JP2018525411A

JP2018525411A - 多発性骨髄腫を治療するためのｂｔｋ阻害剤の組み合わせ

Info

Publication number: JP2018525411A
Application number: JP2018509906A
Authority: JP
Inventors: ビロッティ，エリザベス; グレイフ，ソーステン
Original assignee: ファーマサイクリックスエルエルシー
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2016-08-31
Publication date: 2018-09-06
Also published as: HK1257338A1; HK1256718A1; WO2017040617A1; EP3344254A1; US20170209462A1; BR112018003836A2; CA2996177A1; MX2018002554A; CN108135904A; MA45973A; AU2016317049A1

Abstract

血液学的悪性腫瘍の治療のために、薬学的組み合わせ、投与レジメン、ならびにＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ）、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与する方法が、本明細書において開示されている。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／２１２，５１８号の利点を主張するものであり、この仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員である、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く、すべての造血細胞型において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、Ｂ細胞シグナル経路において、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）の刺激と下流の細胞内の反応とを結びつける、必須の役割を果たしている。

１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンはまた、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オンまたは２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−としてそのＩＵＰＡＣ名でも既知であり、イブルチニブというＵＳＡＮ名が与えられている。イブルチニブに対して与えられた種々の名称は、本明細書において同義に使用される。イブルチニブは、Ｂｔｋの阻害剤である。

血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを含む、薬学的組み合わせ、投与レジメン、及び方法が、本明細書において開示されている。多発性骨髄腫の治療のために、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与する方法も、本明細書において開示されている。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸ阻害剤である。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。場合によっては、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。場合によっては、ステロイドは、デキサメタゾンである。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドを含む、薬学的組み合わせが、本明細書において提供される。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、またはＢＭＸ阻害剤である。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。場合によっては、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。場合によっては、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。場合によっては、ステロイドは、デキサメタゾンである。場合によっては、薬学的組み合わせは、血液学的悪性腫瘍の治療のために投与される。場合によっては、血液学的悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。

場合によっては、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、及びステロイドを投与することを含む、治療を必要とする対象における血液学的悪性腫瘍の治療のための投与レジメンが、本明細書において提供され、当該免疫調節剤、Ｂｔｋ阻害剤、及びステロイドは、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ、ｓｉｍｕｌａｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与され、及び／または併用投与される。

場合によっては、ポマリドマイド、イブルチニブ、及びデキサメタゾンを投与することを含む、治療を必要とする対象における血液学的悪性腫瘍の治療のための投与レジメンが、本明細書において提供され、ポマリドマイド、イブルチニブ、及びデキサメタゾンは、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ、ｓｉｍｕｌａｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与され、及び／または併用投与される。

いくつかの態様において、対象に、治療上有効量の、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、及びステロイドを含む組み合わせを投与することを含む、治療を必要とする対象における血液学的悪性腫瘍の治療のための方法が、本明細書において提供され、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、及びステロイドは、同時に投与される。

いくつかの態様において、投与レジメンに従って、対象に、治療上有効量の、ポマリドマイド、イブルチニブ、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含む、治療を必要とする対象における血液学的悪性腫瘍の治療のための方法が、本明細書において提供され、投与レジメンは、ポマリドマイド、イブルチニブ、及びデキサメタゾンを同時に投与することを含む。

ある特定の専門用語
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常に理解されているものと同じ意味を有する。前述の概要及び以下の概要が、単に例示的で説明のためのものであり、特許請求されるいかなる主題も制限しないことを理解されたい。本出願では、特に明記されない限り、単数形の使用は、複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に文脈が明確に示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「または（ｏｒ）」の使用は、特に記述されない限り、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定されない。

本明細書で使用される場合、範囲及び量は、特定の値または範囲を「約」として表すことができる。また、約はその正確な量を含む。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」及び「５μＬ」も意味する。通常、「約」という用語は、実験誤差内であると予測され得る量を含む。数値の前に使用される場合の「約」という用語は、数値が、規定された値の±１０％、±５％、または±１％以内のような、適切な範囲内で変動し得ることを示す。

本明細書で使用される項の見出しは、構成する目的のためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。

本明細書で使用される場合、「個体（複数可）」、「対象（複数可）」、及び「患者（複数可）」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。用語のいずれも、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟付き職員またはホスピス職員）の指示を特徴とする状態（例えば、恒常的または間欠的）を必要としないか、またはそれに限定されない。

「併用投与」、「同時投与」、「同時に」のような用語、及びこれらの任意の文法は、本明細書に使用される場合、一人の患者に対して選択された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路または同じもしくは異なる時間によって投与される治療レジメンを含むことを目的としているが、すべての薬剤（すなわち、すべての３種の薬剤）は、同じサイクル中に投与される（たとえ、薬剤の投与が、そのサイクルの異なる日に始める、開始するか、または生じるとしても）。いくつかの実施形態では、「併用投与」、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」、及び「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、同義である。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に開示される投与レジメンの開始前に、イブルチニブ等のＢｔｋ阻害剤を投与されない。

「有効量」または「治療上有効量」という用語は、本明細書に使用される場合、治療されている疾患または病状の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、薬剤もしくは化合物、または組み合わせもしくは２種以上の薬剤もしくは化合物の十分な量、あるいは投与されている２種以上の薬剤もしくは化合物の組み合わせで個々の薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、病状、もしくは原因の低減及び／または軽減、あるいは生体系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療用途における「有効量」は、過度な副作用を伴うことなく、病徴の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される、化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合において適切な「有効量」は、用量漸増試験等の技術を用いて決定され得る。本明細書において開示される、「有効量」の化合物は、過度な副作用を伴うことなく、所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。「有効量」または「治療上有効量」は、イブルチニブの代謝作用の変動、対象の年齢、体重、一般的病状、治療される病状、治療される病状の重症度、及び処方医師の判断により、対象毎に変化し得ることが理解される。単なる例として、治療上有効量は、用量漸増試験を含むが、これに限定されない、日常実験によって決定され得る。

「強化」または「強化する」という用語は、所望の効果の強度または期間のいずれかを増大させるか、または延ばすことを意味する。単なる例として、治療剤の効果を「強化する」は、疾患、障害、または病状を治療する間、治療剤の効果の強度または期間のいずれかを増大させるか、または延ばす能力を指す。「強化に有効な量」は、本明細書において開示される場合、疾患、障害、または病状の治療において治療剤の効果を強化するのに適している量を指す。ある患者に使用する場合、この使用に効果的な量は、疾患、障害、または病状の重度及び治療コース、これまでの治療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、ならびに顧問医の判断に依存するであろう。

「抗体」及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、同じ構造的特徴を有する糖タンパク質である。これらの用語は、同義に使用される。場合によっては、免疫グロブリンの抗原特異性は、既知であり得る。

「抗体」という用語は、最も広範な意味で使用され、完全に組み立てられた抗体、抗原に結合することができる抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、一本鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体等）、及び上述を含む組換えペプチドを包含する。

「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」という用語は、本明細書中で使用される場合、抗体の実質的に均質な集団（すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、微量に存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて同一である）から得られる抗体を指す。

「抗体断片」は、無傷抗体の一部を含み、好ましくは、その無傷抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体（Ｚａｐａｔａｅｔａｌ．（１９９５）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．１０：１０５７−１０６２）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成された多特異的抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片と呼ばれる）、及び残りの「Ｆｃ」断片（この名称は、容易に結晶化する能力を反映する）が生成される。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原と架橋結合することができるＦ（ａｂ’）２断片を生じる。

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、緊密に非共有結合的に会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この構成において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｌ二量体の表面における抗原結合部位を規定する。集合的に、６つのＣＤＲは、抗体に対する抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、抗原を認識し、結合する能力を有するが、完全な結合部位よりは親和性は低い。

Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）を含む。Ｆａｂ断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む重鎖Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端の数個の残基の付加によって、Ｆａｂ’断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担うＦａｂ’の表記である。Ｆａｂ’断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片の重鎖ジスルフィド結合を還元することによって生成される。抗体断片の他の化学結合もまた公知である。

任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なる型（カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる）の一方に割り当てられ得る。

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンが異なるクラスに割り当てられ得る。ヒト免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあって、このいくつかはサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２へさらに分類することができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置は公知である。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性の細胞媒介性細胞毒性）活性を有する。

基に添付される「エン」という接尾辞は、かかる基がジラジカルであることを示す。単なる例として、メチレンは、メチル基のジラジカル、すなわち−ＣＨ_２−基であり、エチレンは、エチル基のジラジカル、すなわち−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

本明細書で使用される、Ｃ_１−Ｃ_ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３．．．Ｃ_１−Ｃ_ｘ、すなわち、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子…１〜ｘ個の炭素原子を含む。

「アルキル」基は、飽和、分岐状、または直鎖の炭化水素基を指す。「アルキル」部分は、任意に、１〜１０個の炭素原子を有する（それが本明細書で現れるときはいつでも、数値範囲、例えば「１〜１０」は、所与の範囲にある各整数を指す；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から、最大１０個及び１０個を含む炭素原子を有する部分から選択されるが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の発生も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」または同様の表示で表され得る。単なる例として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。それ故に、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル及びＣ_１−Ｃ_３アルキルを含む。アルキル基は、任意に、置換または非置換である。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」。

「アルケニル」という用語は、芳香族基の一部ではない２個の原子によって形成された少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒ（式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、それは同じまたは異なる）である。アルケニル部分は、任意に、分岐状、直鎖、または環状（この場合には、「シクロアルケニル」基としても公知である）である。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）を含む。アルケニル基は、任意に、置換される。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３を含む。アルケニレン基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、及び−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、任意に、２〜１０個の炭素を有し、あるとすれば、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」である。

「アルキニル」という用語は、２個の炭素原子によって形成された少なくとも１つの三重結合を含有する分岐状または直鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指し、それは同じまたは異なる）である。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分岐状、直鎖、または環状であり得る。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）を包む。アルキニル基は、任意に、置換される。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡ＣＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、任意に、２〜１０個の炭素を有し、あるとすれば、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」である。

「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである。

「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分であり、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）から選択される。いくつかの実施形態では、アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と本明細書に記載される化合物との間で結合を形成し、それにより、プロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖は、アミド化され得る。かかるアミドを形成する手順及び特定の基は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（本開示においては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）等の出典に見られる。

「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲを有する化学的部分を指し、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）から選択される。本明細書に記載される化合物の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。かかるエステルを形成する手順及び特定の基は、ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（本開示においては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）等の出典に見られる。

本明細書で使用される場合、「環」という用語は、任意の共有結合した構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族ヘテロシクリル）、芳香族環（例えば、アリール及びヘテロアリール）、ならびに非芳香族環（例えば、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロシクリル）を含む。環は、任意に、置換され得る。環は、単環または多環であり得る。

本明細書で使用される場合、「環系」という用語は、１つまたは１つを超える環を指す。

「員環」という用語は、任意の環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格の原子の数を意味する。それ故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。

「縮合」という用語は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する非局在化π電子を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９より多くの原子から形成され得る。芳香族は、任意に、置換され得る。「芳香族」という用語は、炭素環アリール（例えば、フェニル）及び複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環または縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。任意の環は、５、６、７、８、９、または９より多くの炭素原子により形成され得る。任意の基は、任意に、置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルが挙げられるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）を包む。

「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素だけを含有する単環または多環基を指し、任意に、飽和、または部分的に不飽和である。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分：

等を含む。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）のいずれかであり、あるとすれば、３〜８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。

「複素環」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含有し、そのそれぞれが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される複素環式芳香族及び複素環式脂肪族基を指し、各複素環式基がその環系において４〜１０個の原子を有するが、但し、当該基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有しないものとする。ここで、複素環中の炭素原子の数が示される場合（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６複素環）には常に、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）が環中に存在しなければならない。「Ｃ_１−Ｃ_６複素環」等の表示は、環中の炭素原子の数に言及するに過ぎず、環中の原子の総数に言及するものではない。複素環式環は、環中にさらなるヘテロ原子を有し得ると理解される。「４〜６員の複素環」等の表示は、環に含まれる原子の総数（すなわち、少なくとも１個の原子が炭素原子であり、少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである、４、５、または６員環）を指す。２個以上のヘテロ原子を有する複素環では、これらの２個以上のヘテロ原子は、相互に同じであっても、異なっていてもよい。複素環は、任意に、置換され得る。複素環への結合は、ヘテロ原子で、または炭素原子を介するものであり得る。非芳香族複素環式基は、それらの環系にて４個だけの原子を有する基を含むが、芳香族複素環式基はそれらの環系中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンより誘導される）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルである。６員の複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式（ヘテロアリール）基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記に列挙した基に由来するように、当該基は、可能であるならば、任意に、Ｃ−結合またはＮ−結合である。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、もしくはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系及び１または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている環系、例えば、ピロリジン−２−オンを含む。構造に応じて、複素環式基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクリン基）であり得る。

「ヘテロアリール」または代替的に「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上、例えば、１〜４個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、５、６、７、８、９、または９より多く、例えば最大１４個の環原子により形成され得る。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である、芳香族環を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の部分：

等を含む。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリレン基）であり得る。

本明細書で使用される場合、「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロ脂環式」という用語は、環を形成する１個以上、例えば、１〜４個の原子がヘテロ原子である、非芳香族環を指す。「非芳香族複素環」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合する。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、または９より多く、例えば最大１４個の環原子により形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に、置換され得る。ある特定の実施形態では、非芳香族複素環は、例えば、オキソ−及びチオ−含有基等の１つ以上のカルボニル（＝Ｏ）またはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例はまた、非芳香族複素環と称され、

等を含む。ヘテロ脂環式という用語は、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭水化物のすべての環形態を含む。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。

「ハロ」または代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。

「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換されているアルキル構造を指す。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある特定の実施形態では、ハロゲン原子は互いにすべて同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている他の実施形態では、ハロゲン原子は互いにすべて同じではない。

「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの水素がフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例としては、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上、例えば、１〜３個または１〜２個の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、またはそれらの組み合わせである、任意に置換されているアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の内部のいずれかの位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合する位置に置かれる。例としては、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、いくつかの実施形態では、例として、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等の最大２個のヘテロ原子が連続する。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には、独立して、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンから選択されるが、これらの原子に限定されるものではない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、２個以上のヘテロ原子がすべて相互に同じであり得るか、または２個以上のヘテロ原子のいくつかまたはすべてが、それぞれ、相互に異なり得る。

「結合」または「単結合」という用語は、２個の原子の間に化学結合、または結合により連結された原子がより大きな基本構造の一部であると考えられる場合の２つの部分の間の化学結合を指す。

「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、一分子に組み込まれたまたはそれに付加される化学的部分であると理解されることが多い。

「任意に置換されている」または「置換されている」という用語は、参照される基が、例として、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（モノ及びジ置換アミノ基を含む）、ならびにその保護された誘導体、またはＬ^ｓＲ^ｓ（式中、各Ｌ^ｓは独立して、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−ＮＲ^ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキレン）、または−（置換もしくは非置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニレン）から選択され、かつ各Ｒ^ｓは独立して、Ｈ、（置換もしくは非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、（置換もしくは非置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、（置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル）、（置換もしくは非置換のアリール）、（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、または（置換もしくは非置換のヘテロアルキル）から選択される）から別個に及び独立して選択される１つ以上の付加的な基（複数可）で置換されていてもよい。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ等の出典に見られるものを含む。

概説
いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせが提供される。薬学的組み合わせは、３種の活性成分：Ｂｔｋ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、及びデキサメタゾンを含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、別個の剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、３種の別個の剤形であり、各活性成分は、他の活性成分とは別個の剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、多発性骨髄腫の治療のために投与される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療のための投与レジメンが提供される。投与レジメンは、対象に、Ｂｔｋ阻害剤、免疫調節剤、及びデキサメタゾンである、３種の活性成分の組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、対象に、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、併用投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、２８日を含むか、またはそれからなるサイクルにおいて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、各サイクルの１〜２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、各サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、各サイクルの１〜２８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約４ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約２８０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４００ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、さらなる治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、先行療法は、レナリドマイドを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、カーフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、ボルテゾミブを含む。

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。本方法は、対象に、本明細書に記載される薬学的組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、Ｂｔｋ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、デキサメタゾン、及び薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、別個の剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、多発性骨髄腫の治療のために投与される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性多発性骨髄腫を治療する方法が、提供される。本方法は、対象に、本明細書に記載される薬学的組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、別個の剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、組み合わせた剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、多発性骨髄腫の治療のために投与される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される投与レジメンに基づいている。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、対象に、Ｂｔｋ阻害剤、免疫調節剤、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、対象に、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、２８日を含むか、またはそれからなるサイクルにおいて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、各サイクルの１〜２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、各サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、各サイクルの１〜２８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約４ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約２８０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４００ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、さらなる治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、先行療法は、レナリドマイドを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、カーフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、ボルテゾミブを含む。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象における再発性または難治性多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される投与レジメンに基づいている。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、対象に、Ｂｔｋ阻害剤、免疫調節剤、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、本発明は、第１の量のイブルチニブ、第２の量の免疫調節剤、及び第３の量のデキサメタゾンの併用投与に関し、第１の量、第２の量、及び第３の量は、一緒になって、治療的に有効である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、対象に、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、２８日を含むか、またはそれからなるサイクルにおいて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンは、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、各サイクルの１〜２１日目に投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、各サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、各サイクルの１〜２８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポマリドマイドは、約４ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約２８０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４００ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約５６０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約７００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、さらなる治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、先行療法は、レナリドマイドを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、カーフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態では、先行療法は、ボルテゾミブを含む。

免疫調節剤
免疫調節剤（または「免疫調節薬」もしくはＩＭｉＤ）は、サリドマイド及びその類似体を構成する一種の薬物である。例示的な免疫調節剤としては、ポマリドマイド（例えば、ＣＣ−４０４７またはＰｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））、レナリドマイド（すなわち、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、及びアプレミラストが挙げられるが、これらに限定されない。

投与レジメン
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、少なくとも１つのサイクルにおいて、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの同時投与を含む。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。

いくつかの実施形態では、各サイクルは、２８日を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態では、各サイクルは、２８日未満または２８日超を含むか、またはそれからなる。例えば、各サイクルは、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、または２７日を含み得るか、またはそれらからなり得る。

いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、２８日を含む各サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、２１日目（すなわち、１〜２１日目）に投与される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、各２８日サイクルの２１日未満投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、各２８日サイクルの２１日目を超えて投与され得る。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、連続日で投与されない。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、任意の数のサイクルで行われる。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２サイクルで行われる。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、１２サイクルを超えて行われる。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ポマリドマイドである。

いくつかの実施形態では、免疫調節剤の投与量は、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、または約８ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／日未満の量が、投与され得る。いくつかの実施形態では、約８ｍｇ／日を超える量が、投与され得る。いくつかの実施形態では、投与される免疫調節剤の量は、医師の裁量により、各投与中、異なり得る。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、パモリドマイドである。

いくつかの実施形態では、ステロイドは、２８日を含むか、またはそれからなる各サイクルの１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、週１日（または毎週）投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、週１日を超えて投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、週１日投与されない、すなわち、ステロイドは、２週間毎に１日または毎週２日投与され得る。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、任意の数のサイクルで行われる。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２サイクルで行われる。いくつかの実施形態では、この投与レジメンは、１２サイクルを超えて行われる。いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。

いくつかの実施形態では、投与されるステロイドの量は、約１ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ステロイドの投与量は、約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ステロイドの投与量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ステロイドの投与量は、年齢によって異なる。いくつかの実施形態では、ステロイドは、デキサメタゾンである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される投与レジメンは、最大５年、４年、３年、２年、または１年間にわたって対象に投与される。場合によっては、組み合わせ投与レジメンは、最大４０サイクル、３５サイクル、３０サイクル、２５サイクル、２０サイクル、１５サイクル、１４サイクル、１３サイクル、１２サイクル、１１サイクル、または１０サイクルまで投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大２０サイクルまで投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１５サイクルまで投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１３サイクルまで投与される。場合によっては、投与レジメンは、最大１２サイクルまで投与される。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日、または約５６０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、または約８４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤の投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日、または約５６０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日当たりのＩＴＫ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、または約８４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日、または約５６０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日当たりのＢＴＫ阻害剤の投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、または約８４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、１０ｍｇ／日から最長１０００ｍｇ／日までである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日〜４２０ｍｇ／日、または約５６０ｍｇ／日〜８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日当たりのイブルチニブの投与量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、７００ｍｇ、または約８４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約７００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与量は、約８４０ｍｇ／日である。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）は、１日１回、１日２回、１日３回、１日１回、隔日、週１日、週２回、週３回、隔週、月３回、月１回、または間欠的に投与される。

いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日１回、隔日、週１日、週２回、週３回、隔週、月３回、月１回、または間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、維持療法として投与される。

いくつかの実施形態では、イブルチニブは、各サイクル中、毎日投与される。いくつかの実施形態では、各サイクルは、２８日を含む。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、または経皮投与経路である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、経口投与される。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤は、経口投与される。場合によっては、イブルチニブは、経口投与される。

患者の状態が改善される場合には、医師の裁量で、化合物は、場合によっては、連続的に投与され得、あるいは、投与される薬物の用量は、場合によっては、一時的に減量され得るか、またはある特定の時間の長さ（すなわち、「休薬期間」）、一時的に停止され得る。いくつかの実施形態では、休薬期間の長さは、例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含むが、これらに限定されない、２日から１年の間で異なる。休薬期間中の用量減量は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含むが、これらに限定されない、１０％〜１００％であってもよい。いくつかの実施形態では、休薬期間は、イブルチニブ、ポマリドマイド、デキサメタゾン、またはこれらの組み合わせに対してであり得る。

一旦患者の病状が改善したら、必要に応じて維持用量で投与される。続いて、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、改善された疾患、障害、または病状が保持されるレベルまで、病状の機能として低減され得る。ある特定の場合によっては、患者は、病状の再発に応じて、長期的に間欠処置が必要となることがある。

かかる量に対応するであろう所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重篤度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば体重）等の要因に応じて変わることになるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される対象または宿主を含む、その症例を取り囲む特定の環境に応じて当該技術分野で公知の様式で日常的に決定することができる。しかしながら、概して、成人ヒトの治療のために用いられる用量は、典型的には、０．０２〜５０００ｍｇ／日、または約１〜１５００ｍｇ／日の範囲内であろう。所望の用量は、単一用量で、または同時に（もしくは短期間にわたって）投与される分割された用量としてまたは適切な間隔、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として好都合に提示され得る。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドは、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤または強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤とは併用投与されない。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の例としては、ケトコナゾール、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、テラプレビル、及びネファゾドンが挙げられるが、これらに限定されない。強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤の例としては、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、及びセントジョーンズワートが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドは、フルボキサミンまたはシプロフロキサシン等の強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤とは併用投与されない。

本明細書に記載される薬学的組成物は、場合によっては、正確な投薬量の単回投与に適している単位剤形である。単位剤形では、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。場合によっては、単位投薬量は、製剤の別個の量を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤である。場合によっては、水性懸濁組成物は、単回投与用の再密閉不可能な容器に包装される。あるいは、反復投与用の再密閉可能な容器が使用され得、その場合には組成物に防腐剤を含有させることが典型的である。単なる例として、非経口注射用製剤は、単位剤形（これは、アンプルを含むが、これに限定されない）で、または添加された防腐剤とともに反復投与用容器で提示される。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、イブルチニブまたはその用途を含み、イブルチニブの単位投薬量は、１４０ｍｇのイブルチニブを含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、イブルチニブの単位投薬量は、１４０ｍｇのイブルチニブ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むカプセル剤である。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、ポマリドマイドまたはその用途を含み、ポマリドマイドの単位投薬量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇのポマリドマイドを含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、ポマリドマイドの単位投薬量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇのポマリドマイド、マンニトール、アルファ化デンプン、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含むカプセル剤である。

ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、デキサメタゾンまたはその用途を含み、デキサメタゾンの単位投薬量は、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、または６ｍｇのデキサメタゾンを含む錠剤である。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、デキサメタゾンまたはその用途を含み、デキサメタゾンの単位投薬量は、１ｍｇ／ｍＬのデキサメタゾンを含むエリキシル剤である。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、デキサメタゾンまたはその用途を含み、デキサメタゾンの単位投薬量は、０．５ｍｇ／５ｍＬのデキサメタゾンを含むエリキシル剤である。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物または方法のうちのいずれかに関し、薬学的組成物または方法は、デキサメタゾンまたはその用途を含み、デキサメタゾンの単位投薬量は、０．５ｍｇ／５ｍＬのデキサメタゾンを含む溶剤である。

前述の範囲は、個々の治療レジメンに関する変数の数が大きいため、単に暗示され、これらの推奨される値からの相当な変動は、珍しくはない。かかる投薬量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または病状、投与経路、個々の対象の要件、治療対象とされる疾患または病状の重篤度、及び医師の判断に限定されない、多くの変数に応じて変化され得る。

かかる治療レジメンの毒性及び治療効果は、場合によっては、ＬＤ５０（集団の５０％に致命的な量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療として有効な量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。場合によっては、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投薬量の範囲の製剤化において使用される。かかる化合物の投薬量は、最小毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に好ましくある。投薬量は、用いられる剤形及び使用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。

Ｂｔｋ阻害剤化合物及びその薬学的に許容される塩
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち、イブルチニブ）は、Ｂｔｋ及びＢｔｋのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であり、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、（例えば、マイケル反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ４８１による共有結合を形成し得る。

いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物であって、

式中、
ＡがＮであり、
Ｒ_１が、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり、
Ｒ_２及びＲ_３が、独立して、Ｈであり、
Ｒ_４がＬ_３−Ｘ−Ｌ_４−Ｇであり、式中、
Ｌ_３が任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、任意に置換または非置換アルキル、任意に置換または非置換シクロアルキル、任意に置換または非置換アルケニル、任意に置換または非置換アルキニルであり、
Ｘが任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−ＮＲ_９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_９−、−ＮＲ_９Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_９−、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１１）ＮＲ_１０−、−ＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ_１１）ＮＲ_１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ_１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ_１１）Ｏ−であり、
Ｌ_４が任意選択であり、かつ結合が存在する場合に、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環であるか、
またはＬ_３、Ｘ、及びＬ_４が一緒になって、窒素含有複素環式環を形成し、
Ｇが、

であり、式中、
Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ_９が独立して、Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、及び置換もしくは非置換低級シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１０が独立して、Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換低級シクロアルキルであるか、または
２つのＲ_１０基が、一緒になって、５、６、７、または８員の複素環式環を形成することができるか、または
Ｒ_１０及びＲ_１１が、一緒になって、５、６、７、または８員の複素環式環を形成することができるか、または各Ｒ_１１が独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキル、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ_３、Ｘ、及びＬ_４が一緒になって、窒素含有複素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、窒素含有複素環式環は、ピペリジン基である。いくつかの実施形態では、Ｇは、

である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンである。

「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは任意の他の好適な名称は、構造、

を有する化合物を指す。

種々の薬学的に許容される塩は、イブルチニブから形成され、かつ、
−イブルチニブを有機酸（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等が含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる）と反応させることによって形成される酸付加塩、
−イブルチニブを無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等が含まれる）と反応させることによって形成される酸付加塩、が含まれる。

イブルチニブに関連して、「薬学的に許容される塩」という用語は、イブルチニブの塩を指し、それが投与される哺乳動物に対して著しい刺激を生じず、化合物の生物学的活性及び特性を実質的には排除しない。

薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論または非化学量論のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒による産物形成または単離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒の種類は、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ（ＩＣＨ））の「不純物：残留溶媒についてのガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＲｅｓｉｄｕａｌＳｏｌｖｅｎｔｓ）Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）において定義されている。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製されるか、または形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物は、無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で存在し、かつ無水である。

さらに他の実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態が挙げられるが、これらに限定されない、様々な形態で調製される。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容される塩は、結晶質かつ無水である。

いくつかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号（参照により組み込まれる）に概要される通りに調製される。

いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ７７４（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩＰｈａｒｍａ／ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩＰｈａｒｍａ／ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（ＯｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（ＯｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（ＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＬｉｍｉｔｅｄ）、及びＬＦＭ−Ａ１３である。

いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４，ＨＹ−１１０９２）、もしくはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、

またはその薬学的に許容される塩である。

さらなるＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤
ＢＴＫは、キナーゼのチロシン−タンパク質キナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーの一員である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸを含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤であり、これは本明細書の他の箇所に開示されている。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＭＫ阻害剤である。

いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００２／０５０００７１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７０４２０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７９７９１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７６２２８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０５８８３２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６００（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２６１７５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００６／０６５９４６（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０２７５９４（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００７／０１７４５５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０１７２１９（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０９０７６０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／１５８５７１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２００９／０５１８２２（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１１／０２８１８５０（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０８２０８５（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９３３８３（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ８７５９３５８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１０５９５８（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０２５６７０４（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０３１５９０９（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＵＳ２０１４／０３０３１６１（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１４５４０３（これは参照によりその全体が組み込まれる）に記載されるＩｔｋ阻害剤化合物である。

いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、

からなる群から選択される構造を有する。

血液学的悪性腫瘍
血液学的悪性腫瘍の治療のために、３種の活性成分：ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための薬学的組み合わせ、方法、及び投与レジメンが、本明細書において開示されている。いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、未治療の血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、再発性または難治性血液学的悪性腫瘍である。

いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。

いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、癌は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。

いくつかの実施形態では、癌は、未治療の癌である。場合によっては、未治療の癌は、治療薬によって、例えば、ＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤、及び／または本明細書で他の箇所に開示されるさらなる治療剤等によって治療されたことがない癌である。いくつかの実施形態では、未治療の癌は、血液学的癌である。

いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病，リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＣＬＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＳＬＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、マントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＦＬである。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、未治療の血液学的癌は、ＰＬＬである。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、ＢＴＫ阻害剤ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される血液学的悪性腫瘍の治療のために、イブルチニブ、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、イブルチニブ等のＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

再発性または難治性血液学的悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、血液学的癌は、再発性または難治性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病，リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。

いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症である。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される再発性または難治性血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性多発性骨髄腫の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される再発性または難治性血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＢＴＫ阻害剤及び免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性多発性骨髄腫の治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される再発性または難治性血液学的悪性腫瘍の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性多発性骨髄腫の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、再発性または難治性血液学的癌は、再発性または難治性イブルチニブ耐性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される再発性または難治性血液学的悪性腫瘍の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

転移性血液学的悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、血液学的癌は、転移性血液学的癌である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。

いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、末梢性Ｔ細胞リンパ腫分類不能（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、Ｂ細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、または前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病，リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、サブタイプ：活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢＤＬＢＣＬ）、及び二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬにさらに分類される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌は、急性または慢性骨髄性（または骨髄性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。

いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ＰＬＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、転移性血液学的癌は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。

いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される転移性血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性多発性骨髄腫の治療のために、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される転移性血液学的悪性腫瘍の治療のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性多発性骨髄腫のために、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、及びリンパ腫様肉芽腫症からなる群から選択される転移性血液学的悪性腫瘍の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤、及びステロイドの組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性多発性骨髄腫の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ＣＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ＳＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ＰＬＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ＤＬＢＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ＭＣＬの治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、転移性ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために、イブルチニブ、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）の組み合わせを投与するための方法及び投与レジメンが、本明細書に記載される。

多発性骨髄腫
多発性骨髄腫は、低い増殖指数及び延長した寿命を有する分泌形質細胞の骨髄における潜在的な蓄積によって特徴付けられるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫のための治療は、ステロイド、化学療法、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び幹細胞移植を含む。いくつかの実施形態では、細胞を形成するタンパク質である形質細胞が癌化する場合、単一タンパク質の生成に切り替わるこれらの細胞は、骨髄腫タンパク質と称される。場合によっては、骨髄腫タンパク質は、形質細胞の異常なクローン増殖によって過度に生成される異常な免疫グロブリン断片または免疫グロブリン軽鎖である。いくつかの実施形態では、骨髄腫タンパク質はまた、Ｍタンパク質、Ｍ成分、スパイクタンパク質、またはパラタンパク質とも称される。

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫に罹患している対象は、ゲノム異常を有する。いくつかの実施形態では、ゲノム異常は、染色体異常である。いくつかの実施形態では、染色体異常は、ｔ（４；１４）、ｔ（１４；１６）、ｔ（６；１４）、ｔ（１１；１４）、１７ｐ１３欠失、１３番欠失、染色体１異常、高２倍体である。

ある特定の実施形態では、治療を必要とする対象に、ＩＴＫまたはＢＴＫ阻害剤等のＴＥＣ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）を含む組み合わせを投与することを含む、多発性骨髄腫の治療のための投与レジメン及び方法が、本明細書において開示される。場合によっては、ＩＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）を含む組み合わせを含む多発性骨髄腫の治療のための投与レジメン及び方法も、本明細書において開示され、含まれる。場合によっては、ＢＴＫ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ポマリドマイド）、及びステロイド（例えば、デキサメタゾン）を含む組み合わせを含む多発性骨髄腫の治療のための投与レジメン及び方法も、本明細書においてさらに開示され、含まれる。場合によっては、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを含む多発性骨髄腫の治療のための投与レジメン及び方法も、本明細書においてさらに開示され、含まれる。

さらなる治療剤
ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤、ステロイド、及びさらなる治療剤の組み合わせを投与する方法及び投与レジメンが、本明細書において開示され、含まれる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、化学療法剤、鎮痛剤、プロテオソーム阻害剤、標的療法、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、Ｂ細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射線免疫治療薬、ＤＮＡ損傷薬剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アセトアミノフェン等の鎮痛剤を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＬＹＮ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びＮＦκＢ阻害剤からなる群から選択される薬剤である。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット、エベロリムス、パノビノスタット、テムシロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ペントスタチン、プレドニゾン、エトプシド、及びプロカルバジンから選択される薬剤を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、ボルテゾミブは、リツキシマブと併用投与される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態では、ベンダムスチンは、リツキシマブと併用投与される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、多剤治療レジメンである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメン（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、及びシタラビン）を含む。いくつかの実施形態では、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメンでは、リツキシマブと併用投与される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、Ｒ−ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＣＲレジメン（ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＣＭＲレジメン（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＦＭＲレジメン（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＣＲレジメン（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＥＰＣレジメン（プレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスファミド）を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、^９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタンまたは^１３１Ｉ−トシツモマブによる放射線免疫療法を含む。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、自家幹細胞移植である。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ナイトロジェンマスタード類、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン；エチレンイミン、例えばカルボコン、チオテパ、トリアジコン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン；エポキシド類、例えばエトグルシド；他のアルキル化剤、例えばダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド；葉酸類似体、例えばメトトレキサート、ペルメトレキセド、プララトレキセート、ラルチトレキセド；プリン類似体、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール；ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン；ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、テニポシド；コルヒチン誘導体、例えばデメコルチン；タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス；その他の植物アルカロイド及び天然物、例えばトラベクテジン；アクチノマイシン類、例えばダクチノマイシン；アントラサイクリン類、例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン；その他の細胞毒性抗生物質、例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン；白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン；メチルヒドラジン類、例えばプロカルバジン；感作性物質、例えばアミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリネート、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン；プロテインキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；その他の抗新生物薬、例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシルカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテフォセイン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマゲンセラデノベク、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット；エストロゲン類、例えばジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、ポリエストラジオールホスフェート；プロゲステロン類、例えばゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、例えばブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン；抗エストロゲン、例えばフルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン；抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール；その他のホルモン拮抗剤、例えばアバレリクス、デガレリクス；免疫刺激剤、例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチン；免疫抑制剤、例えばエベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス；その他の免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド；ならびに放射性医薬品、例えばイオベングアンから選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、及び成長因子等からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；インターフェロン類、例えば天然インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ；インターロイキン類、例えばアルデスロイキン、オプレルベキン；その他の免疫賦活剤、例えばＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン；免疫抑制剤、例えばアバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球イムノグロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞イムノグロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えばアナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス；その他の免疫抑制剤、例えばアザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイドからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブ等、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ；免疫抑制剤、例えばエクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ−ＣＤ３、ナタリズマブ；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えばバシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ；放射性医薬品、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ；その他のモノクローナル抗体、例えばアバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウジキシマブ、コナツムマブ、デカツムマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ジェムツズマブ・オゾガミシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、及びザルツムマブからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、細胞のシグナル伝達ネットワーク（例えば、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からシグナルを発信する、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路）等の腫瘍微小環境に影響を与える薬剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の実施形態では、ほんの一例としてエンザスタウリン等のＰＫＣγ阻害剤である。

腫瘍微小環境に影響を与える薬剤の例には、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；その他の血管形成阻害剤、例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０；その他のキナーゼ阻害剤、例えばＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ・ジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ，ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５が含まれる。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアミン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩＩ（組み換え型インターロイキンＩＩまたはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルグロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、２０−ｅｐｉ−１、２５のジヒドロキシビタミンＤ３；５‐エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ‐７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カセインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；フォルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；例えば、成長因子−１受容体阻害剤等のインスリン；インターフェロンアゴニスト、インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウム・テキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイオバクテリア（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；外発性腫瘍抑制因子１に基づく治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリアの細胞壁抽出液；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫変調成分；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）共役；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル報伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；サラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプロプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；分化全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクトル系赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産生物、またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン等）、及びトリアゼン（デカルバジン等）からなる群から選択される。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）からなる群から選択される。代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、微小管の安定化により、細胞をＧ２−Ｍ期に停止させることによって作用する薬剤、例えば、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ等）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ、またはｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデソキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（ＨｕｎｇａｒｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ−１（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（ＫａｎｓａｓＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（ＫａｎｓａｓＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（ＰａｒｋｅｒＨｕｇｈｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．ＳｉｎａｉＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．ＳｉｎａｉＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（ＡｒｉｚｏｎａＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナコシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．ＳｉｎａｉＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン等）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤でも強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤でもない。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の例としては、ケトコナゾール、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ボセプレビル、テラプレビル、及びネファゾドンが挙げられるが、これらに限定されない。強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤の例としては、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、及びセントジョーンズワートが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、フルボキサミンまたはシプロフロキサシン等の強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤ではない。

薬学的組成物／製剤
ある特定の実施形態では、ＴＥＣ阻害剤（例えば、ＩＴＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、例えば、共有結合ＢＴＫ阻害剤）、免疫調節剤、及びステロイド、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、Ｂ細胞増殖性障害の治療を必要とする個体における、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための薬学的組成物または組み合わせが、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）、免疫調節剤、及びステロイド、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、Ｂ細胞増殖性障害の治療を必要とする個体における、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための組成物または組み合わせも、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ）は無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、免疫調節剤は、再発させるか、または無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、免疫調節剤（すなわち、レナリドマイド）は、再発させるか、または無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、免疫調節剤（すなわち、ボルテゾミブ及び／またはカーフィルゾミブ）は、再発させるか、または無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、免疫調節剤（例えばレナリドマイド）及びプロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）は、再発させるか、または無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害に対し、免疫調節剤（例えばレナリドマイド）及びプロテオソーム阻害剤（例えばカーフィルゾミブ）は、再発させるか、または無効である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、多発性骨髄腫である。

いくつかの実施形態では、共有結合ＢＴＫ阻害剤は、式（Ａ）の化合物である。いくつかの実施形態では、共有結合Ｂｔｋ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（すなわち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。

共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ）、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドの薬学的組成物または組み合わせは、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用する、従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ＿ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出される。

薬学的組成物または組み合わせは、本明細書で使用される場合、共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ）、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドと、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び／または賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。

薬学的組成物または組み合わせは、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセス等を用いて、従来の様式で任意に製造される。

ある特定の実施形態では、組成物または組み合わせはまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸等の酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基；ならびにシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウム等の緩衝液を含む、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。かかる酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。

他の実施形態では、組成物または組み合わせはまた、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量で１つ以上の塩を含む。かかる塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン、または亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。

本明細書で使用される、「薬学的な組み合わせ」という用語は、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本明細書に記載される化合物及び補助剤の両方が、単一体または単一用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば本明細書に記載される化合物及び補助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、または連続して別々に患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の身体に有効量の２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。

本明細書に記載される薬学的製剤の投与経路には、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、経腸、または経皮が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な投与経路によって投与される。

本明細書に記載される薬学的組成物または組み合わせは、治療される個体による経口摂取のための水性経口分散、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等、固体の経口投薬剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、ならびに即時混合放出及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な剤形に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル剤に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、溶剤（例えば、静脈内投与のための）に製剤化される。

本明細書に記載される薬学的固形の剤形は、任意に、本明細書に記載される化合物、及び互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせを含む。

さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されていたもの等の標準のコーティング手順を使用し、膜コーティングは、組成物の周りに提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがコーティングされる。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態では、組成物は、（例えば、カプセル剤による投与のために）粒子に製剤化され、粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の防腐剤も含む。好適な防腐剤は、メルフェン及びチオマーサル等の水銀包含物質；安定した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物を含む。

いくつかの実施形態では、「消泡剤」は、処理中の泡立ちを減少させ、水性分散液の凝析をもたらし、完成した膜中に泡ができる、または一般に処理に障害を来たす。例示的な消泡剤は、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスクオリートを含む。

いくつかの実施形態では、「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。ある特定の実施形態では、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定剤から恩恵を受ける。かかる安定剤の例としては、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛等の二価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

「結合剤」は、粘着性のある性質を与え、例えば、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖類酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファデンプン；トラガカントゴム、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））等の砂糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））及び乳糖；アカシア等の天然もしくは合成のゴム、トラガカントゴム、ガッチ（ｇｈａｔｔｉ）ガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。

いくつかの実施形態では、「担体」または「担体材料」は、薬剤学において一般に用いられている任意の賦形剤を含み、イブルチニブの化合物等の本明細書に開示される化合物との適合性及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に適合する担体物質」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、二リン酸カリウム、セルロース及びセルロース接合体、糖類、ステアロイルラクチラート塩ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン等が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照のこと。

「分散剤」及び／または「粘度調節剤」は、液体媒体または造粒法または混合法を介して薬物の拡散性及び均質性を制御する物質を含む。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性重合体、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、及び炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、及びＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られており、ピロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性のブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン、キトサン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散と自己乳化性分散において特に有用な分散剤は、ジミリストイルフォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルグリセロール、コレステロール、及びイソプロピルミリステートである。

１つ以上の拡散促進剤を有する１つ以上の侵食促進剤の組み合わせも、本組成物中で使用する。

「希釈剤」という用語は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される化合物を指す。いくつかの実施形態では、希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用される。緩衝液中に溶解される塩（ｐＨの制御または維持を提供することもできる）は、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない、希釈剤として利用される。ある特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を促進するまたはカプセル剤充填のために均質な混合に十分な量を得るために、組成物の量を増加させる。かかる化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）等の微結晶性セルロース；二塩基性リン酸カルシウム、二水和リン酸二カルシウム；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファデンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）等の圧縮性の糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅｓｕｇａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ショ糖ベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀類固形分（ｃｅｒｅａｌｓｏｌｉｄ）、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリセリン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト等が挙げられる。

「崩壊」という用語は、胃腸液と接触した場合の剤形の分解及び分散の両方を含む。「崩壊薬剤または崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊薬剤の例としては、デンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、もしくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

「薬物吸収」または「吸収」は、一般に、薬物の投与部位から境界を越えて血管または作用の部位への薬物（例えば消化管から門脈またはリンパ系に移動する薬物）の移動するプロセスを意味する。

「腸溶コーティング」は、胃において本質的に完全なままであるが、小腸または結腸内で薬物を溶解し、放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低いｐＨ環境においては放出を妨げるが、より高いｐＨ（典型的にはｐＨ６〜７）ではイオン化し、したがって、小腸または結腸内では十分に溶解して、活性薬剤を小腸または結腸内に放出するポリマー性材料を含む。

「浸食促進剤」は、胃腸液中において特定の材料の浸食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般に、当業者に既知である。例示的な浸食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。

「充填剤」としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等の化合物が挙げられる。

本明細書に記載される製剤において有用な「風味料」及び／または「甘味料」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。

「滑沢剤」及び「流動促進剤」は、材料の付着または摩擦を妨げる、低下させる、または阻害する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油等の炭化水素、または水素添加ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の硬化植物油、高級脂肪酸、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状シリカ、コーンスターチ等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。

「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、一般的には、投与後に血流中に吸収される治療薬の、１ｍＬ、１ｄＬ、もしくは１Ｌの血清当たりの、ｍｇ、μｇ、またはｎｇの治療薬として測定される血清濃度または血漿濃度を説明する。本明細書で使用される場合、測定可能な血漿濃度は、一般的には、ｎｇ／ｍＬまたはμｇ／ｍＬで測定される。

「薬力学的」とは、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的反応を決定する因子を指す。

「薬物動態学的」とは、作用部位における適切な濃度の薬物の到達及び維持を決定する因子を指す。

「可塑剤」は、マイクロカプセル化用材料または膜コーティングを軟化して、もろくならないようにするために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００等のポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、及びトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤はまた、分散剤または湿潤剤としても機能することができる。

「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、ビタミンＥＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００―６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド等が挙げられる。

「安定剤」には、任意の酸化防止剤、緩衝剤、酸、防腐剤等の化合物が含まれる。

「定常状態」は、本明細書に使用される場合、投与された薬物の量がプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）または一定の血漿薬物曝露をもたらす１つの投与間隔内に除去された薬物の量と等しい場合である。

「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアールガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等の化合物が挙げられる。

「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））等の化合物が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれ得る。

「増粘剤」には、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサン、及びこれらの組み合わせが含まれる。

「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥＴＰＧＳ、アルミニウム塩等が含まれる。

剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の投与経路には、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、経腸、または経皮が含まれるが、これらに限定されない、任意の従来の手段によって対象に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、組み合わせられた剤形での投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、別々の剤形での投与のために製剤化される。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。「個体（複数可）」、「対象（複数可）」、及び「患者（複数可）」という用語は、本明細書で同義に使用され、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒトである。用語のいずれも、医療従事者（例えば、医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟付き職員またはホスピス職員）の指示を特徴とする状態（例えば、恒常的または間欠的）を必要としないか、またはそれに限定されない。

さらに、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、治療される患者による経口摂取のための水性経口分散、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等、固体の経口投薬剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、ならびに即時混合放出及び制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な剤形に製剤化され得る。

経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、所望であれば、好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣コアを得ることによって得られる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖等の充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）またはリン酸カルシウム等の他のものが含まれる。所望であれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が添加され得る。

糖衣コアは、好適なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣コーティングに加えられ得る。

経口で使用される薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた密閉された軟カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意に安定剤と混和した、活性成分を含む。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量であるべきである。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される固形の剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ａｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠剤、発泡錠、もしくはカプレットを含む）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、分配可能な粉末、もしくは発泡粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセル剤、例えば動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、または、「スプリンクルカプセル」の両方を含む）、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、薬学的製剤は粉末形状である。さらに他の実施形態では、薬学的製剤は、速溶錠剤を含むが、これに限定されない、錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載される薬学的製剤は、単一のカプセルまたは複数のカプセル剤形として投与され得る。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、２つまたは３つまたは４つのカプセルまたは錠剤で投与される。

いくつかの実施形態では、固形の剤形、例えば錠剤、発泡錠剤、及びカプセル剤は、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子を１つ以上の薬学的賦形剤と混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。これらのバルク混合組成物を均質と呼ぶ場合に、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子が組成物中において均一に分散していることを意味し、このため、この組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の同様に効果的な単位剤形へと容易に分割され得る。個々の単位投薬量はまた、膜コーティングを含んでもよく、これらは経口摂取されるか、または希釈剤と接触すると崩壊する。これらの剤形は、従来の薬理学的な技術によって製造され得る。

従来の薬理学的な技術には、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接の圧縮、（３）製粉、（４）乾燥もしくは非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合、の方法のうちの１つまたはこれらの組み合わせが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎｅｔａｌ．，ＴｈｅＴｈｅｏｒｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照のこと。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥、またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング、トップ噴霧、錠剤化、押し出し加工等が含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的固体の剤形は、本明細書に記載される化合物、及び互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせを含むことができる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されていたもの等の標準のコーティング手順を使用し、膜コーティングは、イブルチニブ及び／または抗癌剤の製剤の周りに提供される。別の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子のいくつかまたはすべてがマイクロカプセル化されず、コーティングされない。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。

イブルチニブ、プロテアソーム阻害剤、及び／またはステロイドの化合物を、固形の剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤がしばしば、製剤において、特に剤形が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が剤形に吸収された場合、崩壊剤は、膨張または毛管運動によって剤形マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な崩壊剤としては、デンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、もしくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

結合剤は、固形の経口剤形製剤に粘着性を与える：粉末充填カプセルの製剤に関しては、軟または硬い殻のカプセルに充填することができる栓形成に役立ち、錠剤製剤に関しては、圧縮後に錠剤が損傷を受けないようにし、圧縮または充填ステップ前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載される固形の剤形に結合剤として用いるために適している材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばハイプロメロースＵＳＰＰｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＡｑｏａｔｅＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性のグルコース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポピドン、デンプン、アルファデンプン、トラガカントゴム、デキストリン、サッカロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））等の糖、グルコース、グルコース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、アカシア等の天然もしくは合成のゴム、トラガカントゴム、ガッチゴム、イサポール皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

一般に、結合剤量の２０〜７０％は、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の利用量は、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または単独で適度な結合剤として作用することができる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。当業者は、製剤用の結合剤量を決定することができるが、錠剤剤形における７０％までの結合剤の利用量が一般的である。

本明細書に記載される固体の剤形で使用される適切な滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはメトキシポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ポリピレングリコール）等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアラート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が挙げられるが、これらに限定されない。

「非水溶性の希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロース等の薬学的に製剤、ならびに微結晶性セルロース（例えば約０．４５ｇ／ｃｍ^３の密度を有して、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、ならびにタルクを表す。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第４級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ等が含まれる。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な界面活性剤には、例えば、ラウリン硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンと酸化プロピレンの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が含まれる。

ここに記載される固形の剤形に用いるのに適切な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアールガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される固形の剤形に用いるのに適切な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールが含まれる。

本明細書に記載される固形の剤形で用いられる添加剤の間には相当な重複が存在することが理解されよう。したがって、上記列挙した添加物は、本明細書に記載される固形の剤形に含まれ得る添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。かかる添加剤の量は、説明される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。

他の実施形態では、薬学的製剤の１つ以上の層は、可塑化される。実例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング組成物が添加され得る。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。

圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することによって調製された固形の剤形である。様々な実施形態では、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含むであろう。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含むであろう。いくつかの実施形態では、膜コーティングは、製剤からイブルチニブまたは第２の薬剤の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、膜コーティングは、患者のコンプライアンスに役立つ（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む膜コーティングは、一般的に、約１％〜約３％の錠剤重量の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、カプセルは、例えば、上記の、イブルチニブまたは第２の薬剤の製剤のバルク混合物をカプセル内に配することによって調製される。いくつかの実施形態では、剤形（非水溶性懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態では、剤形は、標準的なゼラチンカプセル内、または非ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣを含むカプセル等に配される。他の実施形態では、カプセル全体は飲み込まれるか、あるいはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身が拡散される。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数（例えば２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量は、カプセル形状で輸送される。

様々な実施形態では、イブルチニブ、プロテアソーム阻害剤、及び／またはステロイドの粒子ならびに１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に分解され、それによって、製剤を胃腸液へ放出する、薬学的組成物を提供するのに十分な硬さを有する、錠剤等の塊に圧縮される。

別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の適合材料は、マイクロカプセル化材料内に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、及び担体材料（結合剤、懸濁化剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤等）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、イブルチニブ及び／または抗癌剤と適合する材料を含み、それらは他の非適合性の賦形剤からイブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物を十分に分離する。イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物と適合する材料は、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の放出をインビボで遅延させるものである。

本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延させるために有用な例示的なマイクロカプセル化材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏＨＰＣ等）、低置換型ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、ＭｅｔｏｌｏｓｅＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、ＯｐａｄｒｙＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、ＢｅｎｅｃｅｌＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌＭＰ８４３等）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ，ＨＦ−ＬＧ，ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）等）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）等との混合物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＯｐａｄｒｙＡＭＢ等）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）等）、カルボキシメチルセルロース及びＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ等のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体（ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ（登録商標）等）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、改変食用デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄｆｏｏｄｓｔａｒｃｈ）、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０ＤＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、セルロースアセテートフタレート、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれらの材料の混合物等）が挙げられるが、これらに限定されない。

さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、薬学的組成物の放出を遅延させるために有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、Ｋｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）である。

イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかのマイクロカプセル化化合物は、当業者に知られている方法によって製剤化され得る。かかる周知の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガスもしくは固体ガス面における重合、押出圧力、または噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学的技法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地における界面重合、原位置重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和もまた、使用され得る。さらに、いくつかの実施形態では、ローラー圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティング等の他の方法もまた、使用される。

一実施形態では、イブルチニブまたは抗癌剤のうちのいずれかの化合物の粒子は、上記の形態のうちの１つに製剤化される前に、マイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子のいくつかまたは大部分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるもの等の標準コーティング手順の使用によってさらに製剤化される前にコーティングされる。

他の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物の固形の剤形は、１つ以上の層により可塑化される（コーティングされる）。実例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング組成物が添加され得る。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施形態では、本明細書に記載されるイブルチニブ及び／または抗癌剤のうちのいずれかの化合物による製剤を含む粉末は、１つ以上の薬学的賦形剤及び香味料を含むように製剤化されてもよい。このような粉末は、例えば、製剤及び任意の薬学的賦形剤を混合し、バルク混合組成物を形成することによって調製されてもよい。さらなる実施形態はまた、懸濁化剤及び／または湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投薬パッケージングまたは複合投薬パッケージング単位へ均一に細分される。

さらに他の実施形態では、発泡粉末もまた、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられた。発泡塩は、顆粒または粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有し、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸で構成される。本明細書に記載される組成物の塩を、水に添加し、酸及び塩基を反応させて、二酸化炭素ガスを遊離させ、これによって「発泡」を引き起こす。二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸‐塩基の組み合わせは、成分が薬学的使用に適しており、かつｐＨの約６．０またはそれ以上をもたらす限り、重炭酸ナトリウム及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固形の剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形、すなわち、本明細書に記載される薬学的組成物の経口剤形として製剤化され、これは腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に影響を与える。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングされた剤形は、それ自体コーティングまたはコーティングされていない活性成分及び／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含有する、（コーティングまたはコーティングされていない）圧縮または成形または押出された錠剤／モールドである。いくつかの実施形態では、腸溶コーティング経口剤形はまた、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有する、（コーティングされたまたはコーティングされていない）カプセル剤である。

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される、「遅延放出」という用語は、放出が腸管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成される輸送を指し、この位置は、遅延放出の変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。いくつかの実施形態では、放出を遅延させるための方法はコーティングである。コーティング全体が約５未満のｐＨで胃腸液内では溶解しないが、約５及びそれ以上のｐＨでは溶解するため、いかなるコーティングも、十分な厚みに適用されなければならない。下方胃腸管に対する輸送を達成するのに本明細書に記載される方法及び組成物の中で腸溶コーティングとしてｐＨ依存の溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーを使用することができることが期待される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、アニオン性カルボキシル基ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びこの適合性の混合物、ならびにそれらの特性のうちのいくつかとしては、

シェラック、精製ラックとも呼ばれる昆虫の樹脂質の分泌から得られた精製品、が挙げられるが、これに限定されない。このコーティングは、媒体ｐＨ＞７で溶解する。

アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にその生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類に基づき、変化し得る。好適なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管内で不溶性であるが浸透性であって、主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において溶解せず、腸内で溶解する。

セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；無水フタル酸を有するセルロースの部分的なアセテートエステルの反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性の系であって、１μｍ未満の分子で噴霧乾燥したＣＡＰ偽ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。他の適切なセルロース誘導体は以下を含む：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ，Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース琥珀酸エステル（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステル（例えばＡＱＯＡＴ（ＳｈｉｎＥｔｓｕ））。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆグレード等のＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸エステルの適切なグレードは、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含むが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または水分散液には微粉末として提供される；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液にほとんど透過しない。

いくつかの実施形態では、コーティングは、当該技術分野において周知である、可塑剤及び場合によっては他のコーティング賦形剤、着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウム等を含むことができ、通常は含んでいる。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（ＣｉｔｒｏｆｌｅｃＡ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常１０〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンを含むであろう。噴霧またはパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングを適用する。コーティングの厚みは、局所輸送の所望の部位が消化管内に到達するまで、経口剤形が無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。

着色剤、粘着性除去剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナバワックスまたはＰＥＧ）は、可塑剤に加えてコーティングに加え、コーティング材料を可溶化または分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させてもよい。

他の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス状剤形を使用して輸送される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、または特定の部位にて、１つ以上の即時放出パルスをもたらすことが可能である。多くの他の種類の制御放出系は、本明細書に記載される製剤とともに用いることが適している。かかる輸送系の例には、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトン等のポリマーベースの系；多孔性のマトリックス、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸、または中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）等のステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤等が含まれる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，２Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２^ｎｄＥｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照のこと。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるイブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子、ならびに対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む、薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁のため粉末及び／または顆粒であり得、水と混合すると、実質的には均一な懸濁液が得られる。

いくつかの実施形態では、経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含むが、これらに限定されない、群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２^ｎｄＥｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香味剤等の添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、水性分散液は、結晶性阻害剤をさらに含むことができる。

いくつかの実施形態では、ＴｈｅＵＳＰＰｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ９０５）に定義されるように、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液は、少なくとも４時間、均質の状態を保つ。均一性は、全組成物の均一性を決定することを考慮して、一貫した試料採取法によって決定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁する。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁する。さらに別の実施形態では、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのには必要ではない。

水性懸濁液及び分散液で用いるための崩壊剤の例としては、デンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファデンプン、またＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のグリコール酸ナトリウムデンプン、木製品等のセルロース、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン等の架橋デンプン、クロスポビドン等の架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩のアルキン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）等のクレイ、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、もしくはトラガカント等のゴム、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂等の樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に適している分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られている）、及び炭水化物ベースの分散剤である、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、及びＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られており、ピロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性のブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。他の実施形態では、分散剤は以下の薬剤のうちの１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、ＨＰＭＣＫ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である、ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標））；またはポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られている、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））。

本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に適している湿潤剤は、技術分野で知られており、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えばＴｗｅｅｎ２０とＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩのＳｐｅｃｉａｌｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９３４（登録商標）（ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される水性懸濁液及び分散液に好適な防腐剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウム等の第４級化合物が含まれる。本明細書に使用される防腐剤は、微生物の生育を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。

本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に好適な粘度促進剤としては、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン、アカシア、キトサン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。粘度促進剤の濃度は、選択される薬剤及び所望の粘度に応じて異なるであろう。

本明細書に記載される水性懸濁液または分散液に適している甘味剤の例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、チクロ、シクラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．００１体積％〜約１．０体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。別の実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．００５体積％〜約０．５体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。さらに別の実施形態では、水性液体分散剤は、水性分散剤の約０．０１体積％〜約１．０体積％の範囲に及ぶ濃度の甘味剤または香味剤を含むことができる。

上記の列挙された添加剤に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤等の一般に技術分野で使用される不活性な希釈剤を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、油、例えば綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及び胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤は、自己乳化型薬物輸送系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、別の形状、通常、溶滴の形状における１つの不混和層の分散である。一般的に、エマルジョンは、活発な機械的分散によって生成される。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、ＳＥＤＤＳは、いかなる外部からの機械的分散または撹拌を行わずに過度の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体に液滴を分布させるのに穏やかな混合を必要とするだけであるということである。さらに、水または水性相が、投与する直前に添加することができ、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が保証される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達に有効な送達系をもたらす。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらすことができる。自己乳化剤形を生成する方法は当技術分野で知られており、これには、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。

所定の添加剤は、分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがしばしばあり、または、複数の異なる機能のいずれかのために一般的に用いられることがあるため、本明細書に記載される水性分散液及び懸濁液中で用いられる上記に列挙された添加剤間には重なりがあることを理解されたい。したがって、上記に列挙された添加剤は、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。かかる添加剤の量は、説明される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。

鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は、当技術分野で知られており、これらは、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号に記載され、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む製剤は、当該技術分野で公知のこれらの及び他の技術に従って調製され、当該技術分野で周知の他の好適な保存料、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｉｘｔｈＥｄ．（１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容される成分を用いて調製される。これらの成分は、鼻腔剤形の調製における当業者には周知であり、これらのうちのいくつかは、技術分野において標準的な参考文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＰＲＡＣＴＩＣＥＯＦＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，２００５において見出すことができる。好適な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤、またはゲル）の正確な性質に大きく依存する。鼻腔剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤、もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤及び可溶化剤等の少量の他の成分もまた、存在することがある。鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張性があるべきである。

本明細書に記載される吸入による投与に関しては、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、薬用量単位は、測量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。例として、吸入器または注入器における使用のためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載される化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基材を含有して製剤され得る。

口腔製剤
口腔製剤は、当該技術分野で周知の様々な製剤を用いて投与され得る。例えば、かかる製剤としては、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。加えて、本明細書に記載される口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）の重合体担体をさらに含むことができ、それらはまた、剤形を頬粘膜に付着させるよう機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように加工され、送達は本質的にくまなく行われる。口腔薬物送達は、薬物の経口投与に伴う不利益（例えば、吸収の悪さ、胃腸管に存在する流体による活性化剤の分解、及び／または肝臓における初回通過時の不活性化）を避ける。生体内分解性（加水分解性）の重合体担体に関して、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、この担体がイブルチニブ及び／または抗癌剤、ならびに口腔の投薬量単位に存在し得る他の成分と適合する限り、実際にこのような任意の担体は使用することができることが理解されよう。一般に、重合体担体は、頬粘膜の湿表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書に有用な重合体担体の例としては、アクリル酸重合体及び共重合体、例えば「カルボマー」として公知のもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られ得るＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このような重合体の１つである）が挙げられる。他の成分はまた、崩壊剤、希釈液、結合剤、滑沢剤、香味料、着色剤、防腐剤等が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載される口腔剤形に組み込まれ得る。口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化される錠剤、トローチ剤、またはゲル剤の形態を取り得る。

経皮製剤
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載される様々な装置を用いて投与され得る。例えば、かかる装置としては、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、参照により具体的に組み込まれる。

本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野では従来から知られている、ある特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）イブルチニブ及び抗癌剤の化合物の製剤、（２）浸透促進剤、ならびに（３）水性アジュバント、を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤等が含まれるが、これらに限定されない、さらなる成分を含み得る。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布基材または不織布基材をさらに含み得る。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することができる。

本明細書に記載される化合物の経皮投与に適している製剤は、経皮輸送装置及び経皮輸送パッチを用い得、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び／または分散する、脂溶性のエマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の輸送のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮輸送は、イオン導入パッチ等の手段によって達成され得る。さらに、経皮パッチは、イブルチニブ、プロテアソーム阻害剤、及びステロイドの制御された輸送を提供することができる。吸収の速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内で化合物を捕捉することによって遅延させることができる。逆に、吸収促進剤は、吸収を促進するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏当て材（ｂａｃｋｉｎｇｍｅｍｂｅｒ）、任意に担体を備える化合物を含み、任意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に輸送するための律速バリアを含有するリザーバー、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。

注射可能な製剤
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を含み、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射に適している製剤は、生理学的に許容される滅菌した水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、及び滅菌した注射剤または分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。好適な水溶性及び非水溶性の担体は、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）を含む賦形剤、それらの好適な混合物、植物油（オリーブオイル等）、及びオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。好適な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用によって、分散の場合は必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。皮下注射に適している製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等の添加剤を含有し得る。微生物の成長の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に阻害可能である。砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも所望され得る。注射可能な薬学的形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらされ得る。

静脈内注射に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水等の生理学的に混合可能な緩衝液中で製剤化され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるバリアに好適な浸透剤は、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。他の非経口注射に関して、好適な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含み得る。かかる賦形剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。

非経口注射剤は、ボーラス投与または持続投与に関連し得る。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは反復投与用容器において、加えられた防腐剤とともに提示され得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、油性または水溶ビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルジョンとして非経口注射剤に適している形態であり得る。非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油等の脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる好適な安定剤または薬剤を含み、高濃縮溶液の調製を可能にし得る。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。

他の製剤
ある特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルジョン等の、薬学的化合物の輸送システムが、利用される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーも含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与され、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤等の局所的に投与可能な様々な組成物で製剤化され得る。かかる薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤（ｒｅｃｔａｌｆｏａｍ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤等の、直腸組成物において製剤化され、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等の合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、脂肪酸グリセリドの混合物等であるが、これに限定されない、低融点ワックスは、任意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。

いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、各単位剤形中の共有結合Ｂｔｋ阻害剤（例えば不可逆的共有結合Ｂｔｋ阻害剤、例えばイブルチニブ）の量が約１４０ｍｇごとであるように製剤化される。

キット／製品
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法で用いるためのキット及び製品が、本明細書に開示されている。かかるキットには、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を収容するよう区分化された担体、パッケージ、または容器を含み、その容器（複数可）の各々は、本明細書に記載される方法に使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成される。

本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含有する。薬学的パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに選択された製剤及び意図された様式による投与及び治療に適している任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、容器（複数可）は、イブルチニブを、任意に、組成物中に、または本明細書に開示される免疫調節剤及びステロイドと組み合わせて含む。かかるキットは、任意に、識別についての記載、ラベル、または本明細書に記載される方法においてその使用に関する取扱説明書を含む。

キットは、典型的には、内容物及び／または使用のための指示を一覧表としたラベル、及び使用のための指示を含む添付文書を含む。１セットの取扱説明書も典型的には含まれよう。

一実施形態では、ラベルは、容器の上にある、またはそれに付随する。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形づくる文字、番号、または他の表示が、それ自体容器中に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられ、ラベルが、また、容器を保持する貯蔵所（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）または担体（例えば、添付文書）に存在する場合、ラベルは容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法で、内容物を用いる使用法の指示も示す。

ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書が添付されている。一実施形態では、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知書が添付されており、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態について政府機関の承認を反映するものである。かかる通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または挿入された承認済み製品である。一実施形態では、適合する薬学的担体に製剤化された本明細書に提供される化合物を含有する組成物はまた、調製され、適切な容器に配され、指示された疾病の治療のためにラベル付けされる。

これらの実施例は、例示的な目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲に限定されない。

実施例１：再発性または再発性及び難治性多発性骨髄腫患者におけるポマリドマイド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（商標））及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブの組み合わせ投与（第１／２ｂ相試験）
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、悪性形質細胞中で過剰発現される酵素であり、骨髄腫幹細胞様集団を正に調節し得る。

被験薬
イブルチニブは、経口（ＰＯ）投与用の１４０ｍｇの硬ゼラチンカプセルとして供給されよう。

ポマリドマイドは、ＰＯ投与用の硬ゼラチンカプセルとして供給されよう。

デキサメタゾンは、ＰＯ投与用の様々な強度における分割錠として入手できるであろう。

第１相の目的：
第一の目的：最大耐容量（ＭＴＤ）／最大投与量（ＭＡＤ）、ならびにイブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせの第２ｂ相用量を決定すること。第二の目的：国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の反応基準に従ってＰＲ以上として定義される全奏功率（ＯＲＲ）；奏功期間（ＤＯＲ）；ＩＭＷＧの反応基準に従って、ＭＲ以上として定義される臨床的有効率（ＣＢＲ）及びその持続時間；デキサメタゾンと組み合わせて与えられる場合に、イブルチニブ及びポマリドマイドの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。

第２ｂ相の目的
第一の目的：再発性／難治性ＭＭに罹患している患者において、独立審査委員会（ＩＲＣ）によって評価される、無増悪生存率（ＰＦＳ）についてはポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせてプラセボと比較して、ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせてイブルチニブの効果を評価すること。第二の目的：ＯＲＲ（ＰＲ以上；ＩＭＷＧに従って）；ＤＯＲ（奏功期間）；ＣＢＲ（ＩＭＷＧに従ってＭＲ以上、及びその持続時間）；全生存（ＯＳ）；無憎悪期間（ＴＴＰ）、の観点からＩＲＣ及び治験責任医師の両方によって評価される、治療群を比較すること。加えて、他の目的は、以下のことが含まれる。
●ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせてイブルチニブの安全性及び耐容性を評価すること。
●デキサメタゾンと組み合わせて与えられる場合に、イブルチニブ及びポマリドマイドの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
試験の目的：
●治療結果と比較して潜在的な予後及び予測バイオマーカーを評価すること（第１相においては選択された部位及び第２ｂ相においてはすべての部位）。
●再発性／難治性ＭＭに罹患している対象において、（遺伝発現プロファイル［ＧＥＰ］、分泌タンパク質、骨代謝回転、及び／または免疫表現型を含む）バイオマーカーを評価すること（第１相においては選択された部位及び第２ｂ相においてはすべての部位）。
以下の観点から治療群を評価し、比較すること：
●次治療までの時間（ＴＴＮＴ）（第２ｂ相）。
●多発性骨髄腫（ＥＯＲＴＣＱＬＱ−ＭＹ２０）及びＥｕｒｏＱｏＬ５次元質問票（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）のための欧州癌研究治療期間の生活の質の質問票（ＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）に従って、患者報告結果（ＰＲＯ）及び疾患関連病状（第２ｂ相）。

非盲検亜試験治療群Ｃ（第２ｂ相）
目的：ポマリドマイド及びデキサメタゾンの少なくとも１１２日（４×２８日サイクル）後に部分反応未満（＜ＰＲ）有するか、進行性疾患（ＰＤ）の証拠を持たない、対象において、ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせてイブルチニブの有効性及び安全性（レジメンは、他の抗癌剤を含んではならない）；ポマリドマイド及びデキサメタゾンの組み合わせに対してＭＲまたはそれより良好な初期の確認された反応後の疾患進行（レジメンは、他の抗癌剤を含んではならない）を評価すること。

試験のデザイン
この試験は、２つの相において行われるであろう。

第１相は、レナリドマイド（ＬＥＮ）、及びボルテゾミブまたはカーフィルゾミブを含む、少なくとも２つの先行治療ラインを受けたことがある再発性／難治性ＭＭに罹患している対象におけるイブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせの非盲検の国立多施設用量設定試験であり、最近の治療レジメンの完了から６０日以内に疾患進歩を実証するであろう。

最大３６人の患者が、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び第２ｂ相用量を決定するために登録されよう。

試験の用量設定部分において、最大４つのコホートが研究され得る。この試験は、６＋３用量段階的縮小デザインに従うであろう。コホート１において、６人の対象は、１〜２１日目にポマリドマイド４ｍｇのＰＯ、ならびに２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目のデキサメタゾン（年齢調節用量）のＰＯと組み合わせて、イブルチニブ８４０ｍｇを毎日ＰＯ投与するであろう。用量制限毒性（ＤＬＴ）の観察期間は、サイクル２の１日目の投与前評価後に終了するであろう。６人の対象の初期コホート内の２人の対象がＤＬＴを経験する場合、さらに３人の対象は、同じ用量レベルで登録されよう。初期の６人の対象または９人の対象の３人以上の対象がＤＬＴを経験する場合、用量段階的縮小が生じるであろう。試験処置のＤＬＴ観察期間中、ＤＬＴの対象発生率が、３３％未満（すなわち、６のうち１以下、または９のうち２以下）である場合、この用量レベルが、第２相に進むことが安全であると見なされ、第２ｂ相用量として定義されよう。

第２ｂ相は、レナリドマイド（ＬＥＮ）、及びボルテゾミブまたはカーフィルゾミブのいずれかを含む、少なくとも２つの先行治療ラインを受けたことがある再発性／難治性ＭＭに罹患している対象におけるポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせて、イブルチニブまたはプラセボの無作為化二重盲検国立多施設試験として行われ、最近の治療レジメンの完了から６０日以内に疾患進歩を実証するであろう。

約１９５人の対象は、治療群Ａ（ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブ）と治療群Ｂ（ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせたプラセボ）を１：１で無作為化し、以下に従って分類化するであろう：
●２〜３の先行療法対４つ以上の先行療法
●最後のレジメン（ＩＭｉＤなし／ＰＩ対ＩＭｉＤまたはＰＩ対ＩＭｉＤ及びＰＩ）
●年齢：７５歳以下対７５歳超

非盲検亜試験治療群Ｃ（第２ｂ相のみ）は、ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせて非盲検イブルチニブを受けるために最大２２人の対象が登録されるであろう。より詳細には、試験対象患者基準／除外基準に関しては、以下を参照すること。

無作為化試験部分（治療群Ａまたは治療群Ｂ）に対して資格がある対象は、亜試験（治療群Ｃ）への参加の資格がない。
試験対象患者基準
疾患関連
１．ＬＥＮ、ボルテゾミブまたはカーフィルゾミブのいずれかを含む、少なくとも２つの先行治療ラインを受けたことがあり、最近の治療レジメンの完了から６０日以内に疾患進歩を実証する再発性／難治性ＭＭ対象。
●対象は、承認された用量及びスケジュールで、ＬＥＮ、及びボルテゾミブまたはカーフィルゾミブによる少なくとも２サイクルの治療を受けていなくてはならない（維持は、除外されよう）。
２．以下のうちの少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：
●１ｇ／ｄＬの血清モノクローナルタンパク質（ＳＰＥＰ）。
●２４時間尿による２００ｍｇ以上の尿モノクローナルタンパク質（ＵＰＥＰ）。
実験
●少なくとも１４日必要とする、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球−コロニー刺激因子ペグフィルグラスチム）及びダルボポエイチンを除いて、以下のように定義される、スクリーニング及び投与（第１相）または無作為化／登録（第２ｂ相）の前に少なくとも７日間、血小板輸血及び成長因子支援から独立している十分な血液学的機能：
○絶対好中球≧１５００細胞／ｍｍ^３（１．５×１０^９／Ｌ）。
○血小板数＞７５，０００細胞／ｍｍ^３（７５×１０^９／Ｌ）。
○ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ。
●以下のように定義される、十分な肝臓及び腎機能：
○血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３．０×正常上限（ＵＬＮ）。
○血清クレアチニン＜３．０ｍｇ／ｄＬ及び推定クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）。
○全ビリルビン≦２．０ｍｇ／ｄＬ。
○ＰＴ／ＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ及びＰＴＴ（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ（ワルファリンでなければ、ＩＮＲ≦３．０）。
人口統計学
●１８歳以上の男性及び女性。
●２以下の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の一般状態。
倫理的／その他
●米国／カナダ地域のみ：すべての研究の被験者は、薬物が使用されている国に適しているように、必須のＰｏｍａｌｙｓｔＲＥＭＳ（商標）またはＲｅｖＡｉｄ（登録商標）プログラムに登録し、かつＰｏｍａｌｙｓｔＲＥＭＳ（商標）またはＲｅｖＡｉｄ（登録商標）プログラムの必要条件と適合するのを受け入れ、適当することができなければならない。
●米国／カナダ地域のみ：妊娠の可能性がある女性対象（ＦＣＢＰ）^ａは、薬物が使用されている国に適しているように、ＰｏｍａｌｙｓｔＲＥＭＳ（商標）またはＲｅｖＡｉｄ（登録商標）プログラムでは必要であるように、計画的な妊娠試験を実行しなければならない。
●米国地域以外のみ：妊娠の可能性がある女性対象（ＦＣＢＰ）^ａは、ポマリドマイドのサイクル１を開始する前の１０〜１４日以内及び２４時間以内に再度、少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感度を有する陰性血清または尿の妊娠試験を行わなければならない。すべての対象は、妊娠の予防及び胎児曝露のリスクについて最低２８日毎に相談を受けなければならない。
●米国／カナダ地域のみ：男性対象は、成功した精管切除を行っていたとしても、ＦＣＢＰと性交渉中、ラテックス製コンドームを使用することに同意しなければならない。
●米国地域以外のみ：男性対象は、成功した精管切除を行っていたとしても、ＦＣＢＰと性交渉中、ラテックス製コンドームを使用することに同意しなければならない。すべての対象は、妊娠の予防及び胎児曝露のリスクについて最低２８日毎に相談を受けなければならない。
●性的に活性である、ＦＣＢＰ^ａ及び男性対象は、試験治療前及び試験治療期間中に少なくとも２８日間、１つは非常に効率的な避妊方法及び１つはさらなる効率的な避妊方法である、２つの許容される避妊方法を使用しなければならない。女性及び男性対象については、これらの避妊必要条件は、イブルチニブ及びポマリドマイド（いずれか遅い方）の最終投与後に９０日間順守しなければならない。男性対象は、イブルチニブ及びポマリドマイド（いずれか遅い方）の試験治療期間中及び最終投与後に最長９０日間、精液を提供しないことに同意しなければならない。

妊娠の可能性がある女性（ＦＣＢＰ）は、１）ある時点で初潮を迎えた、または２）子宮摘出もしくは両側卵巣摘出を経験したことがない、または３）少なくとも２４連続月間（すなわち、前２４連続月において常に月経を有した）自然に閉経していない（癌治療後の無月経は、妊娠の可能性を除外しない）、女性である。
除外基準
疾患関連
●最小反応を達成したことがない、またはあらゆる療法を用いて良好である患者において反応しないと定義される原発性難治性疾患。
●試験治療の初期投与前の１２カ月以内に、形質細胞性白血病、原発性アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群の病歴。
同時条件
●最新の事前化学療法
○試験治療の初期投与前に２１日以内のアルキル化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド）及び／またはアントラサイクリン。
○試験治療の初期投与前に１４日以内の高用量のコルチコステロイド、ＩＭｉＤ、またはプロテアソーム阻害剤。
○試験治療の初期投与前に６週間以内のモノクローナル抗体。
●ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤への事前曝露。
●ポマリドマイドへの事前曝露（治療群Ｃを除く）。
●事前サリドマイド、レナリドマイド、またはポマリドマイドへの重篤な過敏性反応歴。
●以下を除いた、他の悪性腫瘍の病歴：
○治療目的で治療し、試験薬物の初期投与前に３年以上の間存在することが知られていない活動性疾患を有し、治療医師によって再発の低リスクであると感じられる悪性腫瘍。
○疾患の所見がない、十分に治療された非黒色腫皮膚癌または悪性黒子。
○疾患の所見がない、十分に治療された上皮内癌。
●スクリーニング時に、痛みを伴う末梢神経障害グレードが２以上。
●試験治療の初期投与の２８日以内に、同時全身性免疫抑制療法（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス等または２０ｍｇ／日を超えるプレドニゾンの慢性投与）。
●試験治療の初期投与前の７日以内に完了した全身療法を必要とする最近の感染症及び／または抑制されていない活性全身感染症。
●脱毛症を除いて、有害事象共通用語規準グレード１以下または試験対象患者基準／除外基準において示されるレベルまで分解されていないと定義される、事前抗癌療法からの非分解性の毒性。
●既知の出血障害（例えば、フォンヴィレブランド病または血友病）。
●登録／無作為化前の６カ月以内に、卒中または頭蓋内出血の病歴。
●ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）もしくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）により活性な既知の病歴。Ｂ型肝炎コア抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体に陽性である対象は、登録／無作為化の前に陰性のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）結果を有さなければならない。ＰＣＲ陽性である者は、除外されよう。
●試験治療の初期投与前に４週間以内の大手術。
●治験責任医師の意見において任意の生命を脅かす病気、医学的状態、または臓器系機能障害は、対象の安全を危うくし得るか、または過度のリスクで試験成果を成し得る。
●現在活性な臨床的に有意な肝障害（≧チャイルドピュー分類に従って軽度の肝障害。
●ＮｅｗＹｏｒｋ心臓協会機能分類によって定義される、不整脈不良またはクラス３もしくは４の鬱血性心不全のような、現在活性な臨床的に有意な循環器疾患；または登録／無作為化の前の６カ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、もしくは急性冠症候群の病歴。
●スクリーニング時に、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を用いて計算されたＱＴｃ≧４７０ｍｓｅｃ。
●カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃腸機能に有意な影響を及ぼす疾患、または胃もしくは小腸切除、症候性炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、または部分的もしくは完全な腸閉塞症。
●強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ阻害剤による治療を必要とする。
●妊娠したまたは授乳中である女性。
●すべての必要とされる試験評価及び手順に関与することを好まない、または関与することができない。

試験の目的及びリスクを理解することができない、ならびに署名され、日付のあるインフォームドコンセント（ＩＣＦ）及び保護された健康情報（国立及び局所対象プライバシー規制に従って）の使用からの許可を提供することができない。

試験治療
第１相：
試験の用量設定部分において、最大４つのコホートが研究され得、イブルチニブの用量段階的縮小は、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び第２ｂ相用量の決定のための６＋３のデザインが続くであろう。

イブルチニブは、指定された用量で毎日経口投与され、第１のサイクルの１日目に開始されよう。治療は、疾患が進行するまたは毒性が許容できなくなるまで継続されよう（中断されずに）。ポマリドマイドは、疾患が進行するまたは毒性が許容できなくなるまで各２８日（４週間）サイクルの１〜２１日目に指定された用量で毎日経口投与されよう。デキサメタゾンは、疾患が進行するまたは毒性が許容できなくなるまで各２８日（４週間）サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇまたは２０ｍｇのいずれかの年齢調節用量で週１回経口投与（ＰＯ）されよう。

無作為化治療

非盲検亜試験

コホート１（表１を参照）における３人以上の対象が用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、コホート２に登録されよう。コホート２における３人以上の対象がＤＬＴを経験する場合、コホート３に登録されよう。コホート３における３人以上の対象がＤＬＴを経験する場合、コホート４に登録されよう。イブルチニブのＭＴＤ／ＭＡＤを定義し、第２ｂ相用量を決定した後、第２ｂ相への登録が開始されよう。

第２ｂ相
第２ｂ相は、無作為化二重盲検国立多施設試験であろう。資格がある患者は、ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブ（治療群Ａ）またはポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせたプラセボ（治療群Ｂ）のいずれかを受ける２つの治療群に１：１の比で無作為化されよう。すべての治療群においてイブルチニブ及びポマリドマイドの用量は、第１相において特定されたＭＴＤ／ＭＡＤに基づいているであろう。すべての治療群は、ＩＲＣが疾患進行または許容できなくなる毒性が確認されるまで、第１相（２８日サイクル）と同じスケジュールにおいて、ポマリドマイド及びデキサメタゾンと組み合わせたイブルチニブ／プラセボを受けるであろう。

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的であり、当業者に示唆されている様々な修正または変更は、この開示内に含まれるものとする。当業者には理解されるように、上の例に列挙された特定の成分は、他の機能的に等価な成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等で置き換えられ得る。

Claims

ａ）イブルチニブと、
ｂ）免疫調節剤と、
ｃ）デキサメタゾンと、を含む、薬学的組み合わせ。
前記組み合わせが、別個の剤形である、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。
前記組み合わせが、組み合わせた剤形であるである、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。
前記組み合わせが、３種類の別個の剤形である、請求項１に記載の薬学的組み合わせ。
前記組み合わせが、多発性骨髄腫の治療のために投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、請求項５に記載の薬学的組み合わせ。
多発性骨髄腫が、転移性多発性骨髄腫である、請求項５または６に記載の薬学的組み合わせ。
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ。
治療を必要とする対象における多発性骨髄腫の治療のための投与レジメンであって、前記対象に、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンを含む組み合わせを投与することを含み、イブルチニブ、ポマリドマイド、及びデキサメタゾンが、少なくとも１サイクル中で同時に投与される、投与レジメン。
各サイクルが、２８日を含む、請求項９に記載の投与レジメン。
ポマリドマイドが、各サイクルの１〜２１日目に投与される、請求項９または１０に記載の投与レジメン。
デキサメタゾンが、各サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の投与レジメン。
イブルチニブが、各サイクルの１〜２８日目に投与される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の投与レジメン。
ポマリドマイドが、経口投与される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の投与レジメン。
ポマリドマイドが、約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の投与レジメン。
ポマリドマイドが、約４ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の投与レジメン。
デキサメタゾンが、経口投与される、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の投与レジメン。
デキサメタゾンが、約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の投与レジメン。
デキサメタゾンが、約４０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９〜１８のいずれか一項に記載の投与レジメン。
イブルチニブが、経口投与される、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の投与レジメン。
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の投与レジメン。
イブルチニブが、約５６０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９〜２１のいずれか一項に記載の投与レジメン。
イブルチニブが、約７００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２２に記載の投与レジメン。
さらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項９〜２３のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、請求項９〜２４のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記多発性骨髄腫が、転移性多発性骨髄腫である、請求項９〜２５のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記対象が、少なくとも１種の先行療法を受けたことがある、請求項９〜２６のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記対象が、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある、請求項９〜２７のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記先行療法が、レナリドマイドを含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記先行療法が、カーフィルゾミブを含む、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の投与レジメン。
前記先行療法が、ボルテゾミブを含む、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の投与レジメン。
多発性骨髄腫の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせの使用。
治療を必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記対象に、
ａ）第１の量のイブルチニブと、
ｂ）第２の量の免疫調節剤と、
ｃ）第３の量のデキサメタゾンと、を併用投与することを含み、
前記第１の量、第２の量、及び第３の量が、一緒になって、治療的に有効である、方法。
治療を必要とする対象における再発性または難治性多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記対象に、
ａ）第１の量のイブルチニブと、
ｂ）第２の量の免疫調節剤と、
ｃ）第３の量のデキサメタゾンと、を併用投与することを含み、
前記第１の量、第２の量、及び第３の量が、一緒になって、治療的に有効である、方法。
前記免疫調節剤が、ポマリドマイドである、請求項３３または３４に記載の方法。
ポマリドマイドが、経口投与される、請求項３５に記載の方法。
前記第２の量が、約３ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日である、請求項３５または３６に記載の方法。
前記第２の量が、約４ｍｇ／日である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
デキサメタゾンが、経口投与される、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
前記第３の量が、約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
前記第３の量が、約４０ｍｇ／日である、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
イブルチニブが、経口投与される、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の方法。
イブルチニブが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
前記第１の量が、約５６０ｍｇ／日〜約８４０ｍｇ／日である、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
前記第１の量が、約７００ｍｇ／日である、請求項４４に記載の方法。
さらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項３３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
前記多発性骨髄腫が、再発性または難治性多発性骨髄腫である、請求項３３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
前記多発性骨髄腫が、転移性多発性骨髄腫である、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、少なくとも１種の先行療法を受けたことがある、請求項３３〜４８のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が、少なくとも２種の先行療法を受けたことがある、請求項３３〜４９のいずれか一項に記載の方法。
前記先行療法が、レナリドマイドを含む、請求項４９または５０に記載の方法。
前記先行療法が、カーフィルゾミブを含む、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
前記先行療法が、ボルテゾミブを含む、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
請求項９〜３１の投与レジメンに基づいて、治療を必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法。
請求項９〜３１の投与レジメンに基づいて、治療を必要とする対象における再発性または難治性多発性骨髄腫を治療する方法。