CN111732588B - 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 - Google Patents

一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域,具体涉及一种合成5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。4‑(羟基甲基)奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应,奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物,反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩,通过柱色谱分离或升华得到纯品5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物。本发明通过4‑(羟基甲基)奎宁环衍生物与氟化试剂发生反应,一步合成得到5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物,此方法是首次发现。此合成方法也很简单,合成步骤少,容易分离,并且能够实现目标产物的大量合成。

Description

一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域,涉及合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。
背景技术
有机氟化合物在药物、分子功能材料中具有重要的应用。如氟利昂-11(CFCl3)和氟利昂-12(CF2Cl2)等含氟烷烃可以作为制冷剂或喷雾剂,聚四氟乙烯等可以作为耐高温、耐腐蚀材料,全氟羧酸由于氟原子很好的疏水性能可以作为表面活性剂。这些全氟取代的有机化合物,由于氟的引入,赋予了这些化合物很好的稳定性、表面活性和耐高温性能等特点。氟取代的化合物还能够调节铁电材料的性质,氟取代化合物与其相应未被氟取代的化合物相比,不仅能够保持其具有相似的晶体结构,还能够让分子的排列在晶体不发生变化和保持晶体具有相变性质。然而,由于氟具有很大的电负性,使得分子的极化值增大;并且由于氟原子要比氢原子大,使得分子转动的能量增大(Hua, X.-N.; Liao, W.-Q.; Tang,Y.-Y.; Li, P. -F.; Shi,P.-P.; Zhao, D.; Xiong, R.-G. J. Am. Chem. Soc.,2018,140, 12296.);从而,氟取代能够提高铁电体的极化温度和饱和极化值((a)Frost, J. M.;Butler, K. T.; Brivio, F.; Hendon, C. H.; Van Schilfgaarde, M.; Walsh, A.Nano Lett.,2014, 14, 2584. (b) Reichbacher, K.; Suss, H. I.; Hulliger, J.Chem. Soc. Rev.,2005, 34, 22.)。
1-氮杂二环[3,2,2]壬烷是比奎宁环多一个碳的叔胺,它是一种重要的药物中间体(关士友,陈晓军,赵震,王丽侠,赵春花,林芳芹,任大勇,发明专利申请(专利号:CN102584816 A),2012-07-18);它具有准球形的结构,也可能应用于分子铁电材料中(Zhang,H.-Y.; Tang, Y.-Y.; Shi,P.-P.; Xiong, R.-G. Acc. Chem. Res.,2019, 52, 1928)1-氮杂二环[3,2,2]壬烷合成已有文献和专利报道,但是该化合物的5-氟取代衍生物还没有文献和专利报道。鉴于氟取代化合物的优点,本发明提供一种从简单、廉价原料合成氟取代1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用六元环一步构建七元环合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。方法简单,并能够实现目标化合物的大量合成。
本发明所述的合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,是以化合物(I)为原料,经过一步反应,实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物(II)的合成。具体步骤为:将4-(羟基甲基)奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应,奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物,反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩,通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物,合成路线为:
Figure 174008DEST_PATH_IMAGE001
本发明所述5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的结构式为:
Figure 622306DEST_PATH_IMAGE002
其中,R1和R2为氢、C1~C40的脂肪基团(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、苄基)、C4~C60内的芳香基团(吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基)、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素(氟、氯、溴,碘)。
上述第一步反应由化合物(I)到化合物(II)的氟化试剂为HF的吡啶盐、HF的Et3N盐、二乙氨基三氟化硫(DAST)、n-Bu4NF、NH4F、SF4、NaF、KF、AgF、HgF2或SbF3
上述反应中所述溶剂(Solvent)可采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚(DME)或四氢呋喃(THF)等。
上述反应中的反应温度为0~100 oC,反应时间为1~48小时。
本发明相对于现有技术具有以下优点:
1、反应的条件都温和,常温条件下能够反应;
2、本反应实现了从六元环一步反应重排构建七元环的合成;
3、反应能够实现百克级目标产物合成。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明专利作进一步说明。
实施例1:5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷(2)的制备
Figure 464361DEST_PATH_IMAGE003
在0 oC下,将化合物1(2.0g, 14.1 mmol)加入密闭的100 mL反应容器中,再往反应容器中通入HF(14.1 mmol, 1.00当量),SF4(14.1 mmol, 1.00当量),反应混合物在的20℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液(20%)淬灭,并用NaHCO3水溶液调pH至6~7,再用乙酸乙酯萃取(50 mL*1)。水相用Na2CO3水溶液调pH至9~10,并用乙酸乙酯萃取(50 mL*4)。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂,得到的残留物经制备色谱分离,最后得到1.5g白色固体(产率40.7%)。
其中本实例可能的反应机理如下:
Figure 141461DEST_PATH_IMAGE005
目标化合物2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.90 – 2.99(m, 4H), 2.17 – 2.02 (m, 4H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.59 (m, 2H);19F NMR(400 MHz, CDCl3)δ -124.4。
实施例2:5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷(2)的大量合成
Figure 486991DEST_PATH_IMAGE006
在0 oC下,将化合物1(130.0g, 0.92 mol, 1.00当量)加入密闭的2.0 L反应容器中,再往反应容器中通入HF(0.92 mol, 1.00当量),SF4(0.92 mol, 1.00当量),反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液(20%)淬灭,并用NaHCO3水溶液调pH至6~7,再用乙酸乙酯萃取(1000 mL*1)。水相用Na2CO3水溶液调pH至9~10,并用乙酸乙酯萃取(1000 mL*3)。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂,得到的残留物经过柱色谱分离,得到的产品再进行升华,最后得到65.4 g白色固体(产率49.7%)。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
所得目标化合物2数据同上。
实施例3:5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷(2)的制备
Figure 575033DEST_PATH_IMAGE007
在0 oC下,将化合物1(1.41 g, 10.0 mmol)加入50 mL三颈部烧瓶中,再往反应烧瓶中加入二氯甲烷(DCM)(20.0 mL)。将烧瓶内的空气环境置换成氮气环境,并在0 ℃条件下往烧瓶中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(2.41 g, 15.0 mmol),反应混合物在0 ℃条件下搅拌1小时,在常温条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用NaOH水溶液(20%)淬灭,并用NaHCO3水溶液调pH至6~7,再用乙酸乙酯萃取(50 mL*1)。水相用Na2CO3水溶液调pH至9~10,并用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂,得到的残留物经制备色谱分离,最后得到1.1g白色固体(产率52.0%)。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
所得目标化合物2数据同实例1。
实施例4: 5-氟-6-硝基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷(4)的制备
Figure 638804DEST_PATH_IMAGE008
在0 oC下,将化合物3(0.93 g, 5.0 mmol)加入密闭的50 mL反应容器中,再往反应容器中通入HF(5.0 mmol, 1.00当量),SF4(5.0 mmol, 1.00当量),反应混合物在的20℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。 反应混合物用KOH水溶液(20%)淬灭,并用NaHCO3水溶液调pH至6~7,再用乙酸乙酯萃取(50 mL*1)。水相用Na2CO3水溶液调pH至9~10,并用乙酸乙酯萃取(50 mL*4)。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂,得到的残留物经过柱色谱分离,最后得到0.59 g白色固体(产率63.0%)。HR-MS实测值:[M+H]+, 189.1041 ; 计算值:[M+H]+, 189.1034。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
实施例5:5-氟-6-甲基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷(6)的制备
Figure 119595DEST_PATH_IMAGE009
在0 oC下,将化合物5(0.78 g, 5.0 mmol)加入密闭的50 mL反应容器中,再往反应容器中通入HF(5.0 mmol, 1.00当量),SF4(5.0 mmol, 1.00当量),反应混合物在的20℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液(20%)淬灭,并用NaHCO3水溶液调pH至6~7,再用乙酸乙酯萃取(50 mL*1)。水相用Na2CO3水溶液调pH至9~10,并用乙酸乙酯萃取(50 mL*4)。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,有机相用Na2SO4干燥,过滤,得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂,得到的残留物经过柱色谱分离,最后得到0.45 g白色固体(产率57.0%)。HR-MS实测值:[M+H]+, 158.1335 ; 计算值:[M+H]+, 158.1340。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举,应当理解,对于本领域技术人员来说,对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案,这对本领域的技术人员而言是显而易见,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,其特征在于,以化合物(I)为原料,经过一步反应,实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物(II)的合成,具体步骤为:将4-(羟基甲基)奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应,奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物,反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩,通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物,合成路线为:
Figure 163595DEST_PATH_IMAGE002
其中,R1和R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、苄基、C4~C60内的芳香基团、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素;
所述氟化试剂为HF和SF4
2.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,其特征在于,所述C4~C60内的芳香基团为吡啶基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
3.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,其特征在于,所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,其特征在于,所述反应中溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法,其特征在于,所述反应中的反应温度为0~100 oC,反应时间为1~48小时。
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