CN102612517B - 制备达比加群酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。

Description

制备达比加群酯的方法
发明背景
从国际专利申请WO 98/37075中已知，取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒(尤其是达比加群酯(dabigatran etexilate)(CAS 593282-20-3))为具有抑制凝血酶和延长凝血酶时间的活性的活性物质。化学式I的化合物的主要适应症为术后预防深部静脉血栓形成以及预防中风(预防由心房纤维颤动引起的中风，简称SPAF)。
WO 98/37075提出通过相应的取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲腈与氨反应制得该取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。此方法从制造业的观点而言极其麻烦且造成大量酸需要处置(还参见WO 2007/071743、WO 2007/071742)。
下文描述了一种制备达比加群酯及其类似化合物的改良方法。通过改用新的起始原料，使用相转移催化剂而不使用偶合剂来形成苯并咪唑，明显更有效地合成了达比加群酯。在这些中间体的偶合中的高度选择性(步骤2)明显有助于节省该新的合成路线的成本。
发明内容
本发明公开了一种制备式7化合物的方法：
其中此处和下文中的R1、R2和R3各自相互独立地表示C1-6-烷基且Hal=氯或溴，优选氯，根据本发明卤代乙酸酐5b-1、卤代乙酸5b-2、卤代原乙酸酯(ortho-haloacetate)5b-3、卤代乙酰氯5b-4可用作5，且优选地卤代乙酸酐5b-1或卤代原乙酸酯5b-3用作5。
此处和下文中的R1、R2和R3优选各自相互独立地表示甲基、乙基、丙基、丁基或己基，更优选甲基、乙基或己基，且尤其R1=己基；R2=甲基且R3=乙基。
在步骤1a中，对氨基苯甲脒1与氯甲酸C1-6-烷基酯2反应生成中间体3(4-氨基-苯甲脒-氨基甲酸C1-6-烷基酯)。
步骤1a
为此，将氨基苯甲脒1(优选呈盐酸盐，更优选呈二盐酸盐)在选自丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯的极性溶剂(优选在丙酮)中冷却至低于40℃，优选10至35℃，特别优选15至25℃，尤其18至22℃。然后添加NaOH或相当的碱和氯甲酸酯2(R1=C1-6-烷基)。在反应约5至30分钟(优选10至20分钟)后，分离各相。
蒸发该混合物，并用选自乙酸丁酯和乙酸乙酯的极性溶剂(优选乙酸丁酯)稀释，并用水萃取纯化。
然后用选自盐酸、草酸和甲磺酸的酸S(优选盐酸)使该产物沉淀，并任选用选自丙酮、乙酸丁酯和乙酸乙酯或其混合物的有机溶剂(优选丙酮和乙酸丁酯的混合物)洗涤。丙酮对乙酸丁酯的优选混合比为1:1。获得化合物3，呈上述酸S的对应盐。
在平行步骤1b中，将化合物4与化合物5反应，获得中间体6。
步骤1b
使用经过偶合剂活化的羧酸或酰氯合成苯并咪唑是已知的，但就目前为止尚未公开使用α-单氯代乙酸酐进行合成。根据本发明下述化合物可用作5：
·变化1b-1：卤代乙酸酐5b-1；
·变化1b-2：卤代乙酸5b-2；
·变化1b-3：卤代原乙酸酯5b-3，优选式Hal-CH3-C(OR4)3，(R4各自相互独立地表示C1-6-烷基，优选各自相互独立地表示甲基或乙基)；可提及2,2,2-三乙氧基-氯乙烷作为示例；
·变化1b-4：卤代乙酰氯5b-4。
其中卤素(Hal)=溴或氯，优选表示氯。在任一这些变化1b-1、1b-2、1b-3和1b-4中，无需事先分离二胺4(R2/3=C1-6-烷基)。该产物溶液还可由公开于现有技术中的硝基化合物的还原反应获得(参见WO 98/37075、WO2007/071743、WO 2007/071742)。
就变化1b-1而言，将化合物4悬浮于冷却的溶剂中，该溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和四氢呋喃，优选乙酸乙酯，且温度在50℃以下，优选0至30℃，特别优选5至25℃，尤其18至22℃。例如，添加氯代乙酸酐5b-1'至该悬浮液中，然后加热至50至80℃，优选55至75℃，特别优选60至70℃，尤其65℃。在1至6小时，优选1至4小时，特别优选1至3小时，尤其2小时后，在20至60℃，优选30至50℃，特别优选35至45℃，尤其40℃温度，添加选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的弱碱，优选碳酸钾，将该混合物再搅拌30至60分钟，优选40至50分钟，特别优选45分钟。过滤后，将该滤液用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和四氢呋喃的溶剂(优选乙酸乙酯)洗涤，然后蒸发，并在25至65℃，优选35至55℃，特别优选40至50℃，尤其45℃的温度，通过添加另一种选自MTBE和四氢呋喃的溶剂(优选MTBE)沉淀。该沉淀可通过冷却该混合物改善。因此获得的产物用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、MTBE和四氢呋喃或其混合物的有机溶剂(优选乙酸乙酯和MTBE的混合物)洗涤。干燥该滤饼后，获得产物6。
变化1b-2：添加分子筛(4埃)和例如氯代乙酸至甲苯中的化合物4。加热该混合物至最高60℃，优选30至55℃，特别优选35至55℃，尤其50℃，并搅拌。在1至8小时，优选1至6小时，特别优选1至4小时，尤其3小时后，冷却该混合物至最高20℃，并使该产物沉淀。用甲苯洗涤因此获得的产物。干燥该滤饼后，获得产物6。
就变化1b-3而言，将化合物4悬浮于选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和四氢呋喃的极性溶剂(优选乙酸乙酯)中，添加例如氯代原乙酸酯5b-3'，并任选添加对甲苯磺酸，然后将该混合物加热至40至80℃，优选50至70℃，特别优选55至65℃，尤其60℃。在1至6小时，优选2至5小时，特别优选2.5至3.5小时，特别3小时后，于真空中蒸干该反应混合物，用选自MTBE和四氢呋喃的溶剂(优选MTBE)使该残余物沉淀。该沉淀可通过冷却该混合物改善。将因此获得的产物用选自乙酸乙酯、MTBE和四氢呋喃或其混合物的有机溶剂(优选乙酸乙酯和MTBE的混合物)洗涤。干燥该滤饼后，获得产物6。
就变化1b-4而言，将化合物4悬浮于选自乙酸乙酯、THF和二烷的溶剂，并在50℃在3小时内加入至例如氯代乙酰氯5b-4′中，然后用NaOH或相当的碱使其呈碱性。然后分离该水相，并蒸发该有机相，用选自乙酸丁酯和乙酸乙酯的极性溶剂溶解，分离各相，并再次蒸发该有机相。利用选自MTBE和四氢呋喃的溶剂使残余物沉淀。可通过冷却该混合物改善该沉淀。用选自乙酸丁酯、乙酸乙酯、MTBE和四氢呋喃或其混合物的有机溶剂洗涤因此获得的产物。干燥该滤饼后，获得产物6。
这些中间体3和6在步骤2中利用相转移催化剂反应并以碘化物活化，形成化合物7。
步骤2
烷基氯化物与脒的偶合用碘化物离子作为催化剂是已知的，但是到目前为止此偶合反应据报导并不具有高度选择性，此即本领域中已知的合成法不得不改用双重保护的脒的原因。令人惊讶的是，可利用下述方法，使用单保护的对氨基苯甲脒(3)进行高度区域选择性(>99.7%)的偶合反应。
为此，将化合物3，以及选自NaOH、碳酸钾和碳酸钠的碱(优选为NaOH)置于选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯和乙酸乙酯(优选乙酸丁酯和水)的有机溶剂的混合物中，并加热至30至65℃，优选40至60℃，特别优选45至55℃，尤其50℃。然后分离各相，并任选再次用水萃取该有机相。
在环己烷和水中混合该有机相与化合物6，以及碘化钠、碳酸氢钠、四丁基碘化铵，然后加热至30至60℃，优选35至50℃，特别优选35至45℃，尤其40℃。在历时1至6小时，优选1至4小时，特别优选1至3小时，尤其2小时后，蒸馏除去环己烷，并添加乙酸丁酯，再次加热该混合物至50至90℃，优选60至80℃，特别优选65至75℃，尤其70℃，持续1至6小时，优选1至4小时，特别优选1至3小时，尤其2小时。然后分离各相，并任选用水萃取该有机相。蒸发该有机相，冷却并过滤。用选自乙酸丁酯和MTBE的有机溶剂(优选乙酸丁酯)或其混合物洗涤由此获得的产物。干燥该滤饼后，获得产物7(R1/2/3=C1-6-烷基)。
选择性和反应速率易受上述溶剂体系影响。尤其当使用具有水和两种不同极性的有机溶剂(例如乙酸丁酯/环己烷)的两相体系时，该反应可在极有利的反应时间内完成，且同时具有高产物纯度。
式7化合物可任选在步骤3中转化为甲磺酰盐8，类似现有技术将7与甲磺酸9反应。
本发明另一方面涉及上述方法的新的中间体产物。其包括式3化合物
其中R1表示C1-6-烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基或己基，更优选为甲基、乙基或己基，尤其正己基。
本发明还涉及式6化合物，
其中R2和R3各自相互独立地表示C1-6-烷基，优选各自相互独立地表示甲基、乙基、丙基、丁基或己基，特别优选甲基、乙基或己基，且尤其R2=甲基且R3=乙基，且Hal还表示氯或溴，优选为氯。
定义
术语“C1-6-烷基”(包括作为其它基团的一部份的那些)是指1至6个碳原子的支链或直链烷基，且术语“C1-4-烷基”是指1至4个碳原子的有支链或直链烷基。优选1至4个碳原子的烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。这些缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等还可任选用于上述基团中。除非另外指出，否则这些定义丙基、丁基、戊基和己基包括这些基团的所有可能的异构体形式。因此，例如：丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
在本发明范围内，“有机溶剂”是指有机的低分子量物质，其可通过物理方法使其它有机物质形成溶液。适合作为溶剂的前提是该溶剂和溶质在溶解过程期间均不能发生化学变化，即该溶液的组分可通过物理分离方法(例如蒸馏、结晶、升华、蒸发和吸附)恢复其初始形式。出于不同原因，不仅可使用纯溶剂，还可使用组合这些溶解特性的混合物。实例包括：
·醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、环己醇；
·二醇，优选乙二醇、二乙二醇；
·醚/二醇醚，优选乙醚、叔丁基甲基醚、二丁醚、苯甲醚、二烷、四氢呋喃、单-、双-、三-聚乙二醇醚；
·酮，优选丙酮、丁酮、环己酮；
·酯，优选乙酸酯、乙二醇酯；
·酰胺，特别指含氮化合物，优选二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；
·含硫化合物，优选二硫化碳、二甲亚砜、环丁砜；
·硝基化合物，优选硝基苯；
·卤代烃，优选二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、三-、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氟氯化碳(chlorofluorocarbons)；
·脂肪族或脂环族烃，优选汽油、石油醚、环己烷、甲基环己烷、十氢化萘、萜烯-L；或
·芳香烃，优选苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯；
或其相应的混合物。
实施例
步骤1A：4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯的合成
将氨基苯甲脒*2HCl(21.2g)溶于丙酮(150ml)中，将温度控制在20℃并滴加氢氧化钠溶液(80ml，4M)。于20℃量取氯甲酸正己酯(16.5g)加入。用丙酮(20mL)冲洗后，在5-10℃再次搅拌该混合物15分钟。然后分离各相。将该有机相在真空中蒸发，用乙酸丁酯(150mL)稀释，并再次分离各相。再次用水(40mL)萃取该混合物，并与盐酸(9.84mL，32%)混合。利用水分离器蒸馏出残余水然后蒸发。在45℃混合该悬浮液与丙酮(150mL)，冷却至20℃并抽滤。用乙酸丁酯和丙酮的混合物(100mL)洗涤。真空干燥该滤饼后，得到29.2g产物3(理论值的97.2%)。
步骤1B：6(β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯)的合成：
根据所述合成变化，5可为氯代乙酸酐5b-1'、氯代乙酸5b-2'或氯代原乙酸酯5b-3'或氯代乙酰氯5b-4'。
变化1b-1：在20℃，将化合物4(28.0g)悬浮于乙酸乙酯(120mL)中。然后在20℃缓慢添加乙酸乙酯(50mL)和氯代乙酸酐5b-1'(14.5g)的混合物，然后加热至65℃。搅拌2小时后，在40℃添加碳酸钾(15.0g)并在45分钟后过滤。用乙酸乙酯(8.0mL)洗涤该过滤残余物。将该滤液在真空中蒸发，并在45℃用MTBE(150mL)沉淀。冷却至-2℃，并过滤。用乙酸乙酯和叔丁基甲基醚(MTBE)的混合物(50mL)洗涤产物。于真空中干燥该滤饼，得到29.6g产物6(理论值的90.3%)。
变化1b-2：将在甲苯(20mL)中的化合物4(2g)与分子筛(4A，2g)和氯代乙酸(2.08g)混合。加热该混合物至50℃并搅拌。约3小时后冷却该混合物至20℃以下，使产物沉淀。用甲苯洗涤因此获得的产物。干燥该滤饼后，得到产物6(理论值的30%)。
变化1b-3：在环境温度，将化合物4(4.28g)悬浮于乙酸乙酯(26mL)中，并与氯代原乙酸酯5b-3'(2.79g)和对甲苯磺酸(0.02g)混合，然后加热至60℃。搅拌3小时后，于真空中蒸发该反应混合物，用MTBE(25mL)使残余物结晶，并过滤。用MTBE(25mL)洗涤产物。于真空中干燥该滤饼后，得到4.77g产物6(理论值的95.2%)。
变化1b-4：将化合物4(28.0g)悬浮于THF(80mL)中。然后在50℃，在2.5小时内添加THF(200mL)和氯代乙酰氯5b-4'(10.0g)的混合物，然后用NaOH(2mol/l，50ml)调节为碱性。接着分离出水相，将有机相蒸发并溶于乙酸丁酯中。再分离各相，有机相于真空中蒸发，并于45℃用MTBE(240mL)沉淀。将其冷却至-2℃并过滤。用乙酸丁酯和叔丁基甲基醚(MTBE)的混合物(50mL)洗涤产物。于真空中干燥该滤饼，得到23.3g产物6(理论值的71%)。
步骤2：β-丙氨酸-N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]-4-氨基]-亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-乙基酯的合成
将化合物3(7.7g)置于乙酸丁酯(65mL)、氢氧化钠溶液(25mL，45%)和水(25mL)中并加热至50℃。然后分离各相，并再次用水(30mL)萃取有机相。将该有机相与碘化钠(1.54g)、碳酸氢钠(4.00g)、四丁基碘化铵(0.75g)、化合物6(10.00g)、环己烷(65mL)和水(30mL)混合并于40℃搅拌2小时。然后于真空中蒸馏除去环己烷，添加乙酸丁酯(95mL)并于70℃搅拌该混合物2小时。然后分离各相，并再次用水(10mL)萃取该有机相两次。于真空中蒸发该产物，冷却该溶液至0℃并过滤。用乙酸丁酯(30mL)洗涤该产物。于真空中干燥该滤饼，得到13.8g产物7(理论值的87.8%)。
步骤3：β-丙氨酸-N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)-羰基]-4-氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-乙基酯-甲磺酸盐。
在环境温度，将化合物7(20g)悬浮于丙酮(238mL)中并回流。过滤该溶液并用丙酮(20mL)冲洗。冷却该滤液至33℃并量取已冷却至0℃的含于丙酮(34mL)中的甲磺酸(3.0g)溶液加入，并用丙酮(5.0mL)洗涤该混合物。接着冷却至20℃并过滤。用丙酮(54mL)洗涤该产物。于真空中干燥该滤饼，得到22.2g产物8(理论值的96.3%)。

Claims (25)

1.一种制备式7化合物的方法，
其特征在于将式6化合物与式3化合物反应，
其中在上述化合物7、6和3中，基团R1、R2和R3各自相互独立地表示C1-6-烷基，且Hal＝氯或溴。
2.权利要求1的方法，其中所述式6化合物由式4化合物与选自卤代乙酸酐5b-1、卤代乙酸5b-2、卤代原乙酸酯5b-3、或卤代乙酰氯5b-4的式5化合物反应制得，
其中卤素(Hal)表示氯或溴，而在上述化合物4和6中，基团R2和R3各自相互独立地表示C1-6-烷基。
3.权利要求1的方法，其中所述式3化合物由式1化合物与式2化合物反应制得，
其中在上述化合物3和2中，基团R1表示C1-6-烷基。
4.权利要求2的方法，其中所述式3化合物由式1化合物与式2化合物反应制得，
其中在上述化合物3和2中，基团R1表示C1-6-烷基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述基团R1、R2和R3各自相互独立地表示甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述基团R1＝己基；R2＝甲基，R3＝乙基。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'、氯代乙酸5b-2'、氯代原乙酸酯5b-3'或氯代乙酰氯5b-4'。
8.权利要求5的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'、氯代乙酸5b-2'、氯代原乙酸酯5b-3'或氯代乙酰氯5b-4'。
9.权利要求6的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'、氯代乙酸5b-2'、氯代原乙酸酯5b-3'或氯代乙酰氯5b-4'。
10.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'或氯代原乙酸酯5b-3'。
11.权利要求5的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'或氯代原乙酸酯5b-3'。
12.权利要求6的方法，其中所述式5化合物选自氯代乙酸酐5b-1'或氯代原乙酸酯5b-3'。
13.权利要求1-4中任一项的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和不能与其混溶的有机溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
14.权利要求5的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和不能与其混溶的有机溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
15.权利要求6的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和不能与其混溶的有机溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
16.权利要求7的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和不能与其混溶的有机溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
17.权利要求10的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和不能与其混溶的有机溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
18.权利要求13的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和一种或多种选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、环己烷和乙酸乙酯的溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
19.权利要求14的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和一种或多种选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、环己烷和乙酸乙酯的溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
20.权利要求15的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和一种或多种选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、环己烷和乙酸乙酯的溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
21.权利要求16的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和一种或多种选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、环己烷和乙酸乙酯的溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
22.权利要求17的方法，其中该中间体6与式3化合物的反应在由水和一种或多种选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、环己烷和乙酸乙酯的溶剂所组成的两相溶剂体系中进行。
23.一种制备式8化合物的方法，其包括权利要求1-22中任一项的方法，其还包括将所述化合物7与甲磺酸9反应形成式8化合物
24.式6化合物
其中基团R2和R3各自相互独立地表示C1-6-烷基，且Hal＝氯或溴。
25.根据权利要求24的化合物，其中R2＝甲基，R3＝乙基且Hal＝氯。
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