CN112274511B - 用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物 - Google Patents

用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请属于医药技术领域，本申请涉及用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物。具体而言，本申请涉及化合物I或其药学上可接受的盐用于治疗移植物抗宿主病的用途，尤其对中度及以上的慢性移植物抗宿主病患者，化合物I或其药学上可接受的盐能够改善激素耐药慢性移植物抗宿主病治疗的有效率，降低患者移植物抗宿主病相关死亡率，提高患者生存率；喹啉衍生物化合物I的化学名称为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

Description

用于治疗移植物抗宿主病的喹啉衍生物
技术领域
本申请属于医药领域，具体而言，本申请涉及喹啉衍生物在治疗移植物抗宿主病中的用途。
背景技术
异基因造血干细胞移植(allogeneic Hematopoietic Stem CellTransplantation,allo-HSCT)是治疗各种血液系统恶性疾病、骨髓衰竭性疾病及部分遗传性疾病的有效治疗方法。移植物抗宿主病(Graft Versus Host Disease,GvHD)异基因干细胞移植的主要并发症，是由于移植后异基因供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。急性移植物抗宿主病的发生率为30％～45％，慢性移植物抗宿主病发生率高于急性移植物抗宿主病，尤以外周血移植物时表现突出。
虽然移植技术提高、免疫抑制方案改善，仍有大约50％的患者在移植后发生慢性移植物抗宿主病(cGvHD)。而且，随着无关供者移植、单倍体移植的广泛开展，慢性移植物抗宿主病成为影响患者生存质量和存活率的主要障碍。慢性GvHD通常发生在造血干细胞移植100天后至1年半，少数患者可发生在移植2年后，是影响allo-HSCT患者长期生存和生活质量的一个重要因素。慢性GvHD是一种全身性器官损伤性疾病，最常见的受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。目前中度及以上慢性GvHD的一线治疗方法是强的松(1mg/kg/d)和/或联合钙调神经蛋白抑制剂。但是，该方法仅有40％～50％的有效率(完全缓解和部分缓解)。长期应用糖皮质激素会导致糖尿病、骨质疏松、负氮平衡、营养不良。对糖皮质激素无效的患者，由于钙调神经蛋白抑制剂等药物强烈的免疫抑制常导致真菌、病毒、细菌等感染的发生率明显增加；因此，激素耐药的难治、复发慢性GvHD患者的长期生存率仅40％。如何提高激素耐药慢性GvHD的治愈率成为提高移植后患者生存率的关键因素。
慢性GvHD的发病机制非常复杂，它涉及到T细胞、B细胞功能的失常，细胞亚群的失常，细胞激活的失常，以及各种各样细胞因子的参与。复杂的机制导致了慢性GvHD的产生，而慢性GvHD又会影响累及不同的器官，它的器官特异性决定了临床上治疗慢性GvHD的过程中需要有的放矢。对于一线治疗失败的慢性GvHD目前没有推荐的标准治疗方案。
发明概述
第一方面，本申请提供了治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异基因干细胞移植并发症的用途；
第二方面，本申请一种治疗异基因干细胞移植并发症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐；
第三方面，本申请提供了一种治疗异基因干细胞移植并发症的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体；
第四方面，本申请提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗异基因干细胞移植并发症的说明书。
发明内容
第一方面，本申请提供了治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异基因干细胞移植并发症的用途。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
在一些实施方案中，所述的异基因干细胞移植并发症是指移植物抗宿主病。
本申请中，所述的移植物抗宿主病，包括慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病，累及器官包括但不限于粘膜、皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺、关节/筋膜、生殖道。
本申请中所述的慢性移植物抗宿主病，可按照2014年NIH慢性移植物抗宿主病的诊断和疗效分级标准进行分级，包括轻度移植物抗宿主病、中度移植物抗宿主病和重度移植物抗宿主病。本申请中所述的急性移植物抗宿主病，可按照改良的Glucksberg诊断与分级标准进行分级，包括为I、II、III、IV度。本申请中所述的移植物抗宿主病，累及器官包括但不限于皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺、关节/筋膜、生殖道。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为I度、II度、III度或IV度移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为难治型慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为难治型皮肤慢性移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为轻度的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为中度及以上的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为重度的移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过至少一种药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过至少一种激素类药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过糖皮质激素类药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为无法耐受激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为无法耐受糖皮质激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先未接受过激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先未接受过体外光分离置换疗法的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为激素抵抗型(steroid-refractory)移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过体外光分离置换疗法的移植物抗宿主病。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
本申请中，所述的药物治疗的药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于在先接受药物治疗失败的移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗激素类药物耐药的移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗激素类药物耐药的中度-重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素耐药的移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗强的松耐药的移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗强的松耐药的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，本申请的化合物Ⅰ的药学上可接受的酸的盐，其中所述药学上可接受的酸选自硫酸、碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、三氟乙酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸、丙二酸、肉桂酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙烯酸、巴豆酸、油酸和亚油酸。在一些实施方案中，其中所述药学上可接受的酸选自药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、酒石酸和富马酸。在一些实施方案中，所述盐中化合物I与药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。在一些实施方案中，所述的药学上可接受的酸为盐酸，化合物I与盐酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二马来酸盐的晶体形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为1毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克或7毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药的方式给药。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。在一些实施方案中，以口服胶囊制剂每天给药一次。
化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次2mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次4mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次6mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中，提供一种通过同步药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中同步药物与体外光分离置换疗法为同时给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以及进行体外光分离置换疗法。在一些实施方案中，提供一种通过序贯药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中序贯化放疗为先给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，继而进行体外光分离置换疗法。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐与其他药物同时或依照次序给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，其他药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
第二方面，本申请一种治疗异基因干细胞移植并发症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述的异基因干细胞移植并发症是指移植物抗宿主病。
本申请提供了一种用于治疗患有移植物抗宿主病的主体的方法。在某些实施方案中，例如主体是被确诊为慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病的患者。在某些实施方案中，例如根据2014年NIH慢性移植物抗宿主病的诊断和疗效分级标准，主体是被确诊为轻度、中度和重度的慢性移植物抗宿主病；在某些实施方案中，例如根据改良的Glucksberg诊断与分级标准进行分级，主体是被确诊为I、II、III、IV度的急性移植物抗宿主病；在某些实施方案中，例如主体患有的转移性移植物抗宿主病，累及器官包括但不限于皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺、关节/筋膜、生殖道。在一些实施方案中，所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述移植物抗宿主病优选为慢性移植物抗宿主病；在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为难治型慢性移植物抗宿主病；在一些具体的实施方案中，所述移植物抗宿主病为难治型皮肤慢性移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为轻度的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为中度及以上的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为重度的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过至少一种药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过至少一种激素类药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过糖皮质激素类药物治疗后出现进展和/或复发的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为无法耐受激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为无法耐受糖皮质激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先未接受过激素类药物治疗的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为激素抵抗型(steroid-refractory)移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先未接受过体外光分离置换疗法的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为在先接受过体外光分离置换疗法的移植物抗宿主病。其中体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
本申请中，所述的药物治疗的药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
本申请提供了一种在先接受药物治疗失败的移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗糖皮质激素类药物耐药的移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的中度-重度慢性移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的慢性移植物抗宿主病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病的方法。
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I的药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，本申请的化合物Ⅰ的药学上可接受的酸的盐，其中所述药学上可接受的酸选自硫酸、碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、三氟乙酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸、丙二酸、肉桂酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙烯酸、巴豆酸、油酸和亚油酸。在一些实施方案中，其中所述药学上可接受的酸选自药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、酒石酸和富马酸。在一些实施方案中，所述盐中化合物I与药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。在一些实施方案中，所述的药学上可接受的酸为盐酸，化合物I与盐酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二马来酸盐的晶体形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为1毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克或7毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药的方式给药。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。在一些实施方案中，以口服胶囊制剂每天给药一次。
化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次2mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次4mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次6mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中，提供一种通过同步药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中同步药物与体外光分离置换疗法为同时给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以及进行体外光分离置换疗法。在一些实施方案中，提供一种通过序贯药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中序贯化放疗为先给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，继而进行体外光分离置换疗法。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐与其他药物同时或依照次序给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，其他药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
第三方面，本申请提供了一种治疗异基因干细胞移植的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述的异基因干细胞移植并发症是指移植物抗宿主病。
本申请还提供了一种治疗慢性移植物抗宿主病的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本申请还提供了一种治疗急性移植物抗宿主病的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本申请还提供了一种治疗中度-重度移植物抗宿主病的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供了一种在先接受药物治疗失败的移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种激素抵抗型移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗糖皮质激素类药物耐药的移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗糖皮质激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的慢性移植物抗宿主病的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病的药物组合物。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，本申请的化合物Ⅰ的药学上可接受的酸的盐，其中所述药学上可接受的酸选自硫酸、碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、三氟乙酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸、丙二酸、肉桂酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙烯酸、巴豆酸、油酸和亚油酸。在一些实施方案中，其中所述药学上可接受的酸选自药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、酒石酸和富马酸。在一些实施方案中，所述盐中化合物I与药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。在一些实施方案中，所述的药学上可接受的酸为盐酸，化合物I与盐酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二马来酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二马来酸盐的晶体形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一些实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一些特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本申请的一些特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为1毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克或7毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一些特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药的方式给药。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。在一些实施方案中，以口服胶囊制剂每天给药一次。
化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次2mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次4mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次6mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中，提供了一种治疗移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有1毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克或7毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
本申请还提供了一种治疗慢性移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本申请还提供了一种治疗急性移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本申请还提供了一种治疗中度-重度移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。本申请还提供了一种无法耐受药物治疗的移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供了一种在先接受药物治疗失败的移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗激素类药物耐药的移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗糖皮质激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗强的松耐药的慢性移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种治疗环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。
在一些实施方案中，提供一种通过同步药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中同步药物与体外光分离置换疗法为同时给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以及进行体外光分离置换疗法。在一些实施方案中，提供一种通过序贯药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中序贯化放疗为先给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，继而进行体外光分离置换疗法。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐与其他药物同时或依照次序给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，其他药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
第四方面，本申请提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗异基因干细胞移植并发症的说明书。
在一些实施方案中，所述的异基因干细胞移植并发症是指移植物抗宿主病。
本申请还提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)用于治疗移植物抗宿主病的说明书。在一些特定的实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的化合物I或其药学上可接受的盐的适于口服的制剂和(b)用于治疗移植物抗宿主病的说明书。所述的“单位剂量(unitdosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物。例如每片片剂或者胶囊。
在一些实施方案中，所述移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述移植物抗宿主病为中度-重度移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述移植物抗宿主病为在先接受药物治疗失败的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为激素类药物耐药的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为激素类药物耐药的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为激素类药物耐药的中度-重度慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为强的松耐药的移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的移植物抗宿主病为强的松耐药的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，提供了一种治疗环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂。
在一些实施方案中，提供了一种治疗移植物抗宿主病的配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有1毫克至30毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克或7毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有8毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。例如，对于片剂或胶囊而言，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每片片剂或每颗胶囊。
其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药的方式给药。化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。在一些实施方案中，以口服胶囊制剂每天给药一次。
化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在某些特定的实施方案中，以每日一次2mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次4mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次6mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次10mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在某些特定的实施方案中，以每日一次8mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
在一些实施方案中，提供一种通过同步药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中同步药物与体外光分离置换疗法为同时给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐以及进行体外光分离置换疗法。在一些实施方案中，提供一种通过序贯药物与体外光分离置换疗法的方式治疗异基因干细胞移植并发症的方法，其中序贯化放疗为先给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐，继而进行体外光分离置换疗法。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐与其他药物同时或依照次序给予异基因干细胞移植并发症患者。在一些实施方案中，其他药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，可以例举为强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司、环孢素。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，可以例举为达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特(alefacept)。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物I。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
慢性GvHD完全缓解(CR)：慢性GvHD的症状完全消失。
慢性GvHD部分缓解(PR)：停用或长期应用(>4周)的全身性免疫抑制剂减量50％以上。
慢性GvHD治疗无效：需要加用其他药物治疗慢性GvHD，包括重新使用以前曾用的药物，或增加免疫抑制剂的剂量。因药物副作用导致停用不算治疗无效
“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展、无改善或治疗结束后复发。
对中度及以上的慢性GvHD患者，安罗替尼能够改善激素耐药慢性GvHD治疗的有效率，减少糖皮质激素的应用时间与剂量，避免长时间应用糖皮质激素导致的感染、骨质疏松、糖尿病、高血压等副作用，最终达到降低患者GvHD相关死亡率，提高患者生存率。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
实施例1临床试验
选取18岁以上、因血液系统疾病接受异基因外周血造血干细胞移植的患者，依据2014慢性GvHD NIH分级标准评估，诊断为中度-重度激素耐药的慢性GvHD、并且出现激素耐药的症状，具体为：强的松1mg/kg/d或等效剂量激素持续≥2周，疾病进展，或强的松0.5mg/kg/d≥4周无改善，或不能减量至＜0.5mg/kg/d。
口服给予安罗替尼胶囊，8mg，每天一次，连续至少4周；4周后评估疾病无进展，或12周评估疾病部分缓解以上至少口服6个月。
主要研究终点：安罗替尼治疗慢性GvHD的有效率：6个月内安罗替尼治疗慢性GvHD有效率，包括完全缓解、部分缓解。
次要研究终点：1)安全性评估；2)慢性GvHD治疗达到有效的时间；慢性GvHD治疗反应的持续时间；3)与基线相比治疗后6月、12月依据NIH标准慢性GvHD整体评分变化；4)研究开始后糖皮质激素剂量评估：以强的松等效剂量评估；5)研究开始后1年非复发死亡率(NRM)；复发率；6)研究开始后1年无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)；7)研究开始后1年内CMV(巨细胞病毒)、EBV(人类疱疹病毒)再激活发生率；CMV、EBV血症持续时间；8)研究开始后1年内生活质量评估。
患者服用安罗替尼后，能够完全缓解或部分缓解，明显改善生活质量，尤其对于长时间应用糖皮质激素导致的感染、皮疹、皮肤色素沉着和溃疡、腹泻、咳嗽咳痰、骨质疏松、糖尿病、高血压等副作用有改善，最终达到降低患者GvHD相关死亡率，提高患者生存率。
实施例1.1临床试验案例
男性，28岁，诊断骨髓增生异常综合征(MDS)，异基因造血干细胞移植术后1年余，确诊慢性移植物抗宿主病，查体为全身皮肤脱屑伴有色素沉着，背部(3cm)及左腕处(1cm)皮肤破溃伴有出血，采用激素、环孢素等治疗无效。
每天一次口服给予安罗替尼胶囊8mg，2周后皮肤色素沉着和溃疡好转。
实施例1.2临床试验案例
男，32岁，确诊慢性粒单核细胞白血病1年余，异基因造血干细胞移植术后10月余，慢性GvHD评估为皮肤2分，口腔2分，眼1分，肺1分，中度，激素依赖。患者口腔溃疡及唇周出血明显。2020年4月11日给予安罗替尼8mg，每日一次口服。同时联合甲泼尼龙片(甲基强的松龙)，日剂量12mg，每日两次口服、环孢素胶囊，25mg，每日一次。2020年6月18日检查，慢性GvHD评估为皮肤1分，口腔1分，轻度，激素依赖。
实施例1.3临床试验案例
男，46岁，确诊急性单核细胞白血病1年余，患者有口腔溃疡、阴茎溃疡，眼干、氨基转移酶(丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)指标升高表现，为中度慢性GvHD，2020年5月15日给予安罗替尼8mg，每日一次口服。GvHD评估症状减轻，氨基转移酶指标明显下降，天冬氨酸氨基转移酶指标恢复正常值范围内。
下表为患者肝功能检查指标情况。
日期 丙氨酸氨基转移酶U/L 天冬氨酸氨基转移酶U/L
2020.02.01 79.8 55.8
2020.02.11 91.8 51.9
2020.05.14 107.0 52.7
2020.05.26 81.6 42.9
2020.06.13 81.4 47.2
2020.07.11 73.8 35.0
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Claims (26)

1.化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗移植物抗宿主病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为中度-重度慢性移植物抗宿主病。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为激素抵抗型慢性移植物抗宿主病。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为在先接受过药物治疗的移植物抗宿主病。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为激素类药物耐药的移植物抗宿主病。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为糖皮质激素类药物耐药的移植物抗宿主病。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为在先接受过药物治疗的、糖皮质激素类药物耐药的移植物抗宿主病。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为难治型慢性移植物抗宿主病。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述移植物抗宿主病为难治型皮肤慢性移植物抗宿主病。
12.根据权利要求6或9所述的用途，其特征在于，所述的药物治疗的药物包括激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂、免疫抗体药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述的激素类药物，包括促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素、强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松；所述的钙调神经蛋白抑制剂包括他克莫司、环孢素；所述的免疫抗体药物包括抗T细胞单克隆抗体、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体，包括达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗。
14.根据权利要求6或9所述的用途，其特征在于，所述的药物治疗的药物包括更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特。
15.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为强的松耐药的移植物抗宿主病。
16.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为强的松耐药的慢性移植物抗宿主病。
17.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的移植物抗宿主病为环孢素和/或沙利度胺耐药的慢性移植物抗宿主病。
18.根据权利要求1-11、15-17中任意一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐为盐酸盐。
19.根据权利要求1-11、15-17中任意一项所述的用途，其特征在于，给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至30毫克。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，给予所述化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、10毫克或12毫克。
21.根据权利要求1-11、15-17任意一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药的方式给药，每日施用一次。
22.根据权利要求1-11、15-17任意一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给药，所述的间隔给药包括给药期和停药期，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述的间隔给药以连续给药2周停药1周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天的方式给药。
24.根据权利要求1-11任意一项所述的用途，其中所述化合物I或其药学上可接受的盐与其他药物同时或依照次序给予移植物抗宿主病患者。
25.根据权利要求24的用途，其中，所述的其他药物包括激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种，所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素；所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，包括抗T细胞单克隆抗体、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体。
26.根据权利要求24的用途，其中，所述的其他药物包括强的松、甲基强的松、强的松龙、甲基强的松龙、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、脉冲高剂量糖皮质激素、他克莫司、环孢素、达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗、更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿法赛特。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478633A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN107001326A (zh) * 2014-12-09 2017-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN108601766A (zh) * 2015-11-19 2018-09-28 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr2抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001326A (zh) * 2014-12-09 2017-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN106478633A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 正大天晴药业集团股份有限公司 一类布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN108601766A (zh) * 2015-11-19 2018-09-28 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr2抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development";Guoshuang Shen et al.;《Journal of Hematology & Oncology》;第11卷(第120期);第1-11页 *
"Lymphangiogenesis is a feature of acute GVHD, and VEGFR-3 inhibition protects against experimental GVHD";Sarah Mertlitz et al.;《BLOOD》;第129卷(第13期);第1865-1875页 *

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