JP2013511482A - ダビガトランエテキシラートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
WO 98/37075において、対応する置換(4−ベンゾイミダゾール−2−イルメチルアミノ)−ベンゾニトリルをアンモニアと反応させることによって、置換(4−ベンゾイミダゾール−2−イルメチルアミノ)−ベンズアミジンを製造することが提案されている。この方法は、製造上の観点から極度に煩雑であり、処理しなければならない大量の酸を生じる(WO 2007/071743、WO 2007/071742も参照)。
好ましくは、R1、R2およびR3は、ここで、また以下で、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表し、特に好ましくは、メチル、エチルまたはヘキシル、特に、R1=ヘキシル、R2=メチル、およびR3=エチルを表す。
混合物を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒、好ましくは酢酸ブチルで希釈し、水で抽出することによって精製する。
次いで、生成物を、塩酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸の中から選択される酸S、好ましくは塩酸により析出させ、任意選択で、アセトン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒、好ましくはアセトンと酢酸ブチルの混合物で洗浄する。アセトンと酢酸ブチルの好ましい混合比は1:1である。化合物3が、前記酸Sの対応する塩として得られる。
・変形形態1b−1:ハロ酢酸無水物(5b−1);
・変形形態1b−2:ハロ酢酸(5b−2);
・変形形態1b−3:オルト−ハロアセテート(5b−3)、好ましくは、式、Hal−CH3−C(OR4)3、(R4は、互いに独立に、C1-6−アルキルを表し、好ましくは、互いに独立に、メチルまたはエチルを表す)のもの;例として、2,2,2−トリエトキシ−クロロエタンを挙げることができる;
・変形形態1b−4:ハロアセチルクロリド(5b−4)。
ここで、ハロゲン(Hal)=臭素または塩素であり、好ましくは塩素を表す。変形形態1b−1、1b−2、1b−3および1b−4のいずれにおいても、ジアミン(4)(R2/3=C1-6−アルキル)を予め分離する必要はない。先行技術において記載されている、ニトロ化合物の還元反応による生成物溶液を反応させてもよい(WO 98/37075、WO 2007/071743、WO 2007/ 071742を参照)。
変形形態1b−2:モレキュラーシーブ(4オングストローム)、および、例えば、クロロ酢酸を、トルエン中の化合物4に加える。混合物を、max.60℃に、好ましくは30から55℃、特に好ましくは35から55℃、特に50℃に加熱し、撹拌する。1から8時間、好ましくは1から6時間、特に好ましくは1から4時間、特に3時間後に、混合物を、max.20℃に冷却し、生成物を析出させる。こうして得られた生成物を、トルエンで洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物6が得られる。
変形形態1b−4では、化合物4を、酢酸エチル、THFおよびジオキサンの中から選択される溶媒に懸濁し、例えば、クロロアセチルクロリド(5b−4’)に、50℃で3時間以内に添加し、次いで、NaOHまたは類似の塩基によりアルカリ性とする。次に、水性相を分離除去し、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される極性溶媒に溶解させ、相を分離させ、有機相を再び蒸発減量する。残留物を、MTBEおよびテトラヒドロフランの中から選択される溶媒により析出させる。析出は、混合物を冷却することによって改善できる。こうして得られた生成物を、酢酸ブチル、酢酸エチル、MTBEおよびテトラヒドロフランまたはこれらの混合物の中から選択される有機溶媒で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物6が得られる。
この目的で、化合物3を、NaOH、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの中から選択される塩基、好ましくはNaOHと一緒に、トルエン、テトラヒドロフラン、2‐メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチルおよび酢酸エチルの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルと、水との混合物に入れ、30から65℃、好ましくは40から60℃、特に好ましくは45から55℃、特に50℃に加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を、再度水で抽出する。
有機相を、シクロヘキサンおよび水の中の化合物6、さらには、ヨウ化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドと合わせ、次いで、30から60℃、好ましくは35から50℃、特に好ましくは35から45℃、特に40℃に加熱する。1から6時間、好ましくは1から4時間、特に好ましくは1から3時間、特に2時間後に、シクロヘキサンを留去し、酢酸ブチルを添加し、その混合物を、再び、50から90℃、好ましくは60から80℃、特に好ましくは65から75℃、特に70℃に、1から6時間、好ましくは1から4時間、特に好ましくは1から3時間、特に2時間に渡って加熱する。次いで、相を分離し、任意選択で、有機相を水で抽出する。有機相を蒸発減量し、冷却し、濾過する。こうして得られた生成物を、酢酸ブチルおよびMTBEの中から選択される有機溶媒、好ましくは酢酸ブチルまたはこれらの混合物で洗浄する。フィルターケーキを乾燥させた後、生成物7が得られる(R1/2/3=C1-6−アルキル)。
選択性および反応速度は、前記溶媒系によってかなり影響を受ける。特に、水と、酢酸ブチル/シクロヘキサンのような2種の異なる極性有機溶媒との2相系を用いる場合、前記反応は、卓越した反応時間内に、対応した高い生成物純度で完了できる。
本発明は、さらに、式6の化合物に関する。
用語「C1-6−アルキル」(他の基の一部分であるものを含めて)とは、1から6個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味し、用語「C1-4−アルキル」とは、1から4個の炭素原子を有する分岐状および非分岐状アルキル基を意味する。1から4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはn−ヘキシルが挙げられる。省略形である、Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Bu、i−Bu、t−Buなどもまた、前記の基に任意選択により用いてもよい。特に断らなければ、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、当該の基の全ての可能な異性体を含む。したがって、例えば、プロピルは、n−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどを含む。
本発明の範囲内では、「有機溶媒」とは、物理的な方法によって他の有機物質を溶解し得る有機低分子物質を意味する。溶媒としての溶解性に対する前提条件は、溶解過程の間に、溶けている物質も、溶かされる物質も、化学的に変化してはならない、すなわち、溶液の成分が、蒸留、晶析、昇華、蒸発および吸着のような物理的分離方法によって、それらの元の形で回収できることである。様々な理由で、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性を組み合わせる混合物もまた使用され得る。例として、
・アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール;
・グリコール、好ましくは、エチレングリコール、ジエチレングリコール;
・エーテル/グリコールエーテル、好ましくは、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ−、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル;
・ケトン、好ましくは、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン;
・エステル、好ましくは、酢酸エステル、グリコールエステル;
・アミド、特に、窒素化合物、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ピリジン、N−メチルピロリドン、アセトニトリル;
・硫黄化合物、好ましくは、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン;
・窒素化合物、好ましくは、ニトロベンゼン;
・ハロ炭化水素、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリ−、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン;
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくは、ガソリン(petrol)、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−L;または
・芳香族炭化水素、好ましくは、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン;
あるいは、これらの対応する混合物が挙げられる。
[実施例]
変形形態1b−2:トルエン(20mL)中の化合物4(2g)を、モレキュラーシーブ(4A、2g)およびクロロ酢酸(2.08g)と一緒にする。混合物を、50℃に加熱し、撹拌する。約3時間後に、混合物を20℃未満に冷却し、生成物を析出させる。こうして得た生成物をトルエンで洗う。フィルターケーキを乾燥後、生成物6を得る(理論値の30%)。
変形形態1b−3:化合物4(4.28g)を、周囲温度で酢酸エチル(26mL)に懸濁させ、オルトクロロアセテート(5b−3’)(2.79g)およびp−トルエンスルホン酸(0.02g)と一緒にし、次いで、60℃に加熱する。3時間の撹拌後、反応混合物を、真空で蒸発減量し、残留物を、MTBE(25mL)で晶析させ、濾過する。生成物をMTBE(25mL)で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、4.77gの生成物6を得る(理論値の95.2%)。
変形形態1b−4:化合物4(28.0g)を、THF(80ml)に懸濁させる。次いで、2.5時間以内に、THF(200mL)とクロロアセチルクロリド(5b−4’)(10.0g)の混合物を50℃で加え、次に、NaOH(2mol/l、50ml)によりアルカリ性にする。次いで、水性相を分離して除き、有機相を蒸発減量し、酢酸ブチルに溶解させる。再び、相を分離し、有機相を真空で蒸発減量し、MTBE(240mL)により45℃で析出させる。−2℃に冷却し、濾過する。生成物を、酢酸ブチルとtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)の混合物(50mL)で洗う。フィルターケーキを真空乾燥し、23.3gの生成物6を得る(理論値の71%)。
Claims (16)
- 基R1、R2およびR3が、それぞれ互いに独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはヘキシルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 基R1がヘキシル、基R2がメチル、および基R3がエチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 式5の化合物が、クロロ酢酸無水物5b−1’、クロロ酢酸5b−2’、オルトクロロアセテート5b−3’、またはクロロアセチルクロリド5b−4’の中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 式5の化合物が、クロロ酢酸無水物5b−1’またはオルトクロロアセテート5b−3’の中から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 中間体6の反応が、水と、水と非混和性である有機溶媒とからなる2相溶媒系において、式3の化合物を用いて行われる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 中間体6の反応が、水と、トルエン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸ブチル、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの中から選択される1種または複数の溶媒とからなる2相溶媒系において、式3の化合物を用いて行われる、請求項8に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法によって調製される化合物7。
- 請求項10に記載の方法によって調製される化合物8。
- R1=n−へキシルである、請求項13に記載の化合物。
- R2がメチル、R3がエチルであり、またHalが塩素である、請求項15に記載の化合物。
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