CN116041327A - 一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。所述方法包括以下步骤：（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质。本发明的方法具有合成路线短，反应条件温和，绿色环保，原料价廉易得，纯化方法简单，工艺稳定、容易重现、成本低，收率高等优点，适合批量生产式V所示富马酸沃诺拉赞杂质。本发明提供的制备方法对富马酸沃诺拉赞原料生产、储存过程中的质量控制具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate）化学名为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，CAS号为1260141-27-2，分子式为C17H16FN3O2S·C4H4O4，分子量为461.46，2014年12月首次在日本上市，商品名为Takecab，结构如下式I所示：
富马酸沃诺拉赞是日本武田制药研发的一种钾离子(K+)竞争性酸抑制剂(P-CAB)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗以及幽门螺杆菌的根除或辅助根除治疗，在临床试验中表现出较好的疗效。
目前富马酸沃诺拉赞的主要工业生产路线如下所示：以5-(2-氟苯基)-H-吡咯-3-甲醛（式II）为起始原料，依次经过亲核取代、Borch还原胺化、与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞（式I）。
上述路线具有步骤短、收率高、成本低、工艺简单等优点，但是会产生一些杂质，这些杂质如果不严格控制，可能在后续临床用药时引起不良症状。研究发现，在上述路线的成盐步骤中，温度偏高时会产生一种含量大于0.1%的杂质（式V），且在精制过程中该杂质的去除效果一般，其含量会直接影响终产品富马酸沃诺拉赞的纯度和质量，因此对该杂质的鉴定和控制非常关键。为了对富马酸沃诺拉赞的原料生产、储存过程进行质量控制，文献（一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备及表征，中国药物化学杂志，2021年10月，第31 卷第10 期）报道了一种制备式V所示杂质的方法，该方法以式IV所示化合物和富马酸为原料，在甲醇中回流反应，然后经制备液相色谱纯化，得到了式V所示杂质。但是，该方法的反应时间长达72小时，所得产物收率不到1.2%，制备液相色谱纯化操作复杂，不适合大规模生产式V所示杂质。
为了解决上述问题，亟需开发出一种反应时间更短，操作更简单，成本更低，产物收率更高的方法来制备式V所示富马酸沃诺拉赞杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法。
本发明提供了一种制备式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质的方法，所述方法包括以下步骤：
（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；
（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质；
其中，R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。
进一步地，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~2）；所述反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（3~20）mL。
进一步地，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~1.5）；所述反应的溶剂为二甲亚砜；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：5 mL。
进一步地，步骤（1）中，所述反应的温度为50~100 ℃，时间为4~24h。
进一步地，步骤（1）中，所述反应结束后，还包括以下后处理步骤：加水淬灭反应，加入乙酸乙酯，分液，分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯萃取两次，再次分出有机相，将有机相合并；将合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到油状粗品，将油状粗品重结晶，过滤，收集滤饼干燥，得到式VII所示化合物。
进一步地，所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。
进一步地，步骤（2）中，所述碱为无机碱；所述水解反应的溶剂为水或水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述式VII所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（2~10）mL。
进一步地，步骤（2）中，所述无机碱为碳酸氢钾﹑碳酸氢钠﹑氢氧化锂﹑碳酸钾﹑碳酸钠﹑氢氧化钠或氢氧化钾；所述水解反应的溶剂为水和四氢呋喃的混合物；所述式VII所示化合物、水和四氢呋喃的质量体积比为1g：2 mL：2 mL。
进一步地，步骤（2）中，所述水解反应的温度为-10~20℃，时间为2~8 h，体系pH为10~11。
进一步地，步骤（2）中，所述水解反应结束后，还包括以下后处理步骤：向反应结束后的体系中加酸调节体系pH至4~5，浓缩，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯洗涤后，浓缩至固体析出，过滤，得到粗品，将粗品用甲醇打浆，过滤，收集滤饼干燥，得到式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质。
与现有技术相比，本发明提供的富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法具有以下有益效果：
1.本发明的方法中，式IV所示化合物与式VI所示富马酸酯经过Michael加成得到化合物Ⅶ，化合物Ⅶ经过水解反应得到式V所示富马酸沃诺拉赞杂质，两步反应总收率明显提高，高达80%。
2.本发明的方法具有合成路线短，反应条件温和，绿色环保，原料价廉易得，纯化方法简单，工艺稳定、容易重现、成本低，收率高等优点，适合批量生产式V所示富马酸沃诺拉赞杂质。
综上，本发明提供的富马酸沃诺拉赞杂质的制备方法对富马酸沃诺拉赞原料生产、储存过程中的质量控制具有重要意义。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：实施例1所得式Ⅴ所示化合物的HPLC图。
图2：实施例1所得式Ⅴ所示化合物的质谱图。
图3：实施例1所得式Ⅴ所示化合物核磁共振氢谱图。
图4：实施例1所得式Ⅴ所示化合物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明所用原料均为已知产品，通过购买市售产品所得或者通过本领域的常规方法合成。
实验检测仪器及相关检测参数：核磁共振氢谱（1H NMR）和核磁共振碳谱（13C NMR）的检测仪器：Bruker 400MHz NMR谱仪；核磁共振氢谱的检测参数：400MHz，DMSO；核磁共振碳谱的检测参数：400MHz，DMSO。液相色谱-质谱联用的检测仪器：Agilent LC/TQ。
原料和试剂信息：式Ⅳ所示化合物，中文全称：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，购买于成都美域高制药有限公司；式Ⅵ-1所示化合物，中文全称：马来酸二甲酯，购买于成都美域高制药有限公司。
本发明中，g:克；mL:毫升；℃:摄氏度；h:小时；min:分钟；MS表示质谱；HPLC表示高效液相色谱。THF表示四氢呋喃；DMSO表示二甲亚砜。
实施例1-5合成式V所示化合物的路线如下所示：
步骤1：
步骤2：。
实施例1
步骤（1）：式Ⅶ-1所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入DMSO 250 mL、50.0 g（145 mmol）式Ⅳ所示化合物和31.3g（217 mmol）式Ⅵ-1所示化合物，搅拌下加热到70 ℃进行反应，HPLC监控反应进程，反应12h后加入150 mL水淬灭反应，加入150 mL乙酸乙酯搅拌5 min。分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，再次分出有机相，将有机相合并，用150mL饱和氯化钠溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，于45℃浓缩回收溶剂，得到油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品。油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品用100 mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶9）重结晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅶ-1所示化合物64.5 g，收率91.0%，纯度98.9%。
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入THF 100 mL、水100 mL和50.0 g（102 mmol）式Ⅶ-1所示化合物，冰水浴降温到2~5 ℃，向反应体系中滴加pH为11的LiOH水溶液，滴加过程保持反应体系pH为10~11，HPLC监控反应进程。反应4 h后结束，向反应体系中滴加1 mol/L稀盐酸调pH到4~5。于50 ℃浓缩回收THF，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯（100 mL×2）洗涤后，于60 ℃浓缩至有大量固体析出，过滤，得到式Ⅴ所示化合物粗品。将式Ⅴ所示化合物粗品加入30mL甲醇搅拌1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅴ所示化合物41.5 g，收率88.0%，纯度98.5%（见图1）。
ESI-MS（见图2）：m/z:460.1[M + H]；1HNMR（400 MHz，CD3OD，见图3），δ（ppm）：8.79(dd, J = 4.9, 1.5 Hz,1H), 8.54 – 8.47 (m,1H), 7.94 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.5Hz,1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.62 – 7.42 (m,2H),7.19 (td, J = 7.6, 1.1Hz,1H), 7.14 – 7.04 (m,2H), 6.51 (d, J = 1.8 Hz,1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz,1H), 4.18 (d, J = 13.4Hz,1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz,1H), 3.04 (dd, J = 17.2,6.6 Hz,1H), 2.89 (dd, J = 17.1, 6.3 Hz,1H), 2.78 (s,3H)；13C NMR（101 MHz，CD3OD，见图4），δ（ppm）：172.65, 170.07, 162.10, 159.63, 154.30, 147.21, 135.35, 134.97,132.96, 131.55, 129.57, 125.59, 124.37, 123.36, 118.17, 115.10, 114.88,62.90,50.45, 37.00, 31.28。
实施例2
步骤（1）：式Ⅶ-1所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入DMSO 400 mL、80.0 g（232 mmol）式Ⅳ所示化合物和50.0 g（347 mmol）式Ⅵ-1所示化合物，搅拌下加热到75 ℃进行反应，HPLC监控反应进程，反应10h后加入240 mL水淬灭反应，加入240 mL乙酸乙酯搅拌5 min。分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯（240 mL×2）萃取，再次分出有机相，将有机相合并，用240mL饱和氯化钠溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，于45℃浓缩回收溶剂，得到油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品。油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品用160 mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶9）重结晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅶ-1所示化合物104.2 g，收率91.9%，纯度99%。
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入THF 60 mL、水60 mL和30.0 g（61.2 mmol）式Ⅶ-1所示化合物，冰水浴降温到5~8 ℃，向反应体系中滴加pH为11的LiOH水溶液，滴加过程保持反应体系pH为10~11，HPLC监控反应进程。反应4 h后结束，向反应体系中滴加1 mol/L稀盐酸调pH到4~5。于50 ℃浓缩回收THF，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯（100 mL×2）洗涤后，于60 ℃浓缩至有大量固体析出，过滤，得到式Ⅴ所示化合物粗品。将式Ⅴ所示化合物粗品加入18mL甲醇搅拌1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅴ所示化合物24.3 g，收率85.9%，纯度98.0%。
实施例3
步骤（1）：式Ⅶ-1所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入DMSO 250 mL、50.0 g（145 mmol）式Ⅳ所示化合物和31.3 g（217 mmol）式Ⅵ-1所示化合物，搅拌下加热到50 ℃进行反应，HPLC监控反应进程，反应24h后加入150 mL水淬灭反应，加入150 mL乙酸乙酯搅拌5 min。分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，再次分出有机相，将有机相合并，用150mL饱和氯化钠溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，于45℃浓缩回收溶剂，得到油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品。油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品用100 mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶9）重结晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅶ-1所示化合物48.3 g，收率68.1%，纯度92%。
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入THF 100 mL、水100 mL和50.0 g（102mmol）式Ⅶ-1所示化合物，冰水浴降温到4~6 ℃，向反应体系中滴加pH为11的LiOH水溶液，滴加过程保持反应体系pH为10~11，HPLC监控反应进程。反应4 h后结束，向反应体系中滴加1 mol/L稀盐酸调pH到4~5。于50 ℃浓缩回收THF，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯（100 mL×2）洗涤后，于60 ℃浓缩至有大量固体析出，过滤，得到式Ⅴ所示化合物粗品。将式Ⅴ所示化合物粗品加入30mL甲醇搅拌1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅴ所示化合物35.9 g，收率76.1%，纯度98.2%。
实施例4
步骤（1）：式Ⅶ-1所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入DMSO 250 mL、50.0 g（145 mmol）式Ⅳ所示化合物和31.3 g（217 mmol）式Ⅵ-1所示化合物，搅拌下加热到100 ℃进行反应，HPLC监控反应进程，反应4h后加入150 mL水淬灭反应，加入150 mL乙酸乙酯搅拌5 min。分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，再次分出有机相，将有机相合并，用150mL饱和氯化钠溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，于45℃浓缩回收溶剂，得到油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品。油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品用100 mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶9）重结晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅶ-1所示化合物32.8 g，收率46.2%，纯度78%。
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入THF 100 mL、水100 mL和50.0 g（102mmol）式Ⅶ-1化合物，冰水浴降温到20 ℃，向反应体系中滴加pH为11的LiOH水溶液，滴加过程保持反应体系pH为10~11，HPLC监控反应进程。反应4 h后结束，向反应体系中滴加1 mol/L稀盐酸调pH到4~5。于50 ℃浓缩回收THF，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯（100 mL×2）洗涤后，于60 ℃浓缩至有大量固体析出，过滤，得到式Ⅴ所示化合物粗品。将式Ⅴ所示化合物粗品加入30 mL甲醇搅拌1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅴ所示化合物24.5 g，收率51.9%，纯度98.0%。
实施例5
步骤（1）：式Ⅶ-1所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入DMSO 250 mL、50.0 g（145 mmol）式Ⅳ所示化合物和20.9 g（145 mmol）式Ⅵ-1所示化合物，搅拌下加热到70 ℃进行反应，HPLC监控反应进程，反应12h后加入150 mL水淬灭反应，加入150 mL乙酸乙酯搅拌5 min。分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，再次分出有机相，将有机相合并，用150mL饱和氯化钠溶液洗涤合并后的有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，于45℃浓缩回收溶剂，得到油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品。油状的式Ⅶ-1所示化合物粗品用100 mL乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂（混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶9）重结晶，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅶ-1所示化合物53.7 g，收率75.7%，纯度94%。
步骤（2）：式Ⅴ所示化合物的制备
于反应瓶中依次加入THF 100 mL、水100 mL和50.0 g（102mmol）式所示Ⅶ-1化合物，冰水浴降温到6~10 ℃，向反应体系中滴加pH为11的LiOH水溶液，滴加过程保持反应体系pH为10~11，HPLC监控反应进程。反应8 h后结束，向反应体系中滴加1 mol/L稀盐酸调pH到4~5。于50 ℃浓缩回收THF，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯（100 mL×2）洗涤后，于60℃浓缩至有大量固体析出，过滤，得到式Ⅴ所示化合物粗品。将式Ⅴ所示化合物粗品加入30mL甲醇搅拌1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到白色固体状式Ⅴ所示化合物18.6 g，收率39.4%，纯度98.3%。
Claims (10)
1.一种制备式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）式IV所示化合物和式VI所示化合物反应，得到式VII所示化合物；
（2）式VII所示化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质；
其中，R为甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~2）；所述反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（3~20）mL。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，式IV所示化合物和式VI所示化合物的摩尔比为1：（1~1.5）；所述反应的溶剂为二甲亚砜；式IV所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：5 mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应的温度为50~100 ℃，时间为4~24h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应结束后，还包括以下后处理步骤：加水淬灭反应，加入乙酸乙酯，分液，分出有机相，然后在水相中加入乙酸乙酯萃取两次，再次分出有机相，将有机相合并；将合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到油状粗品，将油状粗品重结晶，过滤，收集滤饼干燥，得到式VII所示化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为无机碱；所述水解反应的溶剂为水或水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为甲醇、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述式VII所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：（2~10）mL。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述无机碱为碳酸氢钾﹑碳酸氢钠﹑氢氧化锂﹑碳酸钾﹑碳酸钠﹑氢氧化钠或氢氧化钾；所述水解反应的溶剂为水和四氢呋喃的混合物；所述式VII所示化合物、水和四氢呋喃的质量体积比为1g：2 mL：2 mL。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述水解反应的温度为-10~20℃，时间为2~8 h，体系pH为10~11。
10.根据权利要求1~9任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述水解反应结束后，还包括以下后处理步骤：向反应结束后的体系中加酸调节体系pH至4~5，浓缩，得到水溶液，将水溶液用乙酸乙酯洗涤后，浓缩至固体析出，过滤，得到粗品，将粗品用甲醇打浆，过滤，收集滤饼干燥，得到式Ⅴ所示富马酸沃诺拉赞杂质。
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