EA035417B1 - Ингибиторы cxcr2 - Google Patents

Ингибиторы cxcr2 Download PDF

Info

Publication number
EA035417B1
EA035417B1 EA201891211A EA201891211A EA035417B1 EA 035417 B1 EA035417 B1 EA 035417B1 EA 201891211 A EA201891211 A EA 201891211A EA 201891211 A EA201891211 A EA 201891211A EA 035417 B1 EA035417 B1 EA 035417B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Application number
EA201891211A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891211A1 (ru
Inventor
Си Чэнь
Дин Р. Драголи
Джунфа Фан
Ярослав КАЛИСИАК
Манмохан Редди Лелети
Виенгкхам Малатонг
Джеффри МакМэхон
Хироко Танака
Цзюй Ян
Чао Юй
Пэнли Чжан
Венкат Мали
Original Assignee
Кемосентрикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кемосентрикс, Инк. filed Critical Кемосентрикс, Инк.
Publication of EA201891211A1 publication Critical patent/EA201891211A1/ru
Publication of EA035417B1 publication Critical patent/EA035417B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Описаны соединения в качестве ингибиторов CXCR2, имеющие структуру

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединениям формулы (I), пригодным в качестве ингибиторов CXCR2.
Соответственно, соединения могут применяться для лечения заболеваний, которые зависят, по меньшей мере частично, от активности CXCR2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или больше из указанных соединений.
Предшествующий уровень техники
Хемокины представляют собой хемотактические цитокины, высвобождаемые широким рядом клеток для привлечения клеток, таких как лейкоциты (включая макрофаги, T-клетки, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы и супрессорные клетки миелоидного происхождения) и клетки эндотелия, к сайтам воспаления и роста опухоли. Есть два основных класса хемокинов, CXC-хемокины и CC-хемокины. Принадлежность к классу зависит от того, являются ли первые два остатка цистеина соседними (CCхемокины) или они разделены одной аминокислотой (CXC-хемокины). В настоящий момент известно по меньшей мере 17 CXC-хемокинов, которые включают (но не ограничиваются только ими) CXCL1 (GROa), CXCL2 (GROP), CXCL3 (GROy), CXCL4 (PF4), CXCL5 (ENA-78), CXCL6 (GCP-2, CXCL7 (NAP-2), CXCL8 (IL-8, NAP-1), CXCL9 (MIG) и CXCL10 (IP-10). Известно по меньшей мере 28 CCхемокинов, которые включают (но не ограничиваются только ими) CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1P), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL-11 (эотаксин-1) и CCL20 (MIP-3a). Известно, что отдельные представители семейств хемокинов связываются по меньшей мере с одним хемокиновым рецептором, при этом CXC-хемокины обычно связываются с представителями CXCR класса рецепторов, а CC-хемокины обычно связываются с представителями CCR класса рецепторов. Например, CXCL8/IL-8 связывается с рецепторами CXCR1 и CXCR2.
Поскольку CXC-хемокины часто способствуют накоплению и активации нейтрофилов, эти хемокины участвуют в широком ряде острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит, вызванный облучением фиброз легких, аутоиммунные буллезные дерматозы (AIBD), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и вызванное озоном воспаление дыхательных путей (см. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307:97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12:17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87: 463 (1991); Miller et al., аПп. Rev. Respir. Dis. 146:427 (1992); and Donnely et al., Lancet 341: 643 (1993), Fox & Haston, Radiation Oncology, 85:215 (2013), Hirose et al., J. Genet. Syndr. Genet. Ther. S3:005 (2013), Miller et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 39:173 (2014), Lazaar et al., Br. J. Clin. Pharmacol, 72:282 (2011)).
Подтип CXC хемокинов, а именно те, которые содержат ELR мотив (ELR-CXC), участвуют в индуцировании ангиогенеза опухоли (рост новых кровеносных сосудов). Они включают CXCR2-лигандные хемокины CXCL-1, CXCL2, CXCL3 и CXCL5 (Strieter et al. JBC 270: 27348-27357 (1995)). Некоторые CXCR2-лигандные ELR-CXC хемокины приводят к ухудшениям при ишемическом инсульте (Connell et al., Neurosci. Lett., 15:30111 (2015). Все эти хемокины, как считается, осуществляют свою активность посредством связывания с CXCR2. Так, их ангиогенная активность обуславливается их связыванием и активацией CXCR2, экспрессируемым на поверхности клеток эндотелия сосудов в окружающих сосудах.
Известно, что многие типы опухолей вырабатывают ELR-CXC хемокины, и выработка этих хемокинов коррелирует с более агрессивным фенотипом (Inoue et al. Clin Cancer Res 6:2104-2119 (2000)) и плохим прогнозом (Yoneda et al. J. Nat. Cancer. Inst. 90:447-454 (1998)). Поскольку ELR-CXC хемокины являются сильными хемотаксическими факторами для хемотакисиса клеток ЭС, они, вероятно, индуцируют хемотаксис клеток эндотелия в направлении места их выработки в опухоли. Это может быть критически важной стадией в индуцировании ангиогенеза опухоли. Ингибиторы CXCR2 подавляют ангиогенную активность ELR-CXC хемокинов и поэтому блокируют рост опухоли. Такая противоопухолевая активность была показана для антител к CXCL8 (Arenberg et al. J. Clin. Invest. 97:2792-2802 (1996)), ENA78 (Arenberg et al. J. Clin. Invest. 102:465-72 (1998)) и CXCL1 (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 67:5362 (2000)).
Многие опухолевые клетки экспрессируют CXCR2, и опухолевые клетки могут стимулировать свой собственный рост путем секреции ELR-CXC хемокинов. Таким образом, помимо ослабления ангиогенеза в самих опухолях, ингибиторы CXCR2 могут напрямую подавлять рост опухолевых клеток.
CXCR2 часто экспрессируются миелоидными супрессорными клетками (MDSC) в микроокружении опухолей. MDSC участвуют в подавлении иммунной реакции на опухоль, и миграция MDSC в ответ на CXCR2 лиганды хемокины, наиболее вероятно, отвечает за привлечение этих клеток в опухоли (см. Marvel and Gabrilovich, J. Clin. Invest. 13:1 (2015) and Mackall et al., Sci. Trans. Med. 6:237 (2014)). Таким образом, ингибиторы CXCR2 могут разворачивать подавляющие процессы и тем самым позволяют иммунным клеткам более эффективно отторгать опухоль. Действительно, блокировка активации CXCхемокиновых рецепторов оказалась полезной в качестве комбинированной терапии с ингибиторами контрольных точек для подавления роста опухоли, подтверждая, что блокада CXCR2 может также усиливать отторжение опухоли в комбинации с другими видами противоопухолевой терапии, включая (но не ограничиваясь только ими) вакцины и традиционные виды цитотоксической химиотерапии (см. Highfill et al., Science Translational Medicine, 6:237 (2014)).
- 1 035417
Таким образом, CXC-хемокиновые рецепторы представляют собой перспективные мишени для разработки новых противовоспалительных и противоопухолевых агентов.
Сохраняется потребность в соединениях, которые способны модулировать активность CXCхемокиновых рецепторов. Например, на патологические состояния, связанные с увеличением выработки IL-8 (который отвечает за хемотаксис подклассов нейтрофилов и T-клеток к сайтам воспаления и роста опухолей), благоприятно влияли бы соединения, являющиеся ингибиторами связывания IL-8 с рецепторами.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения описаны соединения, имеющие формулу (I)
В изображенной выше формуле (I) и во всем тексте R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, CN, C1-4алкила, С1-4алкоксигруппы и C1-4галогеналкила; R3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, CH2CF3 и CF2CF3; R3b выбран из группы, состоящей из H и D; R4 выбран из группы, состоящей из H, С1-8алкила, -Y и С1-4алкилен^; где Y представляет собой арил или гетероарил, и каждый R4 необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, xTna^/MAnb xTna^/M) i~>c xTna^/MWTnanb xTnanb r~\T>a xTnanb xTnac /r~w T>b t>c a -r->a
NR C(O)R , NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR R , -OR , -S(O)2NR R , -NR S(O)2R и -R , где каждый R и Rb независимо выбран из атома водорода, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила, Rc выбран из С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы и CN; R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); X представляет собой CH или N; или любые их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды, таутомеры или ротамеры.
Описанные в настоящем тексте соединения могут применяться для селективного связывания и ингибирования активности CXCR2 и лечения заболеваний, которые зависят, по меньшей мере частично, от активности CXCR2. Соответственно, в других аспектах настоящего изобретения описаны композиции, содержащие одно или больше из указанных выше соединений, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
В другом аспекте в настоящем тексте описаны способы лечения различных заболеваний, обсуждаемых далее по тексту, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего описанную выше формулу, в течение периода времени, достаточного для лечения заболевания.
В другом аспекте в настоящем тексте описаны способы диагностики заболевания у субъекта. В этих способах описанные в настоящем тексте соединения вводят субъекту в меченом виде, с последующей медицинской визуализацией для определения присутствия или отсутствия CXCR2. В родственном аспекте способ диагностирования заболевания осуществляют посредством контакта образца ткани или крови с меченым соединением, описанным в настоящем тексте, и определения наличия, отсутствия или количества CXCR2 в образце.
В некоторых вариантах осуществления субъект подвергают воздействию определенного количества химиотерапевтического агента или облучения до, после или в комбинации с описанными в настоящем тексте соединениями. В некоторых вариантах осуществления количество является субтерапевтическим, когда применяют только химиотерапевтический агент или облучение.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1A-1J приведены структуры и биологическая активность описанных в настоящем тексте соединений.
Подробное описание изобретения
Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается частными вариантами осуществления, представленными в настоящем тексте, а также следует понимать, что применяемая терминология предназначена исключительно для описания частных вариантов осуществления и не является ограничивающей.
В случае указания диапазона значений каждое значение, с точностью до десятой от нижнего предела, если иное явно не диктуется контекстом, между верхним и нижним пределами указанного диапазона и любое указанное или входящее в указанный диапазон значение входят в объем настоящего изобретения. Верхний и нижний пределы более мелких диапазонов могут быть независимо включены в более мелкие диапазоны и также входят в объем настоящего изобретения, хотя в указанном диапазоне могут быть особым образом исключены крайние значения. Когда указанный диапазон включает одно или
- 2 035417 больше крайних значений, то в объем настоящего изобретения входят также диапазоны, исключающие какой-либо или оба из этих включенных крайних значений. Если не указано иное, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем тексте, имеют значения, известные квалифицированным специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение.
Следует отметить, что при использовании в настоящем тексте и в формуле изобретения применение единственного числа включает также множество указанных предметов, если иное явно не диктуется контекстом. Также следует отметить, что формула изобретения может исключать какой-либо опциональный элемент. Таким образом, данное положение служит прецедентной основой для применения такой исключитальной терминологии, как исключительно, только и т.п., при описании заявляемых отличительных признаков или использования негативных признаков.
Общие положения
Настоящее изобретение является следствием открытия того, что соединения, имеющие формулу (I), работают как активные и селективные антагонисты CXCR2 рецептора. Данные соединения имеют in vivo противовоспалительную активность и обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CXCR2-опосредуемых заболеваний и в качестве контрольных соединений для идентификации конкурентных CXCR2 антагонистов.
Сокращения и определения.
Термин алкил, сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, С1-8означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин алкенил означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин алкинил означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин циклоалкил относится к углеводородным циклам, имеющим указанное число атомов в цикле (например, C3-6циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющими не более одной двойной связи между вершинами цикла. Циклоалкил относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин циклоалкенил означает циклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь между вершинами цикла. Примерами циклоалкенила являются циклопентенил и циклогексенил. Термин спироциклоалкил означает циклоалкильную группу, в которой одна вершина цикла присоединена к двум другим неводородным фрагментам молекулы. Спироциклоалкильный заместитель представляет собой заместитель, в котором два атома углерода в алкиленовой цепи (обычно концевые атомы алкиленовой цепи) присоединены к одному и тому же атому углерода в остальной части молекулы. Термин гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин^-оксид, тиоморфолин^^-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.
Термин алкилен, в отдельности или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, образованный из алкана, примером является -CH2CH2CH2CH2-. В типичном случае алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода, предпочтительны по настоящему изобретению. Низший алкил или низший алкилен представляют собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, алкенилен и алкинилен означают ненасыщенные формы алкилена, содержащие двойные или тройные связи соответственно.
При использовании в настоящем тексте, волнистая линия ^V, пересекающая простую, двойную или тройную связь в любой изображенной в настоящем тексте химической структуре, означает точку присоединения простой, двойной или тройной связи к остальной части молекулы. Кроме того, связь, доходящая до центра цикла (например, фенильного цикла) означает присоединение по любой из доступных вершин данного цикла. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что несколько заместителей, показанных как присоединенные к циклу, присоединяются к тем вершинам цикла, которые обеспечивают формирование устойчивых соединений и стерически совместимы.
Термины алкокси, алкиламино и алкилтио (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом ки- 3 035417 слорода, аминогруппу или атом серы соответственно. Кроме того, для диалкиламиногрупп алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NRaRb, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.
Термин галоген сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как галогеналкил, включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин ’^^галогеналкил включает трифторметил, 2,2,2трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Термин арил означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженных или связанных ковалентно. Термин гетероарил означает арильные группы (или циклы), содержащие от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждой из описанных выше арильных и гетероарильных системах могут быть выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Термин арилалкил включает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил и т.п.). Аналогично, термин гетероарил-алкил включает радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе (например, пиридилметил, тиазолилэтил и т.п.).
Указанные выше термины (например, алкил, арил и гетероарил) в некоторых вариантах осуществления включают как замещенные, так и незамещенные формы указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала перечислены ниже.
Заместителями в алкильных радикалах (включая группы, которые часто именуются алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из -галоген, -OR', -NR'R, -SR', -SiR'RR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R, -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NR'-C(O)NRR', -NRC(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NRiR, -NR'S(O)2R, -CN и -NO2 в количестве от нуля до (2m'+1), где m' - это общее число атомов углерода в таком радикале. R', R и R', каждый независимо, означают атом водорода, незамещенный У^алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C1-8 алкил, C1-8алкокси или C1-8тиоалкоксигруппу, или незамещенные арил^^алкильные группы. Когда R' и R присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла. Например, -NR'R включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Аналогично, заместители в арильных и гетероарильных группах варьируются и обычно выбраны из -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R, -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R, -C(O)R', -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NRC(O)2R', -NR'-C(O)NRR', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -NR'S(O)2R, -N3, перфтор(C1-C4)алкоксигруппы и перфтор(C1-C4)алкила в количестве от нуля до общего числа незанятых валентностей в ароматической циклической системе; и где R', R и R' независимо выбраны из атома водорода, У^алкила, Cз-6циклоалкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)^^ алкил и незамещенный арилокси-У^алкил. Другие подходящие заместители включают каждый из перечисленных выше заместителей для арила, присоединенных к атому в цикле алкиленовым мостиком из 1-4 атомов углерода.
Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где T и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -CH2- или одинарную связь и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -A-(CH2)r-B-, где A и B независимо представляют собой -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или одинарную связь и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образующемся таким образом, может необязательно быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3 и X представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)2NR'- выбран из атома водорода или незамещенного C1-6алкила.
При использовании в настоящем тексте термин гетероатом включает в себя кислород (O), азот
- 4 035417 (N), серу (S) и кремний (Si).
Когда переменная (например, R1 или Ra) присутствует более одного раза в каком-либо компоненте, его значение в каждом случае не зависит от его значения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных разрешены только в том случае, если такие комбинации формируют устойчивые соединения.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли действующих веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(П), железа(Ш), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N.N'-дибензилэтилендиамин. диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, тиэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инернтном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическим кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям в терминах настоящего изобретения.
Помимо солевых форм в настоящем изобретении описаны соединения, представляющие собой пролекарственные формы. Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в ex vivo условиях. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар пластыря для чрезкожного введения с подходящим ферментативным или химическим реагентом.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению присутствуют в энантиомерно-обогащенной форме, где степень энантиомерного обогащения каким-либо энантиомером вычисляется известными методами. Получение энантиомерно-обогащенных форм также хорошо известно в данной области и может быть достигнуто, например, хиральным расщеплением хроматографическими методами или через образование хиральных солей. Когда указано стереохимическое строение, это означает форму соединения с указанной стереохимией, которое практически не содержит другого изоме- 5 035417 ра. Практически не содержит другого изомера означает соотношение двух изомеров по меньшей мере 80/20, более предпочтительно 90/10 или 95/5 или больше. В некоторых вариантах осуществления один из изомеров присутствует в количестве по меньшей мере 99%. Кроме того, настоящее изобретение охватывает различные конформеры, а также различные ротамеры. Конформеры представляют собой конформационные изомеры, которые отличаются вращением вокруг одной или больше σ-связей. Ротамеры представляют собой конформеры, которые отличаются вращением вокруг только одной σ-связи. Кроме того, описанные в настоящем тексте соединения могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению присутствуют в изотопно-обогащенной форме. Неприродные соотношения изотопов можно определить как находящиеся в диапазоне от природного количества до количества рассматриваемого атома, равного 100%. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C), или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий (2H) или углерод-13 (13C). Такие вариации изотопов могут открыть дополнительные области применения к описанным в других разделах настоящего описания. Например, изотопные модификации соединений по настоящему изобретению могут найти дополнительное применение, включая (но не ограничиваясь только ими) применение в качестве диагностических и/или визуализирующих реагентов или в качестве цитотоксических/радиотоксических терапевтических средств. Кроме того, изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут иметь измененные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут вносить свой вклад в улучшение характеристик безопасности, переносимости или эффективности при лечении. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые описанные в настоящем тексте соединения показаны в виде одной таутомерной формы (например, пиридоновой формы), что понимается квалифицированным специалистом в данной области как включающее показанную форму, а также другие таутомерные формы (например, гидроксипиридин).
CXCR2 означает CXC хемокиновый рецептор 2, также известный как CD128, IL8RB и IL8 рецептор типа B, ген которого кодируется в человеческой хромосоме 2q35, и он является известным рецептором для CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 и CXCL8 (см. Murphy, P.M., Annu. Rev. Immunol. 12:593 (1994) и Zlotnik & Yoshie, Immunity, 12:127 (2000)).
Термины пациент или субъект применяются взаимозаменяемо и означают человека или животное, отличное от человека (например, млекопитающее).
Термины введение, вводить и т.п. при их применении в отношении, например, субъекта, клетки, ткани, органа или биологической жидкости, означают контакт, например, ингибитора CXCR2, содержащей их фармацевтической композиции или диагностического средства с субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. В случае клетки введение включает контакт (например, in vitro или ex vivo) реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой.
Термины лечить, лечение и т.п. означают порядок действий (такой как введение ингибитора CXCR2 или содержащей его фармацевтической композиции), инициируемый после того, как заболевание, нарушение или патологическое состояние или их симптом были диагностированы, замечены и т.п., с целью устранить, уменьшить, подавить, смягчить или облегчить, временно или постоянно, по меньшей мере одну из причин, вызывающих заболевание, нарушение или патологическое состояние, беспокоящее пациента. Так, лечение включает подавление (например, остановку развития или дальнейшего прогресса заболевания, нарушения или патологического состояния или связанных с ними симптомов) активного заболевания.
Термин нуждающийся в лечении при использовании в настоящем тексте означает суждение лечащего врача или другого лица, оказывающего помощь субъекту, о том, что субъекту необходимо лечение или что лечение принесет пользу субъекту. Такое суждение основывается на ряде факторов, которые находятся в области профессиональной экспертизы лечащего врача или другого лица, оказывающего помощь субъекту.
Термины предотвращать, предотвращение, профилактика и т.п. означают порядок действий (такой как введение ингибитора CXCR2 или содержащей его фармацевтической композиции), осуществляемый определенным образом (например, до наступления заболевания, нарушения, патологического состояния или их симптомов) с целью предотвратить, подавить или уменьшить, временно или постоянно, риск развития у субъекта заболевания, нарушения, патологического состояния и т.п. (что определяется, например, по отсутствию клинических симптомов) или отсрочить их появление, обычно в условиях предрасположенности субъекта к развитию определенного заболевания, нарушения или патологического состояния. В некоторых случаях данный термин означает также замедление развития заболевания, нарушения или патологического состояния или подавление его развития в опасное или иным образом нежелательное состояние.
Термин нуждающийся в профилактике при использовании в настоящем тексте означает суждение
- 6 035417 лечащего врача или другого лица, оказывающего помощь субъекту, о том, что субъекту необходима профилактика или что профилактика принесет пользу субъекту. Такое суждение основывается на ряде факторов, которые находятся в области профессиональной экспертизы лечащего врача или другого лица, оказывающего помощь субъекту.
Выражение терапевтически эффективное количество относится к введению субъекту определенного средства, в отдельности или как часть фармацевтической композиции, в виде однократной дозы или как часть серии дозировок в количестве, способном оказать какой-либо детектируемый положительный эффект на какой-либо симптом, аспект или характеристику заболевания, нарушения или патологического состояния при введении пациенту. Терапевтически эффективное количество можно установить посредством измерения релевантных физиологических эффектов, и его можно подбирать в связке с режимом приема и диагностическим анализом состояния субъекта и т.п. Например, измерение содержания в крови ингибитора CXCR2 (или, например, его метаболита) через определенное время после введения может быть показательным в плане определения того, было ли применено терапевтически эффективное количество.
Выражение в достаточном для проявления эффекта количестве означает, что наблюдается детектируемая разница между уровнем индикатора, измеренного до (например, базовый уровень) и после применения определенного вида терапии. Индикаторы включают любые объективные параметры (например, концентрацию в крови) или субъективные параметры (например, самочувствие пациента).
Термины малые молекулы или низкомолекулярные относятся к химическим соединениям, имеющим молекулярный вес меньше примерно 10000 Да, меньше примерно 2000 Да и меньше примерно 1000 Да. Малые молекулы включают (но не ограничиваются только ими) неорганические молекулы, органические молекулы, органические молекулы, содержащие неорганический компонент, молекулы, содержащие радиоактивный атом, и синтетические молекулы. С точки зрения терапии, малая молекула может легче проникать в клетки, менее подвержена разложению и с меньшей вероятностью может вызвать иммунный ответ по сравнению с большими молекулами.
Термины ингибиторы и антагонисты или активаторы и агонисты относятся к ингибирующим или активирующим молекулам, соответственно, например, для активации, например, лиганда, рецептора, кофактора, гена, клетки, ткани или органа. Ингибиторы представляют собой молекулы, которые уменьшают, блокируют, предотвращают, замедляют активацию, инактивируют, уменьшают чувствительность или уменьшают активность, например, гена, белка, лиганда, рецептора или клетки. Активаторы представляют собой молекулы, которые увеличивают, активируют, усиливают активацию, повышают чувствительность или повышают активность, например, гена, белка, лиганда, рецептора или клетки. Ингибитор можно также охарактеризовать как молекулу, которая уменьшает, блокирует или инактивирует конститутивную активность. Агонист - это молекула, которая взаимодействует с мишенью, вызывая или промотируя рост активности мишени. Антагонист - это молекула, оказывающая действие, противоположное агонисту. Антагонист предотвращает, уменьшает, подавляет или нейтрализует активность агониста, и антагонист также может предотвращать, подавлять или уменьшать активность мишени, например целевого рецептора, даже в случае отсутствия выявленного агониста.
Термины модулировать, модуляция и т.п. относятся к способности молекулы (например, активатора или ингибитора) усиливать или ослаблять работу или активность CXCR2, напрямую или опосредованно. Модулятор может работать в отдельности или использовать кофактор, например белок, ион металла или малую молекулу. Многочисленные библиотеки низкомолекулярных соединений (например, комбинаторные библиотеки) коммерчески доступны и могут служить исходной точкой для выявления модулятора. Квалифицированный специалист способен разработать один или больше тестов (например, биохимические или клеточные тесты), в которых такие библиотеки соединений можно скринировать с целью выявления одного или больше соединений, имеющих желаемые свойства; после этого квалифицированный медицинский химик способен оптимизировать такие одно или больше соединений, например, путем синтеза и анализа его аналогов и производных. Также можно применять синтетическое и/или молекулярное моделирование для выявления активатора.
Активность молекулы можно описать или охарактеризовать как связывание молекулы с лигандом или с рецептором; каталитическую активность; способность стимулировать экспрессию гена или сигнальную систему клетки, дифференциацию или созревание; антигенную активность; модулирование активности других молекул и т.п. Термин пролиферативная активность охватывает активность, которая промотирует или необходима или особым образом связана, например, с нормальным делением клеток, а также с раковыми заболеваниями, опухолями, дисплазией, трансформацией клеток, метастазами и ангиогенезом.
Варианты осуществления изобретения
A. Соединения.
В одном аспекте настоящего изобретения описаны соединения, имеющие формулу (I)
- 7 035417
В изображенной выше формуле (I) и в тексте R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, CN, ^^алкила, C1.4αлкоксигруппы и C1-4галогеналкила; R3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, CH2CF3 и CF2CF3; R3b выбран из группы, состоящей из H и D; R4 выбран из группы, состоящей из H, ^^алкила, -Y и ^^алкилен-У; где Y представляет собой арил или гетероарил, и каждый R4 необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, \maA/A\ t> c tv τη a^/p\ wm ay·* b tk τη ay·* b /-\τ·> a о /rw Kmanb хтпЗс/^\ t> b t> c τ'* a i-*b
- NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR R , -OR , -S(O)2NR R , -NR S(O)2R и -R , где каждый R и R незави- симо выбран из атома водорода, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила, Rc выбран из C1-4 алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы и CN; R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); X представляет собой CH или N; или любые их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды, таутомеры или ротамеры.
В некоторых вариантах осуществления (1) R1 выбран из H, Cl и CH3; или (2) R2 представляет собой Н; или (3) R3a представляет собой этил или изопропил; или (4а) R3b представляет собой Н; или (4b) R3b представляет собой D; или (5) X представляет собой CH; или (6) каждый из R5a и R5b независимо выбраны из H, Cl и F; или (7) каждый из R6a и R6b независимо выбраны из H и С1-4алкила; или (8) R4 представляет собой О^алкил, необязательно замещенный заместителями -галоген, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, a ap>b лгп^^^чхпЬ nc ATn<a^^AWTTi<inb атт>^>Ь Ana агп^Ь
- C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR R , -OR , -S(O)2NR R и -NRaS(O)2Rb. Комбинации двух или больше, трех или больше, четырех или больше или пяти или больше из вариантов осуществления (1)-(8) также входят в объем изобретения как другие варианты осуществле- ния.
В некоторых других вариантах осуществления описаны соединения, имеющие формулу (Ia)
бран из группы, состоящей из H и ^^алкила, где б^алкил необязательно замещен заместителями ab ab a b a c ab a a b
- CONR R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR R или -OR , где каждый R и R независимо выбран из атома водорода, ^^алкила, C1-4гидроксиαлкила и C1-4гαлогенαлкила, и Rc выбран из ^^алкила, ^^гидроксиалкила и ^^галогеналкила; R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl и CH3; R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, ^^алкила, C1-4 гидроксиалкила и ^^галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=0); или любые их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды или ротамеры.
В формуле (Ia) другими вариантами осуществления являются такие, где R3b представляет собой Н; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
В формуле (Ia) другими вариантами осуществления являются такие, где R3b представляет собой D; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
В других частных вариантах осуществления описаны соединения, имеющие формулу (Ib)
где R1 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3; R3b выбран из группы, состоящей из H и D; R4 вы- 8 035417 бран из группы, состоящей из Ни С1-8алкила, где С1-8алкил необязательно замещен заместителями -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaRb или -ORa, где каждый Ra и Rb независимо выбран из атома водорода, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и C1-4галогеналкила, и Rc выбран из С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl и CH3; R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C14алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); или любые их соли, сольваты, гидраты, N-оксиды или ротамеры.
В формуле (Ib) другими вариантами осуществления являются такие, где R3b представляет собой Н; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
В формуле (Ib) другими вариантами осуществления являются такие, где R3b представляет собой D; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
В другой частной группе вариантов осуществления соединение выбрано из соединений, приведенных ниже в разделе Примеры или в табл. 1.
В каждом из частных вариантов осуществления указанные соединения могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли или в форме гидрата.
В некоторых вариантах осуществления описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из
Op zo С:-Д\ Д г iz.Z Ν Ν* '· ....... fX=. jX Д Ддо Έ-Ν zkz° ζ ’Ν' Ν-:’Ο О-./ Д ,.-СО;,Н '
'И Fo yo zf ”'ΝV n40 Гу—СОгН F°;...........,° j.........( ' 3. Ν Ν— , ... / Ν.-. N-Д °4
-W - Ι/Γ-Ν Ν' Оу Ζ c> О 'z Ν..... ΝΧΟ ό..^
сР-„° 'rk Д°И° г r° °ί' VN ο И ...... ο
oW Д -..... Д-N n-Xq θ-у' ο ο Vм ο С1-, °,. ;° ζ ~Τ 'ν-- ο Ν-^-ο L>..........
°w° />. Cd ζ γ ν . Ио ζ ζ ο Cl. Jz. Jl..„,z= C.D ·; 'f Ν Ν-',. . ,·Ν......'ο Ο , Ο
сг. ο, .ο Ck.zzW ;........( ·” 1.ί->~ν ν- N-A-q 0.-...Ζ ζ'·4·
CLzJz % Zz° z Λ·. 11 Е .о ( / Ν N-Д о Ή 1/........... 0. . 0 С-., 'ζ =1 К ; =. Д0 °; Ρ'·-.ζ..ΟΟ;Η ' О Λ........° ......д.1 Ν4'© ‘-Д
Я/ Р-.,Д 1=. -r 1-., Ν N NXO θ-ζ. ' сР^-° CI= % 1=1 '7 /~-Ν Ν'Χ .. кк 1-ζ Ο Ο ci..,z'=y 1 1 ζ- 1.,Α-ν Ν' 'уд °'Χ г-СОгН '
- 9 035417
....../°г % kN N'l'o о XN-^ ... r;\ o,.> F-/4 fc 1 .-Г-Н < X О Z,.......Л/ IAn N- nAo
о .°
........... :............. .... F%....... о „Оч О F х_х
u ........ Ν N ..,, -........ С'-П. п
/X O-, ,<' ΝΛ'Ο nX=n 0.,ул ΑζΛ-Ν ΝnAq s
.F°v О _cP О ci. .-, Q .°
N' % , -fc I....... χ, !--n Ν Ν-
О,.,/' N'4>O 0-, ' -· о
о
•------ О
V Ν N ’\ J Зо 0,..,.-, °, ч.°
α ο N--( N-- ·, __,ч Ν ' ,-C
/ О
CI. ο 7' h I о Ξ] К ζη'λι-:'
ζ 'ν'Ν·' N ,..O ----./ Ί к-.-· . Ν Ν- -- 1
Ο - 0 ' Х Ν”
ο о о G <:ι
J ' ~ N--\ о χχ ti
ν--Α ,- ' Ο : V.....Z*‘~N’ ’N·-'. ...о ·,. ./.......
Ν 'O L — ” U
ΙΊ ' 1 Ί........ p 1. ., о. .О ,-. θ Ο
Д J. L у f hr %-' v-O z ''V4 Ν'.......... к--\ч_О L I X = χ '‘V’’’ Ν' ’ν-'· ,f ,.ο
ΝО '............... о Q
Η < /...... Cl .,. θ, Ύ Ί f........] ° ‘% *'Ν Ν- '
Ν 1.. \ iX ' N' N - . О ο...
Ν N --7.. _ ||./·.....CI .V ).·Η
. b° r о 1 ,.- F° О CP .0
(.„/'-Ν' =J · N..... ..... i.....X-N ϊ...^. '-Ν Ν— ..........
N''k'O О..,/' 'n -ho О,;. 2 ν·λό 0-χζ
Ox О °_°F F > R
pl , ( 1:χΛ'ΊΓ'..... Ν. 1 --«
/^TH ~~ й” v=\ И Ν -7 Γ-- ζ\
A° oO 1ч Ο ό,./
1
Кроме того, для соединений, показанных выше без указания стерохимии, настоящее изобретение касается также хиральных форм каждого соединения, а также энантиомерно-обогащенных форм каждого соединения. Энантиомерно-обогащенные формы можно получить с применением хиральной хроматографии согласно хорошо известным методам из данной области техники, например хиральным расщеплением через хиральные солевые формы. В некоторых вариантах осуществления энантиомерный избыток для энантиомерно-обогащенной формы составляет по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60% или больше. В других вариантах осуществления энантиомерно-обогащенная форма имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 70, 80, 90, 95% или больше.
Получение соединений.
Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получить методами, описанными в разделе Примеры настоящего документа. В дополнение описаны также синтезы некоторых промежуточных соединений, которые могут применяться в получении соединений по настоящему изобретению.
B. Композиции.
Помимо описанных выше соединений композиции для модулирования активности CXCR2 у человека и животных в типичном случае содержат фармацевтический носитель или разбавитель.
Термин композиция при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, получающийся напрямую или косвенно при комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами в препарате и не наносить вреда пациенту, принимающему препарат.
Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению удобно выпускать в единичной лекарственной форме, и их можно приготовить любым из методов, хорошо известных в области фармацевтики и введения лекарственных средств. Все методы включают стадию соединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ин- 10 035417 гредиентов. В целом, фармацевтические композиции готовят путем однородного и равномерного смешивания действующего вещества с жидким носителем, или тонкоизмельченным твердым носителем, или с обоими и затем, при необходимости, формования продукта в желаемый препарат. В фармацевтическую композицию действующее вещество включают в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта при болезненном процессе или состоянии.
Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например форму таблеток, пастилок, ромбовидных таблеток, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся составов, как описано в заявке на патент США 2002-0012680, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, гелей для перорального применения, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучих порошков и шипучих таблеток. Композиции для перорального применения можно приготовить согласно любым методам, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или больше средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически удачных и приятных на вид препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые подходят для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие средства и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например поливинилпирролидон, целлюлоза, ПЭГ, крахмал, желатин или камедь акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут иметь нанесенное покрытие, которое растворяется в кишечнике или другим известным образом замедляет распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая продолжительное действие в течение длительного периода времени. Например, можно применять замедляющее вещество, такое как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Также таблетки могут иметь покрытие, нанесенное по методике, описанной в патенте США 4256108; 4166452 и 4265874, с формированием осмотических терапевтических таблеток с замедленным высвобождением.
Препараты для перорального применения могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или вид мягких желатиновых капсул, в которых действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, эмульсии могут быть приготовлены с несмешивающимся с водой ингредиентом, таким как масло, и стабилизированы поверхностно-активными веществами, такими как монодиглицериды, ПЭГ-эфиры и т.п.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие средства, например натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующие и смачивающие средства, которые могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситол-ангидридами, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил парагидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно приготовить суспендированием действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как описанные выше, и ароматизаторы для получения приятного препарата для перорального приема. Такие композиции можно консервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водных суспензий путем добавления воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, супендирующим средством и одним или больше консервантами. Примерами подходящих диспергирующих и смачивающих средств могут являться вещества, уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляная
- 11 035417 фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
В сиропы и эликсиры можно добавлять подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит и сахарозу. Такие препараты могут также содержать мягчитель, консервант, ароматизаторы и красители. Композиции для перорального приема можно готовить в комбинации, например, с циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить согласно методам из существующего уровня техники, применяя перечисленные выше подходящие диспергирующие или смачивающие средства, а также суспендирующие средства. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парэнтерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые могут применяться, можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла широко применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любую марку жирного масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций нашли применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственных препаратов. Такие композиции можно готовить смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, поэтому плавится в заднем проходе, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить через глаза посредством растворов или мазей. Кроме того, можно осуществлять чрезкожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофоретических пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по настоящем изобретению. При использовании в настоящем тексте местное нанесение включает применение жидкостей для промывания и полоскания для рта.
Соединения по настоящему изобретению можно также связать с носителем, представляющим собой полимер, подходящий в качестве таргетированного носителя лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными заместителями. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно связать с носителем, принадлежащим к классу биоразлагаемых полимеров, которые могут применяться для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, поли-ε-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубочки, протезы и т.п.
Описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или больше дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления указанный один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из цитотоксической химиотерапии, противораковых или противоопухолевых вакцин, антииммуноцитокиновой терапии, иммуноцитокиновой терапии, иммунотерапии с использованием T-клеток с химерными антигенными рецепторами, терапии переноса генов и ингибиторов контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления указанный один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из лекарственных средств, блокирующих активность CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) и агонистов ОХ40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING или CD40.
C. Способы применения.
Без привязки к какой-либо определенной теории соединения и композиции, описанные в настоящем тексте, считаются обеспечивающими терапевтический эффект посредством ингибирования CXCR2 рецептора. Поэтому описанные в настоящем тексте соединения и композиции можно применять в лечении или профилактике заболеваний или нарушений у млекопитающих, при которых ингибирование CXCR2 рецептора дает терапевтический эффект.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение описанного в настоящем тексте со- 12 035417 единения и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или его пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или действующими веществами, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики хемокин-опосредованного заболевания, где хемокин связывается с CXCR2 рецептором.
Соответственно, в настоящем изобретении описаны способы, направленные на применение соединения, имеющего формулу (I), и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или его пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или действующими веществами, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита, хронического обструктивного заболевания легких, острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых, астмы, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и почек, ишемическиреперфузионного повреждения периферических конечностей, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, синдрома аспирации мекония, атопического дерматита, фиброзного цистита, псориаза, псориатического артрита, рассеянного склероза, ангиогенеза, рестеноза, остеоартрита, остеопороза, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, инсульта, гломерулонефрита, тромбоза, реакции трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения трансплантата, раннего отторжения трансплантата, острого воспаления, болезни Альцгеймера, малярии, респираторных вирусов, вирусов герпеса, вирусов гепатита, СПИД, вирусов, связанных с саркомой Капоши, менингита, гингивита, герпетического энцефалита, васкулита ЦНС, травматического повреждения мозга, ишемически-реперфузионного повреждения мозга, мигрени, опухолей ЦНС, субарахноидального кровоизлияния, послеоперационной травмы, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, микрокристаллического артрита, острого и хронического панкреатита, ишемически-реперфузионного повреждения печени, острого алкогольного гепатита, некротизирующего энтероколита, хронического синусита, увеита, полимиозита, васкулита, акне, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемически-реперфузионного повреждения кишечника, целиакии, эзофагита, глоссита, ринита, обструкции дыхательных путей, гиперреактивности дыхательных путей, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией, бронхоэктаза, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, повышенного содержания углекислого газа в крови, чрезмерного растяжения легкого, индуцированных гипероксией воспалений, гипоксемии, гипоксии, ишемически-реперфузионного повреждения легкого, фиброза легких, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, связанного с хроническим перитонеальным диализом в амбулаторных условиях, гранулоцитарного эрлихиоза, саркоидоза, заболевания мелких дыхательных путей, несоответствия дыхания и перфузии, сухих свистящих хрипов, простуды, подагры, алкогольной болезни печени, обыкновенной волчанки, ожоговой терапии, периодонтита, досрочных родов, кашля, прурита, полиорганной недостаточности, травмы, растяжений, ушибов, нежелательного выброса гемопоэтических стволовых клеток, ангиогенной болезни глаз, воспаления глаза, ретинопатии или юношеской диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, предпочтительного влажного типа, неоваскуляризации роговицы, ангиогенеза опухоли, рака и метастазов.
В частности, настоящее изобретение также касается применения соединения, имеющего формулу (I), и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или его пролекарства, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или действующими веществами, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, ишемически-реперфузионные повреждения, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, ревматоидный артрит, заболеваний, опосредуемых хемокинами (такими как, но не ограничиваясь только ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78 или GCP-2), которые включают острый респираторный дистресс-синдром у взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезни Крона, атопический дерматит, фиброзный цистит, псориаз, дерматит, рассеянный склероз, ангиогенез, рестеноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция трансплантата против хозяина, отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, респираторные вирусы, травматическое повреждение мозга, фиброз легких и рак.
В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению вводят субъекту, страдающему от ракового заболевания. В некоторых случаях CXCR2 ингибиторы вводят для лечения рака, например карциномы, глиомы, мезотелиомы, меланомы, лимфомы, лейкемии (включая острый лимфоцитарный лейкоз), аденосаркомы, рака груди, рака яичника, рака шейки матки, глиобластомы, лейкоза, лимфомы, рака предстательной железы, лимфомы Беркитта, рака головы и шеи, рака толстого кишечника, рака прямой и толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака печени и желчевыводящих путей, рака желчного пузыря, рака тонкого кишечника, рака прямой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака полового члена, рака уретры, рака яичка, рака шейки матки, рака вагины, рака матки, рака яичника, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, рака поджелудочной железы, карциноидной опухоли, рака костей, рака кожи, ретинобластомы, лимфомы
- 13 035417
Ходжкина, неходжкинской лимфомы (см. CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. eds 1997) для дополнительных видов раковых заболеваний); а также дисфункции мозга и нервной системы, такой как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и демиелинизирующие заболевания; гипертензивных нарушений, таких как гипертензия легочной артерии; дисфункции почек; ренальной дисфункции; ревматоидного артрита; отторжения аллотрансплантата; атеросклероза (и повышенного уровня холестерина); астмы; гломерулонефрита; контактного дерматита; воспалительной болезни кишечника; колита; псориаза; реперфузионного повреждения; а также других нарушений и заболеваний, описанных в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления субъект не страдает саркомой Капоши, многоочаговой болезнью Кастлемана или связанной со СПИДом первичной эффузионной лимфомой.
В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения CXCR2-опосредованного заболевания или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления CXCR2-опосредуемое заболевание представляет собой острое или хроническое воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления CXCR2-опосредуемое острое или хроническое воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, вызванного облучением легочного фиброза, аутоиммунного буллезного дерматоза (AIBD), хронического обструктивного заболевания легких и вызванного озоном воспаления дыхательных путей.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения рака, в отдельности или в комбинации с одним или больше другими видами противораковой терапии. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения рака в комбинации с одним или больше видами цитотоксической химиотерапии, противораковой вакциной, противоопухолевой вакциной, противоиммуноцитокиновой терапией, иммуноцитокиновой терапией, иммунотерапией с использованием T-клеток с химерными антигенными рецепторами, терапией переноса генов. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения рака в комбинации с одним или больше ингибиторами контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению применяют для лечения рака в комбинации с одним или больше видами противораковой терапии, выбранными из группы, состоящей из лекарственных средств, которые блокируют активность CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, триптофан-2,3диоксигеназы (TDO) или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), и агонистов ОХ40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING или CD40.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или его пролекарство или композиции по настоящему изобретению вводят для лечения меланомы, глиобластомы, рака пищевода, рака носоглотки, увеальной меланомы, лимфомы, лимфоцитарной лимфомы, первичной лимфомы ЦНС, T-клеточной лимфомы, диффузной Bкрупноклеточной лимфомы, первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомы, рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, хронической миелоцитарной лейкемии, саркомы Капоши, фибросаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеогенной саркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, синовиомы, менингиомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, саркомы, сепсиса, опухоли желчного пузыря, базально-клеточной карциномы, опухоли вилочковой железы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака матки, рака надпочечников, инфекции печени, карциномы Меркеля, опухоли нерва, лимфомы из клеток центра фолликула, рака толстого кишечника, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лейкоза, хронического или острого лейкоза, включая острую миелоцитарную лейкемию, хроническую миелоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лейкоцитарный лейкоз, множественной миеломы, опухоли яичника, миелодиспластического синдрома, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, светлоклеточного рака, мелкоклеточного рака легких, рака легких, мезотелиомы, рака груди, сквамозного немелкоклеточного рака легкого (SCLC), несквамозного NSCLC, рака прямой и толстой кишки, рака яичника, рака желудка, печеночно-клеточного рака, карциномы поджелудочной железы, рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака головы и шеи, рака желудочно-кишечного тракта, рака желудка, рака кости, рака кожи, рака прямой кишки, рака анальной области, рака яичка, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы вагины, карциномы вульвы, карциномы пищевода, карциномы тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака уретры, рака пениса, рака мочевого пузыря, рака почки, рака уретры, рака почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), опухолевого ангиогенеза, опухоли оси позвоночника, глиомы стволовой части мозга, аденомы гипофиза, эпидермоидного рака, асбестоза, карциномы, аденокарциномы, папиллярной карциномы, цистаденокарциномы, бронхогенного рака, светлоклеточного рака, переходноклеточного рака, хориокарциномы, семиномы, эмбрионального рака, опухоли Вильма, плейоморфной аденомы, папилломы клеток печени,
- 14 035417 тубулярной почечной аденомы, цистаденомы, папилломы, аденомы, лейомиомы, рабдомиомы, гемангиомы, лимфангиомы, остеомы, хондромы, липомы и/или фибромы.
Другие нарушения с нежелательным или проблемным ангиогенезом включают ревматоидный артрит; псориаз; офтальмологические ангиогенные заболевания, например диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, дегенерацию желтого пятна, отторжение роговичного трансплантата, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, покраснение радужки; синдром ОслерВеббера; миокардиальный ангиогенез; тромбоцитарную неоваскуляризацию; телангиэктазию; гемофилические суставы; ангиофиброму; заболевание, связанное с избыточной или нарушенной стимуляцией эндотелиальных клеток, включая спайки кишечника, болезнь Крона, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, возрастную дегенерацию желтого пятна, атеросклероз, склеродерму, грануляцию ран и гипертрофирование шрамов, например келоидные рубцы, и заболевания, имеющие ангиогенез в качестве патологического последствия, такие как болезнь кошачьих царапин и язвы (Helicobacter pylori), также можно лечить антителами по настоящему изобретению. Ангиогенные ингибиторы можно применять для предотвращения или ингибирования спаек, в особенности интраперитонеальных спаек или спаек в малом тазу, таких как образующиеся после открытого или лапороскопического хирургического вмешательства. Другие патологические состояния, которые предпочтительно лечить с применением ангиогенных ингибиторов, включают предотвращение образования шрамов после трансплантации, цирроз печени, легочный фиброз после острого респираторного дистресс-синдрома или другие легочные фиброзы у новорожденных, имплантацию временных эндопротезов и спайки после хирургических операций между мозгом и твердой мозговой оболочкой. Эндометриоз, полипоз, гипертрофию сердца, а также ожирение, также можно лечить посредством подавления ангиогенеза. Эти нарушения могут включать увеличение размера или рост других типов нормальных тканей, такие как фибромиома матки, гипертрофия предстательной железы и амилоидоз. Описанные в настоящем тексте соединения и композиции могут применяться профилактически или терапевтически при любых описанных в настоящем тексте нарушениях или заболеваниях.
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и/или его пролекарство или композиции по настоящему изобретению вводят для лечения цистита; инсулинзависимого диабета; отторжения пересаженных островковых клеток; отторжения пересаженной почки; отторжения пересаженной печени; отторжения пересаженного легкого, ХОЗЛ или гриппа.
Способы лечения рака.
Более конкретно, в настоящем изобретении описан также способ лечения рака. Предпочтительный способ лечения рака включает введение терапевтически эффективного количества одного или больше из перечисленных выше соединений (или их солей) для лечения пациента с раковым заболеванием в течение периода времени, достаточного для лечения рака.
Для лечения, описанные в настоящем тексте композиции можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной, интрацеребровентрикулярной, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или в виде импланта), ингаляционно в виде спрея, назально, вагинально, ректально, сублингвально или местно, и их можно вводить, по отдельности или совместно, в состав подходящих дозированных лекарственных препаратов, содержащих общеупотребимые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого способа введения.
В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем тексте селективные CXCR2 ингибиторы можно вводить в комбинации с другими подходящими терапевтическими агентами, включая, например, химиотерапевтические агенты, облучение и т.д. Следует понимать, что такое введение может осуществляться до, после или одновременно со вторым терапевтическим агентом, так что терапевтическое действие второго агента усиливается по сравнению со введением второго агента в отсутствие CXCR2 ингибитора. Выбор подходящих агентов для применения в составе комбинированной терапии может быть сделан квалифицированным специалистом в данной области, согласно общеизвестным фармацевтическим принципам. Комбинация терапевтических агентов может работать синергетично в целях обеспечения лечения или профилактики различных нарушений, таких как, например, рак, раны, дисфункция почек, дисфункция мозга или дисфункция нервной системы. Применяя данный подход, можно достичь терапевтической эффективности при более низких дозировках каждого агента, тем самым снижая потенциальную возможность возникновения нежелательных побочных эффектов.
В дополнение к приматам, таким как человек, можно лечить различных других млекопитающих согласно способу, описанному в настоящем тексте. Например, можно лечить млекопитающих, включая (но не ограничиваясь только ими) коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других представителей крупного рогатого скота, мелкого рогатого скота, представителей семейства лошадиных, собачьих, кошачьих, грызунов или мышиных. Однако данный способ можно также применять к другим животным, таким как птицы (например, цыплята).
Стандартные in vivo тесты, демонстрирующие, что описанные в настоящем тексте композиции могут применяться для лечения рака, включают описанные в следующих работах: Bertolini, F., et al., En- 15 035417 dostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 July 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (July 1998); и Pulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin В Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15 (May 15, 2000).
При лечении или профилактике состояний, требующих модулирования хемокинового рецептора, подходящий уровень дозировок в целом составляет примерно от 0.001 до 100 мг на 1 кг веса тела пациента в день, которые можно вводить в виде одной или нескольких доз. Предпочтительно уровень дозировки составляет от примерно 0.01 до примерно 25 мг/кг в день; более предпочтительно от примерно 0.05 до примерно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять примерно от 0.01 до 25 мг/кг в день, примерно от 0.05 до 10 мг/кг в день или примерно от 0.1 до 5 мг/кг в день. В указанном диапазоне дозировка может составлять от 0.005 до 0.05, от 0.05 до 0.5 или от 0.5 до 5.0 мг/кг в день. При пероральном введении композиции предпочтительно выпускаются в форме таблеток, содержащих от 1.0 до 1000 мг действующего вещества, в частности 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 и 1000.0 мг действующего вещества, для симптоматического регулирования дозировки для пациента, проходящего лечение. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.
Однако следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения для каждого конкретного пациента могут варьироваться и зависят от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия соединения, возраст, вес тела, наследственность, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, а также путь и время введения, скорость выведения, комбинацию с другими лекарственными средствами и тяжесть конкретного заболевания у пациента, проходящего терапию.
Описанные в настоящем тексте соединения и композиции можно комбинировать с другими соединениями и композициями, имеющими соответствующее применение в лечении и профилактике рака и заболеваний или патологических состояний, связанных с сигнальным путем CXCR2. Такие другие лекарственные средства можно вводить способом и в количестве, обычно применяющихся для таких целей, одновременно или последовательно с описанным в настоящем тексте соединением или композицией. Когда описанное в настоящем тексте соединение или композицию применяют одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к описанному в настоящем тексте соединению или композиции. Соответственно, описанные в настоящем тексте фармацевтические композиции включают такие, которые также содержат одно или больше действующих веществ или терапевтических агентов, в дополнение к описанному в настоящем тексте соединению или композиции. Примеры других терапевтических агентов, которые можно комбинировать с описанным в настоящем тексте соединением или композицией, с введением по отдельности или в составе тех же фармацевтических композиций, включают (но не ограничиваются только ими) цисплатин, паклитаксел, метотрексат, циклофосфамид, изофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, карбоплатин, винкристин, винбластин, тиотепа, ломустин, семустин, 5-фторурацил и цитарабин. Весовое соотношение описанного в настоящем тексте соединения и второго действующего вещества может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. В целом, применяют эффективную дозу каждого ингредиента. Так, например, когда описанное в настоящем тексте соединение комбинируют со вторым противораковым агентом, весовое соотношение описанного в настоящем тексте соединения ко второму агенту обычно находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации описанного в настоящем тексте соединения и других действующих веществ обычно также находятся в указанных выше пределах, но в каждом случае следует применять эффективную дозировку каждого ингредиента. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически примлемые соли и/или их пролекарства вводят, раздельно или в составе тех же фармацевтических композиций, с алкилирующим агентом, нитрозомочевинным агентом, противораковыми антибиотиками, алкалоидом растительного происхождения, ингибитором топоизомеразы, гормональным лекарственным средством, гормональным антагонистом, ингибитором ароматазы, ингибитором P-гликопротеина, производным платинового комплекса, иммунотерапевтическим лекарственным средством или другими противораковыми лекарственными средствами, или с любой их комбинацией.
Способы лечения воспаления.
Кроме того, описанные в настоящем тексте соединения и композиции можно применять для лечения воспаления, и их можно комбинировать с другими соединениями и композициями, имеющими терапевтическое применение, которые можно применять для лечения до, после или одновременно с лечением рака или воспаления с помощью соединений по настоящему изобретению. Соответственно, комбинированные способы и композиции также являются компонентом настоящего изобретения в плане предотвращения и лечения целевого патологического состояния или заболевания, такого как воспалительные
- 16 035417 или аутоиммунные нарушения, патологические состояния и заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, полиартрит, рассеянный склероз, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астма, и перечисленные выше патологии.
Например, при лечении или профилактике воспаления или аутоиммунных заболеваний, или, например, артрита в комбинации с дегенерацией костной ткани, описанные соединения и композиции можно применять в комбинации с противовоспалительным средством или анальгетиком, такими как опиатный агонист, ингибитор липоксигеназы, такой как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор циклооксигеназы, такой как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитор интерлейкина, такой как ингибитор интерлейкина-1, NMDA антагонист, ингибитор оксида азота или ингибитор синтеза оксида азота, нестероидное противовоспалительное средство или цитокин-супрессирующее противовоспалительное средство, например, с таким соединением как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и т.п. Аналогично, описанные соединения и композиции можно вводить совместно с перечисленными выше анальгетиками: потенциатором, таким как кофеин, H2 антагонистом (например, ранитидином), симетиконом, гидроксидом алюминия или магния, противоотечным средством, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевыми средствами, такими как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; диуретиками; и седативными или неседативными антигистаминными средствами.
Сходным образом, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения, профилактики, приостановки или облегчения тяжести заболеваний или состояний, при которых применяются соединения и композиции по настоящему изобретению. Эти другие лекарственные соединения можно вводить обычно применяющимися способами и в обычно применяющихся дозировках, одновременно или последовательно с соединением или композицией по настоящему изобретению. Когда соединение или композиция по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению или композиции по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, которые содержат также одно или больше других действующих веществ или терапевтических средств помимо соединения или композиции по настоящему изобретению. Примеры других терапевтических средств, которые можно комбинировать с соединением или композицией по настоящему изобретению, при введении по отдельности или в составе одной и той же фармацевтической композиции, включают (но не ограничиваются только ими) (a) VLA-4 антагонисты, (b) кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, флутиказон, гидрокортизон, бутезонид, триамцинолон, сальметерол, сальбутамол, форметерол; (c) иммуносупрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин A, Sandimmune®, Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®), и другие иммуносупрессанты типа FK-506, и микофенолят, например микофенолят мофетил (CellCept®); (d) антигистаминные средства (антагонисты Ш-гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, триплоидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатидин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезкарбоэтоксилоратидин и т.п.; (e) нестероидные антиастматические средства (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратория бромид, лейкотриеновые антагонисты (например, зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст и SKB-106,203), ингибиторы синтеза лейкотриена (зилеутон, BAY-1005); (f) нестероидные противовоспалительные средства (НСПВ), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, рниропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фетиазак, фурофенак, ибуфенак, озоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфазалазин) и пиразолоны (например, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб (Celebrex®) и рофекоксиб (Vioxx®); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE IV); (i) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза, (j) этанерцепт (Enbrel®), (k) средства терапии антителами, такие как ортоклон (OKT3),
- 17 035417 даклизумаб (Zenapax®), базиликсимаб (Simulect®) и инфликсимаб (Remicade®), (l) другие антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 и CXCR6; (m) лубриканты или мягчители, такие как петролатум и ланолин, (n) кератолитические средства (например, тазаротен), (o) производные витамина D3, например кальципотриен или кальципотриол (Dovonex®), (p) PUVA, (q) антралин (Drithrocreme®), (r) этретинат (Tegison®) и изотретиноин, (s) средства терапии множественного склероза, такие как интерферон β-1β (Betaseron®), интерферон (β-1α (Avonex®), азатиоприн (Imurek®, Imuran®), глатирамер ацетат (Capoxone®), глюкокортикоид (например, преднизолон) и циклорфосфамид, (t) DMARDS, такие как метотрексат, (u) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства; гидроксихлорохин; D-пеницилламин; антиметаболиты, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат; ингибиторы синтеза ДНК, такие как гидроксимочевина, и вещества, нарушающие работу микротрубочек, такие как колхицин.
Весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго действующего вещества может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозировку каждого соединения. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с НСПВ, весовое соотношение соединения по настоящему изобретению и НСПВ обычно находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других действующих веществ также обычно находятся в указанном выше диапазоне, но в каждом случае должна применяться эффективная дозировка каждого действующего вещества.
Способ диагностирования заболеваний и нарушений, связанных с CXCR2.
Кроме того, описанные в настоящем тексте соединения и композиции можно применять для диагностики заболеваний и нарушений, связанных с CXCR2. В частности, описанные в настоящем тексте соединения можно получать в меченой форме (например, радиоактивно-меченой форме) и применять для диагностики, например, рака. Меченые описанные в настоящем тексте соединения, которые связываются с CXCR2 (например, антагонисты или агонисты), можно применять для определения уровня CXCR2 у млекопитающих субъектов. В некоторых вариантах осуществления CXCR2 модуляторы или антагонисты вводят субъекту, страдающему от ракового заболевания. В некоторых случаях меченые соединения вводят для детектирования разивающегося рака, например карциномы, глиомы, мезотелиомы, меланомы, лимфомы, лейкемии, аденосаркомы, рака груди, рака яичника, рака шейки матки, глиобластомы, лейкоза, лимфомы, рака предстательной железы, лимфомы Беркитта, рака головы и шеи, рака толстого кишечника, рака прямой и толстой кишки, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака печени и желчевыводящих путей, рака желчного пузыря, рака тонкого кишечника, рака прямой кишки, рака почки, рака мочевого пузыря, рака полового члена, рака уретры, рака яичка, рака шейки матки, рака вагины, рака матки, рака яичника, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, рака поджелудочной железы, карциноидной опухоли, рака костей, рака кожи, ретинобластомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (см. CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. eds 1997) для дополнительных видов раковых заболеваний); а также дисфункции мозга и нервной системы, такой как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз; дисфункции почек; ревматоидного артрита; отторжения сердечного аллотрансплантата; атеросклероза (и повышенного уровня холестерина); астмы; гломерулонефрита; контактного дерматита; воспалительной болезни кишечника; колита; псориаза; реперфузионного повреждения; а также других нарушений и заболеваний, описанных в настоящем тексте. В некоторых вариантах осуществления субъект не страдает саркомой Капоши, многоочаговой болезнью Кастлемана или связанной со СПИДом первичной эффузионной лимфомой.
Различные методы визуализации и детектирования могут применяться для детектирования раковых заболеваний. В некоторых вариантах осуществления доступны прямые методы оценки биораспределения CXCR2 в теле, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT). Каждый из этих методов может детектировать распределение надлежащим образом меченого соединения (обычно в связанном с CXCR2 виде) в организме, если такое соединение содержит атом с соответствующими ядерными характеристиками. МРТ детектирует парамагнитные ядра; ПЭТ и SPECT детектируют испускание частиц, образующихся при разложении радиоактивных ядер.
Для методов с привлечением ПЭТ необходимо внедрение подходящего позитронно-активного радионуклида. Существует относительно немного позитрон-испускающих изотопов, подходящих для введения в качестве радиоактивной метки в терапевтическое средство. Изотоп углерода 11C применялся для ПЭТ, но он имеет короткое время полужизни - 20,5 мин. Соответственно, оборудование для синтеза и применения обычно располагается около циклотрона, в котором генерируется 11С-прекурсор. Другой подходящий изотоп, 18F, имеет время полужизни 110 мин. Это дает достаточно времени для внедрения в радиоактивный индикатор, очистки и введения человеку или животному. Другие изотопы имеют еще меньшее время полужизни. 13N имеет время полужизни 10 мин, а 15O имеет еще более короткое время полужизни - 2 мин. Однако испускание обоих из них более энергичное, чем у 11C, и проводились ПЭТ- 18 035417 исследования с этими изотопами (см., Clinical Positron Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, K.F.
Hubner, et al., Chapter 2).
В SPECT визуализации применяются радиоактивные индикаторы, являющиеся γ-излучателями. Хотя ряд доступных для применения изотопов здесь шире, чем для ПЭТ, визуализация методом SPECT дает более низкое трехмерное разрешение. Однако в некоторых случаях SPECT применяют для получения клинически важной информации о связывании вещества, локализации и скорости выведения. Одним полезным изотопом для SPECT визуализации является 123I, γ-излучатель с периодом полужизни 13,3 ч.
Соединения, меченые 123I, можно пересылать на расстояния до 1000 миль от места производства, или сам изотоп можно транспортировать для синтеза рядом с местом применения. Восемьдесят пять процентов излучения данного изотопа составляют 159 кЭв протоны, которые легко детектируются современными SPECT приборами. Другие изотопы галогенов также могут применяться для ПЭТ и SPECT визуализации или для использования в качестве обычных меток. Они включают 75Br, 76Br, 77Br и 82Br, благодаря их приемлемым временам полужизни и характеристикам испускания.
В свете вышесказанного, в настоящем изобретении описаны способы визуализации опухоли, органа или ткани, включающие:
(a) введение субъекту, нуждающемуся в этом, радиоактивно-меченой или детектируемой формы соединения, имеющего формулу I; и (b) детектирование указанного соединения для определения того, где оно концентрируется в организме указанного субъекта.
Кроме того, в настоящем изобретении описаны способы детектирования повышенных уровней CXCR2 в образце, включающие:
(a) контакт образца, подозреваемого в повышенных уровнях CXCR2, с радиоактивно-меченой или детектируемой формой соединения, имеющего формулу I;
(b) определение концентрации соединения, связанного с CXCR2, в указанном образце для определения концентрации CXCR2 в указанном образце; и (c) сравнение концентрации, определенной на стадии (b), с контрольным образцом, для определения того, присутствует ли повышенная концентрация CXCR2 в указанном образце.
Как и в случае способов лечения, описанных в настоящем тексте, введение меченых соединений можно осуществлять любым из путей, обычно применяемых для введения соединения в контакт с исследуемой тканью и хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области. Хотя можно применять более одного пути для введения определенной композиции, один частный вариант введения часто может обеспечить более быстрое и эффективное диагностирование, чем другой путь.
Комбинированная терапия.
Ингибиторы CXCR2 могут выпускаться в отдельности или в комбинации с одним или больше другими лекарственными средствами. Возможные партнеры для комбинирования могут включать, например, дополнительные антиангиогенные факторы и/или средства химиотерапии (например, цитотоксические средства) или облучение, противораковую вакцину, иммуномодулирующее средство, ингибитор контрольных точек, противососудное средство, ингибитор передачи сигнала, антипролиферативное средство или индуктор апоптоза.
Примеры других терапевтических средств, которые можно комбинировать с соединением или композицией по настоящему изобретению, которые вводят отдельно или в композиции по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) модуляторы CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, ChemR23, C5aR, C5a и C5, или любые их комбинации. В некоторых вариантах осуществления модуляторы представляют собой антагонист.
Примеры других терапевтических агентов, которые можно комбинировать с соединением или композицией по настоящему изобретению, вводя отдельно или в составе тех же фармацевтических композиций, включают (но не ограничиваются только ими) терапевтические антитела, биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, Fab-производные), конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC), вирус, онколитический вирус, модификаторы или редакторы генов, такие как CRISPR (включая CRISPR Cas9), нуклеазы с цинковыми пальцами или синтетические нуклеазы (TALEN), иммунотерапевтический агент с использованием T-клеток с химерными антигенными рецепторами, цитокины, вакцины, адъюванты вакцин, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, интерферон-α, β или γ, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poly (I:C), CPG, циклофосфамид, аналоги циклофосфамида, анти-ТФР и иматиниб (Гливек), ингибитор митоза паклитаксел, сунитиниб (Сутент), антиангиогенные агенты, ингибитор ароматазы, летрозол, антагонист A2a аденозинового рецептора (A2AR), модулятор аденозинового рецептора, модулятор A3 аденозинового рецептора, ингибитор ангиогенеза, антрациклины, оксалиплатин, доксорубицин, антагонисты TLR4, антагонисты IL-18, ингибитор Btk тирозинкиназы, ингибитор тирозинкиназного рецептора Erbb2; ингибитор тирозинкиназного рецептора Erbb4, ингибитор mTOR, ингибитор тимидилатсинтазы, ингибитор тирозинкиназного рецептора EGFR, антагонист эпидермального фактора роста, ингибитор Fyn тирозинкиназы, ингибитор
- 19 035417
Kit тирозинкиназы, ингибитор Lyn тирозинкиназы, модулятор рецептора NK-клеток, антагонист PDGF рецептора, ингибитор PARP, ингибитор поли-АДФ-рибоза-полимеразы, ингибитор поли-АДФ-рибозаполимеразы 1, ингибитор поли-АДФ-рибоза-полимеразы 2, ингибитор поли-АДФ-рибоза-полимеразы 3, модулятор галактозилтрансферазы, ингибитор дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитор оротат фосфорибозилтрансферазы, модулятор теломеразы, ингибитор муцина 1, ингибитор муцина, агонист секретина, модулятор ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда, стимулятор гена IL17, лиганд интерлейкина 17Е, агонист нейрокининового рецептора, ингибитор циклина G1, ингибитор контрольных точек, ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1, ингибитор CTLA4, ингибитор топоизомеразы I, ингибитор протеинкиназы Alk-5, ингибитор лиганда фактора роста соединительной ткани, антагонист рецептора Notch-2, антагонист рецептора Notch-3, стимулятор гиалуронидазы, ингибитор протеинкиназы MEK-1; ингибитор фосфоинозитид-3 киназы, ингибитор протеинкиназы MEK-2, модулятор рецептора GM-CSF; модулятор лиганда ФНО-α, модулятор мезотелина, стимулятор аспарагиназы, стимулятор CSF2 гена, стимулятор каспазы-3; стимулятор каспазы-9, ингибитор гена PKN3, ингибитор хеджхог-белка; антагонист рецептора белка Smoothened, ингибитор гена AKT1, ингибитор DHFR, стимулятор тимидинкиназы, модулятор CD29, модулятор фибронектина, лиганд интерлейкина-2, ингибитор серинпротеазы, стимулятор гена D40LG; стимулятор гена TNFSF9, ингибитор 2 оксоглутарат дегидрогеназы, антагонист рецептора трансформирующего фактора роста-β II типа, ингибитор тирозинкиназного рецептора Erbb3, антагонист рецептора холецистокинина CCK2, модулятор белка опухоли Вильмса, модулятор Ras ГТФазы, ингибитор гистондеацетилазы, ингибитор Raf B протеинкиназы, ингибитор циклинзависимой киназы 4, модулятор эстрогенового рецептора β, ингибитор 4-1BB, ингибитор 4-1BBL, ингибитор PD-L2, ингибитор B7-H3, ингибитор B7-H4, ингибитор BTLA, ингибитор HVEM, ингибитор TIM3, ингибитор TIGIT, ингибитор NKG2A, ингибитор GAL9, ингибитор LAG3, ингибитор PD-1H, ингибитор PD96, ингибитор VISTA, ингибитор KIR, ингибитор 2B4, CD160, модулятор CD66e, антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор лиганда фактора роста соединительной ткани, ингибитор тирозинкиназы Jak1, ингибитор тирозинкиназы Jak2, двойной ингибитор тирозинкиназы Jak1/Jak2, стимулятор ангиотензинпревращающего фермента 2, антагонист рецептора гормона роста, ингибитор галектина-3, модулятор чекпойнт-киназы 2, ингибитор натрий-глюкозного транспортера-2, антагонист эндотелина ET-A, антагонист минералокортикоидного рецептора, антагонист эндотелина ET-B, антагонист рецептора конечного продукта гликозилирования, лиганд адренокортикотропного гормона, агонист рецептора фарнезоида X, агонист сопряженного с G-белком рецептора желчной кислоты, ингибитор альдозоредуктазы, ингибитор ксантиноксидазы, агонист PPAR γ, антагонист рецептора простаноида, антагонист рецептора FGF, антагонист рецептора PDGF, антагонист трансформирующего фактора роста, модулятор P3 белка, ингибитор MAP-киназы p38, антагонист рецептора VEGF-1, ингибитор протеинтирозинфосфатазы β, стимулятор тирозинкиназного рецептора Tek, ингибитор PDE 5, антагонист минералокортикоидного рецептора, ингибитор ACE, ингибитор I-κ B-киназы, стимулятор гена NFE2L2, ингибитор ядерного фактора κ-B, ингибитор гена STAT3, ингибитор НАДФ-оксидазы 1, ингибитор НАДФ-оксидазы 4, ингибитор PDE 4, ингибитор ренина, ингибитор FURIN гена, ингибитор протеинкиназы MEKK-5, ингибитор мембранной медь-аминооксидазы, антагонист интегрина a-V/p-3, усилитель чувствительности рецепторов к инсулину, модулятор калликреина 1, ингибитор циклооксигеназы 1, модулятор Complement C3, связывающийся с тубулином агент, модулятор макрофагального маннозного рецептора 1, стимулятор фенилаланин гидроксилазы, агонист OX40, агонист GITR, агонист CD40, денилейкин-дифтитокс, бексаротен, вориностат, ромидепсин, пралатрексат, преднизон, преднизолон, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, бавитуксимаб, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеин, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моноцетиностат, LOAd-703, CPI-613, упамостат, CRS-207, NovaCaps, траметиниб, Atu-027, сонидегиб, GRASPA, трабедерсен, насторазепид, Vaccell, ореговомаб, истиратумаб, рефаметиниб, регорафениб, лапатиниб, селуметиниб, рукапариб, пелареореп, тарекстумаб, ПЭГ-илированная гиалуронидаза, варлитиниб, аглатимаген бесаденовек, GBS-01, GI-4000, WF-10, галунисертиб, афатиниб, RX-0201, FG-3019, пертузумаб, DCVax-директ, селинексор, глуфосфамид, вирулизин, иттрий (90Y) кливатузумаб тетраксетан, бривудин, нимотузумаб, альгенпантуцел-литровую, тегафур + гимерацил + отерацил калия + кальция фолинат, олапариб, ибрутиниб, пирарубицин, Rh-Apo2L, тертомотид, тегафур + гимерацил + отерацил калия, тегафур + гимерацил + отерацил калия, мазитиниб, RexinG, митомицин, эрлотиниб, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны, производные платины, таксан, паклитаксел, алкалоиды барвинка, винбластин, антрациклины, доксорубицин, эпиподофиллотоксины, этопозид, цисплатин, рапамицин, метотрексат, актиномицин D, доластатин 10, колхицин, эметин, триметрексат, метоприн, циклоспорин, даунорубицин, тенипозид, амфотерицин, алкилирующие агенты, хлорамбуцил, 5-фторурацил, камфотерицин, цисплатин, метронидазол, гливек, авастин, вектибикс, абалерикс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, альтретамин, амифостин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, AZD9291, BCG Live, бевакузимаб, фторурацил, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, калустерон, капецитабин, камфотецин, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цетуксимаб, хлорамбуцил,
- 20 035417 кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дактиномицин, дарбепоэтин α, даунорубицин, денилейкин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин (нейтральный), доксорубицин гидрохлорид, дромостанолон пропионат, эпирубицин, эпоэтин α, эстрамустин, этопозид фосфат, этопозид, эксеместан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, госерелин ацетат, гистрелин ацетат, гидроксимочевина, ибритумомаб, идарубицие, ифосфамид, иматиниб мезилат, интерферон a-2a, интерферон a-2b, иринотекан, леналидомид, летрозол, лейковорин, левпролид ацетат, левамизол, ломустин, мегестрол ацетат, мелфалан, меркаптопурин, 6-MP, месна, метотрексат, метокссален, митомицин C, митотан, митоксантрон, нандролон, неларабин, нофетумомаб, опрелвекин, оксалиплатин, наб-паклитаксел, палифермин, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, пегфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, порфимер натрия, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, ритуксимаб, роцилетиниб, сарграмостим, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб малеат, тальк, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, VM-26, тестолактон, тиогуанин, 6-TG, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, ATRA, урамустин, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, золедронат, золедроновая кислота, пембролизумаб, ниволумаб, IBI-308, mDX-400, BGB-108, МЕДИ-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, дурвалумаб, атезолизумаб, авелумаб, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, олмесартан медоксомил, кандесартан, PBI-4050, барицитиниб, GSK-2586881, лозартан, дапаглифлозин пропандиол, пегвисомант, GR-MD-02, каналифлозин, ирбесартан, FG-3019, атрасентан, финеренон, спарсентан, босентан, дефибротид, фимасартан, азелирагон, пиридоксамин, кортикотропин, INT-767, эпалрестат, топироксостат, SER-150-DN, пирфенидон, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, имидаприл, периндоприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, зофеноприл, лизиноприл, хинаприл, беназеприл, трандолаприл, цилазаприл, фосиноприл, рамиприл, бардолоксон метил, ирбесартан + пропагерманий, GKT-831, MT-3995, TAK-648, TAK-272, GS-4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, рейн, PHN-033, GLY-230, сапроптерин, сулодексид, лирилумаб, IPH-4102, IPH-2101, IMP-321, BMS-986016, MGD-013, LAG-525, дурвалумаб, монализумаб, MCLA-134, MBG-453, CA-170, AUPM-170, AUPM-327, ресминостат, ипилимумаб, BGB-A317, тремелимумаб, REGN-2810, AZD-5069, маситиниб, биниметиниб, траметиниб, руксолитиниб, дабрафениб, линаклотид, ипилимумаб, апатиниб, нинтеданиб, кабозантиниб, пазопаниб, белиностат, панитумумаб, гуадецитабин, висмодегиб, вемурафениб, дасатиниб, тремелимумаб, бевацизумаб, оксалиплатин, афлиберцепт, вандетаниб, эверолимус, талидомид, велипариб, энкорафениб, напабукасин, алпелисиб, акситиниб, цедираниб, нецитумумаб, рамуцирумаб, ирофулвен, трифлуридин + типирацил, донафениб, пакритиниб, пексастимоген девацирепвек, тивантиниб, GNR-011, талапорфин, пиклиденозон, децитабин, ганитумаб, панабиностат, ринтатолимод, полмакоксиб, левофолинат, фамитиниб, вотумумаб, тивозаниб, энтиностат, плитидепсин, лефитолимод, OSE-2101, витеспен, TroVax, бромокриптин, мидостаурин, фосфабретабулин, фруквинтиниб, ганетепсиб, бриваниб, анлотиниб, L19ФНО-α, ракотумомаб, новаферон, ралтитрексед, энзастаурин, GM-CT-01, арцитумомаб или любая их комбинация.
Наборы и упаковки.
Термины набор и фармацевтический набор относятся к коммерческим наборам или упаковкам, содержащим, в одном или больше подходящих контейнерах, одну или больше фармацевтических композиций и инструкции по их применению. В одном варианте осуществления описаны наборы, содержащие соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по их применению. В одном варианте осуществления описаны наборы, содержащие соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или больше (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя, или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами и инструкциями по их применению.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют вид готовых форм с однократной дозировкой, упакованных в единую упаковку. Единая упаковка охватывает (но не ограничивается только ими) флакон, флакон с защитой от детей, ампулу и тубу. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению и, необязательно, дополнительные терапевтические агенты имеют вид готовых форм с однократной дозировкой, и каждая готовая форма с однократной дозировкой упакована индивидуально в отдельную упаковку. Такие индивидуально упакованные формы могут содержать фармацевтическую композицию в любой форме, включая (но не ограничиваясь только ими) жидкие формы, твердые формы, порошкообразные формы, гранулированные формы, шипучие порошки или таблетки, твердые или мягкие капсулы, эмульсии, суспензии, сироп, суппозитории, таблетки, пакетики, таблетки для рассасывания, растворы, буккальные пластыри, тонкие пленки, гель для перорального применения, жевательные таблетки, жевательные резинки и одноразовые шприцы. Такие индивидуально упакованные готовые формы можно комбинировать в упаковке, изготовленной из одного или больше следующих материалов: бумага, тонкий картон, плотный картон, металлическая фольга и пластиковая фольга, например в блистерной упаковке. Одну или больше готовых форм с однократной дозировкой можно применять от одного до нескольких раз в сутки. Одну или больше готовых форм с однократной дозировкой можно вводить три раза в сутки. Одну или больше готовых форм с однократной до- 21 035417 зировкой можно вводить два раза в сутки. Одну или больше готовых форм с однократной дозировкой можно вводить в первый день, и одну или больше готовых форм с однократной дозировкой можно вводить в последующие дни.
Общие методики синтеза.
Варианты осуществления настоящего изобретения касаются также способов и промежуточных продуктов, которые могут применяться для получения заявленных соединений или их фармацевтически приемлемых солей.
Далее будут описаны химические соединения, которые могут применяться в способах в вариантах осуществления, с помощью иллюстративных общих схем их синтеза, приведенных ниже и в следующем далее описании частных примеров. Квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что для получения различных описанных в настоящем изобретении соединений можно подобрать подходящие исходные соединения таким образом, что необходимые финальные заместители будут сохраняться с продвижением по реакционной схеме, при необходимости с постановкой или без постановки защиты, с получением целевого продукта. Альтернативно, может оказаться необходимым или желательным применение вместо конечного желаемого заместителя подходящей группы, которая будет сохраняться с продвижением по реакционной схеме и которую можно затем заменить на необходимый целевой заместитель. Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что превращения, показанные ниже на схемах, можно осуществлять в любом порядке, который совместим с функциональностью конкретных групп-заместителей.
Репрезентативные синтезы соединений по настоящему изобретению описаны на приведенных ниже схемах и в следующих далее частных примерах. Схемы 1 и 2 приведены как дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения и иллюстрируют общие способы, которые применялись для получения соединений по настоящему изобретению, включая соединения, имеющие формулу (I), (Ia) и (Ib), и которые могут применяться для получения дополнительных соединений, имеющих формулы (I), (Ia) и (Ib). Указанная методология совместима с широким рядом функциональных групп.
Схема 1
Аминогруппа в А1 может реагировать с 3,4-диметоксициклобут-3-ен-1,2-дионом с получением A2. A2 затем может реагировать с аминогруппой в A3 с получением A4.
Схема 2
A7 можно получить восстановлением цианогруппы в A6, например путем гидрирования, и затем циклизации. Альтернативно, A5 (где X представляет собой уходящую группу, такую как галоген или тозилат, и где R представляет собой алкильную группу), может реагировать с NH3 с образованием цикли- 22 035417 зованного продукта A7. A7 может реагировать с HNO3 с введением нитрогруппы в присутствии кислоты, такой как серная кислота, с получением A8. Последующее восстановление нитрогруппы в A8, например, посредством гидрирования, может дать A9.
Примеры
Приведенные ниже примеры показаны для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Описанные ниже реагенты и растворители можно получить из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). 'H-ЯМР спектры записывали на спектрометре Varian Mercury 400 МГц. Значимые пики приведены относительно TMC и записаны в таком порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии приведены в виде соотношения массы к заряду, далее относительная интенсивность каждого иона (в скобках). В примерах приведено единственное значение m/e для M+H (или, если указано, M-H) иона, содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Изотопное распределение во всех случаях соответствует ожидаемой формуле. Анализ методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ESI) проводили на масс-спектрометре с ионизацией электрораспылением HewlettPackard MSD с применением HP1100 ВЭЖХ для введения образца. Обычно аналит растворяли в метаноле в концентрации 0.1 мг/мл, и 1 мкл вводили в растворителе для введения в масс-спектрометр, со сканированием в диапазоне от 100 до 1500 Да. Все соединения можно было анализировать в ESI режиме регистрации положительно заряженных ионов, используя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты в качестве растворителя для введения. Описанные ниже соединения можно также было анализировать в ESI режиме регистрации отрицательно заряженных ионов, используя 2 мМ раствор NH4OAc в ацетонитриле в качестве растворителя для введения.
В примерах и в тексте описания настоящего изобретения используются следующие сокращения: rt, комнатная температура; ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография; ТФУК, трифторуксусная кислота; LC-MSD, жидкостная хроматография/масс-селективный детектор; LC-MS, жидкостная хроматография/масс-спектрометр; Pd2dba3, трис(дибензилиденацетон)дипалладий; ТГФ, тетрагидрофуран; ДМФА, диметилформамид или Ν,Ν-диметилформамид; ДХМ, дихлорметан; ДМСО, диметилсульфоксид; ТСХ, тонкослойная хроматография; KHMDS, калия гексаметилдисилазан; ES, электроспрей; нас., насыщенный.
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, можно получить как описано ниже, применяя различные реакции, известные квалифицированным специалистам в данной области. Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что можно применять альтернативные способы для синтеза целевых соединений по настоящему изобретению, и что подходы, описанные в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но предоставляют широкоприменимые и практичные подходы к синтезу целевых соединений.
Некоторые заявленные в настоящем патенте соединения могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты данных соединений входят в объем настоящего изобретения.
Подробное описание экспериментальных методик, использовавшихся для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, приводят к молекулам, которые охарактеризованы идентифицирующими их физическими данными, а также привязанными к ним структурными изображениями.
Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что при стандартных обработках реакционных смесей в органической химии часто применяют кислоты и основания. В ходе экспериментальных операций, описанных в настоящем тексте, иногда образуются соли материнских соединений, если они обладают необходимой кислотностью или основностью.
Пример 1. Синтез 3-[(5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-1-(5-метил-2-фурил)пропил] амино] циклобут-3 -ен-1,2-диона
- 23 035417
Стадия а. В 500-миллилитровую круглодонную колбу загружали метил 2-бром-5-фторбензоат (48 г, 206 ммоль), цианид меди (37 г, 412 ммоль) и ДМФА (200 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли эфир (1.5 л) и целит (100 г), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердый осадок отфильтровывали, фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x200 мл) и затем сушили над MgSO4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества (31 г, 84%).
МС: (ES) m/z вычислено для C9H7FNO2 [M+H]+ 180, найдено 180.
Стадия b. В раствор метил 2-циано-5-фторбензоата (10 г, 56 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли 10% Pd-C (1,0 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества (8.0 г, 90%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H7FNO [M+H]+ 152, найдено 152.
Стадия с. В охлажденную до 0°С суспензию 6-фторизоиндолин-1-она (8.0 г, 5.3 ммоль) в концентрированной H2SO4 добавляли по каплям охлажденную смесь концентрированной H2SO4 (26 мл) и азотной кислоты (6 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. По окончании добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли в смесь лед (50 г) и выпавший осадок собирали и сушили, затем промывали МТБЭ (50 мл) и этилацетатом (50 мл), получая целевой продукт в виде светло-желтого твердого вещества (5.1 г, 50%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H6FN2O3 [M+H]+ 197, найдено 197.
Стадия d. Раствор 6-фтор-7-нитроизоиндолин-1-она (11.3 г, 57 ммоль) и 10% Pd/C (50% влажность, 6.2 г, 2.9 ммоль, 0.05 экв.) в ТГФ (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода (шарик) в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное твердое вещество, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (100% этилацетат), получая целевой продукт в виде белого твердого вещества (6.4 г, 67%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H9FN2O [M+H]+ 168, найдено 168.
Стадия е. Смесь 7-амино-6-фтор-изоиндолин-1-она (4.4 г, 26 ммоль) и 3,4-диметоксициклобут-3-ен1,2-диона (7.4 г, 52 ммоль) в безводном метаноле (30 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи и затем при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток от упаривания перемешивали в этилацетате (200 мл) при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и сушили, получая светло-желтое твердое вещество (5.0 г, 70%).
МС: (ES) m/z вычислено для C13H10FN2O4 [M+H]+ 277, найдено 277.
Стадия f. В 20-миллилитровую виалу загружали 3-[(5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4метоксициклобут-3-ен-1,2-дион (29.8 мг, 0.108 ммоль), затем (^)-1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амин (25.2 мг, 0.181 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После аккуратного продувания азота над реакционной смесью для удаления большей части растворителя, добавляли в реакционную смесь дихлорметан и 1н. раствор хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата. Получали 3-[(5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-1-(5-метил-2-фурил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (27.8 мг, 0.0725 ммоль) с выходом 67%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9.49 (с, 1H), 8.72 (с, 1H), 8.26 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.47 (дд, J=11.2, 8.3 Гц, 1H), 7.34 (дд, J=8.3, 3.8 Гц, 1H), 6.26 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.05 (дд, J=3.0, 1.3 Гц, 1H), 5.08 (дд, J=8.1, 8.1 Гц, 1H), 4.33 (с, 2H), 2.26 (с, 3H), 1.91 (ддкв, J=28, 8.1, 7.3 Гц, 2H), 0.91 (т, J=7.3 Гц, 3H).
- 24 035417
МС: (ES) m/z вычислено для C20H18FN3O4 [M+H]+ 384.1, найдено 384.3.
Пример 2. Синтез 3-[(5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-2-метил-1-(5-метил-2фурил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-диона
стадия d стадия с ♦
Стадия a. В 500-миллилитровую круглодонную колбу добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (12.1 г, 100 ммоль), затем дихлорметан (100 мл) при комнатной температуре. Добавляли 5-метилфуран-2карбоксальдегид (10.9 мл, 110 ммоль) в дихлорметане (13 мл) и этоксид титана (51 мл, 219 ммоль) в дихлорметане (87 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл) и гасили декагидратом сульфата натрия (51 г). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Упаривание растворителя дало сырой ^)-2-метил-Щ(5метил-2-фурил)метилен]пропан-2-сульфинамид (20.89 г, 97.9 ммоль), который напрямую использовали в последующей реакции.
Стадия b. ^)-2-метил-М-[(5-метил-2-фурил)метилен]пропан-2-сульфинамид (1.76 г, 8.19 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до -70°С в бане с сухим льдом/изопропанолом. Добавляли изопропилмагния хлорид (8.2 мл, 2М раствор в ТГФ, 16.4 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органику экстрагировали три раза диэтиловым эфиром, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя смесь метил-трет-бутиловый эфир/дихлорметан в качестве элюента. (S)-2метил-М-[(^)-2-метил-1-(5-метил-2-фурил)пропил]пропан-2-сульфинамид получали после удаления растворителя при пониженном давлении (530 мг, 2.06 ммоль, 90% de согласно ЯМР).
Стадия c. Ацетилхлорид (0.366 мл, 5.15 ммоль) добавляли по каплям в метанол (5 мл) при 0°С, получая безводный раствор хлороводорода в метаноле. Полученный раствор добавляли в ^)-2-метил-М[(^)-2-метил-1-(5-метил-2-фурил)пропил]пропан-2-сульфинамид (530 мг, 2.06 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации реакционной смеси и продукт экстрагировали дихлорметаном четыре раза. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дало сырой продукт (310 мг, 2.03 ммоль), который напрямую использовали в последующей реакции.
Стадия d. В 3-[(5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-метоксициклобут-3-ен-1,2-дион (42.3 мг, 0.146 ммоль) добавляли (^)-2-метил-1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амин (30.5 мг, 0.199 ммоль) в этаноле (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 45°С, затем перемешивали при 65°С в течение 5 ч. Над реакционной смесью пропускали ток азота для осторожного удаления большей части растворителя. Добавляли дихлорметан и 1н. раствор хлороводорода и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата. 3-[(5-Фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-2-метил-1-(5метил-2-фурил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (52.4 мг, 0.132 ммоль) получали с выходом 90%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.55 (с, 1H), 8.71 (с, 1H), 8.31 (д, J=9.7 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=11.1, 8.3 Гц, 1H), 7.34 (дд, J=8.3, 3.8 Гц, 1H), 6.22 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.05 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.97 (т, J=8.5 Гц, 1H), 4.33 (с, 2H), 2.27 (с, 3H), 2.18 (дт, J=13.7, 6.8 Гц, 1H), 0.96 (д, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (д, J=6.7 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O4 [M+H]+ 398.2, найдено 398.4.
Пример 3. Синтез 3-[(5,7-дифтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-1-(5-метил-2-фурил)пропил] амино]циклобут-3 -ен-1,2-диона
- 25 035417
н
Стадия а. 3,5-Дифтор-2-метил-бензойную кислоту (5.2 г, 30.2 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (30 мл). Безводный Na2CO3 (3.5 г, 33.2 ммоль, 1.1 экв.) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метилиодид (2.1 мл, 33.2 ммоль, 1.1 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли добавлением воды (200 мл) и продукт экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (4x30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая желтое масло (5.4 г, 96%).
Стадия b. Продукт со стадии а (5.4 г, 29.0 ммоль) растворяли в четыреххлористом углероде (60 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (7.7 г, 43.5 ммоль, 1.5 экв.), затем перекись бензоила (1.4 г, 5.8 ммоль, 0.20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, от 100% гексан до 9:1 гексан: этилацетат), получая целевой продукт в виде желтого масла (7.4 г, 96%).
Стадия c. NH3 в метаноле (7М, 45 мл, 6.4 ммоль) охлаждали до 0°С и добавляли продукт со стадии b (6 г, 22.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Избыток растворителя упаривали и остаток от упаривания разбавляли добавлением воды (50 мл). Полученный твердый осадок фильтровали и промывали водой (2x20 мл), затем гексаном (20 мл), получая целевой продукт (3.4 г, 89%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H6F2NO [M+H]+ 170.04, найдено 170.3.
Стадия d. 4,6-Дифторизоиндолин-1-он со стадии с (3.4 г, 20.1 ммоль) растворяли в концентрированной H2SO4 (40 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 70% HNO3 (1.5 мл, 24.1 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали в течение ночи. Добавляли лед, полученную смесь разбавляли холодной водой (100 мл). Выпавший желтый осадок отфильтровывали, промывали водой (2x50 мл), затем гексаном (50 мл) и сушили в вакууме (3.4 г, 79%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H5F2N2O3 [M+H]+ 215.03, найдено 215.2.
Стадия e. 4,6-Дифтор-7-нитроизоиндолин-1-он со стадии d (3.4 г, 15.9 ммоль) разбавляли добавлением ТГФ (50 мл) и добавляли 10% Pd/C, 50% влажность, (1.7 г, 0.8 ммоль, 5% ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере H2 (шарик) 1 день при комнатной температуре, затем фильтровали через целит и упаривали, получая твердый продукт (2.7 г, 92%).
МС: (ES) m/z вычислено для C8H7F2N2O [M+H]+ 185.05, найдено 185.3.
Стадия f. Смесь 7-амино-4,6-дифторизоиндолин-1-она со стадии е (2.3 г, 12.5 ммоль) и 3,4диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (3.5 г, 25.0 ммоль, 2.0 экв.) в безводном MeOH (15 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и остаток от упаривания разбавляли добавлением МТБЭ:ЕЮАс (1:1, 200 мл), перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок фильтровали, промывали МТБЭ, затем растворяли в MeOH:ДХМ (1:1, 200 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали, получая серое твердое вещество (2.0 г, 54%).
МС: (ES) m/z вычислено для C13H9F2N2O4 [M+H]+ 295.05, найдено 295.3.
Стадия g. В 20-миллилитровую виалу загружали 3-[(5,7-дифтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4метоксициклобут-3-ен-1,2-дион (44.3 мг, 0.144 ммоль), затем (^)-1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амин (25 мг, 0.18 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80°С в течение 2 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью, добавляли реакционную смесь дихлорметан и 1н. раствор хлороводорода. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном.
- 26 035417
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт удаляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и этилацетата. Полученный продукт снова суспендировали в этилацетате и фильтровали. Твердый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 3-[(5,7-дифтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино]-4-[[(^)-1-(5-метил-2-фурил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (22.6 мг, 0.0563 ммоль) с выходом 39%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9.44 (с, 1H), 8.91 (с, 1H), 8.19 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=10.8, 8.6 Гц, 1H), 6.26 (д, J=3.0 Гц, 1H), 6.05 (д, J=3.0 Гц, 1H), 5.07 (дд, J=7.6, 7.6 Гц, 1H), 4.41 (с, 2H), 2.26 (с, 3H), 1.90 (ддкв, J=27, 7.6, 7.3 Гц, 2H), 0.91 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C20Hi7F2N3O4 [M+H]+ 402.1, найдено 402.4.
Пример 4. Синтез 3-((^)-5-фтор-1-метил-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((^)-1-(5-метилфуран-2ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-диона и 3-(((R)-5-фтор-1 -метил-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4((^)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-диона
Стадия а. В перемешиваемый раствор 6-фторизоиндолин-1-она (10 г, 66.2 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (16.72, 165.5 ммоль, 21.8 мл), (Boc)2O (17.3 г, 79.4 ммоль) и каталитическое количество DMAP (100 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По окончании реакции реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат в гексане), получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C13H14FNO3 [M+H]+ 252.3, найдено 252.3.
Стадия b.
1) В перемешиваемый раствор трет-бутил-6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (5.0 г, 19.9 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли LiHMDS (21.89 мл, 21.89 ммоль). После перемешивания раствора в течение 30 мин в смесь добавляли раствор метилиодида (2.82 г, 19.92 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. По окончании реакции смесь гасили насыщенным водным раствором NH4C1, разбавляли EtOAc (100 мл), органический слой промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на сле
- 27 035417 дующей стадии без дополнительной очистки.
2) В перемешиваемый раствор трет-бутил-5-фтор-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-карбоксилата (6.2 г, 66.2 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (79.6 ммоль, 20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции растворитель удаляли, реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc (3x50 мл), органический слой промывали водой и затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (10-80% этилацетат в гексане), получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C9H8FNO [M+H]+ 166.2, найдено 166.2.
Стадия c.
1) В перемешиваемый раствор 6-фтор-3-метилизоиндолин-1-она (2.5 г, 15.1 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли n-BuLi (6.64 мл, 16.61 ммоль, 2.5М раствор в гексане), реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и в смесь добавляли раствор (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил хлорформиата (3.96 г, 18.18 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. По окончании реакции реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, получая (1 S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5 -метилциклогексил 5-фтор-1 -метил-3 -оксоизоиндолин-2-карбоксилат и (1R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 5-фтор-1-метил-3-оксоизоиндолин-2карбоксилат по отдельности.
2) В перемешиваемый раствор одного диастереомера, полученного, как описано выше (1.2 г, 3.45 ммоль), в MeOH (10 мл) добавляли Mg(OMe)2 (10-12 вес.%) в MeOH (17.2 ммоль, 10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании реакции растворитель удаляли, реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 20-60% этилацетата в гексане, получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C9H8FNO [M+H]+ 166.2, найдено 166.2.
Аналогично проводили реакцию со вторым диастереомером, получая другой целевой продукт.
Стадия d.
1) Одно из соединений, полученных на стадии с (0.45 г, 2.72 ммоль), растворяли в концентрированной H2SO4 (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 70% HNO3 (0.34 г, 24.1 ммоль, 2.0 экв.), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли лед, полученную смесь разбавляли холодной водой (10 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: (ES) m/z вычислено для C9H7F2N2O3 [M+H]+ 211.0, найдено 211.2.
Аналогично проводили реакцию с другим энантиомером, получая другой целевой продукт.
2) Одно из соединений, полученных, как описано выше (0.35 г, 1.32 ммоль), и 10% Pd/C (50% влажность, 100 мг) в MeOH (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода (аппарат Парра) 1 ч при 40 фунт/кв.дюйм. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (40 мл), фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное твердое вещество, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (20-100% этилацетат/гексан), получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C9H9FN2O [M+H]+ 181.1, найдено 181.2.
Аналогично проводили реакцию с другим энантиомером, получая другой целевой продукт.
Стадия e. Смесь одного из соединений, полученных на стадии d (170 мг, 0.939 ммоль), и 3,4диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (200 мг, 1.40 ммоль) в безводном метаноле (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток от упаривания перемешивали в этилацетате (10 мл) при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и сушили, получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C14HufN2O4 [M+H]+ 291.1, найдено 291.2.
Аналогично проводили реакцию с другим энантиомером, получая другой целевой продукт.
Стадия f. В 20-миллилитровую виалу загружали одно из соединений, полученных, как описано выше (29.0 мг, 0.100 ммоль), затем тартратную соль (Щ)-1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амина (28.9 мг, 0.100 ммоль) в метаноле (0.5 мл) и триэтиламин (40.5 мг, 0.400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью полученный сырой продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, ис- 28 035417 пользуя в качестве элюента смесь ацетонитрила и воды, получая целевой продукт.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.49 (с, 1H), 8.80 (с, 1H), 8.27 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=11.1, 8.3 Гц, 1H), 7.37 (дд, J=8.2, 3.8 Гц, 1H), 6.27 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.06 (м, 1H), 5.08 (м, 1H), 4.59 (кв, J=6.6 Гц, 1H), 2.27 (с, 3H), 1.92 (м, 2H), 1.36 (д, J=6.6 Гц, 3H), 0.92 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O4 [M+Na]+ 420.1, найдено 420.4.
Другой диастереомер получали аналогичным способом.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.48 (с, 1H), 8.80 (с, 1H), 8.29 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=11.1, 8.2 Гц, 1H), 7.37 (дд, J=8.3, 3.8 Гц, 1H), 6.27 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.09 - 6.04 (м, 1H), 5.13 - 5.05 (м, 1H), 4.65 4.54 (м, 1H), 2.27 (с, 3H), 1.92 (м, 2H), 1.36 (д, J=6.7 Гц, 3H), 0.92 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O4 [M+Na]+ 420.1, найдено 420.3.
Пример 5. Синтез ^)-3-((5-фтор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилфуран2-ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-диона
Стадия g
Стадия a. Смесь метил 2-бром-5-фторбензоата (5.00 г, 21.5 ммоль) и цианида меди (2.12 г, 23.6 ммоль) в ДМФА нагревали при 90°С в течение 1 дня, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5x50 мл), затем насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали в вакууме. Полученный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: (ES) m/z вычислено для C9H6FNO2 [M+H]+ 180.0, найдено 180.0.
Стадия b. В перемешиваемый раствор метил 2-циано-5-фторбензоата (3.85 г, 21.5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (3 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (1.11 г, 26.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем растворитель упаривали, и остаток от упаривания разбавляли добавлением воды (100 мл) и 2М HCl (20 мл). Твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, получая целевой продукт.
МС: (ES) m/z вычислено для C8H4FNO2 [M+H]+ 166.0, найдено 166.0.
Стадия c. В перемешиваемый раствор 2-циано-5-фторбензойной кислоты (1.70 г, 10.3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (105 мл) при -78°С по каплям добавляли 1.6М раствор метиллития в эфире (25.74 мл, 41.2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан), получая 6-фтор-3,3-диметилизоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C10H10FNO [M+H]+ 180.0, найдено 180.0.
Стадия d. Реакционную виалу, содержащую 6-фтор-3,3-диметилизоиндолин-1-он (620 мг, 3.46 ммоль) в концентрированной H2SO4 (1 мл), охлаждали в ледяной бане. Смесь концентрированной H2SO4 (1 мл) с 70%-й HNO3 (0.25 мл, 3.8 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем осторожно гасили льдом и разбавляли до 10 мл холодной водой. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая целевой продукт 6-фтор-3,3-диметил7-нитроизоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C10H9FN2O3 [M+H]+ 225.0, найдено 225.0.
Стадия e. В раствор 6-фтор-3,3-диметил-7-нитроизоиндолин-1-она (0.56 г, 2.50 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре добавляли порошок железа (0.58 г, 10.38 ммоль) и хлорид аммония (1.90 г, 34.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 1 ч. За- 29 035417 тем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали метанолом (20 мл). Фильтрат упаривали досуха, остаток от упаривания разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали в вакууме и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексане) с получением продукта 7-амино-6-фтор-3,3-диметилизоиндолин-1-она.
МС: (ES) m/z вычислено для C10HnFN2O [M+H]+ 195.1, найдено 195.1.
Стадия f. Смесь 7-амино-6-фтор-3,3-диметилизоиндолин-1-она (25 мг, 0.129 ммоль), 3,4диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (22.0 мг, 0.155 ммоль, 1.2 экв.) и раствора HCl в диоксане (4М, 32.3 мкл) в безводном MeOH (0.65 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Растворители удаляли, получая целевой продукт, который напрямую использовали в следующей стадии.
Стадия g. В 20-миллилитровую виалу загружали 3-((5-фтор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-4ил)амино)-4-метоксициклобут-3-ен-1,2-дион, полученный как описано выше, затем тартратную соль (^)-1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амина (115.7 мг, 0.400 ммоль) в метаноле (0.5 мл) и триэтиламин (101 мг, 1.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью, полученный сырой продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и воды. Получали ^)-3-((5-фтор-1,1-диметил-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил) амино)циклобут-3-ен-1,2-дион.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.48 (с, 1H), 8.81 (с, 1H), 8.28 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.47 (дд, J=11.0, 8.2 Гц, 1H), 7.41 (дд, J=8.3, 3.9 Гц, 1H), 6.27 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.09 - 6.03 (м, 1H), 5.08 (м, 1H), 2.27 (с, 3H), 1.92 (м, 2H), 1.43 (с, 6H), 0.92 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C22H22FN3O4 [M+Na]+ 434.1, найдено 434.4.
Пример 6. Синтез ^)-3-((5-фтор-1,1,7-триметил-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-диона
Стадия a. В раствор 7-амино-6-фтор-3,3-диметилизоиндолин-1-она (150 мг, 0.77 ммоль) в AcOH (2 мл) на водяной бане добавляли NIS (244 мг, 1.08 ммоль) порциями при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали на водяной бане в течение 30 мин, гасили водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и затем сушили над MgSO4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат в гексане), получая 7-амино-6-фтор-4-иод-3,3-диметилизоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C10H10FIN2O [M+H]+ 321.0, найдено 321.0.
Стадия b. В раствор 7-амино-6-фтор-4-иод-3,3-диметилизоиндолин-1-она (370 мг, 1.16 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли CsF (705 мг, 4.64 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (435 мг, 3.47 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор палладий(П) (95 мг, 0.116 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (20 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая сырой остаток, который очищали методом хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат в гексане), получая 7-амино-6-фтор-3,3,4триметилизоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C11H13FN2O [M+H]+ 209.1, найдено 209.1.
Стадия c. Смесь 7-амино-6-фтор-3,3,4-триметилизоиндолин-1-она (40 мг, 0.192 ммоль), 3,4диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (32.8 мг, 0.231 ммоль, 1.2 экв.) и раствора HCl в диоксане (4М, 48 мкл) в безводном MeOH (1.0 мл) перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Растворители удаляли, получая целевой продукт, который напрямую использовали в следующей стадии.
Стадия d. В 20-миллилитровую виалу загружали 3-((5-фтор-1,1,7-триметил-3-оксоизоиндолин-4ил)амино)-4-метоксициклобут-3-ен-1,2-дион, полученный, как описано выше, затем тартратную соль (1R)1-(5-метил-2-фурил)пропан-1-амина (222.7 мг, 0.77 ммоль) в метаноле (1.0 мл) и триэтиламин (233 мг, 2.3
- 30 035417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью полученный сырой продукт очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и воды. Получали (R)-3 -((5-фтор-1,1,7 -триметил-3 -оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-(( 1 -(5 -метилфуран-2-ил)пропил) амино)циклобут-3 -ен-1,2-дион.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.41 (с, 1H), 8.83 (с, 1H), 8.31 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.29 (д, J=12.0 Гц, 1H), 6.26 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.12 - 6.02 (м, 1H), 5.08 (м, 1H), 2.41 (с, 3H), 2.27 (с, 3H), 1.90 (м, 2H), 1.49 (с, 6H), 0.92 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C23H24FN3O4 [M+Na]+ 448.2, найдено 448.4.
Пример 7. Синтез ^)-2-(4-хлор-7-((2-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил)амино)-3,4-диоксоциклобут-1ен-1 -ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-4-метоксибензойной кислоты
Стадия a. 1-Литровую круглодонную колбу, содержащую 4-хлоризоиндолин-1-он (25.0 г, 0.149 моль) в концентрированной H2SO4 (50 мл), охлаждали в ледяной бане. Смесь концентрированной H2SO4 (50 мл) с 70%-й HNO3 (10 мл, 0.16 моль, 1.05 экв.) добавляли по каплям, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем осторожно гасили льдом и разбавляли до 1 л холодной водой. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме, получая 4-хлор-7-нитроизоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C8H5ClN2O3 [M-H]- 212.0, найдено 212.0.
Стадия b. В перемешиваемую смесь 4-хлор-7-нитроизоиндолин-1-она (23 г, 108 ммоль) в этаноле при комнатной температуре добавляли порошок железа (18.2 г, 324 ммоль), затем 4М HCl в диоксане (162 мл, 648 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали в вакууме. Остаток от упаривания разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая 7-амино-4-хлоризоиндолин-1-он.
МС: (ES) m/z вычислено для C8H7ClN2O [M+H]+ 183.2, найдено 183.2.
Стадия c. В реакционную виалу, содержащую 7-амино-4-хлоризоиндолин-1-он (250 мг, 1.37 ммоль) в диоксане (10 мл), добавляли метил 2-бром-5-метоксибензоат (502 мг, 2.05 ммоль), карбонат цезия (893 мг, 2.74 ммоль), иодид меди (104 мг, 0.55 ммоль) и (^^)-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (156 мг, 1.1 ммоль). Полученную смесь продували азотом, затем нагревали до 110°С. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч, протекание реакции отслеживали методом LC-MS. После завершения реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гексан), получая метил 2-(7-амино-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-метоксибензоат.
МС: (ES) m/z вычислено для C17H15ClN2O4 [M+H]+ 347.1, найдено 347.1.
Стадия d. Смесь метил 2-(7-амино-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-5-метоксибензоата (160 мг, 0.46 ммоль) и 3,4-диметоксициклобутан-1,2-диона (131 мг, 0.92 ммоль ) в безводном метаноле (5 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, остаток от упаривания перемешивали в этилацетате (5 мл) при 50°С в течение 30 мин, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и сушили, получая целевой продукт метил 2-[4-хлор-7-[(2-метокси-3,4диоксоциклобутил)амино]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-5-метоксибензоат.
- 31 035417
МС: (ES) m/z вычислено для C22H17C1N2O7 [M+H]+ 457.1, найдено 457.1.
Стадия e. В метил 2-(4-хлор-7-((2-метокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-4-метоксибензоат (60 мг, 0.12 ммоль) добавляли ^)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропан-1-амин (22 мг, 0.15 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С, затем упаривали. Остаток от упаривания разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой упаривали. В остаток добавляли ТГФ (5 мл), воду (1 мл) и LiOH (большой избыток). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 60°С в течение 2 ч. Добавляли водный раствор HCl (1н.) и дихлорметан и объединенные органические слои упаривали. Добавляли ТГФ и полученную смесь фильтровали для удаления осадка. Остаток от упаривания очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и воды. Получали ^)-2-(4-хлор-7-((2-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил)амино)-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-:ил) амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-4-метоксибензойной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.12 - 8.03 (м, 2H), 7.59 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.15 - 7.02 (м, 2H), 6.20 (с, 1H), 5.94 (с, 1H), 5.20 - 4.80 (м, 3H), 3.90 (с, 3H), 2.24 (с, 3H), 2.03 - 1.85 (м, 2H), 0.99 (т, J=7.4 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C28H24ClN3O7 [M+H]+ 550.1, найдено 550.3.
Пример 8. Синтез ^)-3-((5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил1 ^)амино)циклобут-3 -ен- 1,2-диона
Стадия a. В 40-миллилитровую виалу добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1.83 г, 15.1 ммоль), 1-(5-метилфуран-2-ил)пропан-1-он (2.0 мл, 15.1 ммоль) и этоксид титана (7.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и гасили декагидратом сульфата натрия (10.2 г). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. После упаривания растворителя получали сырой продукт, который очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана.
Стадия b. В смесь продукта с предыдущей стадии (1122 мг, 4.65 ммоль), ТГФ (17.5 мл) и D2O (0.36 мл) при -55°С добавляли бордейтерид натрия (575 мг, 13.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре 3 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли дихлорметан. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток от упаривания очищали методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира.
Стадия c. Продукт с предыдущей стадии (422 мг, 1.73 ммоль) растворяли в MeOH (5 мл) при 0°С и добавляли ацетилхлорид (400 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью, добавляли смесь метил-трет-бутилового эфира и воды. Водный слой отделяли и подщелачивали раствором бикарбоната натрия (2М). Полученную смесь экстрагировали CHCl3 (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая целевой продукт.
Стадия d. В 3-((5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-метоксициклобут-3-ен-1,2-дион (41.4 мг, 0.150 ммоль) добавляли ^)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропан-1^-1-амин (31.9 мг, 0.228 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 45°С. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли смесь водного HCl (1н.) и дихлорметана. Полученную смесь фильтровали и остаток от упаривания очищали методом препаративной ТСХ, используя в качестве элюента этилацетат. Получали (R)-3-((5фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил-1^)амино)циклобут-3-ен-1,2дион.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ 9.47 (с, 1H), 8.70 (с, 1H), 8.25 (с, 1H), 7.46 (дд, J=11.2, 8.2 Гц, 1H), 7.33 (дд, J=8.2, 3.7 Гц, 1H), 6.25 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.06 - 6.03 (м, 1H), 4.32 (с, 2H), 2.26 (с, 3H), 2.00 - 1.80 (м, 2H), 0.90 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C20DH17FN3O4 [M+H]+ 385.1, найдено 385.4.
Пример 9. Синтез ^)-3-((5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилоксазол-2ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-диона
- 32 035417
Стадия а. В 40-миллилитровую виалу добавляли ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановую кислоту (1.00 г, 4.92 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (HATU, 1.96 г, 5.16 ммоль), ДМФА (6 мл) и триэтиламин (1.51 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и добавляли проп-2-ин-1-амин (378 мкл, 5.90 ммоль). Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли добавлением воды и диэтилового эфира и экстрагировали диэтиловым эфиром (6х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток от упаривания очищали методом хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и дихлорметана в качестве элюента.
Стадия b. В 40-миллилитровую виалу добавляли хлорид золота (128 мг, 0.424 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и продукт с предыдущей стадии (501 мг, 2.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли смесь насыщенного раствора хлорида аммония и метил-трет-бутилового эфира. Полученную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток от упаривания очищали методом хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и гексана в качестве элюента.
Стадия с. В перемешиваемый раствор продукта с предыдущей стадии (301 мг, 1.25 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли смесь воды и гексана. Водный слой отделяли и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х) и смесью хлороформ/изопропанол (2/1, об./об.) (2х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая целевой продукт.
Стадия d. В 3-((5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-метоксициклобут-3-ен-1,2-дион (42.4 мг, 0.154 ммоль) добавляли ^)-1-(5-метилоксазол-2-ил)пропан-1-амин (25.9 мг, 0.185 ммоль) в метаноле (0.5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью, добавляли смесь водного HCl (1н.) и дихлорметана. Полученную смесь фильтровали и остаток от упаривания очищали методом препаративной ТСХ, используя смесь дихлорметана и ацетонитрила (1/1, об./об.) в качестве элюента. Получали ^)-3-((5-фтор-3-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-4-((1-(5-метилоксазол-2ил)пропил)амино)циклобут-3-ен-1,2-дион.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9.63 (с, 1H), 8.73 (с, 1H), 8.48 (д, J=7.5 Гц, 1H), 7.49 (дд, J=11.2, 8.2 Гц, 1H), 7.36 (дд, J=8.3, 3.8 Гц, 1H), 6.87 (д, J=1.4 Гц, 1H), 5.33 - 5.20 (м, 1H), 4.34 (с, 2H), 2.32 (д, J=1.2 Гц, 3H), 2.09 - 1.87 (м, 2H), 0.93 (т, J=7.4 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C19H17FN4O4 [M+H]+ 385.1, найдено 385.4.
Пример 10. Синтез ^)-2-(4-хлор-7-((2-((1-(5-метилфуран-2-ил)пропил)амино)-3,4-диоксоциклобут1-ен-1-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида
- 33 035417
Стадия а. 4-Литровую колбу Эрленмейера, содержащую 3-хлор-2-метилбензойную кислоту (100.0 г, 0.586 моль) в концентрированной H2SO4 (500 мл), охлаждали в ледяной бане. Добавляли по каплям 70% HNO3 (45.2 мл, 0.703 моль, 1.2 экв.), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем осторожно гасили льдом и разбавляли до 4 л холодной водой. Белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в высоком вакууме, получая смесь 3-хлор-2-метил-6-нитробензойной кислоты и 3-хлор-2-метил-5-нитробензойной кислоты в соотношении 3:1.
МС: (ES) m/z вычислено для C8H5ClNO4 [M-H]- 214.0, найдено 214.0.
Стадия b. Смесь изомерных кислот с предыдущей стадии (50 г, 232.0 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (200 мл), добавляли безводный Na2CO3 (27.0 г, 255.2 ммоль, 1.1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метилиодид (15.9 мл, 255.2 ммоль, 1.1 экв.) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли добавлением воды (1.2 л) и продукт экстрагировали эфиром (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (4x100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая продукт.
Стадия с. Смесь изомерных сложных эфиров с предыдущей стадии (49.7 г, 216.5 ммоль) растворяли в CCl4 (400 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (57.8 г, 324.7 ммоль, 1.5 экв.), а затем перекись бензоила (10.4 г, 43.2 ммоль, 0.20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток от упаривания очищали методом хроматографии на силикагеле (от 100:0 до 9:1 гекс:ЕЮАс), получая продукт в виде единственного изомера.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8.07 (д, J=9.2 Гц, 1H), 7.65 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.63 (с, 2H), 4.01 (с, 3H).
Стадия d. Смесь продукта с предыдущей стадии (316 мг, 1.02 ммоль), 2-аминоацетамида гидрохлорида (171 мг, 1.55 ммоль) и триэтиламин (427 мкл, 3.06 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли смесь водного раствора HCl (1н.) и воды. Полученную смесь фильтровали и остаток от упаривания промывали водным раствором HCl (1н.) и водой, получая целевой продукт.
Стадия е. В перемешиваемую смесь продукта с предыдущей стадии (249 мг, 0.925 ммоль) в этаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли порошок железа (158 мг, 2.68 ммоль), затем 4 М HCl в диоксане (0.46 мл, 1.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь разбавляли добавлением метанола. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат упаривали для удаления метанола и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои упаривали, получая целевой продукт.
Стадия f. Смесь продукта с предыдущей стадии (131 мг, 0.55 ммоль) и 3,4-диметоксициклобутан1,2-диона (118 мг, 0.83 ммоль) в безводном метаноле (2 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли этилацетат. Полученную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и сушили, получая целевой продукт.
Стадия g. В 2-(4-хлор-7-((2-метокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)-1-оксоизоиндолин-2ил)ацетамид (39.9 мг, 0.114 ммоль) добавляли ^)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропан-1-амин (23.0 мг, 0.165 ммоль) в этаноле (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. После аккуратного удаления большей части растворителя продуванием азота над реакционной смесью добавляли смесь водного раствора HCl (1н.) и дихлорметана. Полученную смесь фильтровали и остаток от упаривания промывали водой, дихлорметаном и метил-трет-бутиловым эфиром. Получали (И)-2-(4-х. юр-7-((2-(( 1 -(5 -метилфуран-2-ил)пропил)амино)-3,4-диоксоциклобут-1 -ен-1 -ил)амино)-1
- 34 035417 оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.74 (с, 1H), 9.12 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.67 - 7.52 (м, 3H), 7.27 - 7.18 (м, 1H), 6.25 (д, J=3.1 Гц, 1H), 6.06 - 6.02 (м, 1H), 5.18-5.08 (м, 1H), 4.48 (с, 2H), 4.11 (с, 2H), 2.25 (с, 3H), 2.01 - 1.80 (м, 2H), 0.90 (т, J=7.3 Гц, 3H).
МС: (ES) m/z вычислено для C22H21ClN4O5 [M+Na]+ 479.1, найдено 479.0.
Приведенные ниже соединения получали способами синтеза, аналогичными описанным в настоящем тексте, с соответствующими реагентами и характеризовали методами МС (масс-спектрометрия) и ЯМР, как показано в табл. 1.
Таблица 1 Характеристики соединений
ЯМР МС
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 8.06 (д, J = 8.6 Гц, 1Н), 7.67 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.56 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.11 (д, J = 2.5 Гц, 1Н), 7.02 (дд, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 6.19 (с, 1Н), 5.95 5.91 (м, 1Н), 5.28 - 5.20 (м, 1Н), 4.93 - 4.90 (м, 2Н), 3.88 (с, ЗН), 2.23 (с, ЗН), 2.08 - 1.88 (м, 2Н), 0.99 (т, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C28H25C1N4O6 [М + Н]+ 549.2, найдено 549.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 11.89 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 9.14 (д, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.69 - 7.53 (м, ЗН), 7.32 - 7.16 (м, 2Н), 6.26 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.06 - 6.03 (м. 1Н), 5.20 - 5.12 (м, 1Н), 4.97 (с, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 2.06 (с, ЗН), 2.02 - 1.83 (м, 2Н), 0.93 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C26H24N4O5 [М + Na]+ 495.2, найдено 495.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 7.94 (д, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.50 - 7.31 (м, 4Н), 6.19 (д, J = 3.2 Гц, 1Н), 5.96 - 5.93 (м, 1Н), 5.22 - 5.12 (м, 1Н), 4.83 (с, 2Н), 2.45 (с, ЗН), 2.25 (с, ЗН), 2.06 - 1.86 (м, 2Н), 0.99 (т, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C28H24FN3O6 [М Н]- 516.2, найдено 516.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9.81 (с, 1Н), 9.14 (д, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.88 (д, J = 9.1 Гц, ЗН), 7.72 - 7.55 (м, 2Н), 7.25 (д, J = 7.1 Гц, 1Н), 6.45 (д, J = 10.1 Гц, 1Н), 6.27 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.07 - 6.04 (м, 1Н), 5.20 5.12 (м, 1Н), 4.89 (с, 2Н), 2.27 (д, J = 1.1 Гц, ЗН), 2.06 - 1.80 (м, 2Н), 0.93 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C25H22N4O5 [М + Н]+ 459.2, найдено 459.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 8.10 - 7.99 (м, 1Н), 7.55 - 7.37 (м, 2Н), 7.14 - 6.99 (м, 2Н), 6.19 (д, J = 3.2 Гц, 1Н), 5.96 - 5.93 (м, 1Н), 5.21 - 5.11 (м, 1Н), 3.89 (с, ЗН), 4.83 (с, 2Н), 2.25 (с, ЗН), 2.07 - 1.88 (м, 2Н), 0.99 (т, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C28H24FN3O7 [М + Na]+ 556.2, найдено 556.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9.27 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н), 8.11 (д, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.25 (д, J = 12.6 Гц, 1Н), 6.26 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.07 - 6.04 (м, 1Н), 5.12 - 5.03 (м, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.88 (с, ЗН), 2.27 (с, ЗН), 1.99 1.82 (м, 2Н), 0.92 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O5 [М + Na]+ 436.2, найдено 436.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9.17 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.98 (д, J = 9.1 Гц, 1Н), 7.25 (д, J = 10.5 Гц, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.07 - 6.04 (м, 1Н), 5.11 - 5.03 (м, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 3.82 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН), 1.99 1.82 (м, 2Н), 0.92 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O5 [М + Na]+ 436.2, найдено 436.0.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 8.14 - 8.08 (м, 1Н), 7.27 - 7.23 (, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.00 - 5.96 (м, 1Н), 5.20 - 5.05 (м, 1Н), 4.61 (с, 2Н), 4.33 (с, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 2.15 1.90 (м, 2Н), 1.02 (т, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C22H21FN4O5 [М + Н]+ 441.2, найдено 441.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9.76 (с, 1Н), 9.15 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.70 - 7.63 (м, 2Н), 7.52 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.39 (д, J = 3.0 Гц, 1Н), 7.25 (дд, J = 8.7, 3.1 Гц, 1Н), 6.23 (д, J = 3.2 Гц, 1Н), 6.04 - 6.00 (м, 1Н), 5.17 - 5.08 (м, 1Н), 4.79 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 2.23 (с, ЗН), 2.06 - 1.78 (м, 2Н), 0.89 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C28H24C1N3O7 [М + Н]+ 550.1, найдено 550.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 8.12 - 8.05 (м, 1Н), 7.95 (д, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.58 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.39 - 7.33 (м, 2Н), 6.22 - 6.18 (м, 1Н), 5.95 - 5.91 (м, 1Н), 5.20 - 4.80 (м, ЗН), 2.46 (с, ЗН), 2.24 (с, ЗН), 2.12 1.82 (м, 2Н), 0.99 (т, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C28H24C1N3O6 [М + Н]+ 534.1, найдено 534.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.78 (с, 1Н), 9.14 (д, J = 9.1 Гц, 1Н), 7.78 - 7.20 (м, 9Н), 6.23 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.05 - 6.00 (м, 1Н), 5.20 5.10 (м, 1Н), 4.95 - 4.83 (м, 2Н), 2.23 (с, ЗН), 2.03 - 1.77 (м, 2Н), 0.90 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C27H24N4O5 [М + Na]+ 507.2, найдено 507.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 7.48 (д, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.34 (д, J = 7.8 Гц, 1Н), 6.21 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 5.98 - 5.95 (м, 1Н), 5.20 - 5.10 (м, 1Н), 4.37 (с, 2Н), 2.37 (с, ЗН), 2.28 (д, J = 1.0 Гц, ЗН), 2.08 - 1.88 (м, 2Н), 1.01 (т, 1 = 7.4Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H21N3O4 [М -Н]- 378.1, найдено 378.3.
- 35 035417
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 12.08 (с, 1Н), 9.80 (с, 1Н), 9.11 (д, J = 9.0 Гц, 1Н), 7.71 (дд, J = 7.1, 2.0 Гц, 1Н), 7.64 - 7.53 (м, 2Η), 7.44 - 7.38 (μ, 1Η), 7.24 (д, J = 7.0 Гц, 1Η), 6.30 (д, J = 6.8 Гц, 1Н), 6.24 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.04 - 6.01 (м, IH), 5.20 - 5.10 (μ, 1Η), 4.93 (с, 2Η), 2.24 (с, ЗН), 2.00 - 1.77 (м, 2Η), 0.91 (τ, J = 7.4 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C25H22N4O5 [М + Na]+ 481.2, найдено 481.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.10 - 6.90 (м, 2Η), 6.15 (д, J = 3.1 Гц, IH), 5.89 - 5.85 (м, IH), 5.25 5.15 (м, IH), 4.19 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 2.22 (с, ЗН), 1.85 - 1.60 (м, 2Н), 0.97 - 0.85 (м, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H21N3O5 [М - Н]394.1, найдено 394.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.38 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 8.18 (д, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.31 (д, J = 11.8 Гц, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.06 - 6.02 (м, 1Н), 5.12 - 5.00 (м, 1Н), 4.26 (с, 2Н), 2.25 (с, 6Н), 1.98 - 1.80 (м, 2Н), 0.90 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H20FN3O4 [М + Н]+ 398.1, найдено 398.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.70 (с, 1Н), 8.73 (с, 1Н), 8.52 (д, J = 9.7 Гц, 1Н), 7.49 (дд, J = 11.2, 8.2 Гц, 1Н), 7.36 (дд, J = 8.3, 3.9 Гц, 1Н), 6.88 (д, J = 1.5 Гц, 1Н), 5.23 - 5.15 (м, 1Н), 4.34 (с, 2Н), 2.32 (д, J = 1.2 Гц, ЗН), 2.29 - 2.21 (м, 1Н), 0.95 (д, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.92 (д, J = 6.7 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H19FN4O4 [М + Н]+ 399.1, найдено 399.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 10.62 (с, 1Н), 9.04 (с, 1Н), 8.55 (с, 1Н), 7.94 - 7.84 (м, 1Н), 6.88 (д, J = 9.9 Гц, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.07 - 6.04 (м, 1Н), 5.13 - 5.01 (м, 1Н), 4.28 (с, 2Н), 2.27 (д, J = 1.0 Гц, ЗН), 1.99-1.81 (м, 2Н), 0.92 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H18FN3O5 [М + Н]+ 400.1, найдено 400.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.49 (с, 1Н), 8.91 (с, 1Н), 8.24 (д, J = 9.7 Гц, 1Н), 7.61 (дд, J = 10.9, 8.6 Гц, 1Н), 6.21 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.05 6.02 (м, 1Н), 5.00 - 4.91 (м, 1Н), 4.41 (с, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 2.21 - 2.11 (м, 1Н), 0.95 (д, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.87 (д, J = 6.7 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H19F2N3O4 [М + Н]+ 416.1, найдено 416.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.59 (с, 1Н), 8.93 (с, 1Н), 8.30 (д, J = 9.8 Гц, 1Н), 7.77 (д, J = 10.6 Гц, 1Н), 6.21 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.04 (д, J = 3.0 Гц, 1Н), 5.01 - 4.93 (м, 1Н), 4.32 (с, 2Н), 2.26 (д, J = 1.2 Гц, ЗН), 2.23 - 2.13 (м, 1Н), 0.95 (д, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.87 (д, J = 6.7 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H19C1FN3O4 [М + Н]+ 432.1, найдено 432.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.50 (с, 1Н), 8.82 (с, 1Н), 8.08 - 8.00 (м, 2Н), 7.93 (с, 1Н), 6.27 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.08 - 6.05 (м, 1Н), 5.13 5.02 (м, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 2.28 (с, ЗН), 2.00 - 1.80 (м, 2Н), 0.92 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H17C12N3O4 [М + Н]+ 434.1, найдено 434.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.83 (с, 1Н), 9.15 (д, J = 9.5 Гц, 1Н), 7.66 - 7.55 (м, ЗН), 7.29 - 7.20 (м, 1Н), 6.23 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.07 6.03 (м, 1Н), 5.08 - 5.00 (м, 1Н), 4.50 (с, 2Н), 4.14 (с, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 2.25 - 2.13 (м, 1Н), 0.97 (д, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.88 (д, J = 6.7 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C23H23C1N4O5 [М + Na]+ 493.1, найдено 493.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.49 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.08 (д, J = 9.8 Гц, 1Н), 7.68 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.38 (д, J = 8.1 Гц, 1Н), 6.22 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.06 - 6.02 (м, 1Н), 5.00 - 4.92 (м, 1Н), 4.32 (с, 2Н), 2.27 (с, ЗН), 2.24 - 2.09 (м, 1Н), 0.96 (д, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.87 (д, J = 6.7 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C21H20C1N3O4 [М + Н]+ 414.1, найдено 414.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 11.55 (с, 1Н), 9.82 (с, 1Н), 8.16-8.00 (м, 2Н), 6.30 - 6.22 (м, 1Н), 6.07 6.02 (м, 1Н), 5.14-5.02 (м, 1Н), 2.25 (с, ЗН), 2.04 - 1.75 (м, 2Н), 0.91 (т, J = 6.5 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H15C12N3O5 [М + Na]+ 470.0, найдено 470.2.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОДб) δ 9.53 (с, 1Н), 8.93 (с, 1Н), 8.23 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.76 (д, J = 10.6 Гц, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.06 - 6.02 (м, 1Н), 5.12 - 5.00 (м, 1Н), 4.32 (с, 2Н), 2.25 (с, ЗН), 1.99 - 1.80 (м, 2Н), 0.90 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H17C1FN3O4 [М + Н]+ 418.1, найдено 418.4.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.43 (с, 1Н), 8.57 (с, 1Н), 8.08 - 7.98 (м, 1Н), 7.68 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.38 (д, J = 8.1 Гц, 1Н), 6.26 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.06 - 6.03 (м, 1Н), 5.12 - 5.00 (м, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 1.99 - 1.80 (м, 2Н), 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C20H18C1N3O4 [М + Na]+ 422.1, найдено 422.0.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9.85 (с, 1Н), 9.35 (д, J = 8.9 Гц, 1Н), 8.93 (с, 1Н), 7.63 - 7.55 (м, 2Н), 6.84 (с, 1Н), 5.35 - 5.25 (м, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 2.29 (с, ЗН), 2.07 - 1.85 (м, 2Н), 0.92 (т, 1 = 7.3 Гц. ЗН). МС: (ES) m/z вычислено для C19H17C1N4O4 [М + Н]+ 401.1, найдено 401.0.
- 36 035417
C19H13C1F3N3O4 ГМ + Η + 440.1, найдено вычислено
C21DH19C1N3O4 М +
Н + 415.1.
вычислено
C20DH17C1N3O4 М +
Н + 401.1.
вычислено
C23DH23C1N3O4 М +
Н + 443.1.
вычислено
C22DH21C1N3O4 М +
Н + 429.1.
вычислено
C21H19C12N3O4 М +
Н + 448.1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.70 с, 1Н , 9.08 д, J = 9.3 Гц, 1Н .
8.90 с, 1Н , 7.59 - 7.52 м, 1Н , 7.41 т, J = 8.8 Гц, 1Н , 6.25 д, J = 3.1 Гц.
1Н), 6.06 - 6.02 (м, 1Н), 5.19 - 5.09 м, 1Н , 4.45 с, 2Н , 2.25 с, ЗН).
2.01 - 1.80 м, 2Н , 0.91 т, J = 7.3
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
10.01 с, 1Н , 9.80 д, J = 9.4 Гц, 1Н .
8.96 с, 1Н , 7.61 д, J = 8.7 Гц, 1Н
7.52 д, J = 8.7 Гц, 1Н , 6.65 д, J =
3.2 Гц, 1Н , 6.19 д, J = 3.2 Гц, 1Н .
6.17 - 6.05 м, 1Н , 4.37 с, 2Н , 2.31
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.75 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н), 7.63 - 7.55 м, 2Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.06
- 6.02 м, 1Н , 4.46 с, 2Н , 3.06 с.
ЗН), 2.25 с, ЗН), 2.00 - 1.80 м, 2Н .
0.90 т, J =7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.78 с, 1Н , 9.15 с, 1Н , 7.64 - 7.57 м, 2Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.05
- 6.02 (м, 1Н), 4.85 (т, J = 5.4 1ц.
ГН), 4.53 с, 2Н , 3.65 - 3.52 м, 4Н .
2.25 с, ЗН), 2.03 - 1.78 м, 2Н , 0.90 т, J = 7.4 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.76 с, 1Н , 9.16 с, 1Н , 8.93 с, 1Н .
7.59 с, 2Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н .
6.05 - 6.02 м, 1Н , 4.36 с, 2Н , 2.25 с, ЗН), 2.00 - 1.80 м, 2Н , 0.90 т, J = 7.3 Гц, ЗН).
вычислено
C22DH21C1N3O5 М +
Na + 467.1, найдено вычислено
C21DH20N3O4 М +
Н+ 381.2.
вычислено
C22H22C1N3O4 М
Н+ 428.1.
вычислено
C19H15C12N3O4 М +
Н+ 420.0.
вычислено
C21H20C1N3O4 М +
Н+ 414.1.
вычислено
C22H23N3O5 М +
Na + 432.2, найдено вычислено
C20H18FN3O4 М +
Н+ 384.1.
вычислено
C23H25N3O5 М +
Н+ 424.2.
вычислено
C19H17N3O4 М +
Na+ 374.1.
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.83 (с, 1Н), 9.16 (д, J = 9.5 1ц, 1Н).
8.92 с, 1Н , 7.59 д, J = 8.7 Гц, 1Н .
7.53 (д J = 8.7 Гц, 1Н , 6.22 д, J =
3.1 1ц, 1Н), 6.05 - 6.02 (м, 1Н), 5.06
- 4.98 м, 1Н , 4.36 с, 2Н , 2.26 с.
ЗН), 2.24 - 2.13 Μ, 1Н , 0.96 д, J =
6.7 Гц, ЗН), 0.86 д, J = 6.7 Гц, ЗН).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.74 с, 1Н , 9.18 д, J = 8.6 Гц, 1Н .
8.69 с, 1Н , 7.62 - 7.47 м, 2Н , 7.17 д, J = 7.3 Гц, 1Н , 6.26 (д, J = 3.1 Гц.
1Н), 6.06 - 6.02 (м, 1Н), 5.42 - 5.28 м, 1Н , 4.36 с, 2Н , 2.24 с, ЗН).
1.55 д, J = 6.9 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.86 (с, 1Н), 9.21 (с, 1Н), 7.65 - 7.55 м, 2Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.04 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 2.92 с, ЗН), 2.24 с, ЗН), 2.00 - 1.80 м, 2Н , 1.55 с.
6Н , 0.90 (т, J = 7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.77 с, 1Н , 9.13 с, 1Н , 7.60 - 7.47 м, 2Н , 7.18 (д, J = 7.3 Гц, 1Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.06 - 6.02 м.
ГН), 4.45 с, 2Н , 3.04 с, ЗН), 2.25 с
ЗН), 2.00 - 1.80 (м, 2Н , 0.91 т, J =
7.3 Гц, ЗН
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.86 с, 1Н , 9.28 - 8.96 м, 2Н , 7.64
- 7.48 (м, 2Н , 6.30 - 6.16 (м, 1Н .
6.07 - 5.95 (м, 1Н), 2.23 (с, ЗН), 1.98
1.78 (м, 2Н , 1.55 с, 6Н , 0.93 0.83 (м, ЗН)
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.82 с, 1Н , 9.19 д, J = 8.9 Гц, 1Н .
9.05 с, 1Н , 7.61 - 7.53 м, 2Н , 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.05 - 6.02 м.
ГН), 5.20 - 5.10 (м, 1Н , 2.24 с, ЗН).
2.01 - 1.80 (м, 2Н), 1.55 (с, 6Н), 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.77 с, 1Н , 9.13 (д, J = 9.0 Гц, 1Н .
7.59 - 7.48 (м, 2Н , 7.19 д, J = 7.2
Гц, 1Н , 6.25 д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.05
- 6.02 (м, 1Н), 5.20 - 5.09 (м, 1Н).
4.51 с, 2Н , 3.65 (т, J = 5.3 Гц, 2Н .
3.54 (т, J = 5.4 Гц, 2Н , 3.24 с, ЗН).
2.25 с, ЗН), 2.00 - 1.81 м, 2Н , 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.84 с, 1Н , 9.21 д, J = 8.8 Гц, ГН .
9.06 с, 1Н , 7.63 - 7.54 м, 2Н , 6.53
6.44 (м, 2Н , 5.22 - 5.12 м, ГН .
2.01 - 1.83 (м, 2Н , 1.56 с, 6Н , 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ
9.79 с, 1Н , 9.13 (д, J = 8.9 Гц, ГН .
7.59 - 7.48 (м, 2Н , 7.19 д, J = 7.3
Гц, ГН , 6.25 д, J = 3.1 Гц, 1Н , 6.05
- 6.02 (м, 1Н), 5.19 - 5.09 (м, 1Н).
4.86 - 4.82 м, 1Н , 4.54 с, 2Н , 3.63
- 3.51 (м, 4Н), 2.25 (с, ЗН), 2.01 1.80 м, 2Н , 0.91 т, J = 7.3 Гц, ЗН)
1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-аб δ
9.79 с, 1Н , 9.20 д, J = 8.8 Гц, 1Н .
8.95 с, 1Н , 7.65 - 7.58 м, 2Н , 6.53
Д, 1 = З.ЗГц, 1НГ6.48 д, 1 = З.ЗГц.
1Н), 5.23 - 5.13 (м, 1Н), 4.38 (с, 2Н).
2.04 - 1.82 м, 2Н , 0.93 т, J = 7.3
- 37 035417
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 9.76 (с, 1Н), 9.16 (д, J = 9.0 Гц, 1Н), 8.92 (с, 1Н), 7.59 (с, 2Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.05 - 6.02 (м, 1Н), 5.19 - 5.09 (м, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 2.25 (с, ЗН), 2.01 - 1.80 (м, 2Н), 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН),___________________________
МС: (ES) m/z вычислено для
C20H18C1N3O4 [М + Н]+ 400.1, найдено 400.0.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 9.84 (с, 1Н), 9.15 (д, J = 9.5 Гц, 1Н), 8.69 (с, 1Н), 7.54 - 7.46 (м, 2Н), 7.18 (д, J = 6.7 Гц, 1Н), 6.22 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.05 - 6.02 (м, 1Н), 5.07 - 4.99 (м, 1Н), 4.37 (с, 2Н), 2.26 (с, ЗН), 2.23 - 2.13 (м, 1Н), 0.96 (д, J = 6.7 Гц, ЗН), 0.86 (д, J = 6.7 Гц, ЗН).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 9.77 (с, 1Н), 9.13 (д, J = 8.9 Гц, 1Н), 8.69 (с, 1Н), 7.58 - 7.48 (м, 2Н), 7.17 (д,1 = 7.1Гц, 1Н), 6.25 (д, J = 3.1 Гц, 1Н), 6.05 - 6.02 (м, 1Н), 5.20 - 5.09 (м, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 2.25 (с, ЗН), 2.02 - 1.80 (м, 2Н), 0.91 (т, J = 7.3 Гц, ЗН).
МС: (ES) m/z вычислено для
C21H21N3O4 [М + Н]+ 380.1, найдено 380.1.
МС: (ES) m/z вычислено для
C20H19N3O4 [М + Н]+ 366.1, найдено 366.1.
Биологический пример 1. Анализ связывания лиганда по активности CXCR2.
Анализ связывания лиганда можно применять для определения способности потенциальных CXCR2 антагонистов блокировать взаимодействие между CXCR2 и каким-либо из его лигандов. HEK293 клетки, устойчиво экспрессирующие CXCR2, или человеческие нейтрофилы, экспрессирующие CXCR2, центрифугировали и снова суспендировали в аналитическом буфере (20 мМ HEPES рН 7.1, 140 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 5 мМ MgCl2, 0.1% азид натрия, с 0.1% альбумина бычьей сыворотки) до концентрации 5х105 клеток/мл. Анализ связывания проводили следующим образом: скринируемые соединения подвергали серийными разбавлениям из максимальной концентрации 20 мкМ и добавляли в каждую лунку, содержащую соединение, по 0.1 мл суспензии клеток, содержащей 5х104 клеток (для HEK-293 клеток) или 3х104 клеток (для человеческих нейтрофилов). Затем добавляли 0.1 мл ’^-меченого CXCL8 (получен от PerkinElmer; Waltham, MA), разведенного в аналитическом буфере до финальной концентрации ~50 пкМ, что давало значение ~1 мкКи на лунку, планшеты закрывали и инкубировали примерно 3 ч при 25°С на платформе со встряхиванием. Реакционные растворы фильтровали при отсасывании на GF/B стеклянных фильтрах, предварительно смоченных в 0.3%-м растворе полиэтиленимина (PEI), на вакуумном харвестере клеток (Packard Instruments; Meriden, CT). Сцинтилляционную жидкость (50 мкл; Microscint 20, Packard Instruments) добавляли в каждую лунку, планшеты закрывали и измеряли радиоактивность в сцинтилляционном счетчике Top Count (Packard Instruments). Использовали контрольные лунки, содержащие либо только разбавитель (для общего числа импульсов), либо 20 мкМ соединения для вычисления процента полного ингибирования соединения. Использовали компьютерную программу Prism от GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) для вычисления значений IC50. Значения IC50 представляют собой концентрации, необходимые для снижения связывания меченого CXCR8 с рецептором на 50%. Соединения на фиг. 1, имеющие в анализе связывания значение IC50 меньше 100 нМ помечены (+++); от 100 до 1000 нМ помечены (++); меньше или равно 20 мкМ, но больше 1000 нМ, помечены (+).
Биологический пример 2. Анализ миграции/хемотаксиса.
Анализ миграции в сыворотке крови применяется для определения эффективности потенциальных антагонистов рецептора в блокировании миграции, опосредуемой хемокиновыми рецепторами, такими как CXCR2. Данный анализ стандартно проводили с применением микрокамерной системы ChemoTX® с поликарбонатной мембраной, имеющей размер пор 5 мкм. Для начала такого анализа клетки, экспрессирующие хемокиновый рецептор (в данном случае нейтрофилы, выделенные из цельной человеческой крови), выделяли центрифугированием при 400xg при комнатной температуре, затем суспендировали в концентрации 4 миллиона/мл в сыворотке крови человека. Тестируемое соединение подвергали серийным разбавлениям от максимальной финальной концентрации 10 мкМ (или эквивалентный объем растворителя (ДМСО)) и затем добавляли в смесь клетки/сыворотка. Отдельно помещали рекомбинатный человеческий CXCL5 (ENA-78) в его EC50 концентрации (10 нМ) в нижние лунки планшета ChemoTX®. Поликарбонатную мембрану с размером пор 5 мкм помещали на планшет и 20 мкл смеси клетки/соединение переносили на каждую лунку мембраны. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 45 мин, после чего убирали поликарбонатную мембрану и добавляли 5 мкл ДНК-интеркалирующего агента CyQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA) в нижние лунки. Интенсивность флуоресценции, соответствующую числу мигрировавших клеток, измеряли с помощью флуоресцентного планшет-ридера Spectrafluor Plus (TECAN, San Jose, CA).
В настоящем тексте описаны частные варианты осуществления, включая наилучший известный авторам изобретения способ практической реализации изобретения. При изучении вышеизложенного описания квалифицированному специалисту в данной области могут стать очевидными вариации описанных вариантов осуществления, и квалифицированные специалисты могут применять такие вариации на практике. Соответственно, подразумевается, что настоящее изобретение может быть реализовано на практике отличающимся от изложенного в настоящем тексте образом, и настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, охарактеризованного в прилагаемой формуле изобретения, в рамках действующего законодательства. Кроме того, любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариантах охватывается настоящим изобретением, если иное не указано в
- 38 035417 настоящем тексте или иным образом явно противоречит контексту.
Все публикации, патентные заявки, учетные номера и другие указанные в настоящем тексте источники включены в настоящий текст посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были специально и по отдельности указаны как включенные в настоящий текст посредством ссылки.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (I)
    где R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, CN, С1.4алкила, С1.4алкоксигруппы и С1.4галогеналкила;
    R3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, CH2CF3 и СУСУ;
    R выбран из группы, состоящей из H и D;
    R4 выбран из группы, состоящей из H, С1.8алкила, -Y и С1.4алкилен^; где Y представляет собой 610-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащие от одного до пяти гетероатомов в качестве вершин цикла, выбранных из N, О и S, и каждый R4 необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, \Tna^/^\x τ'» c tv τη a^/^\-\Tn ay» b ж τη an b z-vr» a о //-\x •xTT'»aT'»b χτηΗΓ/^χ y»b y»c y»a y»b
    -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR R , -OR , -S(O)2NR R , -NR S(O)2R и -R , где каждый R и R независимо выбран из атома водорода, С1.4алкила, C1.4гидроксиалкила и C1.4галогеналкила, и Rc выбран из С1-4 алкила, С1.4гидроксиалкила и С1.4галогеналкила;
    R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, С1.4алкила, С1.4алкоксигруппы и CN;
    R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, С1.4алкила, С1.4гидроксиалкила и С1.4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O);
    X представляет собой CH или N;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3a представляет собой этил или изопропил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой D.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из H, Cl и F.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из H и С1.4алкила.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой С1.8алкил, необязательно замещенный заместителями -галоген, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, ab a b a c a ab ab a ab a b
    -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , -NR R , -OR , -S(O)2NR R и -NR S(O)2R .
  11. 11. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia)
    где R1 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3;
    R3b выбран из группы, состоящей из H и D;
    R4 выбран из группы, состоящей из H и С1.8алкила, где С1.8алкил необязательно замещен заместите- 39 035417 лями -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaRb и -ORa, где каждый Ra и Rb независимо выбран из атома водорода, С^алкила, С^гидроксиалкила и C1.4галогеналкила, и Rc выбран из С1-4ялкила, C1-4гидроксиалкила и C1-4галогеналкила;
    R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl и CH3;
    R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила, C1-4гидроксиалкила и C1-4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой Н; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
  13. 13. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой D; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
  14. 14. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib)
    где R1 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3;
    R3b выбран из группы, состоящей из H и D;
    R4 выбран из группы, состоящей из H и C1-8алкила, где C1-8алкил необязательно замещен заместителями -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaRb и -ORa, где каждый Ra и Rb независимо выбран из атома водорода, ^^алкила, ^^гидроксиалкила и C1-4галогеналкила, и Rc выбран из (/—.длкила, C1-4гидроксиалкила и C1-4галогеналкила;
    R5a и R5b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl и CH3;
    R6a и R6b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-4алкила, C1-4гидроксиалкила и C1-4галогеналкила; или необязательно R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой Н; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
  16. 16. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3b представляет собой D; R4 представляет собой H или CH3; R5a представляет собой H, F или Cl; R5b представляет собой H, F, Cl; R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из H и CH3, или объединены с образованием оксогруппы (=O).
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из
    - 40 035417
  18. 18. Соединение по п.1, имеющее формулу
    - 41 035417 или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1, имеющее формулу
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для лечения CXCR2-опосредуемого заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая один или больше дополнительных терапевтических агентов.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанный один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из цитотоксической химиотерапии, противораковых или противоопухолевых вакцин, антииммуноцитокиновой терапии, иммуноцитокиновой терапии, иммунотерапии с использованием T-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR), терапии переноса генов и ингибиторов контрольных точек.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанный один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из лекарственных средств, блокирующих активность CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) или индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), и агонистов ОХ40, GITR, 41BB, ICOS, STING или CD40.
  25. 25. Способ лечения CXCR2-опосредуемого заболевания или патологического состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп.18-24.
  26. 26. Способ по п.25, где CXCR2-опосредуемое заболевание представляет собой острое или хроническое воспалительное нарушение.
  27. 27. Способ по п.26, где CXCR2-опосредуемое острое или хроническое воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из псориаза, ревматоидного артрита, вызванного облучением легочного фиброза, аутоимунного буллезного дерматоза (AIBD), хронического обструктивного заболевания легких или вызванного озоном воспаления дыхательных путей.
  28. 28. Способ по п.25, где CXCR2-опосредуемое заболевание представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из следующих заболеваний: рабдомиосаркома, карцинома легкого Льюиса (LLC), немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточная карцинома пищевода, аденокарцинома пищевода, светлоклеточный рак (RCC), рак прямой и толстой кишки (CRC), острая миелоцитарная лейкемия (AML), рак груди, рак желудка, мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома простаты (SCNC), рак печени, глиобластома, , плоскоклеточная карцинома полости рта, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, внутрипеченочный холангиогенный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, рак кости и рак носоглотки.
EA201891211A 2015-11-19 2016-11-17 Ингибиторы cxcr2 EA035417B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257529P 2015-11-19 2015-11-19
PCT/US2016/062427 WO2017087610A1 (en) 2015-11-19 2016-11-17 Inhibitors of cxcr2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891211A1 EA201891211A1 (ru) 2018-12-28
EA035417B1 true EA035417B1 (ru) 2020-06-10

Family

ID=58717757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891211A EA035417B1 (ru) 2015-11-19 2016-11-17 Ингибиторы cxcr2

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9809581B2 (ru)
EP (1) EP3377059B1 (ru)
JP (1) JP6901479B2 (ru)
KR (1) KR20180100556A (ru)
CN (1) CN108601766B (ru)
AR (1) AR106757A1 (ru)
AU (1) AU2016355654B2 (ru)
BR (1) BR112018010118B1 (ru)
CA (1) CA3005737C (ru)
DK (1) DK3377059T3 (ru)
EA (1) EA035417B1 (ru)
ES (1) ES2841912T3 (ru)
IL (1) IL259354B (ru)
MX (1) MX2018006148A (ru)
NZ (1) NZ742819A (ru)
PL (1) PL3377059T3 (ru)
PT (1) PT3377059T (ru)
SG (1) SG11201804136SA (ru)
TW (1) TWI724056B (ru)
WO (1) WO2017087610A1 (ru)
ZA (1) ZA201803436B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
CA3051481A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Phospholipid ether (ple) car t cell tumor targeting (ctct) agents
WO2018160622A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Endocyte, Inc. Compositions and methods for car t cell therapy
WO2018195339A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immune cells expressing engineered antigen receptors
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
JP2020530848A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
CN111867579B (zh) 2018-01-08 2023-11-24 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6或cxcr2拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的方法
CN112055595A (zh) 2018-01-22 2020-12-08 恩多塞特公司 Car t细胞的使用方法
SG11202101454PA (en) * 2018-08-29 2021-03-30 Chemocentryx Inc Combination therapy using c-c chemokine receptor 4 (ccr4) antagonists and one or more immune checkpoint inhibitors
CN112672791B (zh) 2018-09-21 2023-10-03 辉瑞公司 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
WO2020208509A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Pi Industries Limited Novel oxadiazole compounds for controlling or preventing phytopathogenic fungi
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
CN112274511B (zh) * 2019-07-22 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
CN113018438B (zh) * 2019-12-24 2022-06-17 四川大学 Cxcr2抑制剂在制备治疗鼻咽癌的药物中的用途
EP4091613A4 (en) * 2020-01-19 2024-02-21 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. QUINOLINE DERIVATIVE FOR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS
CN113952453B (zh) * 2021-10-11 2023-01-24 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） Cxcr2抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用
CN113995839B (zh) * 2021-10-11 2023-03-03 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） Cxcr2抑制剂在改善肿瘤免疫微环境中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
WO2006021544A1 (de) * 2004-08-20 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren
US20140309208A1 (en) * 2011-10-28 2014-10-16 Galderma Research & Development Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1268002A (en) 1917-09-12 1918-05-28 William M Goodwin Measuring instrument.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US6166050A (en) 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR033803A1 (es) 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
MXPA02011868A (es) 2000-05-30 2003-04-10 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de interleucina 8.
WO2002067919A1 (en) 2001-01-16 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2002057230A1 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US20030204085A1 (en) 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
EP1355875A1 (en) 2001-02-02 2003-10-29 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists
US20040097547A1 (en) 2001-04-16 2004-05-20 Taveras Arthur G. 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MY149050A (en) * 2001-04-16 2013-07-15 Merck Sharp & Dohme 3,4 di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
WO2003080053A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
EP2168956B8 (en) 2003-04-18 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of 2-Hydroxy-N,N-Dimethyl-3-[[2-[1(r) - (5-Methyl-2-Furanyl) Propyl] -3, 4-Dioxo-1-Cyclobuten-1-Yl]amino] Benzamide
JP2007519751A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドの結晶多形
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
DE102005035742A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
MX2009000123A (es) * 2006-07-07 2009-03-25 Schering Corp Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina-cxc.
WO2008055570A1 (de) 2006-11-07 2008-05-15 Thyssenkrupp Drauz Nothelfer Gmbh Verfahren und anlage zum herstellen von verstärkten blechplatinen
US20080221094A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Harald Bluhm Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
FR2915147B1 (fr) 2007-04-17 2010-01-15 Peugeot Citroen Automobiles Sa Siege pour vehicule automobile convertible en siege enfant dos a la route et vehicule automobile associe.
AU2008258588B2 (en) 2007-06-06 2011-11-10 Novartis Ag Anti -inflammatory substituted cyclobutenedione compounds
WO2009005801A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
CA2694268A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Schering Corporation Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
WO2009012375A2 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Wyeth Squarate kinase inhibitors
AU2008304231A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
MX2010006089A (es) 2007-12-04 2010-09-22 Schering Corp Metodos de tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
AU2009264273B2 (en) 2008-06-24 2015-01-22 Onxeo Dk, Branch Of Onxeo S.A., France Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
EP2350067A2 (en) 2008-10-16 2011-08-03 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
WO2010091543A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-1, 2-dione derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010131146A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
FR2961695B1 (fr) 2010-06-29 2012-07-06 Galderma Res & Dev Utilisation de composes dans le traitement ou la prevention de troubles cutanes
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
WO2013030803A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Novartis Ag Choline salt of an anti - inflammatory substituted cyclobutenedione compound
FR2981935B1 (fr) 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981936B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
AU2013265266A1 (en) 2012-05-23 2015-01-15 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex (III) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof
WO2015170430A1 (ja) 2014-05-08 2015-11-12 学校法人慶應義塾 大動脈解離後の炎症性障害抑制剤
WO2016079049A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
CN111867579B (zh) 2018-01-08 2023-11-24 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6或cxcr2拮抗剂治疗泛发性脓疱型银屑病的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
WO2006021544A1 (de) * 2004-08-20 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren
US20140309208A1 (en) * 2011-10-28 2014-10-16 Galderma Research & Development Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Barbosa et al. "Therapeutic approaches for tumor necrosis factor inhibition", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, July/September 2011, Vol. 47, page 427-446; page 433 *
Dwyer et al. "Discovery of 2-Hydroxy-N,N-dimethyl-3-{2-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]amino]-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino}benzamide (SCH 527123): A Potent, Orally Bioavailable CXCR2/CXCR1 Receptor Antagonist", Journal of Medicinal Chemistry, 7 December 2006 (07.12.2006), Vol. 49, page 7603-7606; page 7603, page 7604 *
Nieuwenhuis et al. "Structure of the YD Tyrosine Radical in Photosystem II. Determination of the Orientation of the Phenoxyl Ring by Enantioselective Deuteration of the Methylene Group", Journal of the American Chemical Society, 16 January 1998 (16.01.1998), Vol. 120, page 829-830; Title *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201803436B (en) 2021-01-27
CA3005737C (en) 2023-09-12
BR112018010118B1 (pt) 2023-10-31
CN108601766A (zh) 2018-09-28
US20220009911A1 (en) 2022-01-13
US20170144996A1 (en) 2017-05-25
EP3377059A1 (en) 2018-09-26
US10370363B2 (en) 2019-08-06
IL259354A (en) 2018-07-31
PT3377059T (pt) 2021-01-11
AU2016355654A1 (en) 2018-06-14
MX2018006148A (es) 2019-06-12
KR20180100556A (ko) 2018-09-11
AR106757A1 (es) 2018-02-14
EP3377059B1 (en) 2020-10-21
WO2017087610A1 (en) 2017-05-26
BR112018010118A2 (pt) 2018-11-21
EA201891211A1 (ru) 2018-12-28
DK3377059T3 (da) 2021-01-11
US9809581B2 (en) 2017-11-07
SG11201804136SA (en) 2018-06-28
ES2841912T3 (es) 2021-07-12
JP6901479B2 (ja) 2021-07-14
JP2018534329A (ja) 2018-11-22
CA3005737A1 (en) 2017-05-26
TWI724056B (zh) 2021-04-11
US20180170916A1 (en) 2018-06-21
EP3377059A4 (en) 2019-03-20
US11945805B2 (en) 2024-04-02
TW201720816A (zh) 2017-06-16
IL259354B (en) 2021-05-31
US20200140418A1 (en) 2020-05-07
AU2016355654B2 (en) 2021-09-30
NZ742819A (en) 2024-03-22
US11040960B2 (en) 2021-06-22
PL3377059T3 (pl) 2021-05-17
CN108601766B (zh) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11945805B2 (en) Inhibitors of CXCR2
TWI734715B (zh) 趨化因子受體調節劑
ES2833955T3 (es) Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
CA3150766A1 (en) Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2020102216A1 (en) Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
BR112018009880B1 (pt) Compostos e composições farmacêuticas moduladores dos receptores de quimiocina e seus usos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM