CN117500807A - 吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途 - Google Patents

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Abstract

涉及吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途，具体涉及式(I)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途。

Description

吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年06月21日向中国国家知识产权局提交的第202110688144.0号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及吡咯并嘧啶化合物及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途，具体涉及式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其药物组合物治疗慢性移植物抗宿主病的用途。
背景技术
两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,and Sepsis”Clin Diagn Lab Immunol 9(6):1153-9)。
异基因造血干细胞移植(allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation,allo-HSCT)现已广泛用于血液系统与非血液系统疾病治疗，甚至是治愈某些疾病的唯一方法。移植物抗宿主病(Graft Versus Host Disease,GvHD)是异基因干细胞移植的主要并发症，是由于移植后异基因供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，大大增强了其对受者抗原的免疫反应，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体干细胞移植(SCT)后最常见的长期并发症，影响生存超过最初100天的患者中的30-70％。cGVHD及其相关免疫缺陷已经被认为是同种异体SCT幸存者中非复发死亡率(NRM)的主要原因。
人类和动物模型已经证明异常的B-淋巴细胞信号传导和存活在cGVHD的发病机制中是重要的。B细胞靶向药物，包括SYK抑制剂(fostamatinib-Sarantopoulos等人，Biology of Blood and Marrow Transplantation,21(2015)S11-S18)和BTK抑制剂(ibrutinib-Nakasone等人，Int.J.Hematol.—2015年3月27日)显示出可以选择性地降低体外异常GVHD B细胞群的功能和频率。
发明内容
一方面，本申请提供用于治疗患者的移植物抗宿主病的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
一方面，本申请提供用于治疗患者的移植物抗宿主病的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
一方面，本申请提供用于治疗患者的移植物抗宿主病的方法，其包括向所述患者给予有效量的如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗患者的移植物抗宿主病的药物中的用途。
一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在治疗患者的移植物抗宿主病中的用途。
在本申请的部分方案中，所述移植物抗宿主病选自慢性移植物抗宿主病。
另一方面，本申请提供用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请提供用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的方法，其包括向所述患者给予有效量的如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在治疗患者的慢性移植物抗宿主病中的用途。
在本申请的部分方案中，本申请所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐是作为单一活性剂使用。
在本申请的部分方案中，本申请所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以是以包含治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物的形式提供。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。适合的辅料包括但不限于：黏合剂、稀释剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
在本申请的部分方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等。稀释剂包括微晶纤维素、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精或其混合物等；黏合剂包括羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、葡萄糖、明胶或其混合物等；润湿剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉或其混合物等；崩解剂包括羧甲基淀粉钠、干淀粉、微晶纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲基纤维素或交联聚维酮或其混合物等；润滑剂包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂富马酸钠或其混合物等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂、包衣剂等。
式I化合物
在本申请的部分方案中，本申请所述的式I化合物是式II化合物
本申请的式I化合物和式II化合物可以参照WO2016095805或WO2017215627中的制备方法制备得到。
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
本申请的慢性移植物抗宿主病是指由异基因干细胞移植引起的并发症。
本申请的部分方案中，所述慢性移植物抗宿主病分为经典的慢性移植物抗宿主病和急、慢性重叠综合征。
在本申请的部分方案中，所述慢性移植物抗宿主病选自轻度、中度和重度慢性移植物抗宿主病(可按照2014年NIH慢性移植物抗宿主病的诊断和疗效分级标准)。所述轻度慢性移植物抗宿主病为1或2个器官或部位受累(肺除外)(评分≤1分)；所述中度为至少1个器官或部位受累(评分＝2分)，或3个或以上器官或部位受累(评分≤1分)，或肺受累(评分＝1分)；所述重度为任何器官或部位受累评分达3分或肺受累评分≥2分。
在一些实施方案中，本申请中所述的慢性移植物抗宿主病为轻度的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为中度或重度的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为重度的慢性移植物抗宿主病。
在本申请的部分方案中，所述慢性移植物抗宿主病累及器官包括但不限于粘膜、皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺、关节/筋膜、生殖道。
在一些实施方案中，本申请中所述的慢性移植物抗宿主病为难治和/或依赖型慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，本申请中所述的慢性移植物抗宿主病为糖皮质激素难治和/或依赖型慢性移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述难治和/或依赖型慢性移植物抗宿主病选自以下任意一种：a)服用≥1mg/kg/天泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)至少1周，患者疾病进展或期间疾病进展；b)服用≥0.5mg/kg/天或≥1mg/kg每隔1天泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)至少4周，疾病症状持续没有改善；或c)在2次降低剂量失败后，泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)剂量提高到>0.25mg/kg/天。
在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为难治和/或依赖型中度或重度慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为糖皮质激素难治和/或依赖型中度或重度慢性移植物抗宿主病。
在本申请的部分方案中，所述糖皮质激素选自泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松、地塞米松、沙美特罗替卡松、脉冲高剂量糖皮质激素。
在本申请的部分方案中，所述的慢性移植物宿主病为在先接受过至少一种药物治疗后出现进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先接受过至少一种激素类药物治疗后出现进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先接受过糖皮质激素类药物治疗后出现进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病。
在本申请的部分方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为无法耐受激素类药物治疗的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述慢性移植物抗宿主病为糖皮质激素耐药的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先未接受过激素类药物治疗的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先未接受过体外光分离置换疗法的慢性移植物抗宿主病。在一些实施方案中，所述的慢性移植物抗宿 主病为激素抵抗型(steroid-refractory)慢性移植物抗宿主病。
在本申请的部分方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为既往接受过≥1线针对慢性移植物抗宿主病的系统性治疗的慢性移植物抗宿主病，所述≥1线系统性治疗包括在先接受过体外光分离置换疗法和/或在先接受过药物治疗。
在本申请的部分方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先接受过体外光分离置换疗法的慢性移植物抗宿主病。其中，体外光分离置换疗法主要包括紫外线照射，所述的紫外线照射包括但不限于紫外线UVA、紫外线UVB、紫外线UVC和紫外线UVD，优选为紫外线UVA。
在本申请的部分方案中，所述的慢性移植物抗宿主病为在先接受过药物治疗的慢性移植物抗宿主病。在本申请的部分方案中，所述的药物治疗的药物包括但不限于激素类药物、钙调神经蛋白抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂和免疫抑制剂中的一种或几种。所述的激素类药物为肾上腺皮质激素类药物，包括但不限于促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素，优选为糖皮质激素，所述的激素类药物包括但不限于泼尼松、甲基泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、氢化可的松、地塞米松、沙美特罗替卡松或脉冲高剂量糖皮质激素。所述的钙调神经蛋白抑制剂包括但不限于他克莫司或环孢素。所述哺乳动物雷帕霉素靶向(M-Tor)抑制剂包括但不限于西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司或他克莫司。所述的免疫抑制剂包括免疫抗体药物，其中免疫抗体药物包括但不限于抗T细胞单克隆抗体(抗CD3单抗)、抗白细胞介素-2受体的抗体、抗TNF抗体等，所述的免疫抑制剂包括但不限于达利珠单抗、巴利昔单抗、阿仑单抗或利妥昔单抗。所述的药物还包括但不限于更昔洛韦钠、伊马替尼、麦考酚钠、吗替麦考酚酯(麦考酚酸酯)、硫唑嘌呤、补骨脂素、甲氨蝶呤、羟基氯喹、氨苯吩嗪、环磷酰胺、沙利度胺、阿奇霉素、孟鲁司特、索拉非尼、芦可替尼或阿法赛特(alefacept)。
在本申请的部分方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于在先接受药物治疗失败的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受激素类药物治疗后进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受激素类药物治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受糖皮质激素治疗后进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受糖皮质激素治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、沙美特罗替卡松、环孢素、甲氨蝶呤、地塞米松、阿奇霉素、孟鲁司特、他克莫司、吗替麦考酚酯、索拉非尼和/或芦可替尼中的一种或几种治疗后进展、复发、难治和/或依赖的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些 实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受泼尼松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯和/或芦可替尼中的一种或几种治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受泼尼松、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯和/或芦可替尼中的一种或几种治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受泼尼松和环孢素治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受他克莫司、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和地塞米松联合治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受他克莫司、吗替麦考酚酯、泼尼松和索拉非尼联合治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在先接受他克莫司、泼尼松和吗替麦考酚酯联合治疗后进展、复发、难治和/或依赖的中度或重度慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
给药方案
在本申请的部分方案中，所述治疗患者的慢性移植物抗宿主病的给药周期是2～6周。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的慢性移植物抗宿主病的给药周期是2周、3周、4周、5周、6周或上述任意值形成的范围或所述范围内的任意值。在本申请的一些方案中，所述治疗患者的慢性移植物抗宿主病的给药周期是4周。
本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态确定，例如可以根据受试者/患者血常规化验结果确定，所述血常规化验结果包括血小板计数、中性粒细胞计数、或血红蛋白浓度等。在部分实施方案中，给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的日剂量为1mg至50mg。在部分实施方案中，给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的日剂量可选自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或所述范围内的任意值，例如1mg至50mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg等。在部分特定实施方案中，给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的日剂量可选自5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg。在部分特定实施方案中，给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的日剂量可选自1mg、2mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、22mg、25mg、28mg、30mg、32mg、35mg、38mg、40mg、42mg、45mg、48mg或50mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或所述范围内的任意值，例如5mg至30mg、5mg至25mg、 5mg至20mg、10mg至20mg等。
在本申请的部分方案中，本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的每日剂量为1mg至50mg。在部分实施方案中，本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的每日剂量为1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或所述范围内的任意值，例如1mg至50mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg等。在部分特定实施方案中，本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的每日剂量为5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg。在部分特定实施方案中，本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的每日剂量为1mg、2mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、22mg、25mg、28mg、30mg、32mg、35mg、38mg、40mg、42mg、45mg、48mg或50mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或所述范围内的任意值，例如5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg等。
给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在部分实施方案中，每天一次或两次给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐也可以单剂量形式给药。在一个实施方案中，以单剂量每天给药一次或两次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次或两次。在一个具体的实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药两次。
给予本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐还可以多剂量形式给药。在一个实施方案中，以多剂量每天给药一次或两次。在一个实施方案中，以多剂量的口服固体制剂每天给药一次或两次。在一个具体的实施方案中，以多剂量的口服固体制剂每天给药两次。在一个具体的实施方案中，以多剂量的口服固体制剂每天空腹口服给药两次。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，优选地，其为单剂量药物组合物。在部分实施方案中，所述药物组合物含有1mg至50mg的本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。在部分实施方案中，所述药物组合物含有1mg、2mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、22mg、25mg、28mg、30mg、32mg、35mg、38mg、40mg、42mg、45mg、48mg或50mg、或者任意前述值作为端点构成的范围或所述范围内的任意值的本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，例如5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg等。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日剂量。在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日两次剂量。在本申请的部分方案中，所述两次剂量的每次剂量相同。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日两次剂 量，每次剂量分别为单剂量或多剂量。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日两次剂量，每次剂量为多剂量，其由单剂量为5mg、10mg、15mg和/或20mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐组成。在本申请的部分方案中，所述药物组合物由单剂量为5mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐组成。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日两次剂量，每次剂量为单剂量，所述单剂量为5mg、10mg、15mg和/或20mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。在本申请的部分方案中，所述单剂量为20mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日两次剂量，每次剂量为多剂量，所述多剂量为10mg或15mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐用于治疗慢性移植物抗宿主病的说明。
在本申请的部分方案中，所述治疗慢性移植物抗宿主病的方法或用途中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日剂量，其通过如下方式给药：式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物每日给药1次或2次；在本申请的部分方案中，式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物每日给药2次，且每次剂量相同；在本申请的部分方案中，式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物每日给药2次，且每次剂量相同，并且每次给药间隔为12小时。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日两次施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日两次空腹施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日两次施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物每次剂量为单剂量，所述单剂量为5mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日两次施用式I化合物、其立 体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物每次剂量为多剂量，所述多剂量为10mg或15mg的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在本申请的一些实施方案中，上述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的上述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本申请的部分方案中，28天为一个治疗周期，每个治疗周期施用式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为140～840mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量选自140mg、280mg、420mg、560mg、700mg、840mg或上述任意两个值所形成的范围(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为280～840mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为280mg、560mg或840mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。
在本申请的部分方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复上述治疗周期。
本申请的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，所述途径包括但不限于以下途径：口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。在一个特定的方案中，通过口服给药。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制为适合于向人口服给药的制剂形式，例如包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服片剂。
在本申请的部分方案中，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的口服片剂的单剂量规格为5mg或20mg。
本申请所述的给药方案也适用于移植物抗宿主病。
技术效果
本申请的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物具有良好的治疗效果，体现在包括但不限于较好的客观缓解率、完全缓解率、总生存期、较长时间的疾病缓解持续时间(DOR)、较高的无失败生 存率、较低的非复发死亡和原疾病复发/进展事件。本申请的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或其药物组合物在具有良好的治疗效果时，也具有良好的安全性，包括但不限于较低的不良反应发生率。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐。本申请所述的药学上可接受的盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲基苯磺酸盐。
如本申请所用，式I化合物的量，例如给药量、剂量、药物组合物中的含量，以其游离碱形式计算。
如本申请所用，本申请药物组合中的化合物如果具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“患者”包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在部分实施方案中，所述患者是人。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药物组合或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应，包括部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的作用。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾 病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。
术语“施用”和“给药”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种向个体物理引入包含治疗剂的组合物。在某些实施方案中，施用为口服施用。
术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。
术语“cGVHD”是指慢性移植物抗宿主病。
术语“bid”是指每日两次给药。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
如本申请所用，采用2014 NIH cGVHD会议共识标准进行临床诊断、疾病分级、评价疾病状态或有效性。
如本申请所用，采用NCI-CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
制备例1：制备5mg和20mg活性成分规格的片剂固体药物组合物
5mg和20mg活性成分规格的片剂固体药物组合物处方组成如表1所示：
表1 5mg和20mg规格片剂处方组成
制备流程：
1)将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，所得混合物A留用；
原料药混悬液配制：将羟丙基纤维素加入处方量纯化水中溶解，配制成4％(w/w)羟丙基纤维素溶液；溶解十二烷基硫酸钠；加式II化合物搅拌分散，得原料药混悬液；
2)流化床制粒、干燥：将原料药混悬液喷雾到混合物A上，进行流化制粒。制粒参数：进风温度55～80℃，雾化压力600～1000mbar，物料温度25～35℃；喷液结束后烘干，物料温度高于45℃时干燥结束；采用粉碎整粒机整粒，整粒筛网孔径Φ0.6～1.2mm，获得整粒后的干颗粒；
3)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁依次投入料斗混合机中，充分混合，所得固体药物组合物进行压片。
实施例1 慢性移植物抗宿主病临床方案
本研究对象为糖皮质激素难治/依赖中重度cGVHD受试者，评价式I化合物的片剂在 糖皮质激素难治/依赖中 重度cGVHD受试者中的安全性和耐受性，进一步评价式I化合物的片剂在 糖皮质激素难治/依赖中重度cGVHD受 试者中的疗效和安全性。
1.1给药方案
给药方法：每天两次空腹口服给药，连续给药28天为一个治疗周期。
药物：式I化合物的片剂，5mg或20mg活性成分，所述式I化合物为其立体异构体式II化合物
1.2入组标准
1)年龄≥12周岁；KPS≥60分；预计生存期超过6个月；
2)既往接受过异基因造血干细胞移植；
3)根据NIH标准临床诊断为中重度cGVHD，定义如下
a)中度cGVHD：≥1个器官(肺部除外)评分为2；或至少3个器官评分≤1；或肺部评分为1；
b)重度cGVHD：任何器官评分≥3或肺部评分≥2；
4)根据NIH标准，诊断为糖皮质激素难治和/或依赖的cGVHD，满足以下任意条件之一：
a)服用≥1mg/kg/天泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)至少1周，疾病进展或期间疾病进展；
b)服用≥0.5mg/kg/天或≥1mg/kg每隔1天泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)至少4周，疾病症状持续没有改善；
c)在2次降低剂量失败后，泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)剂量提高到>0.25mg/kg/天；
5)既往接受过≥1线针对cGVHD的系统性治疗；
6)实验室检查需要满足：
a)肝肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN；AST、ALT和碱性磷酸酶≤3×ULN；总胆红素≤2×ULN；肌酐清除率≥30mL/min(根据Cockcroft-Gault公式)；(累及到肝脏的受试者不需要满足对AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素的要求)
b)血液功能(7天内未出血或使用生长因子)：ANC≥1.0×10 9/L；PLT≥30×10 9/L；血红蛋白≥80g/L；
c)凝血功能：PT/INR<1.5×ULN，PTT<1.5×ULN；
7)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
1.3评价方法
基于NIH的cGVHD缓解标准
研究期间，研究者将通过NIH关于cGVHD的共识评估cGVHD的活动性来定义缓解效果，并做好相应记录。
完全缓解(CR)：cGVHD所有可逆的临床症状完全缓解。不可逆的临床表现将由NIH共识标准定义。
部分缓解(PR)：至少一个器官或部位有改善，但所有其他器官或部位都没有改善。
疾病稳定(SD)：cGVHD临床表现较基线期没有恶化。
疾病进展(PD)：任何一个器官或部位恶化。此外，出现新的cGVHD临床表现也算作进展。
cGVHD症状评分
Lee cGVHD症状量表的变化≥7分将是被认为具有临床意义并与生活质量改善有关。
无失败生存率(Failure Free Survival,FFS)
无失败生存率定义为无死亡，无基础恶性肿瘤复发和针对GVHD无新的免疫抑制疗法受试者所占百分比。
1.4评价指标
评价指标可选自：
客观缓解率(ORR)：指研究者根据NIH cGVHD反应评价确定的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)受试者所占百分比例。
最佳客观缓解率(ORR)：指研究者根据NIH cGVHD反应评价确定的最佳反应为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)受试者所占百分比例。
缓解持续时间(DOR)：定义为从首次记录缓解的日期到首次记录疾病进展、死亡或开始任何新的针对cGVHD系统性治疗的日期。
无失败生存率(FFS)：无死亡、无恶性肿瘤复发、无新的GVHD免疫抑制疗法受试者所占百分比。
糖皮质激素使用量变化情况：研究期间将监测糖皮质激素使用情况。糖皮质激素需求的减少将被视为试验药物有效。
cGVHD症状量表的变化：受试者症状量表有所改善。症状变化情况将根据Lee cGVHD症状量表进行测量。Lee cGVHD症状量表的变化≥7分将被认为有显著改善，并且与生活质量的改善有关。
总生存期(OS)：指从首次用药开始至各种原因导致的死亡之间的时间。
非复发死亡(Non-relapse mortality，NRM)：定义为首次用药日期到非血液系统疾病复发/进展死亡的日期。
1.5试验结果
1.5.1安全性
式I化合物的片剂显示出良好的耐受性和安全性，总体不良事件可控。
1.5.2有效性
表2中所评估患者中完全缓解(CR)的患者为1例，部分缓解(PR)的患者为7例。结果发现本申请的式I化合物对治疗慢性移植物宿主病具有临床效益。
表2 评估患者有效性
注：“--”代表数据暂未获得。

Claims (15)

  1. 用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的用途的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
  2. 用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的用于所述用途的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
  3. 权利要求1所述的用于所述用途的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，或权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗患者的慢性移植物抗宿主病的药物中的用途。
  4. 权利要求3所述的用途，其中所述慢性移植物抗宿主病是指由异基因干细胞移植引起的并发症。
  5. 权利要求3或4所述的用途，其中所述慢性移植物抗宿主病包括经典的慢性移植物抗宿主病和急、慢性重叠综合征。
  6. 权利要求3-5中任一项所述的用途，其中所述慢性移植物抗宿主病选自轻度、中度和重度慢性移植物抗宿主病。
  7. 权利要求3-6中任一项所述的用途，其中所述轻度慢性移植物抗宿主病为1或2个器官或部位受累(肺除外)(评分≤1分)；所述中度为至少1个器官或部位受累(评分＝2分)，或3个或以上器官或部位受累(评分≤1分)，或肺受累(评分＝1分)；所述重度为任何器官或部位受累评分达3分或肺受累评分≥2分。
  8. 权利要求3-7中任一项所述的用途，其中所述慢性移植物抗宿主病为难治和/或依赖型慢性移植物抗宿主病。
  9. 权利要求3-8中任一项所述的用途，其中所述慢性移植物抗宿主病为糖皮质激素难治和/或依赖型慢性移植物抗宿主病。
  10. 权利要求9所述的用途，所述糖皮质激素选自泼尼松、甲泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、倍他米松、丙酸倍氯米松、氢化可的松、地塞米松、沙美特罗替卡松、脉冲高剂量糖皮质激素。
  11. 权利要求3-10中任一项所述的用途，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐的日剂量为1mg至50mg；优选5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、10mg至20mg。
  12. 权利要求3-11中任一项所述的用途，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐每日施用一次或多次。
  13. 权利要求3-12中任一项所述的用途，所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐以单剂量或多剂 量每天给药一次或两次。
  14. 权利要求3-13中任一项所述的用途，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续施用所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或者所述药物组合物。
  15. 权利要求3-14中任一项所述的用途，28天为一个治疗周期，每个治疗周期施用所述式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或者所述药物组合物的总剂量以式I化合物的游离碱形式计为140～840mg。
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