serotonina pós-sinápticos.

As drogas que actuam no sentido de aumentar a quantidade de serotonina no interior das sinapses cerebrais incluem as que actuam para intensificar a produção de serotonina, provocar a sua libertação ou suprimir a sua reincorporação; as que bloqueiam os receptores pré-sinápticos; e as que bloqueiam a actividade da monoamina-oxidase. Drogas relacionadas, os agonistas da serotonina, partilham com estas drogas a capacidade de intensificar a neurotransmissão mediada pela serotonina.

Pode administrar-se a um indivíduo uma ou mais destas drogas serotoninérgicas numa quantidade eficaz para reduzir ou prevenir as perturbações do humor e/ou do apetite que, de outro modo, se observariam no indivíduo antes do início da menstruação. A droga (ou drogas) pode ser administrada, por exemplo, por via oral, por injecção subcutânea ou outra, ou por via intravenosa, parentérica, transdérmica ou rectal, e pode ser dada em várias formas, como um pó, comprimido, cápsula, solução ou emulsão. Nestas diversas formas, a droga ou drogas serotoninérgicas podem estar combinadas com substâncias adicionais como as necessárias para servir de cargas, diluentes, ligantes, agentes aromatizantes ou corantes ou materiais de revestimento.

73 030 7225-018-118 -5- -5- O espaço de tempo durante o qual será administrada uma droga ou drogas serotoninérgicas varia de indivíduo para indivíduo, mas, em geral, a administração começa entre 1 e 14 dias antes da menstruação e pode prolongar-se por vários dias (p. ex. , três dias) depois do início da menstruação.

Numa concretização do presente invento, administra-se sertralina, que actua no sentido de inibir a inactivação da serotonina por reincorporação, a um indivíduo, antes do início do seu período menstrual, numa quantidade suficiente para melhorar ou prevenir as perturbações do humor e/ou suprimir o ganho de peso e o aumento do apetite que, de outro modo, seriam evidentes. A administração de uma droga serotoninérgica segundo o processo do presente invento é altamente benéfica para as mulheres que sofrem perturbações do humor e/ou do apetite antes do início do seu período menstrual, dado que a droga ou drogas administradas actuam no sentido de aliviar ou prevenir estes sintomas pré-menstruais adversos.

Descrição Detalhada do Invento 0 presente invento refere-se a composições úteis no alívio ou prevenção de perturbações do humor e/ou do apetite que ocorrem antes do começo da menstruação, bem como a processos para o seu uso no tratamento destas perturbações. Estas composições incluem um ou mais agentes ou drogas serotoninérgicos (isto é, um ou mais agentes ou drogas que intensificam selectivamente a neurotransmissão mediada pela serotonina).

As drogas serotoninérgicas incluídas nas composições do presente invento actuam para intensificar a neurotransmissão mediada pela serotonina através do aumento da quantidade da serotonina presente no interior das sinapses cerebrais, da activação dos receptores de serotonina pós-sinápticos, ou ambos. Uma ou mais destas drogas serotoninérgicas podem estar presentes numa composição do presente invento, isoladamente (ou seja, apenas a(s) droga(s) serotoninérgica(s)) ou em combinação com outras substâncias que actuam noutra qualidade (p. ex., como enchimento, ligante, etc.)» como se descreveu atrás. A serotonina neurotransmissora (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é o 3-(beta-aminoetil)-5-hidroxi-indolo. Este composto estimula ou inibe uma série de músculos lisos e de nervos e tem efeitos, nomeadamente, na secreção pelas glândulas exócrinas e endócrinas e no funcionamento dos sistemas respiratório, cardiovascular e nervoso central. Dentro do sistema nervoso central (SNC), a serotonina serve como um neurotransmissor no cérebro e na espinal-medula, onde constitui o transmissor químico de neurónios designados por neurónios triptaminérgicos ou serotoninérgicos. Estes neurónios estão envolvidos no controlo do sono, apetite, selecção de nutrientes, tensão arterial, humor, secreção endócrina, agressividade e numerosas outras sensibilidades aos estímulos externos.

Muitas substâncias ou drogas mostraram afectar a actividade da serotonina. Por exemplo, podem aumentar-se os níveis de serotonina endógena por meio da administração de triptofano, o precursor da serotonina. Fernstrom, J. D., e Wurtman, R. J., Science. 173:149-152 (1971).

Verificou-se que a administração de um agente ou de uma droga que melhora selectivamente a neurotransmissão mediada pela serotonina suprime o ganho de peso e o aumento de apetite, em particular de hidratos de carbono, ao mesmo tempo que diminui a depressão e outros estados de humor negativos, que muitas mulheres têm antes do início da menstruação. Mostrou-se que um agente ou droga que melhore selectivamente a neurotransmissão mediada pela serotonina é particularmente eficaz no que respeita a estes efeitos. A administração de uma droga (ou drogas) que melhora a neurotransmissão mediada pela serotonina através do aumento da quantidade de serotonina dentro das sinapses cerebrais ou da 73 030 7225-018-118 -7-

activação dos receptores da serotonina pós-sinápticos produz uitia melhoria ou a eliminação destes efeitos adversos frequentemente sentidos.

Por exemplo, mostrou-se que a administração de d--fenfluramina (uma droga anoréctica) a mulheres antes do início do seu período menstrual produz uma diminuição da depressão e de outros estados de humor negativos (p. ex. , tensão, cólera, confusão, irritabilidade), avaliados por testes reconhecidos (ver Exemplo 1), e um consumo mais baixo de alimentos ricos em hidratos de carbono relativamente ao observado quando não recebiam a droga (isto é, recebiam um placebo). Um análogo da d--fenfluramina, a d,l-fenfluramina, tem o mesmo efeito.

De igual modo, mostrou-se que a administração de fluoxetina, que suprime a reincorporação de serotonina e, assim, aumenta a quantidade de serotonina disponível nas sinapses cerebrais, melhora os humores deprimidos e a apetência por hidratos de carbono que, de outro modo, se observam nas mulheres antes do período menstrual. Além disso, esta droga foi eficaz na supressão do ganho de peso geralmente associado à fase pré-menstrual nos indivíduos estudados.

Verificou-se agora que uma outra droga que bloqueia a reincorporação da serotonina no cérebro, a sertralina, é útil para melhorar o humor deprimido e o ganho de peso resultantes da apetência por hidratos de carbono associada à síndroma pré-menstrual. A sertralina é a (lS-cis)-4-(3,4-diclorofe-nil)-1,2,3,4-tetra-hidro-N-metil-l-naftalenamina, estando descrita, nomeadamente, no Merck Index, 11a Edição, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ.

Em vez de, ou para além de, d-fenfluramina, d,l-fenflu-ramina, fluoxetina e sertralina, podem ser administradas outras drogas que têm o efeito de melhorar a neurotransmissão mediada pela serotonina. Por exemplo, a quantidade de serotonina presente num dado momento ou durante um certo período de tempo pode ser aumentada pela administração de uma droga que tenha um dos 8- 73 030 7225-018-118 seguintes efeitos: 1. aumentar a produção de serotonina (p. ex., triptofano de lítio); 2. provocar a libertação de serotonina, p. ex. a d--fenfluramina, a d,1-fenfluramina ou a clorimipramina (que tem também o nome de clomipromina); 3. suprimir a reincorporação de serotonina, nomeadamente a fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, femoxetina, cianopramina, ORG 6582, RU 25591, LM5008 ou lS-4S-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)--1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina, paroxetina, DU 24565, indalpina, CGP 6085/A, WY 25093, alaprociato, zimelidina, cianimipramina, desirel (hidrocloreto de trazodona) ou trazodona amitriptilina ou elavil (hidrocloreto de amitriptilina), imipramina ou tofranil (hidrocloreto de imipramina), trimipramina ou surmontil, doxepina ou sinequan (hidrocloreto de doxepina), protriptilina ou vivactil (hidrocloreto de protriptilina), nortriptilina ou aventil (hidrocloreto de nortriptilina), dibenzoxazepina (também com o nome de amoxapina ou asendina); 4. bloquear os receptores pré-sinápticos, p. ex. a metergolina, metisergida, cipro-heptadina (que pode igualmente bloquear os receptores pós-sinápticos); ou 5. bloquear a monoamina-oxidase, nomeadamente o deprenilo, marplan ou isocarboazida, nardil (sulfato de fenelzina) ou fenelzina, parnato (sulfato de tranilcipromina) ou tranilcipromina, furazolidona, procarbazina, moclobemida ou aurorix, brofaromina).

Os nomes químicos do DU 24565, CGP 6085/A e WY 25093 são, respectivamente, 6-nitroquipazina, 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil) piperidina HCl e l-[l-([indol-3-il]metil) piperid-4-il]-3--benzoilureia. Classen, K., et al.. Naunyn Schmiedeberas Arch. Pharmacol., 326(3) : 198-202 (1984) ; Kulakowski, E.C., et al..

Clin. Exp. Hypertens (AI, 7(4) : 585-604 (1985) ; Diggory, G.L. -9- 73 030 7225-018-118 et al.r Arch. Int. Pharacodvn. Ther.. 248(1) : 86-104 (1980).

Alternativamente, pode intensificar-se a neurotransmissão mediada pela serotonina administrando uma droga, como a quipazina, m-CPP, MK212 ou CM57493, que activa os receptores de serotonina pós-sinápticos.

Em qualquer dos casos, estes agentes ou drogas podem ser administrados isoladamente ou em combinação. A quantidade de uma droga individual a administrar será determinada para cada indivíduo e basear-se-á, em parte, em considerações sobre a estatura do indivíduo, a gravidade dos sintomas a tratar e o resultado pretendido. 0(s) agente(s) ou droga(s) podem ser administrados por via oral, por injecção subcutânea ou outra, ou por via intravenosa, parentérica, transdérmica ou rectal. A forma em que a droga será administrada (p. ex. , pó, comprimido, cápsula, solução ou emulsão) dependerá da via de administração. A composição do presente invento pode incluir, opcionalmente, outros componentes, para além da droga, ou drogas, serotoninérgicas. Os componentes incluídos numa composição particular são determinados fundamentalmente pelo modo de administração da composição. Por exemplo, uma composição a administrar por via oral na forma de comprimidos pode incluir, para além de uma ou mais drogas serotoninérgicas, uma carga (p. ex., lactose), um ligante (p.ex., carboximetil-celulose, goma arábica, gelatina), um adjuvante, um agente aromatizante, um agente corante e um material de revestimento (p.ex., cera ou plastificante). Uma composição destinada a ser administrada por via oral, mas na forma líquida, pode incluir uma ou mais drogas serotoninérgicas e, opcionalmente, um agente emulsionante, um agente aromatizante e/ou um agente corante.

Em geral, a composição do presente invento é administrada a um indivíduo antes do início esperado do seu período menstrual. 0 período de tempo durante o qual a droga (ou drogas) é -10- 73 030 7225-018-118 administrada varia de pessoa para pessoa, mas geralmente terá lugar entre 1 e 14 dias antes do começo da menstruação, podendo continuar após o início desta (p.ex., durante 3 dias). De igual modo, a dose de droga serotoninérgica administrada diariamente variará de indivíduo para indivíduo e, até certo ponto, será determinada pelo tipo e gravidade dos sintomas a tratar. Se a droga serotoninérgica administrada for a d-fenfluramina ou a d,l-fenfluramina, utiliza-se uma dose de aproximadamente 7 mg/dia a aproximadamente 60 mg/dia. Como se refere no Exemplo I, uma dose de 30 mg/dia de d-fenfluramina mostrou ser eficaz na diminuição da depressão e de outros estados de humor negativos em indivíduos. No caso da administração de fluoxetina, administra-se uma dose de aproximadamente 5 mg/dia a aproximadamente 120 mg/dia. Como se refere no Exemplo II, mostrou-se que uma dose de 40 mg/dia, dada em dias alternados, era eficaz para melhorar o humor deprimido e a apetência por hidratos de carbono referidos por indivíduos que não receberam fluoxetina. Esta droga era igualmente eficaz na supressão do ganho de peso que geralmente se verifica. A droga serotoninérgica pode ser administrada numa dose única ou numa série de doses mais pequenas ao longo de um certo período de tempo ; por exemplo, a dose de 30 mg/dia de d-fenfluramina pode ser administrada numa série de doses mais pequenas ao longo do dia.

No caso da sertralina, administra-se uma dose de cerca de 10 mg/dia dada uma vez por dia a cerca de 200 mg/dia. Prefere-se para este fim uma gama de dosagem de cerca de 25 a 100 mg/dia. Como se refere no Exemplo IV, uma dose única de 50 mg/dia mostrou ser eficaz para minorar a depressão e o ganho de peso associados à síndroma pré-menstrual. O presente invento será agora ilustrado pelos exemplos seguintes, que de modo nenhum devem ser considerados como limitativos.

73 030 7225-018-118 -11-

Exemplo I Avaliação do efeito da d-fenfluramina nas Perturbações do Humor e do Apetite associadas à spm

Dezassete mulheres receberam d-fenfluramina (30 mg/dia) ou um placebo durante 15 dias antes do início previsto do seu período menstrual. Cada indivíduo deste estudo participou em 6 períodos de teste determinados ao acaso; em 3 destes períodos de teste, cada um dos indivíduos recebeu d-fenfluramina e nos outros três períodos de teste foi-lhes administrado um placebo. Avaliou-se o humor 1-3 dias antes do início da menstruação, utilizando a escala de Depressão de Hamilton e a Escala de Classificação de Sintomas da SPM, para os sintomas do humor e do φ apetite. Hamilton, N., Journal of Neurosuraery and Psvchiatrv. 23.:56-62 (1960) ; Steiner, M. et al. . Acta Psychiatrica

Scandinavia. 62:177-190 (1980). Mediu-se a ingestão de alimentos com base nas informações prestadas pelas próprias intervenientes no estudo (quando estas eram pacientes ambulatórias) ou directamente (no caso das pacientes internadas), durante um período de administração de drogas e um período de administração de placebo; os indivíduos do estudo foram também pesados. Como mostra a Tabela 1, 15 das 17 pacientes referiram uma diminuição da depressão e de outros estados de humor negativos (nomeadamente tensão, cólera, confusão e irritabilidade) na sequência do tratamento com as drogas, mas não a seguir ao tratamento com placebo. (segue Tabela 1) 73 030 7225-018-118 -12- ΤΑΒΕΙΑ 1

Efeito da D-fenfluramina nos Sintomas de Hmnor da SPM (Escala de Depressão de Hamilton*)

Paciente Na Placebo D-fenfluramina 1 7 1 2 11 2 3 12 2 4 10 14 5 12 20 6 14 6 7 14 9 8 17 10 9 17 9 10 18 15 11 18 0 12 21 4 13 22 5 14 23 6 15 26 15 16 27 12 17 29 1

Pontuação média : 18 8 *Neste teste, pontuações mais elevadas indicam uma maior gravidade dos sintomas.

Verificou-se que o consumo de alimentos ricos em hidratos de carbono aumentava para as pacientes que tomavam placebo, mas não para as tratadas com d-fenfluramina. Avaliou-se o apetite e o humor (medidos pela "Lista de Verificação de Sintomas da SPM" descrita por Steiner et al.. ibid.) 1-3 dias antes do começo da menstruação. Os resultados são apresentados na Tabela 2, que indica as pontuações médias para 11 das 17 mulheres testadas :

73 030 7225-018-118 -13- TABELA 2

Efeito da D-fenfluramina nos Sintomas de Humor e Apetite da SPM

Placebo

Pontuações do Humor (pontuação média) Lista Ver. Sintom. SPM Humor Apetite D-f enfluramina 38 0 8 1

Ingestão de Alimentos

Calorias 3300 1660 CHO(g)* 232 130 Proteínas 78 85 (Neste teste, pontuações mais elevadas indicam uma maior

gravidade dos sintomas) *CH0 = Hidratos de Carbono

Exemplo II Avaliação do Efeito da Fluoxetina na Perturbação do Humor e do Apetite associada à SPM

Administrou-se fluoxetina (40 mg/dia) em dias alternados, começando duas semanas antes do início previsto do período menstrual de um indivíduo. Foi referida a melhoria do humor deprimido e da apetência por hidratos de carbono (com base na Escala de Classificação de Sintomas da SPM) : As pontuações médias para os indivíduos tratados com placebo foram de 36 e 10 (para o humor e o apetite, respectivamente), e de 9 e 3 para os indivíduos tratados com fluoxetina. A fluoxetina também suprimiu o ganho de peso habitualmente associado à fase pré-menstrual nestes indivíduos em particular.

Exemplo III Avaliação do Efeito da Fluvoxamina na Perturbação do Humor e do Apetite associada à SPM

Um indivíduo que sofria da SPM, e que não tinha respondido ao tratamento com placebo, foi tratado com fluvoxamina (50 mg duas vezes por dia) durante 12 dias antes do início previsto da menstruação. 0 peso corporal e as pontuações do humor foram

73 030 7225-018-118 -14- medidos como se descreveu atrás. O tratamento com fluvoxamina melhorou o humor subjectivo e suprimiu a ingestão excessiva de hidratos de carbono e o ganho de peso observados quando a paciente foi tratada com um placebo.

Exemplo IV Avaliação do Efeito da Sertralina na Perturbação do Humor e do Apetite associada à SPM

Um indivíduo com sintomas de humor e apetite típicos da SPM (depressão, hostilidade, apetência por hidratos de carbono e ganho de peso na semana que precedia o começo da menstruação) recebeu sertralina (50 mg, uma vez por dia), um bloqueador da reincorporação de serotonina, durante quatro dias com início coincidente com o começo dos sintomas. Mediu-se o peso corporal e as pontuações do humor como se descreveu anteriormente. O tratamento com sertralina melhorou o ganho de peso e os sintomas do humor. O mesmo indivíduo foi tratado da mesma maneira com um placebo. 0 tratamento com um placebo não teve efeito no ganho de peso nem nos sintomas do humor.

Equivalentes

Os peritos na arte reconhecerão, ou serão capazes de determinar utilizando apenas a experimentação de rotina, muitos equivalentes das concretizações específicas do invento descritas aqui. Estes equivalentes são considerados como abrangidos no âmbito das reivindicações apresentadas.

Claims

-15- 73 030 7225-018-118 REIVINDICACÔES 1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de perturbações do apetite ou de perturbações do humor, associadas ao sindroma pré-menstrual, caracterizado por compreender a dispersão ou dissolução de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de sertralina, como ingrediente activo, em excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida quantidade ser de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a composição conter ainda outras drogas serotoninérgicas.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por as referidas outras drogas serem seleccionadas do grupo consistindo em d-fenfluramina, d,l-fenfluramina, fluoxetina e fluvo-xamina. Lisboa, -9. ia 1991 Por MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY = O AGENTE OFICIAL =