CN111732588A

CN111732588A - 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法

Info

Publication number: CN111732588A
Application number: CN202010758457.4A
Authority: CN
Inventors: 谢永发; 蔡琥; 郑晶晶; 喻雅俊; 吴纪勇; 余庆书
Original assignee: Nanchang University
Current assignee: Nanchang University
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2020-10-02
Anticipated expiration: 2040-07-31
Also published as: CN111732588B

Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种合成5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。4‑（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物。本发明通过4‑（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂发生反应，一步合成得到5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，此方法是首次发现。此合成方法也很简单，合成步骤少，容易分离，并且能够实现目标产物的大量合成。

Description

一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。

背景技术

有机氟化合物在药物、分子功能材料中具有重要的应用。如氟利昂-11（CFCl₃）和氟利昂-12（CF₂Cl₂）等含氟烷烃可以作为制冷剂或喷雾剂，聚四氟乙烯等可以作为耐高温、耐腐蚀材料，全氟羧酸由于氟原子很好的疏水性能可以作为表面活性剂。这些全氟取代的有机化合物，由于氟的引入，赋予了这些化合物很好的稳定性、表面活性和耐高温性能等特点。氟取代的化合物还能够调节铁电材料的性质，氟取代化合物与其相应未被氟取代的化合物相比，不仅能够保持其具有相似的晶体结构，还能够让分子的排列在晶体不发生变化和保持晶体具有相变性质。然而，由于氟具有很大的电负性，使得分子的极化值增大；并且由于氟原子要比氢原子大，使得分子转动的能量增大（Hua, X.-N.; Liao, W.-Q.; Tang,Y.-Y.; Li, P. -F.; Shi,P.-P.; Zhao, D.; Xiong, R.-G. J. Am. Chem. Soc.,2018,140, 12296.）；从而，氟取代能够提高铁电体的极化温度和饱和极化值（(a)Frost, J. M.;Butler, K. T.; Brivio, F.; Hendon, C. H.; Van Schilfgaarde, M.; Walsh, A.Nano Lett.,2014, 14, 2584. (b) Reichbacher, K.; Suss, H. I.; Hulliger, J.Chem. Soc. Rev.,2005, 34, 22.）。

1-氮杂二环[3,2,2]壬烷是比奎宁环多一个碳的叔胺，它是一种重要的药物中间体（关士友，陈晓军，赵震，王丽侠，赵春花，林芳芹，任大勇，发明专利申请（专利号：CN102584816 A），2012-07-18）；它具有准球形的结构，也可能应用于分子铁电材料中（Zhang,H.-Y.; Tang, Y.-Y.; Shi,P.-P.; Xiong, R.-G. Acc. Chem. Res.,2019, 52, 1928）1-氮杂二环[3,2,2]壬烷合成已有文献和专利报道，但是该化合物的5-氟取代衍生物还没有文献和专利报道。鉴于氟取代化合物的优点，本发明提供一种从简单、廉价原料合成氟取代1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用六元环一步构建七元环合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。方法简单，并能够实现目标化合物的大量合成。

本发明所述的合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，是以化合物（I）为原料，经过一步反应，实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物（II）的合成。具体步骤为：将4-（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，合成路线为：

本发明所述5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的结构式为：

其中，R¹和R²为氢、C₁～C₄₀的脂肪基团（如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、苄基）、C₄～C₆₀内的芳香基团（吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基）、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素（氟、氯、溴，碘）。

上述第一步反应由化合物（I）到化合物（II）的氟化试剂为HF的吡啶盐、HF的Et₃N盐、二乙氨基三氟化硫（DAST）、n-Bu₄NF、NH₄F、SF₄、NaF、KF、AgF、HgF₂或SbF₃。

上述反应中所述溶剂(Solvent)可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、氮甲基吡咯烷酮（NMP）、二氯甲烷（DCM）、氯仿（CHCl₃）、四氯化碳（CCl₄）、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚（DME）或四氢呋喃（THF）等。

上述反应中的反应温度为0～100 ^oC，反应时间为1～48小时。

本发明相对于现有技术具有以下优点：

1、反应的条件都温和，常温条件下能够反应；

2、本反应实现了从六元环一步反应重排构建七元环的合成；

3、反应能够实现百克级目标产物合成。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明专利作进一步说明。

实施例1：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的制备

在0 ^oC下，将化合物1（2.0g, 14.1 mmol）加入密闭的100 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（14.1 mmol, 1.00当量），SF₄（14.1 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO₃水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na₂CO₃水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经制备色谱分离，最后得到1.5g白色固体（产率40.7%）。

其中本实例可能的反应机理如下：

目标化合物2：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.90 – 2.99(m, 4H), 2.17 – 2.02 (m, 4H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.59 (m, 2H)；¹⁹F NMR(400 MHz, CDCl₃)δ -124.4。

实施例2：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的大量合成

在0 ^oC下，将化合物1（130.0g, 0.92 mol, 1.00当量）加入密闭的2.0 L反应容器中，再往反应容器中通入HF（0.92 mol, 1.00当量），SF₄（0.92 mol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO₃水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（1000 mL*1）。水相用Na₂CO₃水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（1000 mL*3）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，得到的产品再进行升华，最后得到65.4 g白色固体（产率49.7%）。

其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。

所得目标化合物2数据同上。

实施例3：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的制备

在0 ^oC下，将化合物1（1.41 g, 10.0 mmol）加入50 mL三颈部烧瓶中，再往反应烧瓶中加入二氯甲烷（DCM）（20.0 mL）。将烧瓶内的空气环境置换成氮气环境，并在0 ℃条件下往烧瓶中加入二乙氨基三氟化硫（DAST）（2.41 g, 15.0 mmol），反应混合物在0 ℃条件下搅拌1小时，在常温条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用NaOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO₃水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50mL*1）。水相用Na₂CO₃水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*3）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经制备色谱分离，最后得到1.1g白色固体（产率52.0%）。

其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。

所得目标化合物2数据同实例1。

实施例4： 5-氟-6-硝基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（4）的制备

在0 ^oC下，将化合物3（0.93 g, 5.0 mmol）加入密闭的50 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（5.0 mmol, 1.00当量），SF₄（5.0 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO₃水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na₂CO₃水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，最后得到0.59 g白色固体（产率63.0%）。HR-MS实测值：[M＋H]⁺, 189.1041 ; 计算值：[M＋H]⁺, 189.1034。

其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。

实施例5：5-氟-6-甲基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（6）的制备

在0 ^oC下，将化合物5（0.78 g, 5.0 mmol）加入密闭的50 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（5.0 mmol, 1.00当量），SF₄（5.0 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO₃水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na₂CO₃水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，最后得到0.45 g白色固体（产率57.0%）。HR-MS实测值：[M＋H]⁺, 158.1335 ; 计算值：[M＋H]⁺, 158.1340。

其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。

尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，以化合物（I）为原料，经过一步反应，实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物（II）的合成，具体步骤为：将4-（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，合成路线为：

其中，R¹和R²为氢、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₄～C₆₀内的芳香基团、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素。

2.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C₁～C₄₀的脂肪基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基或苄基。

3.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C₄～C₆₀内的芳香基团为吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。

4.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

5.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述氟化试剂为HF的吡啶盐、HF的Et₃N盐、二乙氨基三氟化硫、n-Bu₄NF、NH₄F、SF₄、NaF、KF、AgF、HgF₂或SbF₃。

6.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述反应中溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述反应中的反应温度为0～100 ^oC，反应时间为1～48小时。