CN111170992B - 一种5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的制备方法，具体为1‑(哌啶‑2‑酮‑1‑基)‑4‑(5,6‑二氢‑3‑R取代基吡啶‑2(1H)‑酮‑1‑基)苯的制备方法，R取代基为氯或吗啉‑4‑基。本发明以对乙酰氨基苯胺为原料，和δ‑戊内酯经酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、缩合、脱乙酰基、再和2,2‑二氯‑δ‑戊内酯酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、然后经缩合消除或在吗啉存在下经缩合消除取代制备得到目标产物。本发明制备方法所用原料价廉易得，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。

Description

一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，分别于2011年3月、2012年12月获得欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。其中5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)中的1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)是制备阿哌沙班的关键中间体，相关化合物化学结构式如下所示：
Figure BDA0001862201310000011
目前，阿哌沙班的主要制备方法如下：
专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，见合成路线1和2。
合成路线1以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后在碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经与氯甲酸异丁酯生成酸酐化合物、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％，合成路线1的反应方程式描述如下：
Figure BDA0001862201310000021
合成路线1
合成路线2以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。
Figure BDA0001862201310000022
Figure BDA0001862201310000031
合成路线2
上述两条阿哌沙班的制备路线中所用碘代物原料1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮和1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮价格高，且反应步骤多，操作繁琐，成本较高；合成路线1中的五氯化磷双氯代反应选择性低，含磷废水量大，总收率低，无实际应用价值；合成路线2利用1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)作为关键中间体，虽然收率相比合成路线1高，但是其制备方法所用原料价格高，与哌啶-2-酮的反应需要溴化亚铜-三苯基膦催化剂，反应所需温度高，总收率偏低，成本高，废水量大。
以上合成路线涉及到中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)，5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)中尤其1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)是制备阿哌沙班的关键中间体，因此优化中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)的制备方法对于阿哌沙班的合成具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法。本发明制备方法所用原料价廉易得，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：对乙酰氨基苯胺；
式Ⅲ化合物：N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺；
式Ⅳ化合物：N-(5-L取代基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺；
式Ⅴ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺；
式Ⅵ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺；
式Ⅶ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺；
式Ⅷ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-L1取代基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺；
5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物，即式Ⅰ化合物：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
Figure BDA0001862201310000041
(2)通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应制备式Ⅳ化合物，或者，使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后经缩合反应得到式Ⅴ化合物；
Figure BDA0001862201310000042
其中，式Ⅳ化合物结构式中，L取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；
(3)通过使式Ⅴ化合物脱乙酰基保护基得到式Ⅵ化合物；
Figure BDA0001862201310000043
(4)通过使式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅶ化合物；
Figure BDA0001862201310000044
(5)通过使式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应制备式Ⅷ化合物，或者，使式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物；
Figure BDA0001862201310000051
其中，式Ⅷ化合物结构式中，L1取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的。
优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的,所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(3-7):1。
优选的，所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.5)：1；进一步优选的，所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.2-2.0)：1。
优选的，所述酰胺化反应温度为50-150℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。所述酰胺化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述酰胺化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或者，于溶剂C中、缚酸剂1的存在下，式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后于溶剂D中、碱的作用下，式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。
优选的，由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤；将溶剂D1和碱混合均匀，得反应液；将式Ⅳ化合物溶解于溶剂D2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合反应；所述溶剂D1、溶剂D2与溶剂D相同，溶剂D1和溶剂D2的总质量和溶剂D的质量相同。
优选的，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-9):1。
优选的，所述卤代试剂1为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷；所述卤代试剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-3.0)：1。
优选的，所述卤代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述卤代反应温度为50-70℃；所述卤代反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述卤代反应时间为2-6小时。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述缚酸剂1为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
优选的，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。
优选的，所述磺酰氯、缚酸剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.3)：(1.0-1.5)：1。
优选的，所述磺酰化反应温度为-20-60℃；进一步优选的，所述磺酰化反应温度为0-20℃。所述磺酰化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述磺酰化反应时间为2-4小时。
优选的，所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1；进一步优选的，所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为4:1-8:1。
优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
优选的，所述缩合反应温度为60-150℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为90-120℃。所述缩合反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述缩合反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅴ化合物的脱乙酰基保护基反应是于醇溶剂中、酸的作用下进行的。
优选的，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇之一或组合；所述醇溶剂和式Ⅴ化合物的质量比为3:1-15:1；进一步优选的，所述醇溶剂和式Ⅴ化合物的质量比为6:1-10:1。
优选的，所述酸为盐酸或氢溴酸；进一步优选的，所述酸是使用质量浓度为30-37％的盐酸水溶液；所述酸和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
优选的，所述脱乙酰基保护基反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述脱乙酰基保护基反应温度为60-85℃。所述脱乙酰基保护基反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述脱乙酰基保护基反应时间为3-6小时。脱乙酰基保护基反应温度过低的话，将不利于脱酰化产物(例如乙酸酯)的移除，不利于反应收率的提高。
根据本发明优选的，步骤(4)中，式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂E中进行的。
优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或2,2-二氯-δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂E与式Ⅵ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂E与式Ⅵ化合物的质量比为(3-8):1。
优选的，所述2,2-二氯-δ-戊内酯和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.5)：1；进一步优选的，所述2,2-二氯-δ-戊内酯和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.5-2.0)：1。
优选的，所述酰胺化反应温度为50-150℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。所述酰胺化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述酰胺化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(5)中，由式Ⅶ化合物制备式Ⅰ化合物包括步骤：于溶剂F中，式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应，或者，于溶剂G中、缚酸剂2的存在下，式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后，于溶剂H中、碱作用下，式Ⅷ化合物经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物。
优选的，由式Ⅷ化合物制备式Ⅰ化合物包括步骤；将溶剂H1和碱混合均匀，或者，将溶剂H1、碱和吗啉混合均匀，得反应液；将式Ⅷ化合物溶解于溶剂H2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合消除反应或缩合消除取代反应，即得；所述溶剂H1、溶剂H2与溶剂H相同，溶剂H1和溶剂H2的总质量和溶剂H的质量相同。
优选的，所述溶剂F为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂F和式Ⅶ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂F和式Ⅶ化合物的质量比为(5-7):1。
优选的，所述卤代试剂2为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷；所述卤代试剂2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.5-2.0)：1。
优选的，所述卤代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述卤代反应温度为50-70℃。所述卤代反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述卤代反应时间为2-6小时。
优选的，所述溶剂G为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂G和式Ⅶ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂G和式Ⅶ化合物的质量比为(5-7):1。
优选的，所述缚酸剂2为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
优选的，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。
优选的，所述磺酰氯、缚酸剂2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-1.3)：(1.0-1.5)：1。
优选的，所述磺酰化反应温度为-20-60℃；进一步优选的，所述磺酰化反应温度为0-20℃。所述磺酰化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述磺酰化反应时间为2-4小时。
优选的，所述溶剂H为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂H与式Ⅶ化合物的质量比为3:1-15:1；进一步优选的，所述溶剂H与式Ⅶ化合物的质量比为4:1-8:1。
优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化锂、三乙胺、三正丁胺或吗啉；所述碱和式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
优选的，所述吗啉和式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-2.5)：1。
优选的，所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的温度为60-150℃；进一步优选的，所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的温度为90-120℃。所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的时间为2-10小时；进一步优选的，所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的时间为3-6小时。
根据本发明优选的，所述5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)结构式中，取代基R为氯或吗啉-4-基。
根据本发明的方法，各步骤所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选各步骤所得产物的后处理方法如下：
步骤(1)反应结束后，反应液冷却至20-25℃，过滤，用溶剂A洗涤滤饼，干燥即得；或者，反应液冷却至50-70℃，减压蒸馏回收溶剂A，剩余物用甲醇重结晶，过滤，水洗涤滤饼，干燥即得。
步骤(2)反应结束后，反应液趁热过滤，用溶剂D洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂D，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥即得。
步骤(3)反应结束后，反应液冷却至室温，加入水，用碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0，然后经过滤，滤饼经水洗涤，干燥即得。
步骤(4)反应结束后，反应液冷却至20-25℃，过滤，用溶剂E洗涤滤饼，干燥即得；或者，反应液冷却至50-70℃，减压蒸馏回收溶剂E，剩余物用甲醇重结晶，过滤，水洗涤滤饼，干燥即得。
步骤(5)反应结束后，反应液趁热过滤，用溶剂H洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂H，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，滤饼经干燥即得；或者，反应液经减压蒸馏回收溶剂H，冷却至20-25℃，向剩余物中加入水，过滤，滤液用水洗涤2次并再次进行过滤，所得滤饼用异丙醇重结晶，然后经干燥即得；或者，反应液趁热过滤，用溶剂H洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂H，剩余物冷却至20-25℃，加入水，过滤，滤液用水洗涤2次并再次进行过滤，所得滤饼用异丙醇重结晶，然后经过滤、干燥即得。
本发明方法描述为以下合成路线3：
Figure BDA0001862201310000091
合成路线3
其中，取代基L为氯、溴、甲基磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；R为氯或吗啉-4-基。
利用本发明制备得到的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)可按现有技术制备阿哌沙班，制备路线可按下述所示：
Figure BDA0001862201310000092
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种如式Ⅰ所示阿哌沙班中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法。以对乙酰氨基苯胺为原料，和δ-戊内酯经酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、缩合、脱乙酰基得到4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺，再和2,2-二氯-δ-戊内酯酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、然后经缩合消除或在吗啉存在下经缩合消除取代制备得到1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I)。
2、本发明不使用价格高并且稳定性差的碘代物原料，原料廉价易得，成本低；工艺操作简便，反应条件温和易于实现，三废产生量少，绿色环保；不使用温度高副反应多的高温偶联反应，原料及中间产物稳定性好，本发明各步反应官能团反应位点单一，反应选择性高，产品纯度和收率高(总收率可达72％)，利于工业化生产。
3、本发明路线所涉及单元反应专一，选择性强，对乙酰氨基苯胺和δ-戊内酯的酰胺化反应只能发生于氨基和δ-戊内酯的酯基之间，然后羟基作为唯一的活性官能团，与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化，再经分子内缩合、脱乙酰基得到4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺。而后所涉及的反应过程和上述酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、缩合类似，均具有官能团反应专一、选择性高的特点，保障了该路线可以高收率高纯度制备1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I)。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，30克N,N-二甲基甲酰胺，75.0克(0.5摩尔)对乙酰氨基苯胺(Ⅱ)，70.0克(0.7摩尔)δ-戊内酯，加热，110-115℃下搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，30克甲苯洗涤滤饼，干燥，得到115.8克N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)，收率为92.6％，液相纯度为99.5％。
实施例2：N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺，75.0克(0.5摩尔)对乙酰氨基苯胺(Ⅱ)，70.0克(0.7摩尔)δ-戊内酯，加热，115-120℃下搅拌反应4小时，冷却至50-70℃，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用400克75％甲醇重结晶，过滤，30克水洗涤滤饼，干燥，得到118.6克N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)，收率为94.9％，液相纯度为99.9％。
实施例3：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有30wt％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克1,2-二氯乙烷，25.0克(0.1摩尔)实施例2方法所得N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)，加热，并保持內温40-50℃之间，向其中滴加含23.8克(0.2摩尔)氯化亚砜和50克1,2-二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物N-(5-氯正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，15.0克碳酸钾，加热，保持內温105-110℃之间滴加上述所得N-(5-氯正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺溶液，2小时滴加完毕，此后，115-120℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到21.1克4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)，收率91.3％，液相纯度为99.6％。
实施例4：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，25.0克(0.1摩尔)实施例1方法所得N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)，13.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液，约1小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，所得剩余物N-(5-苯磺酰基氧基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，15.0克碳酸钾，加热，保持內温90-95℃之间滴加上述所得N-(5-苯磺酰基氧基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺溶液，2小时滴加完毕，此后，95-100℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到21.0克4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)，收率90.5％，液相纯度为99.8％。
实施例5：4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，23.2克(0.1摩尔)实施例3方法制备的4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)，18.0克35％的浓盐酸，于内温62-67℃搅拌反应5小时，同时蒸出生成的低沸物乙酸甲酯，反应完毕，冷却至室温，加入150克水，用20％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到18.8克4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)，收率98.9％，HPLC纯度为99.8％。
实施例6：4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克乙醇，23.2克(0.1摩尔)实施例4方法制备的4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)，18.0克35％的浓盐酸，于内温78-83℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的低沸物乙酸乙酯，反应完毕，冷却至室温，加入150克水，用20％碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0，过滤，20克水洗涤1次，干燥，得到18.6克4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)，收率97.9％，液相纯度为99.9％。
实施例7：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克甲苯，20克N,N-二甲基甲酰胺，19.0克(0.1摩尔)实施例5方法所制4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)，25.3克(0.15摩尔)2,2-二氯-δ-戊内酯，加热，110-115℃下搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，30克甲苯洗涤滤饼，干燥，得到32.3克4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，收率为90.0％，液相纯度为99.7％。
实施例8：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，19.0克(0.1摩尔)实施例6方法所制4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺(Ⅵ)，25.3克(0.15摩尔)2,2-二氯-δ-戊内酯，加热，115-120℃下搅拌反应4小时，冷却至50-70℃，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用400克75％甲醇重结晶，过滤，30克水洗涤滤饼，干燥，得到31.8克4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，收率为88.6％，液相纯度为99.9％。
实施例9：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有30wt％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，35.9克(0.1摩尔)实施例7方法所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，加热，并保持內温40-50℃之间，向其中滴加含23.8克(0.2摩尔)氯化亚砜和50克1,2-二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-氯-2,2-二氯正戊酰基)苯胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，15.0克碳酸钾，加热，保持內温105-110℃之间滴加上述所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-氯-2,2-二氯正戊酰基)苯胺溶液，2小时滴加完毕，此后，115-120℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到27.6克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)，收率90.6％，液相纯度为99.5％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
7.33(d,2H),7.28(d,2H),7.06(t,1H),3.85(t,2H),3.60(t,2H),2.61(m,2H),2.39(t,2H),1.90-1.78(m,4H)
实施例10：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，35.9克(0.1摩尔)实施例8方法所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，15.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液，约1小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，所得剩余物4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺用150克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，15.0克碳酸钾，加热，保持內温90-95℃之间滴加上述所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺溶液，2小时滴加完毕，此后，95-100℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到27.2克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)，收率89.3％，液相纯度为99.7％。
实施例11：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(Ⅰ2)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，35.9克(0.1摩尔)实施例8方法所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，加热，并保持內温40-50℃之间，向其中滴加含23.8克(0.2摩尔)氯化亚砜和50克1,2-二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-氯-2,2-二氯正戊酰基)苯胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，加入15.0(0.15摩尔)克三乙胺，10.5(0.12摩尔)克吗啉，加热，保持內温85-90℃之间滴加上述所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-氯-2,2-二氯正戊酰基)苯胺溶液，2小时滴加完毕，此后，90-95℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收DMF，冷却至20-25℃，加入200克水，过滤，滤液用水洗涤2次，每次30克，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，得到32.9克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(Ⅰ2)，收率92.7％，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)
7.35(d,2H),7.25(d,2H),5.66(t,1H),3.86-3.75(m,6H),3.65-3.59(m,2H),2.91-2.82(m,4H),2.60-2.58(m,2H),2.42-2.22(m,2H),2.05-2.00(m,4H)
实施例12：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(Ⅰ2)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，35.9克(0.1摩尔)实施例7方法所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，15.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液，约1小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，所得剩余物4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺用150克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克DMF，加入15.0(0.15摩尔)克三乙胺，10.5(0.12摩尔)克吗啉，加热，保持內温95-100℃之间滴加上述所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺溶液，2小时滴加完毕，此后，100-105℃之间搅拌反应3小时，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收DMF，冷却至20-25℃，加入200克水，过滤，滤液用水洗涤2次，每次30克，滤饼用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到33.1克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(Ⅰ2)，收率93.3％，液相纯度99.9％。
对比例1：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，25.0克(0.1摩尔)实施例1方法所得N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺(Ⅲ)，13.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液，约1小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，加入150克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，15.0克碳酸钾，加热，保持內温95-100℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，滤液冷却，过滤，干燥，得到15.2克4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺(Ⅴ)，收率65.3％，液相纯度为97.3％。
对比例1表明滴加中间体N-(5-苯磺酰基氧基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺对于减少副反应的重要性，进而有利于提高目标产物收率和纯度。
对比例2：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，35.9克(0.1摩尔)实施例8方法所得4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺(Ⅶ)，15.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液，约1小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，所得剩余物4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺用200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入15.0克碳酸钾，加热，95-100℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到17.1克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)，收率56.2％，液相纯度为96.7％。
对比例2表明滴加中间体4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-苯磺酰基氧基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺对于减少副反应的重要性，进而有利于提高目标产物收率和纯度。

Claims (17)

1.一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：
（1）通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
Figure 509211DEST_PATH_IMAGE001
Ⅱ Ⅲ
（2）通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应制备式Ⅳ化合物，或者，使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后经缩合反应得到式Ⅴ化合物；
Figure 786740DEST_PATH_IMAGE002
Ⅳ Ⅴ
其中，式Ⅳ化合物结构式中，L取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；
（3）通过使式Ⅴ化合物脱乙酰基保护基得到式Ⅵ化合物；
Figure 517935DEST_PATH_IMAGE003
Ⅵ
（4）通过使式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅶ化合物；
Figure 825813DEST_PATH_IMAGE004
Ⅶ
（5）通过使式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应制备式Ⅷ化合物，或者，使式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物；
Figure 642460DEST_PATH_IMAGE005
Figure 192521DEST_PATH_IMAGE006
Ⅷ Ⅰ
其中，式Ⅷ化合物结构式中，L1取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；式Ⅰ化合物结构式中，取代基R为氯或吗啉-4-基。
2.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的。
3.根据权利要求2所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为（1.0-2.5）：1；
c、所述酰胺化反应温度为50-150℃。
4.根据权利要求3所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应温度为90-120℃。
5.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或者，于溶剂C中、缚酸剂1的存在下，式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后于溶剂D中、碱的作用下，式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。
6.根据权利要求5所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤；将溶剂D1和碱混合均匀，得反应液；将式Ⅳ化合物溶解于溶剂D2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合反应；所述溶剂D1、溶剂D2与溶剂D相同，溶剂D1和溶剂D2的总质量和溶剂D的质量相同；
b、所述溶剂B、溶剂C均为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂B或溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
c、所述卤代试剂1为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷；所述卤代试剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为（0.5-3.0）：1；
d、所述卤代反应温度为20-100℃；
e、所述缚酸剂1为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
f、所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；
g、所述磺酰氯、缚酸剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为（1.0-1.3）：（1.0-1.5）：1；
h、所述磺酰化反应温度为-20-60℃；
i、所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1；
j、所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为（1.0-2.0）：1；
k、所述缩合反应温度为60-150℃。
7.根据权利要求6所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述卤代反应温度为50-70℃；
b、所述磺酰化反应温度为0-20℃；
c、所述缩合反应温度为90-120℃。
8.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，式Ⅴ化合物的脱乙酰基保护基反应是于醇溶剂中、酸的作用下进行的。
9.根据权利要求8所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇之一或组合；所述醇溶剂和式Ⅴ化合物的质量比为3:1-15:1；
b、所述酸为盐酸或氢溴酸；所述酸和式Ⅴ化合物的摩尔比为（1.0-2.0）：1；
c、所述脱乙酰基保护基反应温度为50-100℃。
10.根据权利要求9所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述脱乙酰基保护基反应温度为60-85℃。
11.据权利要求9所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸是使用质量浓度为30-37%的盐酸水溶液。
12.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂E中进行的。
13.根据权利要求12所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或2,2-二氯-δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂E与式Ⅵ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述2,2-二氯-δ-戊内酯和式Ⅵ化合物的摩尔比为（1.0-2.5）：1；
c、所述酰胺化反应温度为50-150℃。
14.根据权利要求13所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应温度为90-120℃。
15.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，由式Ⅶ化合物制备式Ⅰ化合物包括步骤：于溶剂F中，式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应，或者，于溶剂G中、缚酸剂2的存在下，式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后，于溶剂H中、碱作用下，式Ⅷ化合物经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物。
16.根据权利要求15所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、由式Ⅷ化合物制备式Ⅰ化合物包括步骤；将溶剂H1和碱混合均匀，或者，将溶剂H1、碱和吗啉混合均匀，得反应液；将式Ⅷ化合物溶解于溶剂H2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合消除反应或缩合消除取代反应，即得；所述溶剂H1、溶剂H2与溶剂H相同，溶剂H1和溶剂H2的总质量和溶剂H的质量相同；
b、所述溶剂F、溶剂G均为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂F或溶剂G和式Ⅶ化合物的质量比为(3-15):1；
c、所述卤代试剂2为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷；所述卤代试剂2和式Ⅶ化合物的摩尔比为（0.5-2.0）：1；
d、所述卤代反应温度为20-100℃；
e、所述缚酸剂2为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
f、所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；
g、所述磺酰氯、缚酸剂2和式Ⅶ化合物的摩尔比为（1.0-1.3）：（1.0-1.5）：1；
h、所述磺酰化反应温度为-20-60℃；
i、所述溶剂H为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂H与式Ⅶ化合物的质量比为3:1-15:1；
j、所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化锂、三乙胺、三正丁胺或吗啉；所述碱和式Ⅶ化合物的摩尔比为（1.0-2.0）：1；
k、所述吗啉和式Ⅶ化合物的摩尔比为（1.0-2.5）：1；
l、所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的温度为60-150℃。
17.根据权利要求16所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述卤代反应温度为50-70℃；
b、所述磺酰化反应温度为0-20℃；
c、所述缩合消除反应或缩合消除取代反应的温度为90-120℃。
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Denomination of invention: Preparation method of 5,6-dihydropyridine-2 (1H) - one derivative

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20210514

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537