CN111732558B

CN111732558B - 一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法

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Publication number: CN111732558B
Application number: CN202010758458.9A
Authority: CN
Inventors: 谢永发; 蔡琥; 郑晶晶; 周博强; 喻雅俊; 李贵贤
Original assignee: Nanchang University
Current assignee: Nanchang University
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2021-02-26
Anticipated expiration: 2040-07-31
Also published as: CN111732558A

Abstract

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种合成1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，4‑（1‑羟基甲基）哌啶衍生物中的羟基基团与对甲苯磺酰氯（TsCl）反应转变成容易离去的‑OTs基团，再在酸性的条件下脱去N原子上的叔丁氧羰基（‑boc）保护基团，然后在碱性条件下发生亲核取代的关环反应，最后的反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩后，得到纯品1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物。本发明通过4‑（1‑羟基甲基）哌啶衍生物和廉价易得的普通化学试剂发生反应，三步合成得到1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物，此方法是首次发现。此方法所用到的N‑boc‑4‑（1‑羟基甲基）哌啶是廉价易得的原料，此合成方法也很简单，合成步骤少，容易分离，并且能够实现目标产物的大量合成。

Description

一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及百克级1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的合成。

背景技术

1-氮杂二环[2,2,1]庚烷是比奎宁环少一个碳的化合物，它与奎宁环、三乙烯二胺（DBACO）及其衍生物具有近似球形或球形的结构，它们从高温到低温很容易产生无序到有序的结构相变，常被用于设计相变分子铁电材料。如已报道的1-氮杂二环[2,2,1]庚烷高铼酸盐和高碘酸盐，由于1-氮杂二环[2,2,1]庚烷阳离子的取向无序，产生了多轴铁电性，并且在薄膜器件中，显示出较低的矫顽场操作电压（Harada, J.; Kawamura, Y.;Takahashi, Y.; Uemura, Y.; Hasegawa, T.; Taniguchi, H.; Maruyama, K. J. Am. Chem. Soc.,2019, 141, 9349.）。奎宁环作为球形分子，也用于设计分子铁电材料，如奎宁环高铼酸盐具有铁电性质（Harada, J.; Shimojo, T.; Omaguchi, H.; Hasegawa, H.;Takahashi, Y.; Satomi, K.; Suzuki, Y.; Kawamata, J.; Inabe, T. Nat. Chem.,2016, 8, 946.），并且熊仁根教授课题组还发现了其薄膜器件在室温条件下观测到其铁电性与极化的翻转（Tang, Y. -Y.; Li, P. -F.; Shi, P. -P.; Zhang, W. -Y.; Wang, Z.-X.; You, Y. -M. ; Ye, H. -Y.; Nakamura, T.; Xiong, R. -G. Phys. Rev. Lett.,2017, 119, 207602.）。DBACO比奎宁环多一个氮原子，由于其具有有球形分子结构，也常用于设计分子铁电材料（Tang, Y. -Y.; Zhang, W. -Y.; Li, P. -F.; Ye, H. -Y.; You,Y. -M. ; Xiong, R. -G. J. Am. Chem. Soc.,2016, 138, 15784.; Tang, Y. -Y.; Li,P. -F.; Zhang, W. -Y.; Ye, H. -Y.; You, Y. -M. ; Xiong, R. -G. J. Am. Chem. Soc.,2017, 139, 13903.）。

奎宁环及其某些衍生物与DBACO化合物已经是商业化的产品，然而，1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物却无法直接从市场上购买，并且迄今为止还没有比较合适的能够大量合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法。虽有少数文献或专利报道1-氮杂二环[2,2,1]庚烷合成，但有的方法需要经过高温（关士友，陈晓军，赵震，王丽侠，赵春花，林芳芹，任大勇，发明专利申请（专利号：CN 102584816 A），2012-07-18），或者有的方法无法实现大量的合成（Clemo, G. R.; Prelog, V. J. Chem. Soc.,1938, 400.）。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用廉价原料百克级合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法。方法简单，并能够实现目标化合物的大量合成。

本发明所述的合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，是以简单、廉价的化合物（I）为原料，经过三步反应，实现了1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的大量合成。具体包括以下步骤：第一步反应将4-（1-羟基甲基）哌啶衍生物中的羟基基团与对甲苯磺酰氯，在碱作用的条件下反应转变成容易离去的-OTs基团，第二步反应在酸性的条件下脱去N原子上的叔丁氧羰基保护基团，第三步反应在碱性条件下发生亲核取代的关环反应；最后的反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩后，得到纯品1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物。合成路线为：

本发明所述1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的结构式为：

其中，R¹～R⁸为氢、C₁～C₄₀的脂肪基团（如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、苄基）、C₄～C₆₀内的芳香基团（吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基）、烷氧基、羟基、硝基、胺基或者卤素（氟、氯、溴，碘）。

其中，X为氢、羟基或者卤素（氟、氯、溴，碘）等。

上述第一步反应由化合物（I）到化合物（II）的碱（Base）为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃，碱的用量为化合物（I）摩尔量的1-3倍。

上述第二步反应由化合物（II）到（III）的酸（Acid）为甲酸、乙酸、HCl、三氟乙酸、对甲苯磺酸、草酸、硫酸、三氟甲磺酸、硝酸或磷酸等。

上述第三步反应由（III）到（IV）的碱（Base）为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃。碱的用量为化合物（III）摩尔量的1-3倍。

上述三步反应中所述溶剂（Solvent）可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、氮甲基吡咯烷酮（NMP）、二氯甲烷（DCM）、氯仿（CHCl₃）、四氯化碳（CCl₄）、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚（DME）或四氢呋喃（THF）等。

上述三步反应中的反应温度为0～100 ^oC，反应时间为1～48小时。

本发明相对于现有技术具有以下优点：

1、本发明合成目标杂环化合物所用的原料化合物（I）是廉价易得的商品。

2、路线中四步反应的条件都很温和，常温条件下就能反应，总产率较高；

3、反应能够高产率实现百克级目标产物合成。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明专利作进一步说明。

实施例1：4-氟-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备

化合物2的合成步骤：

在氮气氛围中，于0^oC下向化合物1（367 g, 1.57 mol, 1.00当量）和TosCl（449g, 2.36 mol, 1.50当量）的DCM (1.88L)溶液中逐滴加入吡啶（472 g, 5.98 mol, 482mL, 3.80当量）。然后加热至25 ^oC并搅拌12小时。TLC检测反应物1反应完全。将反应混合物倒入冰水（3.00 L）中搅拌20分钟。用乙酸乙酯（1.00L*3）萃取水相。合并有机相，用盐水（1.00 L）洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并过滤，有机相旋转蒸发除去溶剂。用柱层析法纯化残留物（二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯=100:1至0:1）。得到淡黄色固体化合物2（420 g，1.08 mol，产率68.9%）。

化合物2：¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 3.04 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.77- 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

化合物3的合成步骤：

在25℃下，向化合物2（420g，1.08 mol，1.00当量）的EtOAc（840 mL）中的混合物中分批加入4.00 M HCl /EtOAc（1.26 L）。将混合物在25 ℃下搅拌3小时。TLC检测反应物2反应完全。得到白色固体粗品化合物3的盐酸盐（360 g），未进一步纯化直接用于下一步反应。

目标产物4的合成步骤：

在25 ^oC下，向粗品化合物3（90.0g, 313 mmol, 1.00当量）的MeCN (2.00 L)溶液中分批加入K₂CO₃ (129g, 939 mmol, 3.00当量) 和NaI (4.69 g, 31.3 mmol, 0.10当量)。将混合物在80 ^oC下搅拌16小时。TLC检测反应物3反应完全。将反应混合物过滤。滤液通过蒸馏（80 ^oC）纯化。然后在0℃下向在MeCN（8.00L）中的粗产物中加入HCl / EtOAc（4M）直到pH ＝ 4～5，然后真空浓缩。将粗产物在25 ^oC下在EtOAc（500 mL）中沉淀1小时。过滤并收集滤饼，将滤饼在真空下浓缩。得到白色固体目标产物4（70.0 g, 461 mmol, 两步产率36.8% , 纯度为100%的盐酸盐）。

目标化合物4的盐酸盐：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.74 - 3.85 (m, 2H),3.53 - 3.63 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.25 - 2.44 (m, 4H)；¹⁹F NMR(400 MHz, CDCl₃)δ -193.3。

实施例2：1-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备

化合物6的步骤：

在氮气氛围中，于0°C下向化合物5（540g, 2.51mol, 1.00当量）和TosCl（717g,3.76mol, 1.50当量）的DCM (1.35L)溶液中逐滴加入吡啶（753g, 9.53mol, 769mL, 3.80当量）。然后加热至25°C并搅拌12小时。TLC检测表明反应物5反应完全。将反应混合物倒入冰水（1.00 L）中搅拌20分钟。用二氯甲烷（250mL*3）萃取水相。合并有机相，用盐水（250mL）洗涤，用无水Na₂SO₄ 干燥并过滤，有机相旋转蒸发除去溶剂。得到灰白色油状粗品化合物5（880g）。

化合物6：¹HNMR: (400 MHz, CDCl₃) δ7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.08 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.55(m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (s,9H), 1.09 (dq, J = 4.4, 12.4 Hz, 2H)

合成化合物7的步骤：

在25℃下，向化合物6（420g，1.08mol，1.00当量）的EtOAc（840mL）中的混合物中分批加入4.00M HCl / EtOAc（1.26L）。将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS表明反应物6反应完全。将混合物过滤并在真空下浓缩，得到白色固体粗品化合物7的盐酸盐（760g）。

化合物7：¹HNMR (400 MHz, MeOD) δ7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.99 (brt, J = 12.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 14.4Hz, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 2H)

合成目标产物8的步骤：

在25 °C下，向化合物7的盐酸盐（400g, 1.31mol, 1.00当量）的MeCN (8.00 L)溶液中分批加入K₂CO₃ (542g, 3.92mol, 3.00当量) 和NaI (98.0g, 653mmol, 0.50当量)。将混合物在80°C下搅拌16小时。LCMS和HPLC表明原料反应完全。粗产物通过真空蒸馏（80℃）纯化。然后在0℃下向产物的MeCN（8.00L）中加入HCl（1M）直至pH ＝ 4～5，然后真空浓缩。 TLC显示反应物7反应完全。通过柱色谱法（二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝ 100/1至20）纯化混合物。得到白色固体获得目标物8的盐酸盐（69.0 g，561 mmol，产率为39.5％）。

化合物8：¹HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆) δ11.03 (br s, 1H), 3.30 - 3.21 (m,2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.84(m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H)

尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，以化合物（I）为原料，经过三步反应，实现1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的合成，具体包括以下步骤：第一步反应将4-（1-羟基甲基）哌啶衍生物中的羟基基团与对甲苯磺酰氯，在碱作用的条件下反应转变成容易离去的-OTs基团，第二步反应在酸性的条件下脱去N原子上的叔丁氧羰基保护基团，第三步反应在碱性、并加NaI的条件下发生亲核取代的关环反应，最后的反应混合物再经过萃取、去除溶剂和浓缩后，得到纯品1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物，合成路线为：

其中，R¹～R⁸为氢、C₁～C₄₀的脂肪基团、C₄～C₆₀内的芳香基团、烷氧基、硝基、胺基或者卤素；

其中，X为卤素。

2.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C₁～C₄₀的脂肪基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或三氟甲基。

3.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述C₄～C₆₀内的芳香基团为苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。

4.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述第一步反应由化合物（I）到化合物（II）的碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃，碱的用量为化合物（I）摩尔量的1-3倍。

5.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述第二步反应由化合物（II）到化合物（III）的酸为甲酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、草酸、硫酸、三氟甲磺酸、硝酸或磷酸。

6.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述第三步反应由化合物（III）到化合物（IV）的碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃，碱的用量为化合物（III）摩尔量的1-3倍。

7.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述三步反应中溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N- 甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的一种合成1-氮杂二环[2,2,1]庚烷及其衍生物的方法，其特征在于，所述三步反应中的反应温度为0～100 ℃，反应时间为1～48小时。