BR112012011689B1 - processo para a produção de etexilato de dabigatran e compostos intermediários - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ETEXILATO DE DABIGATRAN. A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a produção de etexilato de dabigatran, bem como compostos análogos da fórmula (7).

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
(4-benzimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas substituídas, especi-almente etexilato de dabigatran (CAS 593282-20-3), já são conhecidas do pedido de patente internacional WO 98/37075, publicadas como substâncias ativas com um efeito inibidor de trombina e prolongador do tempo de trombina. Campos de indicação principal do composto da fórmula química I são a profilaxia pós-operatória de tromboses venosas profundas e a profilaxia de acidente vascular cerebral (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviada SPAF).
No WO 98/37075 propõe-se produzir as (4-benzimidazol-2-ilme- tilamino)-benzamidinas substituídas por meio da reação de (4-benzimidazol- 2-ilmetilamino)-benzonitrilas correspondentemente substituídas com amoníaco. Este processo é muito dispendioso de acordo com a técnica de produção e leva a uma alta carga de ácidos a serem descartados (vide também os WO 2007/071743, WO 2007/071742).
A seguir, descreve-se um processo aperfeiçoado para a produção de etexilato de dabigatran, bem como compostos análogos deste. Através da alteração para novos materiais de partida, a aplicação de catálise de transferência de fases e a formação do benzimidazol sem o uso de reagentes de copulação, obtém-se uma síntese nitidamente mais eficiente de etexi- lato de dabigatran. A alta seletividade na copulação dos produtos intermediários (etapa 2) contribui, nesse caso, essencialmente para a economia da nova rota de síntese.
DESCRIÇÃO DETAHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve um processo para a preparação de compostos da fórmula 7:
Figure img0001
Figure img0002
em que R1, R2 e R3, aqui e a seguir, cada um independentemente um do outro, representa Ci.6-alquila e Hal representa cloro ou bromo, preferencialmente cloro, para 5 podem ser usados de acordo com a invenção, anidrido 5 de ácido halogenoacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, ortoésteres do ácido halogenoacético 5b-3 ou cloreto de halogenoacetila 5b-4, preferencialmente para 5 são usados anidrido de ácido halogenoacético 5b-1 ou orto- éster de ácido halogenoacético 5b-3.
Preferencialmente, R1, R2 e R3 aqui e a seguir, cada um inde- 10 pendentemente representa metila, etila, propila, butila ou hexila, de modo particularmente preferido, metila, etila ou hexila, especialmente R1 representa hexila; R2 representa metila e R3 representa etila.
Na etapa 1a, p-aminobenzamidina 1 e cloroformiato de Ci-e- alquila 2 reagem para formar o produto intermediário 3 (4-aminobenzamidin- 15 Ci-6-alquil-carbamato).
Figure img0003
Para esse fim, a aminobenzamidina 1, preferencialmente como cloridrato, de modo particularmente preferido, como dicloridrato, é resfriada em um solvente polar selecionado do grupo consistindo em acetona, acetato de etila e acetato de butila, preferencialmente acetona, para menos de 40°C, preferencialmente 10 a 35°C, de modo particularmente preferido, 15 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. Em seguida, é acrescentado NaOH ou uma base comparável e um cloroformiato 2 (R1 = Ci.6-alquila). Em seguida ao tempo de reação de cerca de 5 a 30 minutos, preferencialmente 10 a 20 minutos, as fases são separadas.
A mistura é concentrada e diluída com um solvente polar selecionado do grupo consistindo em acetato de butila e acetato de etila, preferencialmente acetato de butila e purificada com água por meio de extração.
Em seguida, o produto é precipitado com um cianidrina de acetona S selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido oxálico e ácido metanossulfônico, preferencialmente ácido clorídrico e opcionalmente lavado com solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em acetona, acetato de butila e acetato de etila ou misturas desses, preferencialmente uma mistura de acetona e acetato de butila. A proporção de mistura preferida de acetona para acetato de butila é 1:1. Obtém-se o composto 3 como o correspondente sal do ácido S mencionado acima.
Em uma etapa paralela 1b, o composto 4 é reagido com o composto 5 para formar o produto intermediário 6.
Figure img0004
A síntese de benzimidazóis com ácidos carboxílicos ativados ou cloretos de ácidos por reagentes de copulação é conhecida, até agora, contudo, não foi descrita com anidridos de ácido a-monocloroacéticos. Nesse caso, para 5, de acordo com a invenção, podem ser usados os seguintes compostos: • variante 1 b-1: anidrido de ácido halogenoacético 5b-1; • variante 1b-2: ácido halogenoacético 5b-2; • variante 1b-3: ortoéster de ácido halogenoacético 5b-3, prefe-rencialmente da fórmula Hal-CH3-C(OR4)3 (R4, independentemente um do outro, é Ci-6-alquila, preferencialmente, independentemente um do outro, é metila ou etila), por exemplo, seja mencionado 2,2,2-trietoxi-cloretano; • variante 1b-4: cloreto de halogenoacetila 5b-4.
Onde halogênio (Hal) representa bromo ou cloro, este representa preferencialmente cloro. Em todas as variantes 1b-1, 1b-2, 1b-3 e 1b-4, não é necessário o prévio isolamento da diamina 4 R273 = Ci-6-alquila). Do mesmo modo, a solução de produto de uma reação de redução do composto nitro, tal como descrito no estado da técnica (vide os WO 98/37075, WO 2007/071743, WO 2007/071742) pode ser reagida.
Para a variante 1b-1, o composto 4 é suspenso em solvente resfriado, na qual o solvente é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de butila e tetra-hidrofurano, preferencialmente acetato de etila e a temperatura importa menos de 50°C, preferencialmente 0 a 30°C, de modo particularmente preferido, 5 a 25°C, especialmente 18 a 22°C. À suspensão é acrescentado, por exemplo, anidrido de ácido cloroacético 5b-T e, em seguida, essa é aquecida a 50 a 80°C, preferencialmente a 55 a 75°C, de modo particularmente preferido, a 60 a 70°C, especialmente a 65°C. A- pós um período de 1 a 6 horas, preferencialmente de 1 a 4 horas, de modo particularmente preferido, 1 a 3 horas, especialmente 2 horas, é acrescentada uma base fraca selecionada do grupo consistindo em carbonato de potássio, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, preferencialmente carbonato de potássio, a uma temperatura de 20 a 60°C, preferencialmente 30 a 50°C, de modo particularmente preferido, a 35 a 45°C, especialmente 40°C e agita-se por mais 30 a 60 minutos, preferencialmente 40 a 50 minutos, de modo particularmente preferido, 45 minutos. Após a filtração, o filtrado é lavado com um solvente selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de butila e tetra-hidrofurano, preferencialmente acetato de etila, concentrado e precipitado a uma temperatura de 25 a 65°C, preferencialmente 35 a 55°C, de modo particularmente preferido, a 40 a 50°C, especialmente 45°C através da adição de um outro solvente selecionado do grupo consistindo em MTBE e tetra-hidrofurano, preferencialmente MTBE. Através do resfriamento da mistura, precipitação pode ser melhorada. O produto obtido dessa maneira é lavado com solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de butila, MTBE e tetra-hidrofurano ou misturas desses, preferencialmente uma mistura de acetato de etila e MTBE. Após a secagem do bolo do filtro obtém-se o produto 6.
Variante 1b-2: O composto 4 é adicionado ao tolueno com peneira molecular (4 Angstrõns) e, por exemplo, ácido cloracético. A mistura é aquecida a no máximo 60°C, preferencialmente a 30 a 55°C, de modo particularmente preferido, a 35 a 55°C, especialmente a 50°C e agitada. Depois de um período de 1 a 8 horas, preferencialmente 1 a 6 horas, de modo particularmente preferido, 1 a 4 horas, especialmente 3 horas, a mistura é resfriada a no máximo 20°C e o produto é precipitado. O produto obtido dessa maneira é lavado com tolueno. Depois da secagem do bolo do filtro, obtém- se o produto 6.
Para a variante 1b-3, o composto 4 é suspenso no solvente polar selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de butila e tetra-hidrofurano, preferencialmente acetato de etila, por exemplo, é acrescentado ortoéster de ácido cloroacético 5b-3', bem como opcionalmente ácido p-toluenossulfônico e, em seguida, aquecido a 40 a 80°C, preferencialmente a 50 a 70°C, de modo particularmente preferido, a 55 a 65°C, especialmente a 60°C Após um período de 1 a 6 horas, preferencialmente 2 a 5 horas, de modo particularmente preferido, 2,5 a 3,5 horas, especialmente 3 horas, a mistura de reação é concentrada no vácuo, o resíduo é precipitado com um solvente selecionado do grupo consistindo em MTBE e tetra- hidrofurano, preferencialmente MTBE. Através do resfriamento da mistura, a precipitação ode melhorar. O produto obtido dessa maneira é lavado com solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em acetato de etila, MTBE e tetra-hidrofurano ou misturas desses, preferencialmente uma mistura de acetato de etila e MTBE. Após a secagem do bolo do filtro, obtém-se o produto 6.
Para a variante 1b-4, o composto 4 é suspenso em um solvente selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, THF e dioxano, por exemplo, o cloreto de cloroacetila 5b-4' é acrescentado dentro de 3 horas a 50°C e em seguida, é alcalinizado com NaOH ou com uma base comparável. Depois, a fase aquosa é separada e a fase orgânica é concentrada, selecionada com um solvente e retomada do grupo consistindo em acetato de butila e acetato de etila, as fases são separadas e a fase orgânica é novamente concentrada. O resíduo é precipitado com um solvente selecionado do grupo consistindo em MTBE e tetra-hidrofurano. Através do resfriamento da mistura, a precipitação pode ser melhorada. O produto obtido dessa maneira é lavado com solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em acetato de butila, acetato de etila, MTBE e tetra-hidrofurano ou misturas desses. Após a secagem do bolo do filtro, obtém-se o produto 6.
Os produtos intermediários 3 e 6 são reagidos na etapa 2 sob catálise de transferência de fases e ativação com iodeto para formar o composto 7.
Figure img0005
A copulação de cloretos de alquila e amidinas sob catálise de íons de iodeto é conhecida, contudo, até agora não foi revelada qualquer seletividade dessa reação de copulação, razão pela qual também as sínteses do estado da técnica desviaram de amidinas duplamente protegidas. Surpreendentemente, de acordo com o pr°C esso descrito a seguir, uma reação de copulação pode ser efetuada com p-aminobenzamidina (3) unicamente protegida com alta regiosseletividade (>99,7%).
Para isso, o composto 3, bem como uma base selecionados do grupo consistindo em NaOH, carbonato de potássio e carbonato de sódio preferencialmente NaOH, são previamente introduzidos em uma mistura de um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo em tolueno, tetra- hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, acetato de butila e acetato de etila, pre-ferencialmente acetato de butila e água e aquecidos a 30 a 65°C, preferen-cialmente 40 a 60°C, de modo particularmente preferido, a 45 a 55°C, espe-cialmente a 50°C. Depois, as fases são separadas e opcionalmente a fase orgânica é extraída mais uma vez com água.
A fase orgânica é misturada com o composto 6, bem como com iodeto de sódio, bicarbonato de sódio, iodeto de tetrabutilamônio, em ciclo- hexano e água e, em seguida, aquecida a 30 a 60°C, preferencialmente a 35 a 50°C, de modo particularmente preferido, a 35 a 45°C, especialmente a 40°C. Depois de um período de 1 a 6 horas, preferencialmente de 1 a 4 horas, de modo particularmente preferido, 1 a 3 horas, especialmente 2 horas, o ciclo-hexano é destilado e é acrescentado acetato de butila e novamente aquecido a 50 a 90°C, preferencialmente a 60 a 80°C, de modo particularmente preferido, a 65 a 75°C, especialmente a 70°C durante um período de 1 a 6 horas, preferencialmente 1 a 4 horas, de modo particularmente preferido, 1 a 3 horas, especialmente 2 horas. Em seguida, as fases são separadas e opcionalmente a fase orgânica é extraída com água. A fase orgânica é concentrada, resfriada e filtrada. O produto obtido dessa maneira é lavado com solventes orgânicos selecionados do grupo consistindo em acetato de butila e MTBE, preferencialmente acetato de butila ou misturas desses. Após a secagem do bolo do filtro, obtém-se o produto 7 (R1/2/3 = Ci-6-alquila).
A seletividade e a velocidade de reação são influenciadas de maneira considerável pelo sistema de solventes mencionado acima. Especialmente ao usar um sistema bifásico de água e dois solventes orgânicos diferentemente polares, tais como acetato de butila / ciclo-hexano, a conversão é possível com um excelente tempo de reação e correspondente pureza do produto.
Opcionalmente, o composto da fórmula 7 pode ser transformado em uma terceira etapa no mesilato 8 de maneira análoga ao estado da técnica por meio de reação de 7 com ácido metanossulfônico 9.
Figure img0006
Um outro aspecto da invenção são os novos produtos intermedi-ários do processo acima. Esse compreende compostos da fórmula 3
Figure img0007
na qual o radical R1 representa Ci-6-alquila, preferencialmente metila, etila, propila, butila ou hexila, de modo particularmente preferido, metila, etila ou hexila, especialmente n-hexila.
Além disso, os compostos da fórmula 6 são objetivo da inven ção.
Figure img0008
na qual os radicais R2 e R3 cada um independentemente, representa Ci-6- alquila, preferencialmente independentemente uns dos outros, metila, etila, propila, butila ou hexila, de modo particularmente preferido metila, etila ou hexila e especialmente R2 representa metila e R3 representa etila, bem como Hal tem o significado de cloro ou bromo, preferencialmente cloro.
DEFINIÇÕES
Pelo termo " Ci-6-alquila" (também desde que sejam componente de outros radicais) são entendidos grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo " C-M-alquila" são entendidos grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: metila, etila, n-propila, íso-propila, n-butila, /so-butila, sec-butila, ferc-butila, n-pentila, /so-pentila, neo-pentila ou n-hexila. Opcionalmente, também as abreviações Me, Et, n- Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, FBu e assim por diante são usadas para os grupos mencionados acima. Desde que não descrito de outro modo, as definições propila, butila, pentila e hexila compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propila compreende n-propila e /so-propila, butila compreende /so-butila, sec-butila e terc-butila e assim por diante.
Por um "solvente orgânico" no contexto da invenção, é entendi-da uma substância orgânica, de baixo peso molecular, que pode levar outras substâncias orgânicas à solução por via física. A condição para a aptidão como solvente é, que no procedimento de dissolução, nem a substância que se dissolve, nem a substância dissolvida se modificam quimicamente, que, portanto, os componentes da solução podem ser novamente obtidos por meio de processos de separação físicos, tais como destilação, cristalização, sublimação, evaporação, adsorção na estrutura original. Por diversos motivos, podem ser usados não apenas os solventes puros, mas sim, as misturas, que unem as propriedades solventes. Por exemplo, sejam mencionados: • álcoois, preferencialmente metanol, etanol, propanol, butanol, octanol, ciclo-hexanol; • glicóis, preferencialmente etilenoglicol, dietilenoglicol; • éteres / éteres glicólicos, preferencialmente éter dietílico, éter terc-butilmetílico, éter dibutílico, anisol, dioxano, tetra-hidrofurano, éter mo- no-, di-, tri-, polietilenoglicólico; • cetonas, preferencialmente acetona, butanona, ciclo-hexa- nona; • ésteres, preferencialmente éster etílico do ácido acético, éster glicólico; • amidas, entre outras, compostos de nitrogênio, preferencial- mente dimetilformamida, piridina, N-metilpirrolidona, acetonitrila; • compostos de enxofre, preferencialmente sulfeto de carbono, dimetilsulfóxido, sulfolano; • compostos de nitro, preferencialmente nitrobenzeno; • hidrocarbonetos halogenados, preferencialmente diclorometa- no, clorofórmio, tetraclorometano, tri-, tetracloroetano, 1,2-dicloretano, cloro- fluorcarbonos; • hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos, preferencialmente benzinas, éter de petróleo, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, decalina, terpe- no-L; ou • hidrocarbonetos aromáticos, preferencialmente benzeno, tolu- eno, o-xileno, m-xileno, o-xileno; ou misturas correspondentes.
EXEMPLOS
ETAPA 1A: SÍNTESE DE 4-AMINOBENZAMIDIN-N-HEXILCARBAMATO
Figure img0009
Aminobenzamidina * 2 HCI (21,2 g) é dissolvida em acetona (150 ml), aquecida a 20°C e acrescida de soda cáustica por gotejamento (80 ml, 4M). A 20°C, acrescenta-se cloroformiato de n-hexila (16,5 g) por dosa-gem. Depois de re-enxaguar com acetona (20 ml) agita-se a 5-10°C por mais 15 minutos. Em seguida, as fases são separadas. A fase orgânica é concentrada sob vácuo, diluída com acetato de butila (150 ml) e as fases são no- vamente separadas. Extrai-se outra vez com água (40 ml) e adiciona-se áci-do clorídrico (9,84 ml, a 32%). A água residual é destilada no separador de água e, em seguida, é concentrada. A 45°C, a suspensão é adicionada à acetona (150 ml), resfriada a 20°C e aspirada. Esta é lavada com uma mistu-ra de acetato de butila e acetona (100 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e obtêm-se 29,2 g do produto 3 (97,2% da teoria).
ETAPA 1B: SÍNTESE DO ÉSTER 6 (β-ALANINA-N-ff1-METIL-1H-BENZIMI- DAZOL-2-CLOROMETIL1-5-CARBONIL1-N-2-PIRIDINIL-ETÍLICO
Figure img0010
pode ser, dependendo da variante da síntese, anidrido de ácido cloroacético 5b-T, ácido cloroacético 5b-2' ou um ortoéster de ácido clo- roacético 5b-3' ou cloreto de cloroacetila 5b-4'.
Variante 1b-1: O composto 4 (28,0 g) é suspenso em acetato de etila (120 ml) a 20°C. Depois, acrescenta-se lentamente uma mistura de acetato de etila (50 ml) e anidrido de ácido cloroacético 5b-1"(14,5 g) a 20°C e em seguida, aquece-se a 65°C. Depois de agitar durante 2 horas, acrescenta-se carbonato de potássio (15,0 g) a 40°C e filtra-se depois de 45 minutos. O resíduo do filtro é lavado com acetato de etila (8,0 ml). O filtrado é concentrado no vácuo e precipitado a 45°C com MTBE (150 ml). Este é resfriado a - 2°C e filtrado. O produto é lavado com uma mistura de acetato de etila e éter terc-butilmetílico (MTBE) (50 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e obtêm-se 29,6 g do produto 6 (90,3% da teoria).
Variante 1b-2: O composto 4 (2 g) é misturado em tolueno (20 ml) com peneira molecular (4A, 2 g) e ácido cloroacético (2,08 g). A mistura é aquecida a 50°C e agitada. Depois de um período de aproximadamente 3 horas, a mistura é resfriada para menos de 20°C e o produto é precipitado. O produto obtido dessa maneira é lavado com tolueno. Depois de secar o bolo do filtro, obtém-se o produto 6 (30% da teoria).
Variante 1 b-3: O composto 4 (4,28 g) é suspenso em acetato de etila (26 ml) à temperatura ambiente e misturado com ortoéster de ácido clo- roacético 5b-3' (2,79 g) e ácido p-toluenossulfônico (0,02 g) e, em seguida, aquecido a 60°C. Depois de agitar durante 3 horas, a mistura de reação é concentrada no vácuo, o resíduo é cristalizado com MTBE (25 ml) e filtrado.
O produto é lavado com MTBE (25 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e são obtidos 4,77 g do produto 6 (95,2% da teoria).
Variante 1b-4: O composto 4 (28,0 g) é suspenso em THF (80 ml). Depois, dentro de 2,5 horas, é acrescentada uma mistura de THF (200 ml) e cloreto de cloracetila 5b-4' (10,0 g) a 50°C e, em seguida, é alcaliniza- do com NaOH (2 mols/l, 50 ml). Depois, a fase aquosa é separada e a fase orgânica é concentrada e retomada em acetato de butila. As fases são no-vamente separadas, a fase orgânica é concentrada no vácuo e precipitada com MTBE (240 ml) a 45°C. Resfria-se a -2°C e filtra-se. O produto é lavado com uma mistura de acetato de butila e éter terc-butilmetílico (MTBE) (50 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e são obtidos 23,3 g do produto 6 (71% da teoria).
ETAPA 2: SÍNTESE DO ÉSTER β-ALANIN-N-ff2fff4fff(HEXIL0XI) CARBO- NIL14-AMINO1-IMINOMETIL1FENIL1AMINO1METIL1-1-METIL-1H-BENZIMI- DAZOL-5-IL1CARBONIL1-N-2-PIRIDINÍLICO
Figure img0011
O composto 3(7,7 g) é previamente introduzido em acetato de butila (65 ml), soda cáustica (25 ml, a 45%) e água (25 ml) e aquecido a 50°C. Depois, as fases são separadas e as fases orgânicas são novamente extraídas com água (30 ml). A fase orgânica é misturada com iodeto de só-dio (1,54 g), bicarbonato de sódio (4,00 g), iodeto de tetrabutilamônio (0,75 g), composto 6 (10,0 g), ciclo-hexano (65 ml) e água (30 ml) e agitada duran- te 2 horas a 40°C. Depois, o ciclo-hexano é destilado sob vácuo, é acrescentado acetato de butila (95 ml) e agitado a 70°C durante 2 horas. Em seguida, as fases são separadas e a fase orgânica é extraída duas vezes com água (10 ml). A fase orgânica é concentrada sob vácuo, a solução é resfriada a 5 0°C e filtrada. O produto é lavado com acetato de butila (30 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e são obtidos 13,8 g do produto 7 (87,8% da teoria). ETAPA 3: METANQSSULFQNATQ DE ÉSTER β-ALANIN-N-ri2-if[4-rrr(HEXI- LÓXI)-CARBONIL]-4-AMINO]IMINQ-METILlFENILlAMINOlMETILl-1-METIL- 1H-BENZIMIDAZOL-5-IL1CARBONIL1-N-2-PIRIDINIL-ETÍLICO
Figure img0012
O composto 7 (20 g) é suspenso em acetona (238 ml) à tempe ratura ambiente e aquecido ao refluxo. A solução é filtrada até clarear e en-xaguada com acetona (20 ml). O filtrado é resfriado a 33°C e uma solução resfriada a 0°C de ácido metanossulfônico (3,0 g) em acetona (34 ml) é a- crescentada dosadamente e enxaguada com acetona (5,0 ml). Depois, é 15 filtrado resfriando a 20°C. O produto é lavado com acetona (54 ml). O bolo do filtro é secado no vácuo e são obtidos 22,2 g do produto 8 (96,3% da teoria).

Claims (12)

1. Processo para preparação de compostos da fórmula 7
Figure img0013
caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 6
Figure img0014
é reagido com um composto da fórmula 3
Figure img0015
em que nos compostos 7, 6 e 3 acima, os radicais R1, R2 e R3 cada um in-dependentemente um do outro, representa C1-6-alquila e Hal representa clo-ro ou bromo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 6
Figure img0016
é preparado por meio da reação de um composto da fórmula 4
Figure img0017
com um composto da fórmula 5, selecionado do grupo consistindo em ani- drido de ácido halogenoacético 5b-1, ácido halogenoacético 5b-2, orto halo- genoacetato 5b-3 ou cloreto de halogenoacetila 5b-4, em que halogênio (Hal) pode representar cloro ou bromo, em que nos compostos 4 e 6 acima os radicais R1, R2 e R3 cada um independentemente um do outro, represen-tam C1-6-alquila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 3 é preparado por meio de reação de um composto da fórmula 1
Figure img0018
com um composto da fórmula 2
Figure img0019
em que nos compostos 3 e 2 acima os radicais R1, R2 e R3 cada um inde-pendentemente um do outro, representam C1-6-alquila.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os radicais R1, R2 e R3 cada um indepen-dentemente um do outro, representam metila, etila, propila, butila ou hexila.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o radical R1 representa hexila; o radical R2 representa metila e o radical R3 representa etila.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 é selecionado dentre anidrido de ácido cloroacético 5b-1', ácido cloroacético 5b-2', ortoés- ter de ácido cloroacético 5b-3'ou cloreto de cloroacetila 5b-4'.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 é selecionado dentre anidrido de ácido cloroacético 5b-1'ou ortoéster de ácido cloroacético 5b-3'.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a reação do produto intermediário 6 é realizada com um composto da fórmula 3 em um sistema de solventes bifásico consistindo em água e em um solvente orgânico, não miscível com esse.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação do produto intermediário 6 é realizada com um compos-to da fórmula 3 em um sistema de solventes bifásico consistindo em água e em um ou mais solventes selecionados dentre tolueno, tetra-hidrofurano, 2- metiltetra-hidrofurano, acetato de butila, ciclo-hexano e acetato de etila.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto 7 é reagido com ácido metanossulfônico 9 para formar um composto da fórmula 8
Figure img0020
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula 6
Figure img0021
em que os radicais R2 e R3 cada um independentemente um do outro, repre-senta C1-6-alquila e Hal representa cloro ou bromo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 representa metila, R3 representa etila e Hal representa cloro.
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