KR20120099039A - 다비가트란 에텍실레이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 7의 다비가트란 에텍실레이트 및 이의 동족체 화합물들을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
화학식 7

Description

다비가트란 에텍실레이트의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING DABIGATRAN ETEXILATE}
치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘, 특히 다비가트란 에텍실레이트(CAS 593282-20-3)는 트롬빈 억제 활성 및 트롬빈 시간 연장 활성을 갖는 활성 물질로서 국제 특허 출원 공보 WO 제98/37075호로부터 이미 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물의 주요 적용 분야는 수술후 심부 정맥 혈전증의 예방 및 뇌졸중 방지(심방 세동으로 인한 뇌졸중의 방지)(SPAF라 약칭함)이다.
WO 제98/37075호에는, 상응하는 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤조니트릴을 암모니아와 반응시킴으로써, 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘을 제조하는 것이 제안되어 있다. 이 공정은 제조의 관점에서 매우 번거로우며, 폐기되어야 하는 다량의 산을 발생시킨다(참조: WO 제2007/071743호, WO 제2007/071742호).
다비가트란 에텍실레이트 및 이의 동족체 화합물들의 개선된 제조방법이 후술된다. 새로운 출발 재료들로 바꾸고, 상 전이 촉매를 사용하며, 커플링 시약의 사용없이 벤즈이미다졸을 형성함으로써, 다비가트란 에텍실레이트의 훨씬 더 효율적인 합성이 실현된다. 중간체들의 커플링(단계 2)에서의 높은 선택성은 당해 신규 합성 경로의 경제성에 상당히 기여한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 7의 화합물의 제조방법을 기술한다:
Figure pct00001
상기 반응식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 각각 독립적으로 C1-6-알킬을 의미하고, Hal은 염소 또는 브롬, 바람직하게는 염소이며, 본 발명에 따르면, 화학식 5의 화합물로는, 할로아세트산 무수물(5b-1), 할로아세트산(5b-2), 오르토-할로아세테이트(5b-3) 또는 할로아세틸 클로라이드(5b-4)가 사용될 수 있고, 바람직하게는 화학식 5의 화합물로는 할로아세트산 무수물(5b-1) 또는 오르토-할로아세테이트(5b-3)가 사용된다.
바람직하게는, R1, R2 및 R3은 서로 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 헥실을 나타내고, 특히 R1은 헥실이고, R2는 메틸이며, R3은 에틸이다.
단계 1a에서, 화학식 1의 p-아미노벤즈아미딘과 화학식 2의 C1-6-알킬클로로포르메이트를 반응시켜 화학식 3의 중간체(4-아미노벤즈아미딘-C1-6-알킬-카바메이트)를 형성한다.
단계 1a
Figure pct00002
이를 수행하기 위해, 화학식 1의 아미노벤즈아미딘, 바람직하게는 하이드로클로라이드로서의 화학식 1의 아미노벤즈아미딘, 특히 바람직하게는 디하이드로클로라이드로서의 화학식 1의 아미노벤즈아미딘을, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택된 극성 용매, 바람직하게는 아세톤 중에서 40℃ 미만, 바람직하게는 10 내지 35℃, 특히 바람직하게는 15 내지 25℃, 특히 18 내지 22℃로 냉각시킨다. 그런 다음, NaOH 또는 유사한 염기 및 화학식 2의 클로로포르메이트(R1　=　C1-6-알킬)를 첨가한다. 약 5 내지 30분, 바람직하게는 10 내지 20분의 반응 시간 후, 상들을 분리시킨다.
상기 혼합물을 증발시키고, 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 극성 용매, 바람직하게는 부틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출함으로써 정제한다.
그런 다음, 상기 생성물을 염산, 옥살산 및 메탄설폰산으로부터 선택된 산(S), 바람직하게는 염산으로 침전시키고, 임의로 아세톤, 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 아세톤과 부틸 아세테이트의 혼합물로 세척한다. 아세톤 대 부틸 아세테이트의 바람직한 혼합 비는 1:1이다. 화학식 3의 화합물이 상기 언급된 산(S)의 상응하는 염으로서 수득된다.
병행 단계 1b에서, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 중간체를 수득한다.
단계 1b
Figure pct00003
커플링 시약에 의해 활성화된 카복실산 또는 산 클로라이드를 사용하는 벤즈이미다졸의 합성은 공지되어 있지만, α-모노클로로아세트산 무수물을 사용하는 합성은 최근까지 기술되지 않았다. 본 발명에 따르면, 화학식 5의 화합물로는 하기 화합물들이 사용될 수 있다.
변형 1b-1: 할로아세트산 무수물(5b-1);
변형 1b-2: 할로아세트산(5b-2);
변형 1b-3: 오르토-할로아세테이트(5b-3), 바람직하게는 화학식 Hal-CH3-C(OR4)3(여기서, R4는 서로 독립적으로 C1 -6-알킬을 의미하고, 바람직하게는 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸을 의미한다)의 오르토-할로아세테이트(이의 예로는 2,2,2-트리에톡시-클로로에탄을 들 수 있다);
변형 1b-4: 할로아세틸 클로라이드(5b-4).
할로겐(Hal)이 브롬 또는 염소인 경우, 이는 바람직하게는 염소를 의미한다. 변형 1b-1, 1b-2, 1b-3 및 1b-4 중 어느 것에서도 화학식 4의 디아민(R2 및 R3　=　C1-6-알킬)을 미리 단리할 필요는 없다. 상기 생성물 용액은 또한 종래 기술(참조: WO 제98/37075호, WO 제2007/071743호, WO 제2007/071742호)에 기술된 니트로 화합물의 환원 반응으로부터 반응될 수도 있다.
변형 1b-1의 경우, 화학식 4의 화합물을 냉각된 용매 중에 현탁시키는데, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트이고, 온도는 50℃ 이하, 바람직하게는 0 내지 30℃, 특히 바람직하게는 5 내지 25℃, 특히 18 내지 22℃이다. 상기 현탁액에, 예를 들면 클로로아세트산 무수물(5b-1')을 첨가한 후, 이것을 50 내지 80℃, 바람직하게는 55 내지 75℃, 특히 바람직하게는 60 내지 70℃, 특히 65℃로 가열한다. 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간, 특히 바람직하게는 1 내지 3시간, 특히 2시간 후, 20 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 50℃, 특히 바람직하게는 35 내지 45℃, 특히 40℃의 온도에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨으로부터 선택된 약염기, 바람직하게는 탄산칼륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 30 내지 60분, 바람직하게는 40 내지 50분, 특히 바람직하게는 45분 동안 교반시킨다. 여과한 후, 상기 여액을 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 증발시키고, 25 내지 65℃, 바람직하게는 35 내지 55℃, 특히 바람직하게는 40 내지 50℃, 특히 45℃의 온도에서, MTBE 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 또 다른 용매, 바람직하게는 MTBE를 첨가함으로써 침전시킨다. 상기 혼합물을 냉각시킴으로써 침전을 개선시킬 수 있다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, MTBE 및 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 MTBE의 혼합물로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시킨 후, 화학식 6의 생성물이 수득된다.
변형 1b-2: 톨루엔 중의 화학식 4의 화합물에 분자체(4Å) 및 예를 들면 클로로아세트산을 첨가한다. 상기 혼합물을 최대 60℃, 바람직하게는 30 내지 55℃, 특히 바람직하게는 35 내지 55℃, 특히 50℃로 가열하고, 교반시킨다. 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 6시간, 특히 바람직하게는 1 내지 4시간, 특히 3시간 후, 상기 혼합물을 최대 20℃로 냉각시키고, 상기 생성물을 침전시킨다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 톨루엔으로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시킨 후, 화학식 6의 생성물이 수득된다.
변형 1b-3의 경우, 화학식 4의 화합물을 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 극성 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 예를 들면 오르토클로로아세테이트(5b-3') 및 임의로 p-톨루엔설폰산을 첨가한 후, 상기 혼합물을 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃, 특히 바람직하게는 55 내지 65℃, 특히 60℃로 가열한다. 1 내지 6시간, 바람직하게는 2 내지 5시간, 특히 바람직하게는 2.5 내지 3.5시간, 특히 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 상기 잔류물을 MTBE 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 MTBE로 침전시킨다. 상기 혼합물을 냉각시킴으로써 침전을 개선시킬 수 있다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 에틸 아세테이트, MTBE 및 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 MTBE의 혼합물로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시킨 후, 화학식 6의 생성물이 수득된다.
변형 1b-4의 경우, 화학식 4의 화합물을 에틸 아세테이트, THF 및 디옥산으로부터 선택된 용매에 현탁시키고, 이것을 예를 들면 50℃에서 3시간 이내에 클로로아세틸 클로라이드(5b-4')에 첨가한 후, NaOH 또는 유사한 염기로 알칼리화시킨다. 그런 다음, 수성 상을 분리시키고, 유기상을 증발시키고, 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 극성 용매에 흡수시키고, 상들을 분리시키고, 유기상을 다시 증발시킨다. 상기 잔류물을 MTBE 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매로 침전시킨다. 상기 혼합물을 냉각시킴으로써 침전을 개선시킬 수 있다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, MTBE 및 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시킨 후, 화학식 6의 생성물이 수득된다.
화학식 3의 중간체 및 화학식 6의 중간체를 단계 2에서 상 전이 촉매로 반응시키고, 요오다이드로 활성화시켜 화학식 7의 화합물을 형성한다.
단계 2
Figure pct00004
촉매로서 요오다이드 이온을 사용하는 알킬 클로라이드 및 아미딘의 커플링은 공지되어 있지만, 이 커플링 반응이 높은 선택성을 갖는다는 것은 최근까지 보고된 바 없으며, 이 때문에 당업계에 공지된 합성들은 이중으로 보호된 아미딘으로 전환시켜 왔다. 놀랍게도, 단일 보호된 화학식 3의 p-아미노벤즈아미딘과의 커플링 반응은 후술되는 공정을 사용하여 높은 위치선택성(>99.7%)으로 수행될 수 있다.
이 목적을 위해, 화학식 3의 화합물을, NaOH, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로부터 선택된 염기, 바람직하게는 NaOH와 함께, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 부틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 부틸 아세테이트 및 물에 넣고, 30 내지 65℃, 바람직하게는 40 내지 60℃, 특히 바람직하게는 45 내지 55℃, 특히 50℃로 가열한다. 그런 다음, 상들을 분리시키고, 임의로 유기상을 물로 1회 더 추출한다.
상기 유기상을 사이클로헥산 및 물 중에서 화학식 6의 화합물 뿐만 아니라 요오드화나트륨, 탄산수소나트륨 및 요오드화테트라부틸암모늄과 배합한 후 30 내지 60℃, 바람직하게는 35 내지 50℃, 특히 바람직하게는 35 내지 45℃, 특히 40℃로 가열한다. 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간, 특히 바람직하게는 1 내지 3시간, 특히 2시간 후, 사이클로헥산을 증류시키고, 부틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간, 특히 바람직하게는 1 내지 3시간, 특히 2시간에 걸쳐, 50 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 80℃, 특히 바람직하게는 65 내지 75℃, 특히 70℃로 다시 가열한다. 그런 다음, 상들을 분리시키고, 임의로 유기상을 물로 추출한다. 상기 유기상을 증발시키고, 냉각 및 여과한다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 부틸 아세테이트 및 MTBE로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 부틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시킨 후, 화학식 7의 생성물이 수득된다(R1, R2 및 R3　=　C1 -6-알킬).
선택성 및 반응 속도는 상기 언급된 용매 시스템에 의해 크게 영향을 받는다. 특히, 물과 2종의 상이한 극성 유기 용매(예를 들면, 부틸 아세테이트/사이클로헥산)의 2상 시스템을 사용하는 경우, 상기 반응은 우수한 반응 시간 내에 완결될 수 있으며 이에 상응하게 높은 생성물 순도를 가질 수 있다.
임의로, 화학식 7의 화합물은, 제3 단계에서, 종래 기술과 유사하게, 화학식 9의 메탄설폰산과의 반응에 의해 화학식 8의 메실레이트로 전환될 수 있다.
Figure pct00005
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 공정의 신규한 중간체 생성물에 관한 것이다. 이는 화학식 3의 화합물을 포함한다.
Figure pct00006
상기 화학식 3에서,
R1 그룹은 C1 -6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 헥실, 특히 n-헥실을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 6의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00007
상기 화학식 6에서,
R2 및 R3 그룹은 서로 각각 독립적으로, C1-6-알킬, 바람직하게는 서로 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 헥실을 의미하고, 특히 R2는 메틸이고, R3은 에틸이며,
Hal은 염소 또는 브롬, 바람직하게는 염소를 의미한다.
정의
용어 "C1-6-알킬"(기타 그룹들의 일부인 것들도 포함됨)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 n-헥실이 포함된다. 상기 언급된 그룹에 대해서는 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 또한 임의로 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의에는 이들 해당 그룹들의 모든 가능한 이성질체 형태들이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, "유기 용매"는, 다른 유기 물질들을 물리적 방법에 의해 용액으로 되도록 할 수 있는 유기 저-분자량 물질을 의미한다. 용매로서의 적합성을 위한 전제 조건은, 용해 공정 동안, 용해시키는 물질과 용해되는 물질 둘다가 화학적으로 변하지 않아야 한다는 것인데, 즉, 증류, 결정화, 승화, 증발 및 흡착과 같은 물리적 분리 공정에 의해 용액의 성분들은 이들의 원래의 형태로 회수될 수 있다. 여러 가지 이유로, 순수한 용매 뿐만 아니라 용해 특성들을 조합시킨 혼합물도 사용될 수 있다. 이의 예로는,
ㆍ 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 옥탄올, 사이클로헥산올;
ㆍ 글리콜, 바람직하게는 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜;
ㆍ 에테르/글리콜에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 모노-, 디-, 트리-, 폴리에틸렌글리콜에테르;
ㆍ 케톤, 바람직하게는 아세톤, 부탄온, 사이클로헥산온;
ㆍ 에스테르, 바람직하게는 아세트산 에스테르, 글리콜에스테르;
ㆍ 아미드, 여러가지 중에서도 특히 질소 화합물, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 피리딘, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴;
ㆍ 황 화합물, 바람직하게는 이황화탄소, 디메틸설폭사이드, 설폴란;
ㆍ 니트로 화합물, 바람직하게는 니트로벤젠;
ㆍ 할로하이드로카본, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에텐, 테트라클로로에텐, 1,2-디클로로에탄, 클로로플루오로카본;
ㆍ 지방족 또는 지환족 탄화수소, 바람직하게는 휘발유, 석유 에테르, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 데칼린, 테르펜-L; 또는
ㆍ 방향족 탄화수소, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌;
또는 이들의 상응하는 혼합물들이 포함된다.
실시예
단계 1A: 4-아미노벤즈아미딘-N-헥실카바메이트의 합성
Figure pct00008
아미노벤즈아미딘*2HCl(21.2g)을 20℃의 온도로 조절된 아세톤(150㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(80㎖, 4M)을 적가한다. 20℃에서, n-헥실클로로포르메이트(16.5g)를 계량 첨가한다. 아세톤(20㎖)으로 세정한 후, 상기 혼합물을 5 내지 10℃에서 추가로 15분 동안 교반시킨다. 그런 다음, 상들을 분리시킨다. 유기상을 진공 증발시키고, 부틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 상들을 다시 분리시킨다. 상기 혼합물을 물(40㎖)로 1회 더 추출하고, 염산(9, 84㎖, 32%)과 배합한다. 잔류하는 물을 물 분리기를 사용하여 증류시킨 후, 증발시킨다. 상기 현탁액을 45℃에서 아세톤(150㎖)과 혼합하고, 20℃로 냉각시키고, 흡입 여과한다. 이것을 부틸 아세테이트와 아세톤의 혼합물(100㎖)로 세척한다. 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 3의 생성물 29.2g을 수득한다(이론치의 97.2%).
단계 1B: 6(β-알라닌-N-[[1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-클로로메틸]-5-카보닐]-N-2-피리디닐-에틸 에스테르)의 합성:
Figure pct00009
합성 변형법에 따라, 화학식 5의 화합물는 클로로아세트산 무수물(5b-1'), 클로로아세트산(5b-2') 또는 오르토클로로아세테이트(5b-3') 또는 클로로아세틸 클로라이드(5b-4')일 수 있다.
변형 1b-1: 화학식 4의 화합물(28.0g)을 20℃에서 에틸 아세테이트(120㎖)에 현탁시킨다. 그런 다음, 에틸 아세테이트(50㎖)와 클로로아세트산 무수물(5b-1')(14.5g)의 혼합물을 20℃에서 서서히 첨가한 후, 65℃로 가열한다. 2시간 후, 교반중인 탄산칼륨(15.0g)을 40℃에서 첨가하고, 45분 후 여과한다. 상기 필터 잔류물을 에틸 아세테이트(8.0㎖)로 세척한다. 상기 여액을 진공 증발시키고, 45℃에서 MTBE(150㎖)로 침전시킨다. 이것을 -2℃로 냉각시키고, 여과한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트와 3급-부틸메틸에테르(MTBE)의 혼합물(50㎖)로 세척한다. 상기 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 6의 생성물 29.6g(이론치의 90.3%)을 수득한다.
변형 1b-2: 톨루엔(20㎖) 중의 화학식 4의 화합물(2g)을 분자체(4A, 2g) 및 클로로아세트산(2.08g)과 배합한다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 교반시킨다. 약 3시간 후, 상기 혼합물을 20℃ 이하로 냉각시키고, 상기 생성물을 침전시킨다. 이렇게 하여 수득된 생성물을 톨루엔으로 세척한다. 상기 필터 케이크를 건조시켜, 화학식 6의 생성물을 수득한다(이론치의 30%).
변형 1b-3: 화학식 4의 화합물(4.28g)을 주위 온도에서 에틸 아세테이트(26㎖)에 현탁시키고, 오르토클로로아세테이트(5b-3')(2.79g) 및 p-톨루엔설폰산(0.02g)과 배합한 후, 60℃로 가열한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 상기 잔류물을 MTBE(25㎖)로 결정화시키고, 여과한다. 상기 생성물을 MTBE(25㎖)로 세척한다. 상기 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 6의 생성물 4.77g을 수득한다(이론치의 95.2%).
변형 1b-4: 화학식 4의 화합물(28.0g)을 THF(80㎖)에 현탁시킨다. 그런 다음, 2.5시간 이내에 THF(200㎖)와 클로로아세틸 클로라이드(5b-4')(10.0g)의 혼합물을 50℃에서 첨가한 후, NaOH(2mol/ℓ, 50㎖)로 알칼리화시킨다. 그런 다음, 수성 상을 분리시키고, 유기상을 증발시키고, 부틸 아세테이트에 흡수시킨다. 상들을 다시 분리시키고, 유기상을 진공 증발시키고, 45℃에서 MTBE(240㎖)로 침전시킨다. 이것을 -2℃로 냉각시키고, 여과한다. 상기 생성물을 부틸 아세테이트와 3급-부틸메틸에테르(MTBE)의 혼합물(50㎖)로 세척한다. 상기 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 6의 생성물 23.3g을 수득한다(이론치의 71%).
단계 2: β-알라닌-N-[[2[[[4[[[(헥실옥시)카보닐]4-아미노]이미노메틸]페닐]아미노]메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]카보닐]-N-2-피리디닐-에틸 에스테르의 합성
Figure pct00010
화학식 3의 화합물(7.7g)을 부틸 아세테이트(65㎖), 수산화나트륨 용액(25㎖, 45%) 및 물(25㎖)에 넣고, 50℃로 가열한다. 그런 다음, 상들을 분리시키고, 유기상을 물(30㎖)로 다시 추출한다. 상기 유기상을 요오드화나트륨(1.54g), 탄산수소나트륨(4.00g), 요오드화테트라부틸암모늄(0.75g), 화학식 6의 화합물(10.0g), 사이클로헥산(65㎖) 및 물(30㎖)과 배합하고, 40℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 사이클로헥산을 진공 증류시키고, 부틸 아세테이트(95㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 상들을 분리시키고, 유기상을 물(10㎖)로 2회 추출한다. 상기 유기상을 진공 증발시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 여과한다. 상기 생성물을 부틸 아세테이트(30㎖)로 세척한다. 상기 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 7의 생성물 13.8g을 수득한다(이론치의 87.8%).
단계 3: β-알라닌-N-[[2-[[[4-[[[(헥실옥시)-카보닐]4-아미노]이미노메틸]페닐]아미노]메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]카보닐]-N-2-피리디닐-에틸 에스테르-메탄설포네이트
Figure pct00011
화학식 7의 화합물(20g)을 주위 온도에서 아세톤(238㎖)에 현탁시키고, 환류시킨다. 상기 용액을 투명하게 여과하고, 아세톤(20㎖)으로 세정한다. 상기 여액을 33℃로 냉각시키고, 0℃로 냉각된 아세톤(34㎖) 중의 메탄설폰산(3.0g)의 용액을 계량 첨가하고, 상기 혼합물을 아세톤(5.0㎖)으로 세정한다. 그런 다음, 이것을 20℃로 냉각시키고, 여과한다. 상기 생성물을 아세톤(54㎖)으로 세척한다. 상기 필터 케이크를 진공 건조시켜, 화학식 8의 생성물 22.2g을 수득한다(이론치의 96.3%).

Claims (16)

  1. 화학식 6의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 7의 화합물의 제조방법.
    화학식 3
    Figure pct00012

    화학식 6
    Figure pct00013

    [화학식 7]
    Figure pct00014

    상기 화학식 3, 화학식 6 및 화학식 7에서,
    R1, R2 및 R3 그룹은 서로 각각 독립적으로 C1-6-알킬을 의미하고,
    Hal은 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 6의 화합물이, 화학식 4의 화합물을, 할로아세트산 무수물(5b-1), 할로아세트산(5b-2), 오르토-할로아세테이트(5b-3) 또는 할로아세틸 클로라이드(5b-4)로부터 선택된 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
    [화학식 4]
    Figure pct00015

    화학식 6
    Figure pct00016

    상기 화학식 4 및 화학식 6에서,
    할로겐(Hal)은 염소 또는 브롬을 의미할 수 있고,
    R1, R2 및 R3 그룹은 서로 각각 독립적으로 C1-6-알킬을 의미한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 3의 화합물이, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
    [화학식 1]
    Figure pct00017

    [화학식 2]
    Figure pct00018

    상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
    R1, R2 및 R3 그룹은 서로 각각 독립적으로 C1-6-알킬을 의미한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 그룹이 서로 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 헥실을 나타내는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 그룹이 헥실이고, R2 그룹이 메틸이며, R3 그룹이 에틸인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물이 클로로아세트산 무수물(5b-1'), 클로로아세트산(5b-2'), 오르토클로로아세테이트(5b-3') 또는 클로로아세틸 클로라이드(5b-4')로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물이 클로로아세트산 무수물(5b-1') 또는 오르토클로로아세테이트(5b-3')로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 중간체와 화학식 3의 화합물의 반응이 물 및 이와 혼화가능한 유기 용매로 이루어진 2상 용매 시스템 중에서 수행되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 6의 중간체와 화학식 3의 화합물의 반응이, 물과, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 부틸 아세테이트, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 하나 이상의 용매로 이루어진 2상 용매 시스템 중에서 수행되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 7의 화합물이 메탄설폰산(화학식 9)과 반응하여 화학식 8의 화합물을 형성하는, 방법.
    [화학식 8]
    Figure pct00019
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 7의 화합물.
  12. 제10항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 8의 화합물.
  13. 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    Figure pct00020

    상기 화학식 3에서,
    R1 그룹은 C1-6-알킬을 의미한다.
  14. 제13항에 있어서, R1이 n-헥실인, 화합물.
  15. 화학식 6의 화합물.
    화학식 6
    Figure pct00021

    상기 화학식 6에서,
    R2 및 R3 그룹은 서로 각각 독립적으로 C1-6-알킬을 의미하고,
    Hal은 염소 또는 브롬이다.
  16. 제15항에 있어서, R2가 메틸이고, R3이 에틸이며, Hal이 염소인, 화합물.
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