CN111732588A - 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 - Google Patents
一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111732588A CN111732588A CN202010758457.4A CN202010758457A CN111732588A CN 111732588 A CN111732588 A CN 111732588A CN 202010758457 A CN202010758457 A CN 202010758457A CN 111732588 A CN111732588 A CN 111732588A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azabicyclo
- nonane
- derivatives
- fluoro
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- YBGRJHNYQLHFRP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound FC12CCCN(CC1)CC2 YBGRJHNYQLHFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 6
- PGGCTNQYCZTVNL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethanol Chemical class C1CN2CCC1(CO)CC2 PGGCTNQYCZTVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 azomethylpyrrolidone Chemical compound 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCC2 RASGVORPWAYILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWSSYBAXOOZEAQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-nitro-1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound FC12CCCN(CC1[N+](=O)[O-])CC2 JWSSYBAXOOZEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- OURCMTHVZSCTCA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methyl-1-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound FC12CCCN(CC1C)CC2 OURCMTHVZSCTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N CN1C(CCC1)=O.[N] Chemical compound CN1C(CCC1)=O.[N] OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- FMSYTQMJOCCCQS-UHFFFAOYSA-L difluoromercury Chemical compound F[Hg]F FMSYTQMJOCCCQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种合成5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。4‑（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物。本发明通过4‑（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂发生反应，一步合成得到5‑氟‑1‑氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，此方法是首次发现。此合成方法也很简单，合成步骤少，容易分离，并且能够实现目标产物的大量合成。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。
背景技术
有机氟化合物在药物、分子功能材料中具有重要的应用。如氟利昂-11（CFCl3）和氟利昂-12（CF2Cl2）等含氟烷烃可以作为制冷剂或喷雾剂，聚四氟乙烯等可以作为耐高温、耐腐蚀材料，全氟羧酸由于氟原子很好的疏水性能可以作为表面活性剂。这些全氟取代的有机化合物，由于氟的引入，赋予了这些化合物很好的稳定性、表面活性和耐高温性能等特点。氟取代的化合物还能够调节铁电材料的性质，氟取代化合物与其相应未被氟取代的化合物相比，不仅能够保持其具有相似的晶体结构，还能够让分子的排列在晶体不发生变化和保持晶体具有相变性质。然而，由于氟具有很大的电负性，使得分子的极化值增大；并且由于氟原子要比氢原子大，使得分子转动的能量增大（Hua, X.-N.; Liao, W.-Q.; Tang,Y.-Y.; Li, P. -F.; Shi,P.-P.; Zhao, D.; Xiong, R.-G. J. Am. Chem. Soc.,2018,140, 12296.）；从而，氟取代能够提高铁电体的极化温度和饱和极化值（(a)Frost, J. M.;Butler, K. T.; Brivio, F.; Hendon, C. H.; Van Schilfgaarde, M.; Walsh, A.Nano Lett.,2014, 14, 2584. (b) Reichbacher, K.; Suss, H. I.; Hulliger, J.Chem. Soc. Rev.,2005, 34, 22.）。
1-氮杂二环[3,2,2]壬烷是比奎宁环多一个碳的叔胺，它是一种重要的药物中间体（关士友，陈晓军，赵震，王丽侠，赵春花，林芳芹，任大勇，发明专利申请（专利号：CN102584816 A），2012-07-18）；它具有准球形的结构，也可能应用于分子铁电材料中（Zhang,H.-Y.; Tang, Y.-Y.; Shi,P.-P.; Xiong, R.-G. Acc. Chem. Res.,2019, 52, 1928）1-氮杂二环[3,2,2]壬烷合成已有文献和专利报道，但是该化合物的5-氟取代衍生物还没有文献和专利报道。鉴于氟取代化合物的优点，本发明提供一种从简单、廉价原料合成氟取代1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用六元环一步构建七元环合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法。方法简单，并能够实现目标化合物的大量合成。
本发明所述的合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，是以化合物（I）为原料，经过一步反应，实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物（II）的合成。具体步骤为：将4-（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，合成路线为：
本发明所述5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的结构式为：
其中，R1和R2为氢、C1～C40的脂肪基团（如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、苄基）、C4～C60内的芳香基团（吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基）、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素（氟、氯、溴，碘）。
上述第一步反应由化合物（I）到化合物（II）的氟化试剂为HF的吡啶盐、HF的Et3N盐、二乙氨基三氟化硫（DAST）、n-Bu4NF、NH4F、SF4、NaF、KF、AgF、HgF2或SbF3。
上述反应中所述溶剂(Solvent)可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、氮甲基吡咯烷酮（NMP）、二氯甲烷（DCM）、氯仿（CHCl3）、四氯化碳（CCl4）、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚（DME）或四氢呋喃（THF）等。
上述反应中的反应温度为0～100 oC，反应时间为1～48小时。
本发明相对于现有技术具有以下优点：
1、反应的条件都温和，常温条件下能够反应；
2、本反应实现了从六元环一步反应重排构建七元环的合成；
3、反应能够实现百克级目标产物合成。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明专利作进一步说明。
实施例1：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的制备
在0 oC下，将化合物1（2.0g, 14.1 mmol）加入密闭的100 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（14.1 mmol, 1.00当量），SF4（14.1 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO3水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na2CO3水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经制备色谱分离，最后得到1.5g白色固体（产率40.7%）。
其中本实例可能的反应机理如下：
目标化合物2：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.90 – 2.99(m, 4H), 2.17 – 2.02 (m, 4H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.59 (m, 2H)；19F NMR(400 MHz, CDCl3)δ -124.4。
实施例2：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的大量合成
在0 oC下，将化合物1（130.0g, 0.92 mol, 1.00当量）加入密闭的2.0 L反应容器中，再往反应容器中通入HF（0.92 mol, 1.00当量），SF4（0.92 mol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO3水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（1000 mL*1）。水相用Na2CO3水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（1000 mL*3）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，得到的产品再进行升华，最后得到65.4 g白色固体（产率49.7%）。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
所得目标化合物2数据同上。
实施例3：5-氟-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（2）的制备
在0 oC下，将化合物1（1.41 g, 10.0 mmol）加入50 mL三颈部烧瓶中，再往反应烧瓶中加入二氯甲烷（DCM）（20.0 mL）。将烧瓶内的空气环境置换成氮气环境，并在0 ℃条件下往烧瓶中加入二乙氨基三氟化硫（DAST）（2.41 g, 15.0 mmol），反应混合物在0 ℃条件下搅拌1小时，在常温条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用NaOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO3水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50mL*1）。水相用Na2CO3水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*3）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经制备色谱分离，最后得到1.1g白色固体（产率52.0%）。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
所得目标化合物2数据同实例1。
实施例4： 5-氟-6-硝基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（4）的制备
在0 oC下，将化合物3（0.93 g, 5.0 mmol）加入密闭的50 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（5.0 mmol, 1.00当量），SF4（5.0 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。 反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO3水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na2CO3水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，最后得到0.59 g白色固体（产率63.0%）。HR-MS实测值：[M＋H]+, 189.1041 ; 计算值：[M＋H]+, 189.1034。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
实施例5：5-氟-6-甲基-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷（6）的制备
在0 oC下，将化合物5（0.78 g, 5.0 mmol）加入密闭的50 mL反应容器中，再往反应容器中通入HF（5.0 mmol, 1.00当量），SF4（5.0 mmol, 1.00当量），反应混合物在的20 ℃条件下反应12小时。反应混合物通过HPLC监测发现有新的产物生成。反应混合物用KOH水溶液（20%）淬灭，并用NaHCO3水溶液调pH至6～7，再用乙酸乙酯萃取（50 mL*1）。水相用Na2CO3水溶液调pH至9～10，并用乙酸乙酯萃取（50 mL*4）。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤，得到的滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到的残留物经过柱色谱分离，最后得到0.45 g白色固体（产率57.0%）。HR-MS实测值：[M＋H]+, 158.1335 ; 计算值：[M＋H]+, 158.1340。
其中本实例的反应机理类同实例1中的反应机理。
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，以化合物（I）为原料，经过一步反应，实现了5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物（II）的合成，具体步骤为：将4-（羟基甲基）奎宁环衍生物与氟化试剂在常温的条件下反应，奎宁环的其中一个六元环发生重排得到七元环的氟取代产物，反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩，通过柱色谱分离或升华得到纯品5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物，合成路线为：
其中，R1和R2为氢、C1～C40的脂肪基团、C4～C60内的芳香基团、烷氧基、羟基、硝基、氰基、胺基或者卤素。
2.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C1～C40的脂肪基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基或苄基。
3.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C4～C60内的芳香基团为吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
4.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述氟化试剂为HF的吡啶盐、HF的Et3N盐、二乙氨基三氟化硫、n-Bu4NF、NH4F、SF4、NaF、KF、AgF、HgF2或SbF3。
6.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述反应中溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述反应中的反应温度为0～100 oC，反应时间为1～48小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010758457.4A CN111732588B (zh) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010758457.4A CN111732588B (zh) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111732588A true CN111732588A (zh) | 2020-10-02 |
| CN111732588B CN111732588B (zh) | 2020-12-08 |
Family
ID=72656806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010758457.4A Active CN111732588B (zh) | 2020-07-31 | 2020-07-31 | 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111732588B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584816A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 华东理工大学 | 一种多环式叔胺的制备方法 |
| CN102875467A (zh) * | 2011-07-12 | 2013-01-16 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
-
2020
- 2020-07-31 CN CN202010758457.4A patent/CN111732588B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584816A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 华东理工大学 | 一种多环式叔胺的制备方法 |
| CN102875467A (zh) * | 2011-07-12 | 2013-01-16 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHRISTOPH BUCHER ET AL.: "Fluorinated Quinine Alkaloids: Synthesis, X-ray Structure Analysis and Antimalarial Parasite Chemotherapy", 《CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111732588B (zh) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018244451B2 (en) | Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
| JP2019048859A (ja) | Ａｓｋ１阻害剤を調製するプロセス | |
| TW202237575A (zh) | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛 之方法 | |
| CN107922326A (zh) | 阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| CN108440536A (zh) | 一种取代[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4,5]四嗪类化合物及其制备 | |
| CN111732588B (zh) | 一种合成5-氟-1-氮杂二环[3,2,2]壬烷及其衍生物的方法 | |
| JP2006219470A (ja) | オキシム化合物のベックマン転位反応用触媒、及びそれを用いたアミド化合物の製造方法 | |
| AU2023206696A1 (en) | Method for preparing pyrrole compound and intermediate thereof | |
| EP3004113A2 (en) | Preparation of ticagrelor | |
| US5711927A (en) | Method for the purification and separation of fullerenes | |
| CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
| WO2007072506A2 (en) | Polymorphic forms of dolasetron mesylate and processes thereof | |
| JP2024069193A (ja) | ブロモドメイン阻害剤の合成方法 | |
| US7745429B2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| CN111116587A (zh) | 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法 | |
| JPS5855483A (ja) | エルゴリン誘導体の製法 | |
| CN111732558B (zh) | 一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法 | |
| CN100398547C (zh) | 3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法 | |
| JP7587215B2 (ja) | 化合物の製造、その新しい塩形態および治療的使用 | |
| CN116462612B (zh) | 一种四官能度芳香族腈氧化物化合物及其合成方法 | |
| JPH10510826A (ja) | サメリジンの新規な製造方法 | |
| CN116332803B (zh) | 一种三官能度芳香族腈氧化物化合物及其合成方法 | |
| CN109485609A (zh) | 一种脲基嘧啶酮前体的制备方法 | |
| US20220348542A1 (en) | Process for synthesizing apremilast | |
| CN108191784B (zh) | 一种5-二氟乙基[4,5]二氢异恶唑衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |