JP7109365B2 - Btk阻害剤を含む製剤/組成物 - Google Patents
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Description
の構造を有する化合物であり、かつ医薬組成物は、医薬組成物の全重量を基準にして、i)少なくとも50%w/wのイブルチニブと、ii)約10~30%w/wの充填剤たとえばマイクロ結晶性セルロース(たとえばケイ化マイクロ結晶性セルロース)を含む賦形剤と、を含む。
本明細書に挙げられる出版物および特許出願はすべて、適用可能な関連する範囲内で参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における血液悪性疾患の治療方法が本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるDLCBLの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のDLCBLの治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の濾胞性リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細書で用いられる場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が結節または濾胞にクラスター化されるいくつかタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを意味する。細胞がリンパ節で環状または節状のパターンで成長する傾向があることから、濾胞性という用語が用いられる。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は約60歳である。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるCLLまたはSLLの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のCLLまたはSLLの治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のマントル細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。本明細書で用いられる場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中心濾胞を取り囲むマントル帯内のCD5陽性抗原ナイーブ前胚中心B細胞に起因するB細胞リンパ腫のサブタイプを意味する。MCL細胞は、一般に、DNAのt(11:14)染色体転座に起因してサイクリンD1を過剰発現する。より具体的には、転座はt(11;14)(q13;q32)に存在する。リンパ腫の約5%のみがこのタイプである。細胞は小サイズ~中サイズである。男性は、ほとんどの場合、罹患する。患者の平均年齢は60代前半である。リンパ腫は、診断された時、通常、リンパ節、骨髄、および非常に多くの場合脾臓を含めて、広範に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、それほど速く成長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるMALTの治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のMALTの治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の節性辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における脾辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の脾辺縁帯B細胞リンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のバーキットリンパ腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
地方病性バーキットリンパ腫:この疾患には、成人よりも子供の方がかなり多く含まれ、症例の95%は、エプスタインバーウイルス(EBV)感染に関連付けられる。それは、全小児期癌の約半分がバーキットリンパ腫である赤道アフリカで主に起こる。それは、散発性バーキットでは稀であるやや示差的な特徴として特徴的に顎骨を含む可能性が高い。それはまた、通常、腹部も含む。
散発性バーキットリンパ腫:欧州および南北アメリカ大陸を含めて世界の残りの地域に影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。この場合もまた、それは主に子供の疾患である。エプスタインバーウイルス(EBV)との関連は地方病性のものほど強くないが、EBV感染症の直接的証拠は5名中1名の患者に存在する。リンパ節よりも関与が大きいのは、子供の90%超がとくに罹患する腹部である。骨髄の関与は、散発性のものよりも多く見受けられる。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の骨髄腫の治療方法が本明細書にさらに開示される。
ある特定の実施形態では、ある量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における白血病の治療方法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物1を含む本明細書に記載の組成物または錠剤製剤を個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性もしくは難治性の白血病の治療方法が本明細書にさらに開示される。
本明細書に記載のBtk阻害剤化合物(すなわち化合物1)は、Btkと、Btkのシステイン481のアミノ酸配列位置と相同なチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置のシステイン残基を有するキナーゼと、に対して選択性がある。Btk阻害剤化合物は、BtkのCys481と共有結合を形成可能である(たとえば、マイケル反応を介して)。
を有する化合物を意味する。
・ 化合物1と、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸、アミノ酸などを含む、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む有機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
・ 化合物1と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸と、の反応により形成される酸付加塩、
を含む。化合物1に対する「薬学的に許容される塩」という用語は、投与対象の哺乳動物に有意な刺激性を引き起こさない、かつ化合物の生物学的活性および性質を実質的に抑制しない、化合物1の塩を意味する。
とくに定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、特許請求された主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同一の意味を有する。以上の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ解説的なものにすぎず、特許請求されたいずれの主題も限定されるものではないことを理解すべきである。本出願では、単数形の使用は、とくに明記されていない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「a」、「an」、および「the」は、とくに文脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願では、「or(または)」の使用は、とくに明記されていない限り、「and/or(および/または)」を意味する。さらに、「including(~を含む)」という用語、さらには「include(~を含む)」、「includes(~を含む)」、「included(含まれる)」などの他の形の使用は、限定するものではない。
医薬組成物または医薬製剤とは、本明細書で用いられる場合、化合物1と、(適用可能な場合)担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの、本明細書に記載の他の化学成分と、の混合物を意味する。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。化合物は、単独で、または混合物の成分としての1種以上の治療剤との組合せで、使用可能である。
長さ(扁球形/長尺長方形の表面の一方の端と他方の端との間の最長距離の測定値である最大寸法であり、ただし、この距離は、前記扁球形/長尺長方形の表面の最長直線縁と平行であり、また、長手方向軸に沿った最長距離としても参照しうる)、
幅(扁球形/長方形の表面の長さに垂直なかつ前記表面と同一平面内の最大距離の測定値である)、および
厚さ(錠剤の「深さ」に似ており、長さおよび幅に垂直なかつ扁球形/長尺長方形の表面の平面から伸びる錠剤の頂端から底端までの最大距離である)。
(i)140mgのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは10mm未満(たとえば5~10mm、たとえば8~10mm、たとえば約9mm)であり、幅は10mm未満(たとえば5~10mm、たとえば8~10mm、たとえば約9mm)であり、かつ厚さは5mm未満(たとえば3~5mm、たとえば約4または約4.5mm)であり、
態様では、かかる実施形態は、長さおよび幅が実質的に同一になるように、したがって円形を形成するように、ただし、同様に、かかる錠剤形状が長尺長方形または長円形になりうるように、寸法を有しうる。
(ii)280mgのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは20mm未満(たとえば10~20mm、たとえば12~20mm、たとえば約15mm)であり、幅は10mm未満(たとえば5~10mm、たとえば8~10mm、たとえば約7mm)であり、かつ厚さは7mm未満(たとえば4~7mm、たとえば約5または約5.5mm)であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる(ただし、態様では円形でない)。
(iii)420mgのイブルチニブを含むもの。ただし、長さは20mm未満(たとえば10~20mm、たとえば15~20mm、たとえば約17または17.5mm)であり、幅は10mm未満(たとえば5~10mm、たとえば8~10mm、たとえば約7または7.5mm)であり、かつ厚さは8mm未満(たとえば4~8mm、たとえば約6または約6.5mm)であり、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる(ただし、態様では円形でない)。
(iv)長さは20または21mm未満(たとえば12~21mm、たとえば14~21mmまたは16~20mm、たとえば約19mm)であり、幅は10mm未満(たとえば6~10mm、たとえば7~9mm、たとえば約8mm)であり、かつ厚さは9mm未満(たとえば5~9mm、たとえば約7または約7.5mm)であり、態様では、かかる寸法を有する製剤は、560mgのイブルチニブを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる(ただし、態様では円形でない)。
(v)長さは25mm未満(たとえば12~25mm、たとえば14~25mmまたは16~24mmまたは18~23mm、たとえば約19mm、約21mmまたは約22日mm)であり、幅は12mm未満(たとえば7~12mm、たとえば8~11mm、たとえば約8mm、約9mm、または約10mm)であり、かつ厚さは9mm未満(たとえば5~9mm、たとえば約7または約7.5mm)であり、態様では、かかる寸法を有する製剤は、560mgのイブルチニブ、700mgのイブルチニブ、または840mgのイブルチニブのいずれかを含み、態様では、かかる実施形態は、長尺長方形または長円形でありうる(ただし、態様では円形でない)。
・ CmaxのGMR(幾何平均比)が75%~92%(たとえば80~85%)の範囲内であり、
・ AUClastのGMRが85%~110%(たとえば85~100%もしくは85~95%)の範囲内であり、および/または
・ AUCinf(もしくはAUC∞)のGMRが80%~105%(たとえば85~95%)の範囲内である、
製剤が提供される。暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの一部でありうる。
精製ラックとも呼ばれるシェラック(昆虫の樹脂状分泌物から得られる精製品)。このコーティングはpH>7の媒体に溶解させる。
アクリル系ポリマー。アクリル系ポリマーの性能(主に生物学的流体へのその溶解性)は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。好適なアクリル系ポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS、およびNE(Rohm Pharma)は、有機溶媒溶解物、水性分散液、または乾燥粉末として入手可能である。EudragitシリーズRL、NE、およびRSは、胃腸管内で不溶性であるが、浸透性であるため、主に結腸を標的として使用される。Eudragitシリーズ(E)は胃内で溶解される。EudragitシリーズL、L-30D、およびSは、胃内で不溶性であり、腸内で溶解される。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分アセテートエステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。セルロースアセテートフタレート(CAP)はpH>6で溶解する。Aquateric(FMC)は水性系であり、<1μmの粒子を有するスプレー乾燥CAPプソイドラテックスである。Aquatericの他の成分は、プルロニック、Tween、およびアセチル化モノグリセリドを含みうる。他の好適なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート(Eastman)、メチルセルロース(Pharmacoat、Methocel)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート(HPMCS)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(たとえば、AQOAT(信越化学工業株式会社))が挙げられる。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。たとえば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55FグレードなどのHPMCPが好適である。性能は、置換の程度およびタイプによって異なりうる。たとえば、好適なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとしては、限定されるものではないが、pH5で溶解するAS-LG(LF)、pH5.5で溶解するAS-MG(MF)、およびより高いpHで溶解するAS-HG(HF)が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒としてまたは水性分散液用の微細粉末として提供される。ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)。PVAPはpH>5で溶解し、水蒸気および胃液の浸透性がかなり低い。
いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物1の量は、300mg/日以上1000mg/日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物1の量は、420mg/日以上840mg/日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物1の量は、約420mg/日、約560mg/日、または約840mg/日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物1の量は、約420mg/日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物1の量は、約560mg/日である。いくつかの実施形態では、化合物1のAUC0~24は、約150~約3500ng・h/mLである。いくつかの実施形態では、化合物1のAUC0~24は、約500~約1100ng・h/mLである。いくつかの実施形態では、化合物1は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物1は、1日1回、1日2回、または1日3回投与される。いくつかの実施形態では、化合物1は毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物1は毎日1回投与される。いくつかの実施形態では、化合物1は1日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物1は維持療法剤である。
ある特定の場合には、他の治療剤と組み合わせて化合物1を投与することが適切である。
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシンアナログ、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍サプレッサーベース療法剤、カラシナ抗癌剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド系化合物、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカインインデューサー、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAベース免疫モジュレーター、プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン(polyoxyethylerie)コンジュゲート、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRe186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1ミメティック、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タルリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマルファシン、チモポイエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、UBC阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、赤血球遺伝子療法ベクター系、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
本明細書に記載の有用な治療方法に使用するために、キットおよび製造品もまた本明細書に記載する。かかるキットは、バイアル、チューブなどの1つ以上の容器を収容するように区画化されたキャリヤー、パッケージ、または容器を含み、容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法に使用される個別要素の1つを含む。好適な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラスやプラスチックなどのさまざまな材料から形成される。本明細書に提供される製造品はパッケージング材料を含有する。医薬品のパッケージングに使用されるパッケージング材料としては、たとえば、米国特許第5,323,907号明細書のものが挙げられる。医薬パッケージング材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、および選択される製剤ならびに意図される投与モードおよび治療に好適な任意のパッケージング材料が挙げられる。
実施例1
かかる組成物は、以下の表1および2に示されるように記述しうる。これにより本発明のある特定の組成物を調製した。
以下の表3はまた、調製された乾式顆粒化「ローラーコンパクション」製剤(4つの「RC」製剤を参照されたい)の実施例を示す(ただし、「PCI-32765は「イブルチニブ」または化合物1を意味する)。
本明細書に示されるように、以下の表4に示される以下の寸法を有する本発明の錠剤製剤を調製した(ただし、最後のカラムは、すでにFDA承認の対象であるカプセル剤の寸法を示しており、カプセル剤の「厚さ」が均一であるため、幅は特定されていない)。
かかる医薬製剤の製造プロセスの実施例は、以下のように記述しうる。
1. シーブ処理されたナトリウムラウリルスルフェートとケイ化マイクロ結晶性セルロースとクロスポビドンとをブレンダーでブレンドする。
2. マイクロナイズされたイブルチニブの量の1/2をシーブ処理してブレンドする。
3. マイクロナイズされたイブルチニブの残りの半分をシーブ処理してブレンドする。
4. ブレンド塊をシーブ処理されたマグネシウムステアレートによりブレンダー内で滑沢化する。
5. ローラーコンパクターを介してブレンド(顆粒内)をコンパクト化する。
6. コンパクト化された材料をミルに通す。
7. ミル処理された材料と、シーブ処理されたクロスポビドンとナトリウムラウリルスルフェートとの第2の部分と、をコロイド二酸化ケイ素と共にブレンダーでブレンドする。
8. ブレンドされた顆粒化物をシーブ処理されたマグネシウムステアレートの第2の部分によりブレンダー内で滑沢化する。
9. 好適なツーリングを備えた回転圧縮機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にする。
10. コーティング機を用いて錠剤をフィルムコーティングする。
11. 従来の手順を用いて錠剤をパッケージングする。
イブルチニブカプセル剤(「処置A」)と比較して健常成人被験者でイブルチニブ錠剤製剤の薬動学を評価するための単回用量・オープンラベル・ランダム化・交差試験
これは健常成人における単一施設・オープンラベル・ランダム化・交差・単回用量研究である。書面によるインフォームドコンセントの提供後、21日以内(-21~-2日目)に被験者をスクリーニングした。
・ カプセル剤1個当たり140mgのイブルチニブを含む4個のカプセル剤(カプセル製剤については以下を参照されたい)、これ以降/図中では「処置A」として参照される、または
・ 錠剤1個当たり560mgのイブルチニブを含む錠剤製剤として(本発明の製剤、とくに「スケールアップバッチA」、これ以降および図中では「処置C」として参照される)
のいずれかで、イブルチニブ560mgの単回経口用量を摂取した。各投与の2時間後から始めて自由に水を許容し、各投与の4時間後から始めて昼食を提供した。
このカプセル剤製造プロセスは、次の工程、すなわち、指示量の成分を秤量する工程と、混合一体化する工程と、適切なサイズのカプセル剤に添加する工程と、カプセル剤を密閉する工程と、を含む。
Cmax:最大観測濃度
Tmax:最大観測濃度到達時間
AUClast:時間0から最終時間点までの濃度-時間曲線下面積
AUC∞:時間0から無限時間までの濃度-時間曲線下面積
t1/2:片対数薬剤濃度-時間曲線のターミナルスロープに関連付けられる見掛けの排出半減期
・ 処置Cの半減期は処置Aに類似していた。
・ 処置Cの相対的生物学的利用能は、処置Aと比較して有利でありえた。
・ 処置Cは処置Aと類似の暴露量を提供可能であった。
・ CmaxのGMR(幾何平均比)が75%~92%(たとえば80~85%)の範囲内であり、
・ AUClastのGMRが85%~110%(たとえば85~100%もしくは85~95%)の範囲内であり、および/または
・ AUCinf(もしくはAUC∞)のGMRが80%~105%(たとえば85~95%)の範囲内である、
製剤が提供される。
本明細書に定義される疾患(たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性/難治性マントル細胞リンパ腫など)を有する被験者において本発明の製剤(とくに高配合560mg製剤)の安全性、耐容性、および/または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる製剤を試験するための類似の研究も行いうる(本明細書に記載の通り)。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物1
[2]
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして5~20%w/wの崩壊剤(たとえばクロスポビドン)を含む賦形剤をさらに含む、上記[1]に記載の医薬組成物。
[3]
前記賦形剤がマンニトールである充填剤を含まない(または、たとえば、前記マイクロ結晶性セルロースが前記医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である)、上記[1]または上記[2]に記載の医薬組成物。
[4]
医薬組成物が約50%w/w~約80%w/wのイブルチニブを含む、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[5]
前記医薬組成物が約60%w/w~約80%w/wのイブルチニブを含む、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[6]
前記医薬組成物が約60%w/w~約70%w/wのイブルチニブを含む、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[7]
前記医薬組成物が約60%w/wまたは約70%w/wのイブルチニブを含む、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[8]
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、上記[1]~[7]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[9]
イブルチニブおよび前記充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)が顆粒内成分である、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[10]
前記医薬組成物が約10%w/w~約25%w/wの前記充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)を含む、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[11]
前記医薬組成物が約22~23%w/wの前記充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)を含む、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[12]
前記医薬組成物が約12%w/wの前記充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)を含む、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[13]
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[14]
前記医薬組成物が約8%w/w~約12%w/wのクロスポビドンを含む、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[15]
前記医薬組成物が約10%w/wのクロスポビドンを含む、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[16]
前記医薬組成物が、約60%w/wのイブルチニブと、約22~23%w/wの充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)と、約10%w/wのクロスポビドンと、を含む、上記[1]に記載の医薬組成物。
[17]
前記医薬組成物が、約70%w/wのイブルチニブと、約12%w/wの充填剤(たとえばマイクロ結晶性セルロース)と、約10%w/wのクロスポビドンと、を含む、上記[1]に記載の医薬組成物。
[18]
前記医薬組成物が、乾式顆粒化法(たとえばローラーコンパクションプロセス)を用いて調製される、上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[19]
少なくとも1種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[20]
上記[1]~[18]のいずれか一項に記載の医薬組成物と、1種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
[21]
前記1種以上の追加の賦形剤が約7%w/w~約13%w/wの量で存在する、上記[20]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[22]
前記1種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される、上記[20]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[23]
少なくとも1種の追加の賦形剤が界面活性剤である、上記[20]~[22]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[24]
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、上記[23]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[25]
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約0~約10%w/w、約4%w/w~約8%w/w、または約4%w/w~約6%w/wの量で存在する、上記[24]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[26]
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約4%w/wまたは約5%w/wの量で存在する、上記[24]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[27]
少なくとも1種の追加の賦形剤が流動化剤である、上記[20]~[24]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[28]
前記流動化剤がシリカ(コロイド二酸化ケイ素)である、上記[27]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[29]
前記シリカ(コロイド二酸化ケイ素)が、約0~約5%w/w、0.1%w/w~約1.5%w/w、約0.4%w/w~約0.8%w/w、または約0.5%w/wの量で存在する、上記[28]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[30]
少なくとも1種の追加の賦形剤が滑沢剤である、上記[20]~[29]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[31]
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、上記[30]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[32]
前記マグネシウムステアレートが、約0.01%w/w~約5%w/w、0.01%w/w~約2%w/w、0.1%w/w~約0.7%w/w、または約0.3%w/w~約0.5%w/wの量で存在する、上記[31]に記載の高配合固形錠剤製剤。
[33]
結合剤(たとえばポリビニルピロリドン)が前記製剤中に(賦形剤として)存在しない、上記[20]~[32]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[34]
錠剤の全重量が約800mgである、上記[20]~[33]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[35]
イブルチニブが約560mgの量である、上記[20]~[34]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[36]
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、上記[20]~[35]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[37]
前記製剤が1日1回投与に使用される、上記[20]~[36]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[38]
前記製剤が経口製剤である、上記[20]~[37]のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
[39]
治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における前記疾患の治療方法。
[40]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾患または病態の治療方法。
[41]
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、上記[40]に記載の方法。
[42]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
[43]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
[44]
前記癌がB細胞増殖障害である、上記[43]に記載の方法。
[45]
前記B細胞増殖障害が、瀰漫性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である、上記[44]に記載の方法。
[46]
前記癌がB細胞悪性疾患である、上記[45]に記載の方法。
[47]
前記癌が、慢性リンパ球白血病(CLL)/小リンパ球リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、瀰漫性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、および多発性骨髄腫から選択されるB細胞悪性疾患である、上記[46]に記載の方法。
[48]
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、上記[43]に記載の方法。
[49]
前記癌が、瀰漫性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、B細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、上記[43]に記載の方法。
[50]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症の治療方法。
[51]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法。
[52]
必要とする患者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患または病態の治療方法。
[53]
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、狼瘡の治療方法。
[54]
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
[55]
上記[1]~[19]のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記[20]~[38]のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも1種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法(たとえばローラー顆粒化法)によって調製することを含むプロセス。
Claims (14)
- a)イブルチニブを含む医薬組成物と、b)1種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤であって、イブルチニブが、化合物1
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、
i)前記医薬組成物の全重量を基準にして、約60%w/w~約80%w/wのイブルチニブと、
ii)賦形剤と
を含み、ここで、前記賦形剤は、
-前記医薬組成物の全重量を基準にして約10~30%w/wのマイクロ結晶性セルロースである充填剤;および
-前記医薬組成物の全重量を基準にして5~20%w/wのクロスポビドンである崩壊剤
を含み、
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含み、
イブルチニブおよびマイクロ結晶性セルロースは顆粒内成分であり、
クロスポビドンは顆粒内および顆粒外の成分である、高配合固形錠剤製剤。 - 前記賦形剤がマンニトールである充填剤を含まないか、または、前記マイクロ結晶性セルロースが前記医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である、請求項1に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 前記マイクロ結晶性セルロースがケイ化マイクロ結晶性セルロースである、請求項1または2に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 前記医薬組成物が、約10%w/w~約25%w/wの前記マイクロ結晶性セルロース、約22~23%w/wの前記マイクロ結晶性セルロースまたは約12%w/wの前記マイクロ結晶性セルロースを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 前記医薬組成物が、約8%w/w~約12%w/wのクロスポビドンまたは約10%w/wのクロスポビドンを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 前記医薬組成物が、(i)約60%w/wのイブルチニブと、約22~23%w/wのマイクロ結晶性セルロースと、約10%w/wのクロスポビドンと、を含むか;または(ii)約70%w/wのイブルチニブと、約12%w/wのマイクロ結晶性セルロースと、約10%w/wのクロスポビドンと、を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- (i)前記1種以上の追加の賦形剤が約7%w/w~約13%w/wの量で存在する;
(ii)前記1種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される;
(iii)少なくとも1種の追加の賦形剤が、界面活性剤である;
(iv)少なくとも1種の追加の賦形剤が、界面活性剤、例えば、ナトリウムラウリルスルフェートであり、例えば、約0~約10%w/w、約4%w/w~約8%w/w、または約4%w/w~約6%w/wの量で存在する;
(v)少なくとも1種の追加の賦形剤が、流動化剤である;
(vi)少なくとも1種の追加の賦形剤が、シリカ(コロイド二酸化ケイ素)である流動化剤であり、例えば、約0~約5%w/w、0.1%w/w~約1.5%w/w、約0.4%w/w~約0.8%w/w、または約0.5%w/wの量で存在する;
(vii)少なくとも1種の追加の賦形剤が、滑沢剤である;および/または
(viii)少なくとも1種の追加の賦形剤が、マグネシウムステアレートである滑沢剤であり、例えば、約0.01%w/w~約5%w/w、0.01%w/w~約2%w/w、0.1%w/w~約0.7%w/w、または約0.3%w/w~約0.5%w/wの量で存在する、
請求項1~6のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。 - (i)結合剤(たとえばポリビニルピロリドン)が前記製剤中に(賦形剤として)存在しない;
(ii)錠剤の全重量が約800mgである;
(iii)イブルチニブが約560mgの量である;
(iv)イブルチニブがマイクロナイズ形態である;
(v)前記製剤が1日1回投与に使用される;および/または
(vi)前記製剤が経口製剤である、
請求項1~7のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。 - 錠剤の全重量が約800mgである、請求項1~8のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- イブルチニブが約560mgの量である、請求項1~8のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 錠剤の全重量が約800mgであり、かつ、イブルチニブが約560mgの量である、請求項1~8のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
- 自己免疫疾患;関節リウマチまたは狼瘡;異種免疫疾患;癌;B細胞増殖障害である癌;瀰漫性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病;B細胞悪性疾患である癌;慢性リンパ球白血病(CLL)/小リンパ球リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、瀰漫性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、および多発性骨髄腫から選択されるB細胞悪性疾患;リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である癌;瀰漫性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、B細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症;肥満細胞症;骨粗鬆症または骨吸収障害;炎症性疾患または病態;狼瘡;および/または異種免疫疾患または病態の治療において使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも1種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法(たとえばローラー顆粒化法)によって調製することを含むプロセス。
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