JP2013521324A - プロテインキナーゼの阻害剤 - Google Patents
プロテインキナーゼの阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013521324A JP2013521324A JP2012556514A JP2012556514A JP2013521324A JP 2013521324 A JP2013521324 A JP 2013521324A JP 2012556514 A JP2012556514 A JP 2012556514A JP 2012556514 A JP2012556514 A JP 2012556514A JP 2013521324 A JP2013521324 A JP 2013521324A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pyridin
- methoxyphenyl
- fluoro
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 *C(N(*)c1nccc(-c2ccccc2)c1)=O Chemical compound *C(N(*)c1nccc(-c2ccccc2)c1)=O 0.000 description 2
- OXSSNJRGXRJNPX-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O OXSSNJRGXRJNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤、特に、サイクリン依存性キナーゼファミリー、及び/又は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーの阻害剤及びその治療的適用に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛、炎症性疾患、癌、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、代謝異常、腎疾患、神経疾患並びに神経精神疾患、及び神経変性疾患を予防し及び/又は治療する方法に関する。
サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期の制御及び転写調節等の、細胞内での複数の役割を担う十分に保存された酵素のファミリーを構成する(Nasmyth, K.の文献, Science 1996, Vol. 274:1643‐1677;Morgan, D. O.の文献, Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13:261‐291)。
本明細書及び本特許請求の範囲を通じて、別段の制限がない限り、「アルキル」という表現は、C1-12アルキル基、適切にはC1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。適切なアルキル基には例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)及びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。例えば「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」という表現における「アルク(alk)」という表現は、「アルキル」という定義に従って解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ)、ペントキシ(例えば、n-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えば、n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えば、n-ヘプトキシ)及びオクトキシ(例えば、n-オクトキシ)が含まれる。典型的なチオアルキル基にはメチルチオ-が含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3が含まれる。
特許請求した化合物に関して考えられ得るすべての立体異性体は、本発明に含まれる。
本発明に従った化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物は、ラセミ形態で製造され得、又は個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的合成によって又は分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生等の標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラフィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割され得る。
前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の点において、化合物が本脈絡において引用される場合にはいつでも、対応する塩、溶媒和物又は多形体も企図され、但し、これらは該状況下で可能であり又は適切であることを条件とする。
前記化合物のいくつかは、水を有する溶媒和物(すなわち水和物)又は普通の有機溶媒を有する溶媒和物を形成することができ、またこのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含されるよう企図される。また、該化合物の塩を含む該化合物は、該化合物の水和物の形態で得られることができ、又は該化合物の結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
さらに、前記化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、それ自体本発明に含まれるよう企図される。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方法、「投与すること」という用語は、前記特許請求される化合物の1つ以上のプロドラッグ版を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての従来手法は、例えばH.Bundgaardの文献「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier,1985)に記載されている。
本発明の化合物の製造のための方法のいずれかの間、関係するいずれかの分子上の感応基又は反応基を保護することは必要であり得、及び/又は望ましくあり得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているMcOmie J.F.W.の文献「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press,1973);並びにGreene T.W.及びWuts P.G.M.の文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons,1991)に記載されているもの等、従来の保護基によって達成され得る。該保護基は、簡便なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、及び/又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーのメンバーの阻害剤並びに、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、神経精神疾患、腎疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び/又は予防する必要のある対象へ、サイクリン依存性キナーゼ(cdk、CDK)、及び/又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3の有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、神経精神疾患、腎疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び/又は予防する方法及び組成物に関する。
(式中:
Raが、H又はメチルであり;
R1が、
炭素環式又は-C1-6アルキル-炭素環式であって、該炭素環式基が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである;
複素環又は-C1-6アルキル-複素環基であって、該複素環基が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピロリジンである;
アリール又は-C1-6アルキル-アリール;
ヘテロアリール又は-C1-6アルキル-ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール基が、ピリジン、チアゾール又はチオフェンである;
前記した炭素環式基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基のいずれもが: ハロ、OH、NH2、並びに、炭素環式基及び複素環基については、=O;又は、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)、-S(C1-4アルキル)、-SO(C1-4アルキル)、-SO2(C1-4アルキル)又は-SO2NH(C1-4アルキル)であって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい;又は、R3、-C1-4アルキル-R3、OR3、NHR3、-NHC1-4アルキル-R3、-OC1-4アルキル-R3、SR3、SOR3又はSO2R3; R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、NH2、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)基の1つ以上(例えば、1つ)で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよい; から選択された1つ以上の基で、独立して、任意に置換されていてもよい:からなる群から選択され、
各R2は、独立して、ハロ、OH、NH2であり;又は
C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)であり、それらのいずれもが、ハロ、又はOHでさらに置換されていてもよく;又は
R4、-C1-4アルキル-R4、OR4、NHR4、-NHC1-4アルキル-R4、-OC1-4アルキル-R4、SR4、SOR4又はSO2R4であり;
R4は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、NH2、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)の1つ以上(例えば、1つ)でさらに置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいものであり;及び
xは、0〜4である。)。
-CH2-;
-CH(CH3)-;
-CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-; 及び
-CH2CH2-がある。
ハロ、OH、NH2、及び、炭素環式基並びに複素環基については、=O; 又は
C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)であって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい;又は、
R3、-C1-4アルキル-R3、OR3、NHR3、-NHC1-4アルキル-R3、-OC1-4アルキル-R3; 式中、R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、NH2、又はC1-4アルキル、又は-O(C1-4アルキル)基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよい、から選択される1つ以上の基を含む。
1.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
2.2-シクロヘキシル-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
3.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
4.4-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-カルボキサミド;
5.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
6.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)- アセトアミド;
7.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド;
8.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
9.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド;
10.(2S)-N-(4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
11.(2S)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)- プロパンアミド;
12, 13. N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル) プロパンアミドの異性体;
14.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド;
15, 16. N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル) プロパンアミドの異性体;
17, 18. (2R)-N-(4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)プロパンアミドの異性体
19.2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
20.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
21.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ブタンアミド;
22.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-((ピリジン-4-イル)メチル)-プロパンアミド;
23.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタンアミド;
24.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-((ピリジン-3-イル)メチル)-プロパンアミド;
25, 26. トランス-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
27.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパンアミド;
28.2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリジン-2-イル)プロパンアミド;
29.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミド;
30.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)-シス-シクロヘキサンカルボキサミド;
31.N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミド;
32.シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
33.シス-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
34.(1R,3S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
35.シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(チアゾール-2-イルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
36.シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(フェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
37.(1R,3S)-3-(ベンジルアミノ)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
38.シス-4-(ベンジルアミノ)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
39.(1R,3S)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(フェニルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミド;
40.(1R,3S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
又は、該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。
(1S,3R)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;及び、該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体である。
a. 式(II)の化合物:
を、式(III)の化合物:
b. 式(VI)の化合物:
を、式(VII)の化合物:
c. 式(I)の保護化合物を脱保護し;又は
d. 式(I)の化合物を、式(I)のその他の化合物に変換する、ことを含む。
式(I)の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、及び/又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーの阻害剤である。したがって、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を抑止し又は回復させる能力を有すると期待される。結果的に、式(I)の化合物は、癌等の増殖性障害を治療し、及び/又は予防する上で有用であると立証されるであろう。
(神経障害性疼痛:)
サイクリン依存性キナーゼの阻害が鎮痛効果の媒介に関与するという発見は予期せぬことであった。
驚くべきことに、本明細書に開示される式(I)のCDK阻害化合物が、インビトロ及びインビボでの炎症アッセイにおいて抗炎症性効果を発揮することを示すことができた。
また、式(I)の化合物は、例えば、自己免疫疾患等のの治療、及び/又は予防において有用である。
式(I)の化合物は、細胞周期の調節に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。細胞周期の調節障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の制御を抑止し又は回復させる上で有用であることが立証されると期待される。このように、式(I)の化合物が、癌等の増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用であることが期待される。
さらに、本発明は、感染性疾患の治療における使用のための式(I)の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、心血管疾患の治療における使用のための式(I)の化合物に関する。
CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。具体的には、CDK阻害剤が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告されている(Filgueira de Azevedo, W. Jr.の文献、Biochem Biophys Res Commun 2002, 297, 1154-1158; Knockaert, M.らの文献、Trends Pharmacol Sci 2002, 23, 417-425; Meijer, L.らの文献、Pharmacol Ther 1999, 82, 279-284)。
本発明のさらに他の実施態様において、活性成分として式(I)の化合物を、少なくとも1つの医薬として許容し得る(すなわち、非毒性の)担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物が提供される。
(分析方法)
Bruker AM 400分光計において又はVarian 400MHz Mercury Plus分光計において、NMRスペクトルを実施した。下記の略語を使用する:s(一重項)、d(二重項)、dd(二重項の二重項)、t(三重項)、及びm(多重項)。ESI‐MS:Ionspray(商標)インターフェイスを装備したMDS Sciex API 365質量分析計(MDS Sciex;Thorn Hill,ON,Canada)を使用して、質量分析スペクトルを得た。機器の設定、データの獲得及び処理を、Windows NT(商標)用のApplied Biosystems(Foster City,CA,USA)Analyst(商標)ソフトウェアによって制御した。ピークを蓄積するために、正のイオン化Q1走査モードによって50〜100の走査を実施した。試料溶液を0.5%ギ酸における50%メタノールで希釈して、濃度約10μg/mLに到達した。注入ポンプ(Havard Apperatus 22;Havard Instruments;Holliston,MA,USA)を介してマイクロシリンジと、石英ガラスキャピラリーチューブとによって、各試料溶液を20μl/分の速度で直接導入した。Macherey Nagel Polygram(登録商標)SIL G/UV245を使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した。254nmでのUV光によって、その後過マンガン酸カリウム又はニンヒドリンを使用して染色することによって、可視化を達成した。使用前に溶媒を蒸留した。すべての市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。この検査手順で用いたpH-7の緩衝液は、リン酸二水素カリウム(85.0g)及び水酸化ナトリウム(14.5g)を水(1L)に溶解して調製された。Merck-Hitachi装置を使用して、分析用HPLCを実施した:AcN‐水(流速:1ml/分)、カラム:LiChrosphere 5um RP18e,125×4.0 mm(Merck)、ポンプ:L‐7100 Merck‐Hitachiを使用した。実施例における精製された化合物の検出のために、勾配Aを使用した。勾配Aの特徴:t=0分でAcN‐水(5/95)から出発し、15分以内でAcN‐水(50/50)に、さらに5分後、AcN‐水(95/5)に、残りはAcN‐水(95/5)でさらに3分間とした。調製用精製のための幾つかの方法が使用されており、適切な方法は、実験データに明記してある。
(一般的略語)
AcN アセトニトリル
ATP アデノシン-5'-三リン酸塩
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
CHCl3 クロロホルム
conc. 濃縮
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI-MS エレクトロスプレー質量分析
EtOH エタノール
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分
mp 融点
NMR 核磁気共鳴
rt 保持時間
UV 紫外線
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
キサントホス 4,5-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
(実施例の調製のための一般的手法)
本明細書に記載した実施例は、適切なカルボン酸を用いて化合物Iから出発する(方法Aにしたがった)HATUカップリング、或いは適切なアミドを用いてタイプIIの化合物から出発する(方法Bにしたがった) ブッフバルト型反応によって合成された。
(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-アミン(I)の調製)
化合物2-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジンは、上記した手順にしたがって、5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸から出発して合成が行われ、66.4%の収率で得られた。
(方法A:(HATUカップリングを用いるもの))
(実施例1: N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド)
(出発物質であるシクロヘキサンカルボキサミドの調製)
アンモニア水は、シクロヘキサン塩化カルボニル(500mg、3.41mmol)を含むCHCl3(10ml)の溶液に加えられた。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3(2×30ml)で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサン(2×8ml)で洗浄し、及び乾燥したところ、200mg(46.1%)のシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
実施例1は、上記したシクロヘキサンカルボキサミド(75.0 mg、0.53 mmol)、Cs2CO3(262mg、0.79mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(100mg、0.42mmol)、キサントホス(25mg、80 μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg、40μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、120〜125℃で、3時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、51.7%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(65.0mg、0.17mmol)を、0℃で、30分間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.20ml、0.20 mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、33mgのHCl-塩(50%)が得られた。
(出発物質である2-シクロヘキシルアセトアミドの調製)
アンモニア水は、2-シクロヘキシル塩化アセチル(500mg、3.11mmol)を含むCHCl3(10ml)の溶液に加えられた。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3(2×30ml)で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサン(2×8ml)で洗浄し、及び乾燥したところ、400mg(87.8%)の2-シクロヘキシルアセトアミドを得た。
実施例2は、上記した2−シクロヘキシルアセトアミド(75.0mg、0.59 mmol)、Cs2CO3(262mg、0.79mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(111mg、0.47mmol)、キサントホス(27mg、47 μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg、23μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、49.5%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(65.0mg、0.16mmol)を、0℃で、30分間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.19ml、0.19 mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテル、DCMを用いて粉砕し、真空内で乾燥したところ、30mgのHCl-塩(46.1%)が得られた。
(工程A: tert-ブチル4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートの調製)
イソニペコタミド(500mg、3.90mmol)を含む5%含水炭酸ナトリウム(7ml)と1,4-ジオキサン(3ml)との混合物の溶液に対して、Boc-無水物(1.30ml、5.85mmol)が加えられ、及び、室温で、5時間、攪拌された。酢酸を用いてpHは、5〜6に調整され、及び揮発成分は、真空下で蒸発された。該残渣を、n-ペンタン及びジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、740mg(82.4%)のtert-ブチル4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートを、白色固体として得た。
tert-ブチル4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレートは、上記のようにして得た化合物であるtert-ブチル4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.44mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリジン(94mg、0.4mmol)、Cs2CO3(184mg、0.56mmol)、キサントホス(13mg、23μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、8μmol)を含む1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、125℃で、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、DCM、石油エーテル、MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、産物を、23.5%の収率で、無色油状物として得た。
実施例3は、上記したようにして得たtert-ブチル4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート (130mg、0.30mmol)、TFA(0.05ml、0.61mmol)を含むDCMから出発する方法Cにしたがって、0℃から室温にまで加温され、及び16時間、攪拌された。該反応混合物を、n-ペンタンを用いて粉砕したところ、80.2%の収率で、無色油状物としての化合物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、0.15mmol)を、0℃で、1時間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、45mgのHCl-塩(74%)が、無色固体として得られた。
(工程A: シス-4-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-シクロヘキサンカルボン酸の調製)
Boc-無水物(2.30ml、4.19mmol)は、シス-4-アミノシクロヘキシルカルボン酸 (1.00g、6.99mmol)を含む炭酸ナトリウム(6ml、5% w/w)の水溶液を含むジオキサン(14ml)の溶液に対して、0℃で、加えられた。該反応混合物は、室温になるまで加温され、及び18時間、攪拌された。該反応混合物は、クエン酸を用いて、pHが4未満になるように酸性化された。該化合物は、酢酸エチル(3×30ml)で抽出され、及びブライン溶液(15ml)を用いて洗浄された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。溶媒を蒸発させ、及び乾燥を行ったところ、1.2g(71.8%)のシス-4-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-シクロヘキサンカルボン酸を得た。
塩化ピバロイル(0.36ml、2.96mmol)は、シス-4-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-シクロヘキサンカルボン酸(600mg、2.47mmol)を含むCHCl3(10 ml)、トリエチルアミン(0.7ml)の溶液に、0℃で加えられ、及び1時間、攪拌された。次いで、アンモニア水が、該反応混合物に加えられ、及び1時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3(2×25ml)で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサン(2×6ml)で洗浄され、及び乾燥を行ったところ、500mg(91.8%)のシス-tert-ブチル4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメートを、白色固体として得た。
シス-tert-ブチル4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメートは、上記したようにして得た化合物であるシス-tert-ブチル-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート(400mg、1.65mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(310mg、1.32mmol)、Cs2CO3(810mg、2.47mmol)、キサントホス(76.0mg、0.13mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(76mg、66μmol)を含む1,4-ジオキサン(15ml)から出発する方法Bにしたがって、還流下で、18時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、中性アルミナ及び酢酸エチル(25%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、シス-tert-ブチル4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメートを、27%(200mg)の収率で得た。
実施例5は、市販の化合物である5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(150mg、1.17mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(230mg、1.06mmol)、HATU(660 mg、1.75mmol)及びDIPEA(1.2ml、2.3mmol)を含むDCM(20ml)から出発する方法Aにしたがって、90℃で、18時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、n-ペンタン/ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製をしたところ、15.5%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、0.15mmol)を、0℃で、1時間、DCM/THF(1:1、10ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.18ml、0.18 mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタン及びジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、40mgのHCl-塩(72.8%)が、白色固体として得られた。
(出発物質 2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドの調製)
2-(4-メトキシフェニル)酢酸(500mg、3.00mmol)を含むDCM(30ml)の溶液は、0℃で、塩化チオニル(0.4ml、4.5mmol)に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び、一晩、攪拌された。次いで、アンモニア水(2ml)が、該反応混合物に加えられた。形成した白色固体を、真空下で、濾過及び乾燥したところ、350mg(70%)の2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドが、白色固体として得られた。
実施例6は、上記した2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド(100mg、0.62mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(114mg、0.48mmol)、Cs2CO3(299mg、0.90mmol)、キサントホス(28mg、40μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、40μmol)を含む1,4-ジオキサン(10 ml) から出発する方法Bにしたがって、120℃で、4時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOH(5%)を含む石油エーテルを用いて分取TLCを行ったところ、27.1%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(60.0mg、165μmol)を、0℃で、1時間、DCM(4ml)に溶解し、及び新たな1.0当量のエーテルHCl(0.165ml、0.165mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、55mgのHCl-塩が、91%の収率で得られた。
(出発物質2-フェニルアセトアミドの調製)
塩化チオニル(0.53ml、7.34mmol)は、フェニル酢酸(0.50g、3.67mmol)を含むCHCl3(20ml)の溶液に、0℃で加えられた。該反応混合物は、70℃で、3時間、緩慢に加熱された。反応が完了した後に、該揮発性物質は蒸発され、及び該反応混合物は、CHCl3(5ml)で希釈された。次いで、該反応混合物は、アンモニア水でクエンチされ、及び室温で、10分間、攪拌された。該反応混合物は、CHCl3(2×25ml)で希釈された。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサン(2×6ml)で洗浄され、及び乾燥したところ、0.5g(91.8%)の2-フェニルアセトアミドが、白色固体として得られた。
実施例7は、上記した2-フェニルアセトアミド(200mg、1.48mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(280mg、1.18mmol)、Cs2CO3(730mg、2.22mmol)、キサントホス(68.0mg、0.11mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68mg、50μmol)を含む1,4-ジオキサン(15ml)から出発する方法Bにしたがって、125℃で、5時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(13%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22%の収率で産物が無色固体として得られ、次いで、そうして得られた化合物(75.0mg、0.22mmol)を、0℃で、1時間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物は、真空下で蒸発され、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、真空下で乾燥したところ、60mgのHCl-塩(73%)が、白色固体として得られた。
実施例8は、市販の化合物である2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド(100mg、0.73mmol)、Cs2CO3(344mg、1.05mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(156mg、0.66mmol)、キサントホス(38mg、90μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、40μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、120-125℃で、3時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOH (5%)を含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、44.4%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、0.15mmol)を、0℃で、30分間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、48mgのHCl-塩(78.2%)が、淡橙色固体として得られた。
実施例9は、市販の化合物である2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド(100mg、0.71mmol)、4-クロロ-6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(152 mg、0.64mmol)、Cs2CO3(297 mg、0.90mmol)、キサントホス(22mg、40μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、10μmol)を含む1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、125℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含む DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、20.5%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、0.15mmol)を、0℃で、1時間、DCM(2ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、59%の収率でHCl-塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。
実施例10は、市販の化合物である(S)-2-フェニルプロパンアミド(100mg、0.67mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(145mg、0.61mmol)、Cs2CO3(281mg、0.85mmol)、キサントホス(21mg、40μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、10μmol)を含む1,4-ジオキサン(10 ml)から出発する方法Bにしたがって、125℃で、5時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含む DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、17.9%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(80.0mg、0.23mmol)を、0℃で、1時間、DCM(4ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.22ml、0.27mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、62.5%の収率でHCl-塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。
(工程A: (S)-4-ベンジル-3-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オンの調製)
n-ブチルリチウム(15.4ml、24.7mmol、1.6M)は、−78℃で、(S)-4-ベンジルオキサゾリジノン(4.00g、22.5mmol)を含む乾燥THF(100ml)の溶液に加えられ、及び30分間、攪拌された。次いで、p-メトキシフェニル塩化アセチル(6.50ml、29.3mmol)を含むTHF(50ml)を、−78℃で、該反応混合物に加えた。該反応混合物は、室温になるまで加温され、及び、一晩、攪拌された。次に、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチされ、及び酢酸エチル(3×50ml)で抽出された。未精製化合物を、酢酸エチル(7%)を含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(60〜120メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、6.0g(82.5%)の(S)-4-ベンジル-3-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オンが、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。
(S)-4-ベンジル-3-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン(1.00g、3.07mmol)を含む乾燥THF(10ml)の溶液は、−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(400mg、3.69mmol、0.1M)に加えられた。該反応混合物は、2時間、攪拌された。ヨードメタン(2.00g、14.1mmol)は、該反応混合物に加えられ、及び−20℃にまで加温され、及びさらに2時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)でクエンチされ、及び酢酸エチル(3×25ml)で抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過及び濃縮された。未精製化合物を、酢酸エチル(10%)を含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(60〜120メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、350mg(33.8%)の(S)-3-((R)-2-(4-メトキシフェニル)プロパノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンが、淡黄色固体として得られた。
(S)-3-((R)-2-(4-メトキシフェニル)プロパノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(1.50g、4.42mmol)を含むTHF(20ml)の溶液は、水酸化リチウム(750mg、17.6mmol)と過酸化水素(0.9ml、26.5mmol、水中で30% )との混合物に加えられた。該反応混合物は、室温で、3時間、攪拌された。次いで、溶媒は蒸発され、残渣は、希HCl(10ml)で酸性化され、及びDCM(3×50ml)で抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮された。未精製化合物を、酢酸エチル(20%)を含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(60〜120メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(76%)の(R)-2-(4-メトキシフェニル)プロパン酸が、無色液体として得られた。
(R)-2-(4-メトキシフェニル)プロパン酸(400mg、2.22mmol)を含むDCM(10ml)の溶液に、室温で、塩化チオニル(0.42ml、5.55mmol)を加え、及び、一晩、攪拌した。揮発性物質は、蒸発され、及び残渣を、アンモニア水(5ml)に徐々に加えた。沈殿した白色固体を濾過及び乾燥したところ、250mg(62.5%)の(R)-2-(4-メトキシフェニル) プロパンアミドが、白色固体として得られた。
実施例11は、上記した(R)-2-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド(150mg、0.83mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(158mg、0.68mmol)、Cs2CO3(409mg、1.24mmol)、キサントホス(35mg、60μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38mg、30μmol)を含むDCM(10ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOH(3%)を含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、38%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(60.0mg、0.15mmol)を、0℃で、1時間、DCM(2ml)に溶解し、及び新たな1.0当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、58mgのHCl-塩(88%)が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。
(出発物質2-(ピリジン-3-イル)プロパンアミドの調製)
塩化チオニル(0.64ml、8.86mmol)を、0℃で、2-(ピリジン-3-イル)プロパン酸(0.67g、4.43mmol)を含むCHCl3(30ml)の溶液に加えた。該反応混合物は、70℃で、3時間、緩慢に加熱された。反応が完了した後に、揮発性物質を、蒸発させ、及び該反応混合物は、CHCl3(5ml)で希釈された。該反応混合物は、アンモニア水でクエンチされ、及び、室温で、10分間、攪拌された。該反応混合物は、CHCl3(2×35ml)で希釈された。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物を、ヘキサン(2×50ml)で洗浄し、及び乾燥したところ、0.43g(65%)の2-(ピリジン-3-イル)プロパンアミドを、白色固体として得た。
実施例12及び13は、上記した2-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド(100mg、0.66mmol)、Cs2CO3(311mg、0.95mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(140mg、0.59mmol)、キサントホス(38mg、90μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、40μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOH(2〜3%)を含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーと、それに続く、分取キラルHPLC(CHIRALPAC 1C(250×4.6mm、5μ)、移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:70/30/0.1)によって精製したところ、25.6%(実施例12)及び27.7%(実施例13)の収率で得られ、次いで、(実施例12:60.0mg、0.16mmol、実施例13:65.0mg、0.17mmolを) 0℃で、30分間、DCM(各5ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、60mgの各々のHCl-塩が、76.2%の収率で紫色固体(実施例12)として、及び74.2%の収率でわずかに灰色がかった白色固体(実施例13)として得られた。
(工程A: (6-メトキシピリジン-3-イル)メタノールの調製)
水素化アルミニウムリチウム(0.40g、10.8mmol)は、−10℃で、メチル6-メトキシニコチネート(1.50g、8.97mmol)を含むTHF(30ml)の溶液に、何度かに分けて加えられた。該反応混合物は、室温になるまで緩慢に加温され、及び1時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、飽和硫酸ナトリウム(10ml)でクエンチされ、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及びCHCl3(2×25ml)で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層を、濾過し、及び真空下で濃縮したところ、1.1gの無色液体の(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノールを得た。
塩化チオニル(0.23ml、3.23mmol)は、0℃で、(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(1.10g、8.41mmol)を含むDCMの溶液に加えられ、及び該反応混合物は、室温で、2時間、攪拌された。反応が完了した後に、揮発性物質を、蒸発させ、及び、該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化された。この化合物は、DCM (2×30ml)で抽出され、及びブライン溶液(15ml)で洗浄された。該有機層を、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮し、及び乾燥をしたところ、1.1g(88%)の5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジンを、無色液体として得た。この化合物は、そのままで、次工程で用いられた。
シアン化ナトリウム(1.25g、25.4mmol)は、5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(1.00g、6.34mmol)を含むDMSO(10ml)の溶液に加えられ、及び、室温で、18時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、ブライン溶液で希釈され、及び該化合物は、DCM(3×35ml)で抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び蒸発された。未精製化合物を、100〜200シリカゲル、10%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、0.6g(63.8%)の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトニトリルが、白色固体として得られた。
化合物2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトニトリル(0.60g、4.05mmol)を含むポリリン酸(6g)は、95℃で、1時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和され、及び該化合物は、DCM (3×20ml)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液(15ml)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製化合物を、エーテル(2×5ml)で洗浄したところ、350mg(52.2%)の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミドを、白色固体として得た。
実施例14は、上記した2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド(250mg、1.50mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(280mg、1.20mmol)、Cs2CO3(740mg、2.25mmol)、キサントホス(69.0mg、0.12mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(69mg、60μmol)を含む1,4-ジオキサン(15ml)から出発する方法Bにしたがって、125℃で、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOH(5%)を含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、20%の収率で得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、0.13mmol)を、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。揮発性物質を、蒸発させ、残渣をエーテル(2×3ml)で粉砕し、濾過し、及び乾燥したところ、45mgのHCl-塩(83%)を、無色固体として得た。
(工程A: エチル2-(ピリジン-4-イル)アセテートの調製)
塩化チオニル(1.70ml、23.0 mmol)は、0℃で、ピリジン-4-イル-酢酸塩酸塩(2.00g、11.5mmol)を含むEtOH (30ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、還流する温度で、18時間、加熱され、次いで、該反応混合物の温度は、室温にまで誘導され、及び揮発性物質を、真空内で、蒸発させた。未精製反応混合物は、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化され、酢酸エチル(2×50ml)で抽出され、水、ブライン溶液で洗浄させ、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。濾過を行った後に、有機溶媒を蒸発し、及び乾燥したところ、1.50g(86.2%)のエチル2-(ピリジン-4-イル)アセテートを、淡黄色液体として得た。このものは、そのまま、次の工程に供された。
エチル2-(ピリジン-4-イル)アセテート(1.00g、6.06mmol)を含むTHF(10ml)の溶液は、−50℃で、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(0.24g、6.06mmol、60%)を含むTHF(10ml)の懸濁液に、滴下して、加えられた。該反応混合物は、1時間、攪拌された。ヨウ化メチル(2.10ml、33.6mmol)を含むTHF(10ml)は、−50℃で、15分の時間をかけて、徐々に加えられ、次いで、該反応混合物は、−10℃にまで加温され、及びさらに4時間かけて攪拌された。該反応混合物は、塩化アンモニウム水でクエンチされ、及び酢酸エチル(2×50ml)で抽出された。合わせた有機抽出物は、ブライン溶液(50ml)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製物を、ジエチルエーテル (10ml)で洗浄したところ、550mg(50.7%)のエチル 2-(ピリジン-4-イル)プロパノエートを、無色液体として得た。
メタノールアンモニア(20ml)は、スチール製ボンベ内のエチル2-(ピリジン-4-イル)プロパノエート(140mg、0.78mmol)に加えられた。該反応混合物は、70℃になるように、18時間、加熱され、次いで、反応温度を、室温にまで下げ、及び揮発性物質を、蒸発させた。該反応混合物を、n-ペンタンで洗浄したところ、45mg(38.8%)の2-(ピリジン-4-イル)を、橙色固体として得た。
実施例15及び16は、上記した2-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド(0.36g、2.40mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(0.56g、2.40mmol)、Cs2CO3(1.10g、3.45mmol)、キサントホス(0.12g、0.22mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.110g、0.096mmol)を含む1,4-ジオキサン(20ml)から出発する方法Bにしたがって、120℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOH(1〜2%)を含むDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、0.46g(55.5%)の収率で、淡黄色固体として得られ、次いで、分取キラルHPLC(CHIRALPAC 1C(250×4.6mm、5μ)、移動相:ヘキサン/EtOH/DEA:70/30/0.1)は、5.9%(実施例15)及び7.9%(実施例16)の収率を示した。
(工程A: メチル2-(チオフェン-2-イル)アセテートの調製)
塩化チオニル(10.20ml、140.7mmol)は、0℃で、チオフェン-2-イル-酢酸(10.0g、70.3mmol)を含むMeOH (100ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、還流する温度で、18時間、加熱され、揮発性物質を、蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化され、DCMで抽出され、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。濾過を行った後に、有機溶媒を蒸発させ、及び乾燥させたところ、10.75g(98%)のメチル2-(チオフェン-2-イル)アセテートを、無色液体として得た。
メチル2-(チオフェン-2-イル)アセテート(4.90g、31.4mmol)を含むTHF(25ml)の溶液は、−50℃で、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(1.20g、31.4mmol、60%)を含むTHF(25ml)の懸濁液に、滴下して、加えられた。該反応混合物を、1時間、攪拌した後に、ヨウ化メチル(1.76ml、28.2mmol)のTHF(25ml)溶液は、−50℃で、15分の時間をかけて、徐々に加えられた。該反応混合物は、−30℃にまで加温され、及びさらに2時間かけて攪拌された。該反応混合物は、塩化アンモニウム水でクエンチされ、DCM(2×30ml)で抽出され、及びブライン溶液(30ml)で洗浄された。該有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製物を、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(100〜200メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、2.2g(41.7%)のメチル2-(チオフェン-2-イル)プロパノエートを、無色液体として得た。
メタノールアンモニア(10ml)は、密閉した試験管において、メチル2-(チオフェン-2-イル)プロパノエート(200mg、1.17mmol)に加えられ、該反応混合物は、70℃になるように、18時間、加熱された。揮発性物質を、蒸発させ、及び残渣を、n-ペンタンで洗浄したところ、130mg(71.3%)の2-(チオフェン-2-イル)プロパンアミドを、褐色固体として得た。
実施例17及び18は、上記した2-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(400mg、2.58mmol)、2-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン (0.61g、2.58mmol)、Cs2CO3(1.20g、3.71mmol)、キサントホス(0.13g、0.23mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g、0.13mmol)を含む1,4-ジオキサン(20ml)から出発する方法Bにしたがって、6時間、還流して合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、0.3g(32.6%)の収率で、淡黄色固体として得られ、次いで、分取キラルHPLC(CHIRALPAC 1C(250×4.6mm、5μ)、ヘキサン/IPA/DEA:85/15/0.1)は、10.5%(実施例17)及び5.6%(実施例18)の収率を示し、次に、そうして得られた化合物(各30.0mg、0.08mmol)を、0℃で、1時間、DCM(2ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.1ml、0.1mmol、1 M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。
実施例19は、市販の化合物である2-(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸(150mg、0.88mmol)、2-アミノ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(153mg、0.70mmol)、DIPEA(0.23ml、1.32mmol)、及びHATU (500mg、1.32mmol)を含むDCM(10ml)から出発する方法Aにしたがって、90℃で、16時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いる分取TLCによって精製したところ、46%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(40.0mg、102μmol)を、0℃で、1時間、DCM(2ml)に溶解し、及び新たな1.0当量のエーテルHCl(0.102ml、0.102mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、88%の収率でHCl-塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。
(工程A: 2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸の調製)
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)-エタノン(1.00g、4.52mmol)、硫黄(0.35g、10.9mmol)、モルホリン(3.03ml、3.00g、34.5mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(0.08g、0.46mmol)は、還流させるために、4時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び氷でクエンチされた。固形物は、濾別及び乾燥された。未精製産物を、10%KOHを含むEtOH(35ml)に入れ、及び一晩、還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、及び残渣は、水(15ml)に溶解され、及び酢酸エチル(20ml)で洗浄された。2N HClを用いてpHは2に調整され、濃縮され、及び減圧下で乾燥をしたところ、2.6gの未精製の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸を得た。
塩化チオニル (0.32g、2.77mmol)は、0℃で、2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)酢酸(2.60g、11.1mmol)を含むMeOH(30ml)の懸濁液に、滴下して加えられ、及び、5時間、還流された。該反応混合物は、濃縮され、及び残渣は、水に溶解され、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH〜8にしてアルカリ化を行い、及びDCMで抽出された。該有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び未精製化合物を得るまで乾燥させるために蒸発を行った。未精製物を、4% MeOHを含むDCMを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、250mgのメチル2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセテートを、褐色固体として得た。
メチル2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセテート(0.45g、1.81mmol)を含むメタノールアンモニア(15ml)の溶液は、加圧ボンベにおいて、一晩、100℃で加熱された。過剰量のMeOHを、減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られた。このものを、n-ペンタンで洗浄し、及び真空内で乾燥したところ、0.24g(57%)の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミドを、褐色固体として得た。
実施例20は、上記した2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド(100mg、0.43mmol)、Cs2CO3(210mg、0.64mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(122mg、0.52mmol)、キサントホス(20mg、34 μmmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、17 μmol)を含む乾燥1,4-ジオキサン(3ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、43%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、137μmol)を、0℃で、30分間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHClを加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテルで粉砕し、及びオーブンにて、70℃で、4時間、乾燥したところ、HCl-塩を、76.9%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: (Z)-エチル3-(ピリジン-4-イル)ブタ-2-エノアートの調製)
トリエチルフォスフィノアセテート(1.96ml、9.91mmol)は、−10℃で、水素化ナトリウム(0.40g、9.91mmol、60%)を含む乾燥THF(15ml)の懸濁液に加えられ、及び、10分間、攪拌された。4-アセチルピリジン(1.00g、8.26mmol)は、−10℃で、滴下して加えられ、及び該反応混合物は、徐々に室温にまで加温された。該反応混合物は、室温で、1時間、攪拌され、及び酢酸(pH〜4)でクエンチされ、水で希釈され、及びDCM(3×45ml)で抽出された。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、及び未精製化合物を得るために、乾燥するまで蒸発させた。10〜15%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、900mg(57.3%)の(Z)-エチル 3-(ピリジン-4-イル)ブタ-2-エノアートを、淡褐色液体として得た。
パラジウム炭素(70mg、10重量%)は、(Z)-エチル3-(ピリジン-4-イル)ブタ-2-エノアート(0.70g、3.66mmol)を含むEtOH(10ml)の溶液に加えられ、及びバルーン圧下で、18時間、水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びEtOHで洗浄された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、0.50g(71.4%)のエチル3-(ピリジン-4-イル)ブタノアートを、淡褐色液体として得た。
エチル3-(ピリジン-4-イル)ブタノアート(0.50g、2.59mmol)を含むメタノールアンモニア(10ml)の溶液は、加圧ボンベ内で、100℃で、48時間、加熱された。未精製化合物を得るために、溶媒を減圧下で蒸発させ、該化合物を、n-ペンタンで洗浄し、及び減圧下で乾燥したところ、0.2g(47%)の3-(ピリジン-4-イル)ブタンアミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
実施例21は、上記した3-(ピリジン-4-イル)ブタンアミド(150mg、0.91mmol)、Cs2CO3(450mg、1.37mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(0.19g、0.82mmol)、キサントホス(42mg、70μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、40μmol)を含む乾燥1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(10%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22.6%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(40.0mg、0.10mmol)を、0℃で、1時間、アセトン(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.12 ml、0.12mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、及び、乾燥したところ、HCl-塩を、75.8%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: ジエチル2-(1-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)マロネートの調製)
ジエチルメチル マロネート(2.41g、13.9mmol)を含むDMF(50ml)の懸濁液に対して、0℃で、水素化ナトリウム(1.66g、41.6mmol、60%)を加え、次いで、化合物4-クロロメチルピリジン塩酸塩(2.50g、15.2mmol)を加え、及び室温で、16時間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸によってクエンチされ、及び産物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、2.50g(68.1%)のジエチル2-(1-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)マロネートを、薄茶色油状物として得た。
化合物ジエチル2-(1-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)マロネート(2.50g、9.43mmol)は、濃HCl(30ml)において、16時間、還流させた。固体の重炭酸ナトリウムを加えて該反応混合物のpHを6に調整し、及び酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、1.20g(76.9%)の2-((ピリジン-4-イル)メチル)プロパン酸を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
塩化オキサリル(154mg、1.21mmol)は、0℃で、窒素雰囲気下で、2-((ピリジン-4-イル)メチル)プロパン酸(100mg、0.61mmol)を含むDCM(5ml)の攪拌溶液に加えられ、及び室温で、1.5時間攪拌された。該反応混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の酸塩化物を得た。アンモニア水(5ml)は、0℃で、上記した酸塩化物の溶液に加えられ、及び、30分間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、水で洗浄され、次いで、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮すると、92.0mg(92.9%)の2-((ピリジン-4-イル)メチル)プロパンアミドを、薄茶色固体として得た。
実施例22は、上記した2-((ピリジン-4-イル)メチル)プロパンアミド(170mg、1.04mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(223mg、942 μmol)、Cs2CO3(929mg、2.82mmol)、キサントホス(33mg、57μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、19μmol)を含む1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、16時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22.4%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、137μmol)を、0℃で、1時間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.16 ml、0.16mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、及び、乾燥したところ、HCl-塩を、60.4%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: (E)-エチル3-(ピリジン-3-イル)ブタ-2-エノアートの調製)
ジエチル2-オキソペンチル-ホスホナート(1.85g、8.26mol)は、室温で、水素化ナトリウム(0.50g、12.4 mmol、60%)を含む乾燥THF(15ml)の懸濁液に滴下して加えられ、次いで、3-アセチルピリジン(1.00g、8.26mmol)が加えられた。該反応混合物は、室温で、2時間、攪拌され、酢酸でクエンチされ、及び、pH〜6に調整された。該反応混合物は、水で希釈され、及びCHCl3で抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び未精製化合物を得るために乾燥するまで蒸発させた。10〜15%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(40%)の(E)-エチル3-(ピリジン-3-イル)ブタ-2-エノアートを、無色液体として得た。
パラジウム炭素(600mg、10重量%)は、(E)-エチル 3-(ピリジン-3-イル)ブタ-2-エノアート(0.60g、3.14mmol)を含むEtOH(10ml)の溶液に加えられ、及びバルーン圧下で、3時間、水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びEtOHで洗浄された。濾液を、濃縮し、及び減圧下で乾燥したところ、0.60g(100%)のエチル3-(ピリジン-3-イル)ブタノアートを、無色液体として得た。
エチル3-(ピリジン-3-イル)ブタノアート(0.50g、2.59mmol)を含むメタノールアンモニア(10ml)の溶液は、加圧ボンベにおいて、一晩、100℃で加熱された。溶媒を、減圧下で蒸発させ、n-ペンタンで洗浄し、及び真空内で乾燥したところ、0.2g(47%)の3-(ピリジン-3-イル)ブタンアミドを、薄茶色固体として得た。
実施例23は、上記した3-(ピリジン-3-イル)ブタンアミド(80.0mg、0.49mmol)、Cs2CO3(242mg、0.74mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(0.14g、0.58 mmol)、キサントホス(22mg、40μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、20μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、30.9%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、137μmol)を、0℃で、30分間、DCM(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.16 ml、0.16mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテル、DCMで粉砕し、及び、真空下で乾燥したところ、HCl-塩を、63.5%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: (ピリジン-3-イル)メタノールの調製)
水素化ホウ素ナトリウム(883mg、23.6mmol)は、0℃で、ピリジン-3-カルボキサルデヒド(2.50g、23.6mmol)を含む25mlのMeOHに対して3回に分けて加えられ、及び室温で、8時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で、氷片によってクエンチされ、及び残渣は、水と酢酸エチルとの間で分配された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムにおいて乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、2.20g(86.3%)の(ピリジン-3-イル)メタノールを、淡黄色油状物として得た。
塩化チオニル(9.60g、80.6mmol)は、0℃で、(ピリジン-3-イル)メタノール(2.20g、20.1mmol)を含む30mlのCHCl3の攪拌溶液に対して滴下して加えられ、及び4時間、還流した。該反応混合物を、減圧下で濃縮したところ、2.10 g(63.6%)の3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩を、褐色固体として得た。
ジエチルメチルマロネート(1.80g、10.2mmol)を含むDMF(25ml)の懸濁液に対して、0℃で、水素化ナトリウム(1.25g、31.0mmol、60%)を加えられ、次いで、3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(2.00g、12.2mmol)が加えられ、及び、室温で、8時間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、2.50g(91.2%)のジエチル2-(1-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)マロネートを、薄茶色油状物として得た。
ジエチル2-(1-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)マロネート(2.00g、7.55mmol)は、濃HCl(30ml)において、16時間、還流された。該反応混合物は、固体の重炭酸ナトリウムを用いて中和され(pH〜7)、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、580mg(46.4%)の2-((ピリジン-3-イル)メチル)プロパン酸を、褐色半固体として得た。
塩化オキサリル(385mg、3.03mmol)は、0℃で、窒素雰囲気下で、2-((ピリジン-3-イル)メチル)プロパン酸(250mg、1.52mmol)を含むDCM(5ml)の攪拌溶液に加えられ、及び室温で、1.5時間、攪拌した。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及び得られた残渣は、0℃で、液体アンモニア(5ml)でクエンチされ、及び産物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、水で洗浄され、次いでブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、90mg(36.3%)の2-((ピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミドを、褐色固体として得た。
実施例24は、上記した2-((ピリジン-3-イル)メチル)プロパンアミド(350mg、2.13mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(460mg、1.94mmol)、Cs2CO3(1.90g、5.82mmol)、キサントホス(67mg、45μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、38μmol)を含む1,4-ジオキサン(15ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、16時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチル(5%)を含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、25.8%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(50.0mg、137μmol)を、0℃で、1時間、アセトン(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.13ml、0.16mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕したところ、HCl-塩を、73%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: トランス-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートの調製)
塩化チオニル(0.6ml)は、0℃で、トランス-3-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸(0.5g、2.8mmol)を含むMeOH(20ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、65℃まで加熱され、及び真空下で濃縮された。得られた残渣は、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)と酢酸エチルでの抽出物との間で分配された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、400mg(90.9%)のトランス-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。
酸性無水物(1.20ml、12.7mmol)は、0℃で、トランス-メチル3-アミノシクロヘキサン-カルボキシレート(0.40g、2.54mmol)を含むピリジン(10ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び1時間、攪拌された。揮発性物質は、真空下で除去され、得られた残渣は、DCMに溶解され、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、次いで、ブライン溶液(10ml)で洗浄された。無水硫酸ナトリウムの上での乾燥、及び濾過を行った後に、濾液を、真空下で濃縮したところ、350mg(69.0%)のトランス-メチル3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。
メタノールアンモニア(20ml)は、トランス-メチル3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート(350mg、1.75mmol)に加えられ、スチール製ボンベに入れられ、及び70℃で、18時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、n-ペンタンで洗浄され、及び減圧下で乾燥したところ、200mg(57.1%)のトランス-3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。
実施例25及び26は、双方の化合物を59.8%の収率で混合物として得るために、上記したトランス-3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミド(200mg、1.08mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(260mg、1.08mmol)、Cs2CO3(500mg、1.56mmol)、キサントホス(57mg、97μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、40μmol)を含む1,4-ジオキサン(15ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、5時間、合成され、最初の工程において、2% MeOHを含むDCMを使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製された。分取HPLC(CHIRALPAK IA(20×250mm、5μ)、ヘキサン/EtOH/DEA:90/10/0.1、λ=281nm、流量: 19ml/分)によってさらに精製を行ったところ、実施例25を24%の収率で、及び実施例26を、14.4%の収率で得られ、次いで、そうして得られた化合物(実施例25: 110mg、0.28mmol、実施例26: 80.0mg、0.21mmol)を、0℃で、1時間、アセトン(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(実施例25: 0.34ml、0.34mmol、実施例26: 0.25ml、0.25mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、水に溶解させ、及び凍結乾燥をしたところ、HCl-塩が、61.2%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として(実施例25、キラル純度:96%)、また、40.7%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として(実施例26、キラル純度:97%)得た。
(工程A: ジエチル2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)マロネートの調製)
ジエチルメチルマロネート(6.17g、35.4 mmol)は、水素化ナトリウム(1.63g、42.5mmol、60%)を含むDMSO(50ml)の攪拌溶液に添加され、及び室温で、1時間、攪拌された。1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.00g、35.4mmol)は、該反応混合物に、滴下して加えられ、及び室温で、6時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチされ、及びジエチルエーテルで抽出された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。20%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(60〜120メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、8.20g(78.8%)のジエチル2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)マロネートを、油状物として得た。
塩化第一スズ二水和物(30.60g、135.6mmol)は、ジエチル2-メチル-2-(4-ニトロフェニル)マロネート(8.00g、27.1mmol)を含むEtOH(100ml)の溶液に加えられ、及び還流しながら、16時間、攪拌された。該反応混合物は、室温まで冷却し、及び減圧下で濃縮された。残渣は、水に加えられ、及びpH〜8に調整するために、トリエチルアミンを用いて塩基性化された。沈殿した固体は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液から分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、6.0g(83%)のジエチル2-(4-アミノフェニル)-2-メチルマロネートを、褐色液体として得た。
ジエチル2-(4-アミノフェニル)-2-メチルマロネート(6.00g、22.6mmol)、ビス-(2-クロロエチル) アミンHCl(4.82g、27.2mmol)を含むキシレン(20ml)の懸濁液は、48時間、還流された。該反応混合物は、真空下で濃縮され、及び、残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5%MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、4.80g(63.5%)のジエチル2-メチル-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)マロネートを、褐色油状物として得た。
ホルムアルデヒド(2ml)、ギ酸(2ml)、及びジエチル2-メチル-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)マロネート(4.80g、14.4mmol)の混合物は、還流しながら、2時間、加熱され、及び該反応混合物は、減圧下で濃縮された。飽和重炭酸ナトリウム溶液が加えられ、及び酢酸エチルで抽出された。該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、3.50g(70.0%)のジエチル2-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)マロネートを、褐色油状液体として得た。
ジエチル2-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)マロネート(3.50g、10.0mmol)を含む濃HCl(20ml)の溶液は、密閉した試験管において、還流しながら、18時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び、トルエンで共蒸溜したところ、(1.7g、70%)の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン酸を、暗褐色固体として得た。
塩化チオニル(2ml)、及び2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパン酸(1.00g、4.03mmol)の混合物は、1.5時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及び残渣は、乾燥THF(10ml)に加えられ、−78℃にまで冷却され、及び溶液が澄明になるまで、アンモニアガスがパージされた。該反応混合物は、徐々に室温にまで加温され、沈殿物は濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、(0.5g、55%)の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパンアミドを、白褐色固体として得た。
実施例27は、上記した2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパンアミド(200mg、0.81mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン (170mg、0.71mmol)、Cs2CO3(0.53g、1.62mmol)、キサントホス(42mg、70μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg、30μmol)を含む1,4-ジオキサン(5 ml) から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、55.1%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(120.0mg、0.26mmol)を、0℃で、30分間、アセトン(3ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHCl(0.60 ml、0.58mmol)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、水に溶解し、及び乾燥するまで濃縮をしたところ、HCl-塩を、64.5%の収率で、淡黄色固体として得た。
(工程A: ジエチル2-(4-ニトロベンジル)-2-メチルマロネートの調製)
ジエチルメチルマロネート(1.60ml、9.25mmol)は、新たに調製したナトリウムエトキシド溶液[(ナトリウム(212mg、9.25mmol)を含むEtOH(20ml)]に加えられ、及び1時間攪拌された。4-ニトロベンジルブロミド(2.00g、9.25mmol)は、該反応混合物に滴下して加えられ、及び還流しながら、6時間攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮された。残渣は、水とCHCl3との間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。このものは、5%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(100〜200メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、850mg(29.7%)のジエチル2-(4-ニトロベンジル)-2-メチルマロネートを、油状液体として得た。
塩化第一スズ二水和物(4.39g、19.4mmol)は、ジエチル2-(4-ニトロベンジル)-2-メチルマロネート(3.00g、9.70mmol)を含むEtOH(30ml)の溶液に加えられ、及び、還流しながら、3時間、攪拌された。水及び酢酸エチルが加えられ、及び該溶液は、pH〜9に調整されたトリエチルアミンで塩基性化された。これらの塩は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。該有機層は、濾液から分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、2.20g(81.4%)のジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-メチルマロネートを、褐色油状物として得た。
ジエチル2-(4-アミノベンジル)-2-メチルマロネート(2.00g、7.17mmol)、及びビス-(2-クロロエチル)アミンHCl(1.90g、10.8mmol)を含むキシレン(10ml)の溶液は、還流しながら、48時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、及び残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5%メタノールを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、1.90g(76.3%)のジエチル2-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-2-メチルマロネートを、褐色油状物として得た。
ジエチル2-(4-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-2-メチルマロネート(500mg、1.43mmol)、ホルムアルデヒド(2ml)、及びギ酸(2ml)の混合物は、還流しながら、2時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。該有機層は、分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮したところ、400mg(86.8%)のジエチル2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-2-メチルマロネートを、褐色油状物として得た。
ジエチル2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-2-メチルマロネート(1.50g、4.29mmol)を含む濃HCl (10ml)の溶液は、密閉した試験管において、130〜140℃で、18時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及びトルエンで共蒸溜したところ、700mg(63.6%)の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)プロパン酸を、暗褐色固体として得た。
塩化チオニル(2ml)及び2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)プロパン酸(500mg、1.91mmol)の混合物は、1.5時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下、50℃未満で、濃縮され、及び残渣は、乾燥THF(5ml)に加えられ、−78℃にまで冷却され、及びアンモニアガスがパージされた。該反応混合物は、徐々に室温にまで加温され、固形物は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液を減圧下で濃縮したところ、300mg(60.2%)の2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)プロパンアミドを、白褐色固体として得た。
実施例28は、上記した2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)プロパンアミド(200mg、0.77mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(163mg、0.68mmol)、Cs2CO3(378mg、1.14mmol)、キサントホス(29mg、26μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、11μmol)を含む1,4-ジオキサン(5 ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、35.3%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(125mg、0.27mmol)をアセトン(3ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHCl(0.6 ml、0.6mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、水に溶解し、及び50℃で、濃縮をしたところ、HCl-塩を、58.1%の収率で、淡黄色固体として得た。
(工程A: 1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エタノンの調製)
4-フルオロアセトフェノン(5.0g、3.6mmol)及びN-メチルピペラジン(20ml、4容量%)の溶液は、密閉した試験管において、120℃で、16時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び氷水へと注がれた、沈殿固形物は、濾過され、及び真空下で乾燥したところ、7.50g(94.5%)の1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エタノンを、固体として得た。
シアノ酢酸エチル(3.12g、27.6mmol)、酢酸アンモニウム(123 mg、1.76 mmol)、酢酸(0.2ml、3.5mmol)は、1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)エタノン(5.0g、23mmol)を含むベンゼン(25ml)の攪拌溶液に続けて加えられ、及び135〜140℃で、36時間、攪拌された。該反応混合物は、水に注ぎ込まれ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物を得た。このものを、2%メタノールを含むCHCl3を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、2.30g(32.4%)の(Z)-エチル2-シアノ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタ-2-エノアートを、黄色液体として得た。
(Z)-エチル2-シアノ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタ-2-エノアート(700mg、2.30mmol)は、0℃で、Mg金属(2.10g、89.4mmol)を含むメタノール(20ml)の攪拌混合物に加えられ、及び室温で、2時間、攪拌された(反応は、Mg金属によって、発熱作用的に活性化された)。次いで、該反応混合物は、澄明な溶液が得られるまで、6N HCl(20ml)でクエンチされた。該反応混合物は、酢酸エチル(2×20ml)で洗浄され、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化され、及びDCM(3×50ml)で抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、400mg(54%)のメチル2-シアノ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタノアートを、無色液体として得た。
メチル2-シアノ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタノアート(700mg、2.32mmol)、塩化ナトリウム(405mg、6.90mmol)、DMSO(5ml)、及び水(2 ml、3容量%)の混合物は、160-165℃で、12時間、加熱された。該反応混合物は、水に注ぎ込まれ、及び酢酸エチルで抽出された。該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、450mg(79.6%)の3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンニトリルを、無色液体として得た。
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンニトリル(450mg、1.85mmol)及びポリリン酸(4.5g)の懸濁液は、90℃で、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、冷水で希釈され、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化された。水層は、DCMで抽出され、水及びブライン溶液で洗浄された。該有機層は、硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、360mg(74%)の3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミドを、淡黄色固体として得た。
実施例29は、上記した3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミド(120mg、0.46mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(130mg、0.55mmol)、Cs2CO3(223mg、0.68mmol)、キサントホス(24mg、40μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、18μmol)を含む1,4-ジオキサン(8ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、28.2%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(60.0mg、129μmol)を、0℃で、1時間、アセトン(2ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHCl(0.28 ml、0.28mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテルで粉砕し、及び真空下で乾燥をしたところ、HCl-塩を、77.1%の収率で、淡黄色固体として得た。
(工程A: 2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの調製)
シス-4-アミノシクロヘキシルカルボン酸(1.60g、11.2mmol)は、290℃になるまで、15分間、加熱された。反応が完了した後に、該反応混合物は、DCMに懸濁され、及び濾過された。該有機層を、乾燥するまで蒸発したところ、1.20g(86.3%)の2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.6g、4.8mmol)、2-クロロピリジン(0.65g、5.76mmol)、Cs2CO3(2.36g、7.20mmol)、及びキサントホス(0.22g、0.38mmol)の混合物を含む1,4-ジオキサン(30ml)は、アルゴンガスで、15分間、パージされた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、0.19mmol)が加えられ、及び、さらに10分間、パージが続けられた。該反応混合物は、125℃で、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及び減圧下で乾燥をしたところ、未精製化合物を得た。15%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(61.9%)の2-(ピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、淡黄色固体として得た。
2-(ピリジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.60g、2.97mmol)を含む2N HCl(15ml)の溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は、減圧下で除去され、及び水が加えられた。該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてアルカリ性とし、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮を行ったところ、500mgのシス-4-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(76.5%)を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
シス-4-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.22g、1.00mmol)は、室温で、塩化チオニル(2ml)に溶解され、及び1時間、攪拌された。該反応混合物を、減圧下で濃縮したところ、未精製酸塩化物が得られ、このものは、液体アンモニア/THF(1:1、15ml)に加えられ、及び、室温で攪拌された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、100mgのシス-4-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
実施例30は、上記したシス-4-(ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(100mg、0.45mmol)、Cs2CO3(225mg、0.68mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(130mg、0.54mmol)、キサントホス(21mg、36μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、18μmol)を含む乾燥1,4-ジオキサン(5ml) から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成された。通常の点検を行った後に、該化合物を、分取TLCによって精製したところ、29.4%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(60.0mg、0.14mmol)を、0℃で、30分間、アセトン(4ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.17 ml、0.17mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、乾燥し、ミリポア水に溶解し、及び減圧下で、50℃で蒸発をさせたところ、50mg (76.5%)のHCl-塩を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: 2-tert-ブチル1,3-ジシクロヘキシルイソウレアの調製)
ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.00g、9.70mmol)、tert-ブタノール(1.00ml、10.6mmol)、及び触媒量の塩化銅(9.0mg、90μmol)の懸濁液は、室温で、24時間、攪拌された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びCHCl3(5ml)で洗浄され、及び、溶媒を真空下で蒸発させたところ、2.5g(74%)の化合物2-tert-ブチル-1,3-ジシクロヘキシルイソウレアを、淡緑色濃厚液体として得た。
2-クロロ-4-ピコリンは、0℃で、水素化カリウム(1.80g、15.8mmol)を含む炭酸ジエチル(10ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、室温になることが許容され、及び、一晩、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウム(15ml)でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。8%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲル(60〜120メッシュ)に通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、750mg(36%)のジエチル2-(2-クロロピリジン-4-イル)マロネートを、無色液体として得た。
ジエチル2-(2-クロロピリジン-4-イル)マロネート(1.30g、4.79mmol)を含む濃HCl(15ml)の溶液は、18時間、還流された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、濃縮され、及びトルエン(2×20ml)で共蒸溜したところ、未精製産物を得た。ジエチルエーテルを用いた粉砕による精製を行ったところ、500mg(57%)の2-(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸を、白色固体として得た。
化合物2-tert-ブチル1,3-ジシクロヘキシルイソウレア(650 mg、2.30mmol)は、室温で、2-(2-クロロピリジン-4-イル)酢酸(200mg、1.16mmol)を含むDCM(5ml)の溶液に加えられた。 該反応混合物は、24時間、攪拌され、濾過され、DCM(5ml)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)で洗浄された。溶媒を真空下で蒸発させたところ、200mg(77%)のtert-ブチル2-(2-クロロピリジン-4-イル)アセテートを、無色液体として得た。
tert-ブチル2-(2-クロロピリジン-4-イル)アセテート(600mg、2.64mmol)及びN-メチルピペラジン(2ml)の懸濁液は、密閉した試験管において、24時間、140℃で、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、水が加えられ、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5% MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(71%)の1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)エタノンを、無色液体として得た。
1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)エタノン(800mg、2.52mmol)を含む濃HCl(10ml)の溶液は、12時間、還流された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮された。残渣を、トルエンを用いて、2度、共蒸溜したところ、450mgの未精製の2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)酢酸を得た。この未精製物は、そのまま次工程に供された。
塩化チオニル(0.9ml)は、0℃で、2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)酢酸(900mg、3.82mmol)を含むMeOH(15ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、4時間、85℃で、加熱され、及び濃縮された。残渣は、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配された。該有機層は分離され、及び水層は、酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、750mg(78%)のメチル2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセテートを、無色液体として得た。
メチル2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセテート(750mg、2.81mmol)を含むメタノールアンモニア(10ml)の溶液は、スチール製ボンベ内で、90℃で、72時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、濃縮され、及び真空下で乾燥したところ、未精製産物を得た。ジエチルエーテルを用いた粉砕によって精製をしたところ、370mg(31%)の2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミドを、淡褐色固体として得た。
実施例31は、上記した2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミド(150.0mg、0.650mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(182.0mg、0.754 mmol)、Cs2CO3(313mg、0.96mmol)、キサントホス(34mg、50μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、25μmol)を含む1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、19.6%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0℃で、1時間、アセトン(2ml)に溶解し、及び新たな1.1当量のエーテルHCl(0.10 ml、0.10mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルで粉砕し、及び減圧下で乾燥したところ、35mg(81%)のHCl-塩を、淡黄色固体として得た。
(工程A: 2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの調製)
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、上記したようにして調製された。
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.6g、4.8mmol)、4-ブロモピリジン塩酸塩(1.17g、5.76mmol)、Cs2CO3(2.36g、7.20mmol)、及びキサントホス(0.22g、0.38mmol)の混合物は、アルゴンガスで、10分間、パージされた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、0.19mmol)が加えられ、及びさらに10分間、脱気された。該反応混合物は、125℃で、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及び減圧下で乾燥したところ、未精製化合物を得た。 0.5% MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(61.9%)の2-(ピリジン-4-イル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、淡黄色固体として得た。
2-(ピリジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.60g、2.97mmol)を含む2N HCl(15ml)の溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は除去され、及び減圧下で乾燥をしたところ、600mgのシス-4-(ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(76.5%)を、わずかに灰色がかった白色固体として得、このものは、次の工程で利用された。
シス-4-(ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(600mg、2.74mmol)は、室温で、塩化チオニル(2ml)に溶解され、及び1時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮したところ、未精製酸塩化物が得られ、このものは、液体アンモニア/THF(1:1、15ml)に加えられ、及び室温になるまで攪拌が許容された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、400mg(68%)のシス-4-(ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。
実施例32は、上記したシス-4-(ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(100mg、0.45mmol)、Cs2CO3(225mg、0.68mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(130mg、0.54mmol)、キサントホス(21mg、36μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、18μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0〜1% MeOHを含むCHCl3を使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、26.0%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(60.0mg、0.14mmol)を、アセトン(4ml)に溶解し、及び新たな2.0当量のエーテルHCl(0.28 ml、0.28mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、n-ペンタンで粉砕し、及び水に溶解し、及び50℃で、減圧下で蒸発させたところ、76.5%の収率でHCl-塩を、淡黄色固体として得た。
(工程A: シス-メチル 3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートの調製)
塩化チオニル(0.6ml)は、0℃で、シス-3-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸(AMRI, USA, カタログ番号: A00342を購入した、0.50g、2.80mmol)を含むMeOH(20ml)の溶液に加えられ、及び還流しながら、12時間、攪拌された。揮発性物質を、真空下で蒸発させ、及び得られた残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、400mg(90.9%)のシス-メチル 3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。
酢酸無水物(1.20ml、12.7mmol)は、アルゴン雰囲気下で、シス-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレート(0.40g、2.54mmol)を含むピリジン(10ml)の攪拌溶液に加えられ、及び室温で、3時間、攪拌された。真空下で過剰のピリジンが除去され、及び得られた残渣は、DCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮をしたところ、シス-メチル3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート(350mg、69.0%)を、無色液体として得た。
シス-メチル3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート(350mg、1.75mmol)及びメタノールアンモニア(20ml)の混合物は、スチール製ボンベ内で、72時間、90℃で攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物が得られ、このものをn-ペンタンで洗浄したところ、200mg(57.1%)のシス-3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。
実施例33は、上記したシス-3-アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミド(250mg、1.35mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(386mg、1.63mmol)、Cs2CO3(660mg、2.02mmol)、キサントホス(71.0mg、121μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62mg、54μmol)を含む1,4-ジオキサン(10 ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、31.8%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(100mg、0.26mmol)を、0℃で、30分間、アセトン(5ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.31ml、0.31mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルで粉砕し、及び乾燥したところ、64.2%の収率でHCl-塩を得た。
(工程A: (1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製)
塩化チオニル(1.30ml、18.2mmol)は、(1R,3S)-3-アミノ シクロペンチルカルボン酸(2.00g、12.1mmol)を含むMeOH(20ml)の攪拌溶液に加えられ、及び3時間、還流された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及びトルエンを用いて共蒸溜したところ、1.9g (87%)の(1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレートを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
酢酸無水物(0.07ml、7.00mmol)は、(1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレート(200mg、1.39mmol)を含むピリジン(5ml)の攪拌溶液に加えられ、及び常温で、15時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、水とCHCl3が、加えられた。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、180mg(69%)の(1R,3S)-メチル3-アセトアミドシクロペンタンカルボキシレートを、褐色油状物として得た。
アンモニアガスが、−78℃で、加圧ボンベ内で、(1R,3S)-メチル3-アセトアミドシクロペンタンカルボキシレート(180mg、0.96mmol)を含むMeOH(5ml)の溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、徐々に室温まで加温され、及び、100℃で、18時間、攪拌された。該反応混合物を減圧下で濃縮したところ、150mgの(1R,3S)-3-アセトアミドシクロペンタンカルボキサミドを、褐色油状物として得た。
実施例34は、上記した(1R,3S)-3-アセトアミドシクロペンタンカルボキサミド(300mg、1.76mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(501mg、2.11mmol)、Cs2CO3(870mg、2.64mmol)、キサントホス(82.0mg、0.141μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(82mg、70μmol)を含む1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、15時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0〜2% MeOHを含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルで粉砕したところ、9.8%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、アセトン(3ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.20ml、0.19mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行ったところ、通常の点検を行った後に、83.9%の収率で、HCl-塩を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: 2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの調製)
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、上記したようにして調製された。
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.5g、4.0mmol)、2-ブロモチアゾール(0.79g、4.81mmol)、Cs2CO3(2.0g、6.0mmol)、キサントホス(0.19g、0.32mmol)、及び1,4-ジオキサン(25ml)の混合物は、アルゴンガスを用いて、15分間、脱気された。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.16mmol)が加えられ、さらに15分間、脱気され、及び密閉した試験管において、125℃で、3時間、攪拌された。室温にまで冷却した後に、該反応混合物は濾過され、及び濾液を、減圧下で蒸発させたところ、未精製化合物を得た。10%酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、500mg(60%)の2-(チアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、淡黄色固体として得た。
2-(チアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.50g、2.43mmol)を含む2N HCl(15ml)の溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は、減圧下で除去され、及び残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液とCHCl3との間で分配された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び乾燥するまで蒸発させたところ、0.2gのシス-4-(チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(36.8%)を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
シス-4-(チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(200mg、0.88mmol)を含む塩化チオニル(1ml)の溶液は、室温で、1時間、攪拌された。過剰の塩化チオニルを、真空下で除去したところ、未精製酸塩化物を得た。液体アンモニア/THF(1:1、15ml)は、−60℃で、上記した酸塩化物溶液に加えられ、及び室温にまでの加温が許容された。該反応混合物は、10% MeOHを含むDCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、140mg(70%)のシス-4-(チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。
実施例35は、上記したシス-4-(チアゾール-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(140mg、0.62mmol)、Cs2CO3(310mg、0.93mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(170mg、0.74mmol)、キサントホス(28mg、49μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、25μmol)を含む1,4-ジオキサン(4ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0〜2% MeOHを含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、30.1%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(80.0mg、0.19mmol)を、アセトン(4ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.23ml、0.23mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行ったところ、n-ペンタンを用いて化合物を粉砕し、及び凍結乾燥を行った後に、72.5%の収率で、HCl-塩を、淡黄色固体として得た。
(工程A: 2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの調製)
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、上記したようにして調製された。
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.6g、4.8mmol)、ヨードベンゼン(1.16g、5.76 mmol)、Cs2CO3(2.36g、7.20mmol)、キサントホス(0.22g、0.38mmol)、及び1,4-ジオキサン (30ml)の混合物は、密閉した試験管に入れられ、及びアルゴンガスで、15分間、脱気された。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、0.19mmol)が加えられ、及びさらに15分間、脱気され、及び125℃で、3時間、加熱された。該反応混合物は、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物を得た。このものを、0.5% MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mg(62%)の2-フェニル-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、淡黄色固体として得た。
2-フェニル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.60g、2.97mmol)及び2N HCl(15ml)の溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去し、及び乾燥したところ、600mgのシス-4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(76.5%)を、わずかに灰色がかった白色固体として得、このものは、次の工程で使用された。
塩化チオニル(0.65g、5.47mmol)は、室温で、シス-4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(600mg、2.74mmol)を含むMeOH(10ml)の攪拌溶液に加えられ、及び還流しながら、5時間、加熱された。該反応混合物は、減圧下で濃縮された。未精製産物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化され、及びDCM(2×25ml)で抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものは、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって、10%酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出することによって精製したところ、500mgのシス-メチル4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(78%)を、無色油状液体として得た。
シス-メチル4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(0.50g、2.14mmol)は、加圧ボンベ内のメタノールアンモニア(15ml)に溶解され、及び100℃で、3日間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものは、n-ペンタンで洗浄され、及び真空下で乾燥したところ、300mg(63%)のシス-4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。
実施例36は、上記したシス-4-(フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(150mg、0.91mmol)、Cs2CO3(0.34mg、1.36mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(0.20g、1.09mmol)、キサントホス(32mg、50μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、25μmol)を含む乾燥1,4-ジオキサン(10ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120-125℃で、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、酢酸エチル(40〜50%)を含む石油エーテルを使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、34.6%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(100mg、0.24mmol)を、0℃で、30分間、DCMに溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHCl(0.52ml、0.52mmol、1 M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行ったところ、68.1%の収率で、HCl-塩を得た。
(工程A: (1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製)
(1R,3S)-メチル 3-アミノシクロペンタンカルボキシレートは、上記したようにして調製された。
炭酸カリウム(462mg、3.30mmol)は、(1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレート(400mg、2.22mmol)を含むMeOH(10ml)の溶液に加えられ、及び1時間、攪拌された。臭化ベンジル(0.2ml、1.8mmol)が、該反応混合物に加えられ、及び60-65℃で、15時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び得られた残渣は、水とCHCl3との間で分配された。該有機層は、分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮したところ、未精製産物を得た。2% MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、180mgの(1R,3S)-メチル 3-(ベンジルアミノ)シクロペンタンカルボキシレートが、75%の純度で得られ、このものは、次の工程に供された。
アンモニアガスは、−78℃で、スチール製ボンベ内の(1R,3S)-メチル3-(ベンジルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート(250mg、1.14mmol)を含むMeOH(5ml)の溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、室温にまで徐々に加温され、100℃になるまでさらに加熱され、及び24時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び真空下で乾燥したところ、250mgの(1R,3S)-3-(ベンジルアミノ)シクロペンタンカルボキサミドを、50%の純度で、褐色液体として得、このものは、未精製化合物として、次の工程に供された。
実施例37は、上記した(1R,3S)-3-(ベンジルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド(250mg、1.15mmol、50%純度)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(163mg、0.69mmol)、Cs2CO3(560mg、1.72mmol)、キサントホス(53mg、91μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53mg、45μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120〜125℃で、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、MeOH(2%)を含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、MeOH(5%)を含むCHCl3を使用する分取TLCでさらに精製したところ、59.0%の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物(75.0mg、0.17mmol)を、0℃で、30分間、アセトン(3ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.21ml、0.21mmol、1 M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行い、室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、79.8%の収率で、産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: 2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンの調製)
2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンは、上記したようにして調製された。
化合物2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(1.1g、8.8mmol)を含むTHF(10ml)は、0℃で、水素化ナトリウム(0.42g、10.6mmol、60%)を含むTHF(10 ml)の攪拌懸濁液に加えられ、及び15分間、攪拌された。臭化ベンジル(1.05ml、8.80mmol)は、0℃で、該反応混合物に加えられ、及び室温で、4時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物を得た。該未精製化合物を、n-ペンタンで粉砕したところ、900mg(47.6%)の2-ベンジル-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンを、固体として得た。
2-ベンジル-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(0.9g、4.2mmol)を含む2N HCl(15ml)の溶液は、還流しながら、18時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで加温されることが許容されており、及び水層は、酢酸エチルで洗浄された。該水層を、減圧下で濃縮したところ、550mgのシス-4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸 (56.7%)を、固体として得た。
塩化チオニルは、0℃で、化合物シス-4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.5g、2.1mmol)を含むMeOH(7ml)の溶液に加えられ、及び該反応混合物は、還流しながら、18時間、加熱された。次いで、揮発性物質が、真空下で除去され、及び該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化された。水層は、酢酸エチルで抽出され、水及びブライン溶液で洗浄された。該有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、350mgのシス-メチル4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(66%)を、褐色固体として得た。
Boc-無水物(0.2ml、0.9mmol)は、0℃で、シス-メチル4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(0.2g、0.8mmol)を含むDCM(5ml)及びトリエチルアミン(0.16ml、1.21mmol)の攪拌溶液に加えられ、及び18時間、攪拌された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、250mgのtert-ブチル-シス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシルベンジルカルバメート(89.3%)を、褐色液体として得た。
tert-ブチルシス-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシルベンジルカルバメート(0.25g、0.72mmol)は、加圧ボンベ内のメタノールアンモニア(15ml)に溶解され、及び100℃で、3日間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、200mgのtert-ブチルベンジル-シス-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメートを、未精製化合物として得た。該未精製化合物(LC-MSは、30%のアミドを示している)は、直接に、次工程に供された。
tert-ブチルシス-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルベンジルカルバメートは、上記したtert-ブチルベンジル-シス-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート(200mg、0.18mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(38.0mg、0.16mmol)、Cs2CO3(88.0mg、0.27mmol)、キサントホス(6.0mg、10μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、3μmol)を含む1,4-ジオキサン(3ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125℃で、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取HPLC(Gemini C-18(50×30mm、10μ)、移動相: MeOH/水/HCOOH:70/30/0.01、流量: 40ml/分)で精製したところ、tert-ブチルシス-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルベンジルカルバメートを、4.6%の収率で、粘着質固体として得た。
実施例38は、上記したtert-ブチル シス-4-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルベンジルカルバメートから出発し、TFA(0.2ml)を含むDCM(5ml)を利用する方法Cにしたがって、室温で、1時間、合成され、n-ペンタンで粉砕したところ、該化合物が、薄茶色固体として得られ、次いで、そうして得られた化合物(20mg、46μmol)を、アセトン(3ml)に溶解し、及び新たな1.2当量のエーテルHCl(0.05ml、0.05mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行ったところ、HCl-塩を、92.2%の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、92%の収率で、産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: (1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製)
(1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレートは、上記したようにして調製された。
Boc-無水物(2.90ml、13.1mmol)は、(1R,3S)-メチル3-アミノシクロペンタンカルボキシレート(1.70g、11.9mmol)及び炭酸カリウム(3.29g、23.8mmol)を含むTHF(10ml)、水(20ml)の溶液に加えられ、及び24時間、攪拌された。該反応混合物は、DCM(2×50ml)で抽出された。合わせた有機層は、水(20ml)、ブライン溶液(20ml)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、2.5g(87%)のtert-ブチル(1S,3R)-3-(メトキシカルボニル)シクロペンチルカルバメートを、無色液体として得た。
アンモニアガスは、−78℃で、スチール製ボンベ内のtert-ブチル(1S,3R)-3-(メトキシカルボニル)シクロペンチルカルバメート(2.0g、8.2mmol)を含むMeOH(20ml)の溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、室温にまで緩慢に加温され、80℃まで加熱され、さらに48時間攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮したところ、1.6g(85.5%)のtert-ブチル(1S,3R)-3-カルバモイルシクロペンチルカルバメートを、褐変した固体として得た。
tert-ブチル(1S,3R)-3-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロペンチルカルバメートは、tert-ブチル(1S,3R)-3-カルバモイルシクロペンチルカルバメート(750mg、3.28mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(930mg、3.94mmol)、Cs2CO3(1.63g、4.92mmol)、キサントホス(173mg、0.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.13mmol)、及び1,4-ジオキサン(10ml)を用いる方法Bにしたがって調製され、反応は、密閉した試験管において、120℃で、4時間、行った。
(1R,3S)-3-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミドは、tert-ブチル(1S,3R)-3-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロペンチルカルバメート(1.00g、2.33mmol)、TFA(2ml)を含むDCM(6ml)を用いて、0℃から出発する方法Cにしたがって調製され、該方法では、室温にまで加温することを許容されており、及び、2時間、攪拌された。
フェニルボロン酸(900mg、4.10mmol)、酢酸銅(746mg、4.10mmol)、及びピリジン(0.40ml、4.10mmol)は、室温で、tert-ブチル(1S,3R)-3-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロペンチルカルバメート(600mg、2.73mmol)を含むDCM(10ml)の溶液に添加された。該反応混合物は、同じ温度にて、24時間、攪拌された。該反応混合物は、濾過され、濾液は、DCM(50ml)で希釈され、次いで、該有機層は、水(25ml)、ブライン溶液(25ml)で洗浄された。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過及び濃縮された。未精製産物を、25%酢酸エチルを含む石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、200mg(18%)の実施例39を、57%の収率で、褐変した固体として得、次いで、そうして得られた化合物(200mg、0.493mmol)を、0℃で、30分間、アセトン(5ml)に溶解し、及び新たな2.2当量のエーテルHCl(1000μl、1.084mmol、1M)を加えることによって、HCl-塩への変換を行い、室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、74%の収率で、該産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(工程A: シス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸の調製)
アジ化水素酸を含むCHCl3の7%(w/v)ストック溶液(196ml、0.32mol、該ストック溶液は、400gのNaN3を含む400mlの水を、CHCl3(2L)に加えて調製された)。硫酸(167ml)は、0℃で、緩慢に攪拌しながら添加された。上部のCHCl3層は、デカンテーションされ、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び冷蔵庫で保管された。使用前に、滴定分析が行われた。該溶液は、8時間かけて、35℃で、シス-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸(50.0g、0.29mol)を含む硫酸(150ml)及びCHCl3(500ml)の混合物の溶液に滴下して加えられた。添加の完了後に、該反応混合物は、40℃で、10時間、攪拌され、及び50℃で、3時間、さらに攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び酸性層は分離された。該酸性層は、水酸化バリウムでpH〜9にまで塩基性化され、及び懸濁液は濾過された。濾液は、希硫酸で中和され、及び懸濁液は、改めて濾過された。濾液を、真空下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものをMeOH(30ml)で洗浄すると、39.0g(93.8%)のシス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸を、固体として得た。[TLCシステム: 15% MeOHを含むCHCl3、Rf 0.1]。
Boc-無水物(353ml、1.54mol)は、0℃で、シス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸(200g、1.40mol)、DIPEA(974ml、5.59mol)を含むジオキサン(1L)及び水(1L)の混合物の溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び4時間、攪拌された。該反応混合物は、再度、0℃にまで冷却され、2N HClでpH2にまで酸性化され、DCM(3×1L)で抽出され、及び合わせた有機層は、水(2×1L)、ブライン溶液(2×1L)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。真空下で濃縮を行ったところ、未精製化合物が得られ、このものを、石油エーテル(300ml)で洗浄したところ、202g(59.4%)のtert-ブチルシス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸を、固体として得た。[TLCシステム: 20% MeOHを含むCHCl3、Rf 0.1]。
1R,3S-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートは、R-(+)-1-フェニルエチルアミンを、還流しながら、tert-ブチルシス-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸を含む酢酸エチルの溶液に加え、及び該混合物を、1時間、攪拌することによって調製された。該反応混合物は、還流時に濾過され、及び熱酢酸エチルで洗浄された。該固体は、酢酸エチルに入れられ、及び0.1 N HCl、水、及びブライン溶液で洗浄された。酢酸エチル層を、真空下で濃縮したところ、所望の1R,3S-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
tert-ブチル(1S,3R)-3-カルバモイルシクロヘキシルカルバメートは、乾燥DMFにおける、カルボニルジイミダゾールと1R,3S-メチル3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートとの反応で調製された。
tert-ブチル(1S,3R)-3-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメートは、方法Bにしたがって、61.2%の収率で調製された。
(1R,3S)-3-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミドは、方法Cにしたがって、96.3%の収率で調製された。
実施例40は、上記した(1R,3S)-3-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミドから出発して、酢酸無水物を利用して、74.9%の収率で合成された。
(工程A: 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンの調製)
(1S)-(+)アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-エン-3-オン(1.00g、11.9mmol)は、Parr Hydrogenation Apparatusにおいて、50psiで、5時間、パラジウム炭素(50mg、10重量%)の上で水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮したところ、1.00g(95.75%)の1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オンを、白色固体として得た。
1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(1.00g、9.01mmol)を含む3N HCl(20ml)の溶液は、4時間、還流された。揮発性物質を、真空下で蒸発させ、トルエンを用いて共蒸溜し、及び減圧下で乾燥したところ、1.30g(87.2%)の(1S,3R)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を、白色固体として得た。
含水炭酸カリウム(2.20g、15.7mmol)を含む水(20ml)は、0℃で、(1S,3R)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩(1.30g、7.85mmol)を含むTHF(20ml)の懸濁液に加えられ、15分間、攪拌され、及びBoc-無水物(2.70ml、11.8mmol)が加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び20時間、攪拌された。該反応混合物は、10%酢酸を用いて、pH 4.0-5.0にまで酸性化され、及び酢酸エチルで抽出された(2×30ml)。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で連続して洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濃縮したところ、1.30g(72.2%)の(1S,3R)-シクロペンタンカルボン酸、3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]を、淡黄色液体として得た。
N,N'-カルボニルジイミダゾール(2.76g、17.0mmol)は、(1S,3R)-シクロペンタンカルボン酸、3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ](1.32g、5.73mmol)を含むTHF(20ml)の溶液に加えられ、及び60℃で、1時間、加熱された。該反応混合物は、0℃にまで冷却され、及び酢酸アンモニウム(2.62g、34.0mmol)が加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び4時間、攪拌された。水が加えられ、及び酢酸エチルで抽出された(2×30ml)。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で連続して洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濃縮したところ、1.3gの未精製物が得られた。この未精製化合物は、ジエチルエーテルに懸濁され、15分間、攪拌され、濾過され、ジエチルエーテルで洗浄され、及び減圧下で固体を乾燥したところ、300mg(23.2%)のカルバミン酸、[(1S,3R)-3-(アミノカルボニル)シクロペンチル]-, 1,1-ジメチルエチルエステルを、白色固体として得た。
tert-ブチル(1R,3S)-3-(6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)シクロペンチルカルバメートは、上記したカルバミン酸、[(1S,3R)-3-(アミノカルボニル)シクロペンチル]-, 1,1-ジメチルエチルエステル(150mg、0.66mmol)、2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(155mg、0.66mmol)、Cs2CO3(321mg、0.98mmol)、キサントホス(19.0mg、328μmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、26μmol)を含む1,4-ジオキサン(5ml)から出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、110℃で、20時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0〜2% MeOHを含むCHCl3を使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、及びエーテルで粉砕をしたところ、(70.9%)の収率で、産物を、淡黄色固体として得た。
(1S,3R)-3-アミノ-N-(6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロペンタンカルボキサミドは、上記したtert-ブチル(1R,3S)-3-(6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)シクロペンチルカルバメート(200mg、0.46mmol)から出発する方法Cにしたがって調製され、(71.8%)の収率で、黄色固体として得た。
酢酸無水物(0.035ml、0.304mmol)は、0℃で、(1S,3R)-3-アミノ-N-(6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロペンタンカルボキサミド(100mg、0.30mmol)を含むDCM(5ml)及び触媒量のAcOH(0.1ml)の溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び2.5時間、攪拌された。水が、該反応混合物に加えられ、及びDCM(3×25ml)で抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び真空下で濃縮をしたところ、90mg(80.3%)の(1S,3R)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。
(生物学的実施例1: インビトロキナーゼ阻害アッセイ)
インビトロキナーゼアッセイは、当該技術分野で周知の標準技術を用いて実施することができる。これらの技術は、民間のサービス会社により使用されて、インビトロキナーゼ活性のアッセイサービス、例えば、Millipore社(www.millipore.com)、ProQinase GmbH (www.proqinase.de)及びその他から提供されているアッセイを提供することもできる。
100%DMSOにおける1×10−02Mストック溶液として化合物を使用し、各100μlを3つの96ウェルV字型マイクロタイタープレートの2列目に分注した(以下、該プレートを「マスタープレート」と呼ぶ。)。
阻害特性の決定のために、以下の5個のプロテインキナーゼを使用した:CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1及びCDK9/CycT。バキュロウイルス発現系によって、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグ化タンパク質として、該プロテインキナーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH‐アガロース(Sigma)又はNi‐NTH‐アガロース(Qiagen)のいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナーゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS‐PAGE/銀染色によって決定し、キナーゼ特異的抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同一性を確認した。
50μl反応容積におけるPerkin Elmer/NEN(Boston,MA,USA)製の96ウェルFlashPlates(商標)において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で4工程においてピペッティングした:
・アッセイ緩衝液(標準緩衝液)20μl
・(H2Oにおける)ATP溶液5μl
・(10%DMSOにおける)検査化合物5μl
・基質10μl/酵素溶液(あらかじめ混合)10μl
各アッセイプレートの1列目(n=8)における計数の中央値を「低コントロール」と定義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下でのプレートに対する放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレートの7列目(n=8)における計数の中央値を「高コントロール」、すなわち、いずれかの阻害剤の不在下での完全な活性とみなした。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100%活性と呼んだ。データ評価の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個すべての「化合物値」から、特定のプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することによって、特定のプレートの各ウェルについての残効性(%)を算出した:
残効性(%)=100×[(化合物のcpm−低コントロール)/(高コントロール−低コントロール)]
化合物33及び34のIC50プロファイルは、インビトロで、酵素的キナーゼ阻害アッセイにおいて、サイクリン依存性キナーゼ CDK1/CycB、CDK2/CycA、CDK3/CycE、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD3、CDK7/CycH/MAT1、CDK9/CycT GSK3-α、GSK3-β、及びIRAK1について決定された。
インビトロキナーゼ結合アッセイは、当該技術分野で周知の標準技術を用いて実施することができる。これらの技術は、民間のサービス会社により使用されて、インビトロキナーゼ結合のアッセイサービス、例えば、Ambit Biosciences社(www.ambitbio.com)によって提供されているKINOMEscan(商標)サービスを提供することもできる。
CDK9は、TNF-αへの細胞の露出によって媒介された効果を媒介し、その結果、細胞内シグナル伝達事象及び転写応答をもたらす、ことが報告されている(MacLachlan, T. K.らの文献、J Cell Biochem. 1998, 71, 467-78, Brasier, A. R.の文献、Cell Cycle. 2008, 7, 2661-6)。
TNF-αが誘発したレポーター遺伝子発現に関する化合物の効果は、以下の表1の第6欄に示されている。そこで示されているものは、化合物の非存在下でDMSO処理した細胞の活性に対する比率とされた、3μMの化合物の存在下でインキュベーションした後の残存ルシフェラーゼ活性である。具体的には、細胞透過性化合物を、その他のCDKについても顕著な阻害効力を有するが、細胞に透過せず、或いは該実験条件下では不安定であるその他の化合物と識別することが意図されていた。さらに、これらのデータは、効力及び細胞効果に関して新規で、及びさらに改善された構造/化合物のデザインを補助する構造活性相関(SAR)を確立するために使用された。
サイトカインTNFα、IL6及びIL1β等の炎症性仲介因子は、持続的な疼痛状態及び炎症性障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組織におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症性及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢的な役割を担っているように見える(F Marchandらの文献、(Nat Rev Neurosci 2005, 6, 521‐532))。それゆえ、腫瘍壊死因子α(TNFα)の阻害は、さらに、炎症性障害の治療における関連性のある標的を表す(Lavagnoらの文献、(Eur J Pharmacol 2004, 501,199‐208))。
カラゲナン誘発性の足の浮腫のモデルは、個々の化合物の抗炎症活性及び炎症誘発性疼痛知覚の低下を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである。以下のプロコトールは、実験を行うために、利用可能な1手法を記載している。
以下は、ラットにおいてカラゲナンアッセイを行うために、利用可能な1手法を記載している。
以下は、マウスにおいてインビボLPSアッセイを行うために、利用可能な1手法を記載している。
以下は、マウスにおいて坐骨神経損傷(SNI)-慢性神経障害性疼痛のモデルを行うために、利用可能な1手法を記載している。
先に概説した通り、神経部分損傷(SNI)モデルは、実験動物の腓腹神経を無傷のままにしておき、坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ(脛骨神経及び総腓骨神経)の病変を包含する。SNIは、損傷を受けていない腓腹神経の皮膚の領域における機械的アロディニア及び熱アロディニアを結果的に生じる(Decosterd, I., Woolf, C.J.らの文献、Pain 2000, 87, 149-158; Tsujino, H.らの文献、Mol. Cel. Neurosci. 2000, 15, 170-182)。
以下は、マウスにおいて炎症プロセス並びに症性神経障害性疼痛及び慢性神経障害性疼痛のモデルであるホルマリンアッセイを行うために、利用可能な1手法を記載している。
Claims (18)
- 一般式(I)の化合物:
式(I):
(式中:
Raが、H又はメチルであり;
R1が、
炭素環式又は-C1-6アルキル-炭素環式であって、該炭素環式基が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである;
複素環又は-C1-6アルキル-複素環基であって、該複素環基が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピロリジンである;
アリール又は-C1-6アルキル-アリール;
ヘテロアリール又は-C1-6アルキル-ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール基が、ピリジン、チアゾール又はチオフェンである;
前記した炭素環式基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基のいずれもが: ハロ、OH、NH2、並びに、炭素環式基及び複素環基については、=O;又は、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)、-S(C1-4アルキル)、-SO(C1-4アルキル)、-SO2(C1-4アルキル)又は-SO2NH(C1-4アルキル)であって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい;又は、
R3、-C1-4アルキル-R3、OR3、NHR3、-NHC1-4アルキル-R3、-OC1-4アルキル-R3、SR3、SOR3又はSO2R3; R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、NH2、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよい; から選択された1つ以上の基で、独立して、任意に置換されていてもよい:からなる群から選択され、
各R2は、独立して、ハロ、OH、NH2であり;又は
C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)を表し、それらのいずれもが、ハロ、又はOHでさらに置換されていてもよく;又は
R4、-C1-4アルキル-R4、OR4、NHR4、-NHC1-4アルキル-R4、-OC1-4アルキル-R4、SR4、SOR4又はSO2R4を表し;
R4は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、NH2、-NH(C1-4アルキル)、-C(O)(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)の1つ以上でさらに置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいものであり;及び
xは、0〜4である。)。 - Raが、Hである請求項1記載の化合物。
- xが、2である請求項1又は請求項2記載の化合物。
- R3が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシである請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 2つのR3が存在し、一方が、ハロであり、及び他方が、メトキシ又はハロメトキシである請求項4記載の化合物。
- R1が、C5又はC6炭素環式、C5又はC6 複素環、-C1-3アルキル-フェニル、-C1-3 アルキル(C5又はC6ヘテロアリール)、-C1-3アルキル(C5又はC6炭素環式)、-C1-3アルキル(C5又はC6 複素環)、フェニル又はC5又はC6ヘテロアリールであり、前記した環状基のいずれもが、請求項1に記載したように任意に置換されてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、シクロヘキシル、シクロペンチル、-C1-3アルキル(シクロヘキシル)、-C1-3アルキル(シクロペンチル);又はR1が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピロリジン、-C1-3アルキル(ピペリジン)、-C1-3アルキル(ピペラジン)、-C1-3アルキル(モルホリン)、-C1-3 アルキル(ピロリジン);又はR1が、フェニル又は-C1-3アルキル-フェニル;又はR1が、ピリジン、チアゾール、チオフェン、-C1-3アルキル(ピリジン)、-C1-3アルキル(チアゾール)又は-C1-3アルキル(チオフェン) であり、前記した環状基のいずれもが、請求項1に記載したように任意に置換されてもよい、請求項6記載の化合物。
- R1が、-C1-3アルキル(炭素環式) 基、-C1-3アルキル(複素環) 基、-C1-3アルキル(アリール) 基又は-C1-3アルキル(ヘテロアリール)基であり、及び該-C1-3アルキルリンカーが:
-CH2-;
-CH(CH3)-;
-CH2CH(CH3)-;
-CH(CH3)CH2-;又は
-CH2CH2-
である請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - R1が:ハロ、OH、NH2、及び、炭素環式基並びに複素環基については、=O;又は、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)(C1-4アルキル)であって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい;又は、R3、-C1-4アルキル-R3、OR3、NHR3、-NHC1-4アルキル-R3、-OC1-4アルキル-R3; R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、NH2、C1-4アルキル、又は-O(C1-4アルキル)基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよい; から選択された1つ以上の基で置換されず、或いは置換されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R1が: NH2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、=O(炭素環式基及び複素環について)、NHC(O)Me、R3、NHR3、及びNHCH2R3; R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH, NH2、又はC1-4アルキル、又は-O(C1-4アルキル)基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよい; から選択された1つ以上の基で置換されず、或いは置換されている、請求項9記載の化合物。
- R3が、ピペリジン、4-メチルピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、チエニル、例えば、チエン-2-イル、チアゾリル、例えば、チアゾール-2-イル、ピリジニル、例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イル、及びフェニルである請求項9又は請求項10記載の化合物。
- N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
2-シクロヘキシル-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
4-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-カルボキサミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フェニルアセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド;
(2S)-N-(4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フェニルプロパンアミド;
(2S)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-プロパンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)プロパンアミドの異性体;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-4-イル)プロパンアミドの異性体;
(2R)-N-(4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)プロパンアミドの異性体;
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)ブタンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-((ピリジン-4-イル)メチル)-プロパンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-((ピリジン-3-イル)メチル)-プロパンアミド;
トランス-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)プロパンアミド;
2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリジン-2-イル)プロパンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ブタンアミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)-シス-シクロヘキサンカルボキサミド;
N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)アセトアミド;
シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
シス-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,3S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(チアゾール-2-イルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
シス-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-4-(フェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,3S)-3-(ベンジルアミノ)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
シス-4-(ベンジルアミノ)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,3S)-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(フェニルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミド;
(1R,3S)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,3R)-3-アセトアミド-N-(4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボキサミド;
から選択された請求項1記載の化合物、又は該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。 - 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって:
a. 式(II)の化合物:
を、式(III)の化合物:
b. 式(VI)の化合物:
を、式(VII)の化合物:
c. 請求項1において定義したような式(I)の保護化合物を脱保護し;又は
d. 請求項1において定義したような式(I)の化合物を、請求項1において定義したような式(I)のその他の化合物に変換することを含む、前記方法。 - サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態のための医薬、特に、その治療薬への使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患又は病態が、疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、癌などの増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、又は神経変性疾患である、請求項14〜請求項16のいずれか1項に記載の化合物、使用、又は方法。
- 有効成分としての請求項1〜請求項12のいずれか1項に記載の化合物と共に医薬として許容し得る担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33986610P | 2010-03-10 | 2010-03-10 | |
US61/339,866 | 2010-03-10 | ||
PCT/EP2011/053574 WO2011110612A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-03-10 | Inhibitors of protein kinases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013521324A true JP2013521324A (ja) | 2013-06-10 |
Family
ID=43809024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012556514A Ceased JP2013521324A (ja) | 2010-03-10 | 2011-03-10 | プロテインキナーゼの阻害剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8518948B2 (ja) |
EP (1) | EP2545037A1 (ja) |
JP (1) | JP2013521324A (ja) |
KR (1) | KR20130016244A (ja) |
CN (1) | CN102834380B (ja) |
AU (1) | AU2011226073B2 (ja) |
BR (1) | BR112012022511A2 (ja) |
CA (1) | CA2789189A1 (ja) |
EA (1) | EA201201274A1 (ja) |
HK (1) | HK1179623A1 (ja) |
IL (1) | IL221311A (ja) |
MX (1) | MX2012010471A (ja) |
NZ (2) | NZ601924A (ja) |
SG (1) | SG183192A1 (ja) |
WO (1) | WO2011110612A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016533366A (ja) * | 2013-10-17 | 2016-10-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Dna−pk阻害剤 |
JP2023515729A (ja) * | 2020-05-12 | 2023-04-13 | 蘇州阿尓脈生物科技有限公司 | Cdk9阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012101064A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Novartis Ag | N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors |
TW201422606A (zh) | 2012-11-08 | 2014-06-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 可作爲激酶調節劑之經雙環雜環取代之吡啶化合物 |
BR112015009850A2 (pt) | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | compostos de piridila substituídos por heteroarila úteis como moduladores de quinase |
WO2014075393A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
US20160058751A1 (en) * | 2013-03-28 | 2016-03-03 | Cellworks Group, Inc. | Composition and method for treating cancer |
TW201534586A (zh) | 2013-06-11 | 2015-09-16 | Orion Corp | 新穎cyp17抑制劑/抗雄激素劑 |
CN104437130B (zh) * | 2014-11-06 | 2016-08-31 | 沈鹏 | 一种可降解型中空纤维膜及其制备方法 |
DK3313838T3 (da) | 2015-06-29 | 2019-06-11 | Astrazeneca Ab | Polycykliske amidderivater som cdk9-inhibitorer |
AU2018380132B2 (en) * | 2017-12-06 | 2023-11-09 | Lin Bioscience, Inc. | Tubulin inhibitors |
WO2021034890A1 (en) * | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance with a pd-1 agonist |
CN114901280A (zh) * | 2019-11-05 | 2022-08-12 | 德米拉公司 | MrgprX2拮抗剂及其用途 |
EP4074699A4 (en) * | 2019-12-09 | 2024-01-03 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Tech Shijiazhuang Co Ltd | COMPOUND USEFUL AS CYCLIN-DEPENDENT KINASE 9 INHIBITOR AND USE THEREOF |
WO2021227906A1 (zh) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途 |
JP2024502083A (ja) * | 2020-12-31 | 2024-01-17 | 清華大学 | ピリジン-2-アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用 |
CN115448874A (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-09 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途 |
WO2024009232A1 (en) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Aurigene Oncology Limited | Substituted n-(pyridin-2-yl)acetamide derivatives as cdk12/13 inhibitors |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529140A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-09-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C−junn末端キナーゼ(jnk)および他のタンパク質キナーゼのインヒビター |
WO2005003123A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Astrazeneca Ab | Novel pyridine derivatives as jnk specific inhibitors |
JP2005502606A (ja) * | 2001-06-15 | 2005-01-27 | ビキュロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pdf阻害剤としてのn−ホルミルヒドロキシルアミン化合物 |
JP2009537552A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | マンカインド コーポレ−ション | 細胞内キナーゼ阻害剤 |
JP2010519210A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド | ヨウ化メチルの共沸性くん蒸剤組成物 |
JP2011500539A (ja) * | 2007-10-12 | 2011-01-06 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤 |
WO2011026917A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds as kinase inhibitors |
JP2012519210A (ja) * | 2009-03-02 | 2012-08-23 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Wntシグナル伝達調節剤として使用するための、n−(ヘテロ)アリール,2−(ヘテロ)アリール置換アセトアミド類 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0784462B2 (ja) | 1986-07-25 | 1995-09-13 | 日清製粉株式会社 | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 |
US5886191A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
BR0108611A (pt) | 2000-02-25 | 2003-05-06 | Hoffmann La Roche | Moduladores de receptor de adenosina |
US20020052370A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
DE10114138C2 (de) | 2001-03-16 | 2003-03-27 | Schering Ag | Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit |
DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2002094825A1 (fr) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
DE10129028A1 (de) | 2001-06-11 | 2003-01-02 | Schering Ag | Lösliche Cdk-inhibitorische Indirubinderivate |
US20040106647A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-06-03 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
CN101468965A (zh) | 2003-03-24 | 2009-07-01 | 默克公司 | 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂 |
GB0315966D0 (en) | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Cyclacel Ltd | Compounds |
WO2005012298A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Cyclacel Limited | Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP1648875A1 (en) | 2003-07-30 | 2006-04-26 | Cyclacel Limited | 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors |
WO2005026129A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
US20070099938A1 (en) | 2003-10-24 | 2007-05-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Antistress drug and medical use thereof |
EP1753735A1 (en) | 2004-04-20 | 2007-02-21 | Transtech Pharma, Inc. | Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators |
FR2878247B1 (fr) | 2004-11-19 | 2008-10-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes modulateurs des recepteurs de type ppary et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques |
WO2009140519A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
US20110230497A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-09-22 | H. Lundbeck A/S | Biologically active amides |
-
2011
- 2011-03-10 AU AU2011226073A patent/AU2011226073B2/en not_active Ceased
- 2011-03-10 NZ NZ601924A patent/NZ601924A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 BR BR112012022511A patent/BR112012022511A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 US US12/932,955 patent/US8518948B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 SG SG2012058145A patent/SG183192A1/en unknown
- 2011-03-10 EP EP11708026A patent/EP2545037A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-10 EA EA201201274A patent/EA201201274A1/ru unknown
- 2011-03-10 NZ NZ627520A patent/NZ627520A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-10 MX MX2012010471A patent/MX2012010471A/es active IP Right Grant
- 2011-03-10 CA CA2789189A patent/CA2789189A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-10 CN CN201180012835.3A patent/CN102834380B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 JP JP2012556514A patent/JP2013521324A/ja not_active Ceased
- 2011-03-10 WO PCT/EP2011/053574 patent/WO2011110612A1/en active Application Filing
- 2011-03-10 KR KR1020127025774A patent/KR20130016244A/ko not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-08-05 IL IL221311A patent/IL221311A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-09 HK HK13106821.7A patent/HK1179623A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-08-27 US US14/011,057 patent/US9067888B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-11 US US14/736,589 patent/US20150272947A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529140A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-09-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C−junn末端キナーゼ(jnk)および他のタンパク質キナーゼのインヒビター |
JP2005502606A (ja) * | 2001-06-15 | 2005-01-27 | ビキュロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pdf阻害剤としてのn−ホルミルヒドロキシルアミン化合物 |
WO2005003123A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Astrazeneca Ab | Novel pyridine derivatives as jnk specific inhibitors |
JP2009537552A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | マンカインド コーポレ−ション | 細胞内キナーゼ阻害剤 |
JP2010519210A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-06-03 | ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド | ヨウ化メチルの共沸性くん蒸剤組成物 |
JP2011500539A (ja) * | 2007-10-12 | 2011-01-06 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤 |
JP2012519210A (ja) * | 2009-03-02 | 2012-08-23 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Wntシグナル伝達調節剤として使用するための、n−(ヘテロ)アリール,2−(ヘテロ)アリール置換アセトアミド類 |
WO2011026917A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds as kinase inhibitors |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016533366A (ja) * | 2013-10-17 | 2016-10-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Dna−pk阻害剤 |
JP2023515729A (ja) * | 2020-05-12 | 2023-04-13 | 蘇州阿尓脈生物科技有限公司 | Cdk9阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途 |
JP7406008B2 (ja) | 2020-05-12 | 2023-12-26 | 蘇州阿尓脈生物科技有限公司 | Cdk9阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011110612A1 (en) | 2011-09-15 |
CN102834380A (zh) | 2012-12-19 |
NZ601924A (en) | 2014-10-31 |
US20130345233A1 (en) | 2013-12-26 |
KR20130016244A (ko) | 2013-02-14 |
US20110224225A1 (en) | 2011-09-15 |
BR112012022511A2 (pt) | 2016-08-30 |
SG183192A1 (en) | 2012-09-27 |
MX2012010471A (es) | 2012-10-09 |
US9067888B2 (en) | 2015-06-30 |
CN102834380B (zh) | 2015-04-01 |
US8518948B2 (en) | 2013-08-27 |
EP2545037A1 (en) | 2013-01-16 |
IL221311A (en) | 2015-08-31 |
HK1179623A1 (en) | 2013-10-04 |
AU2011226073B2 (en) | 2015-05-28 |
CA2789189A1 (en) | 2011-09-15 |
NZ627520A (en) | 2015-10-30 |
IL221311A0 (en) | 2012-10-31 |
US20150272947A1 (en) | 2015-10-01 |
EA201201274A1 (ru) | 2013-04-30 |
AU2011226073A1 (en) | 2012-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013521324A (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤 | |
JP5681855B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤 | |
JP5693951B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤 | |
JP5566880B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤としての4,6−二置換アミノピリミジン誘導体 | |
JP5379787B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤 | |
USRE47142E1 (en) | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders | |
TW201240968A (en) | Arylamide derivatives as TTX-S blockers | |
JP5566879B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤 | |
EP2137163B1 (en) | Inhibitors of protein kinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140225 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140901 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150729 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160203 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160426 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20160830 |