MXPA05002745A

MXPA05002745A - Sintesis de indolizinas.

Info

Publication number: MXPA05002745A
Application number: MXPA05002745A
Authority: MX
Inventors: Mitsunori Ono
Original assignee: Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2005-06-03
Also published as: EP1537105A2; CA2496764A1; US20040152897A1; NO20051009L; CN1681813A; WO2004024727A3; WO2004024727A2; AU2003267071A1; KR20050052498A; JP2006504692A

Abstract

Se describen metodos de preparacion de indolizinas substituidas representadas por la siguiente formula, consistentes en hacer reaccionar un substrato representado por la siguiente formula con un reactivo de ciclacion de la siguiente formula o con un reactivo preparado por reaccion del compuesto representado por la formula que se da a continuacion con un agente alquilante. Las variables de las formulas anteriores estan definidas aqui. (Ver formula 1).

Description

SÍNTESIS DE INDOLIZINAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la so-licitud Provisional EE.UU. N° de Serie 60/410.679, presentada el 13 de Septiembre de 2002, cuyas enseñanzas son aquí incorporadas en su totalidad a modo de referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha descrito recientemente en la solicitud Pro-visional EE.UU. N° 60/322.020, presentada el 13 de Septiembre de 2001 (ahora publicada como WO 03/022846) , cuyas enseñanzas son aquí incorporadas en su totalidad como referencia) , que las 1-glioxilamida indolizinas, representadas por la fórmula estructural I, poseen actividad anticancerosa, incluso cuando se administran individualmente, frente a tumores resistentes a múltiples fármacos : A continuación, se definen las variables de la Fórmula I. Más aún, se han descrito otros compuestos de indolizinas substituidas con un espectro de actividad farmacológica, por ejemplo, para el shock séptico (WO 96/03383, WO 99/51605) , para el accidente cerebrovascular (WO 98/47507) , para trastornos asociados a la apoptosis (WO 99/24033) y con el fallo de reflujo isquémico (WO 00/021563) . Se necesitan, por lo tanto, nuevos métodos sintéticos que produzcan eficientemente indolizinas farmacológicamente activas y que minimicen o eliminen los isómeros no deseados y los productos de desecho. Las 3-acilindolizinas , representadas en la II, son intermediarios clave en la preparación de muchas indoli -zinas farmacológicamente activas, incluyendo las 1-glioxilamida indolizinas: Desafortunadamente, las rutas sintéticas hacia intermediarios de indolizinas substituidas de la técnica anterior dan lugar a bajos rendimientos globales del isómero 3-acilo . Por ejemplo, Copar, A., Stanovnik, B. y Tisler, M.( J. Heterocyclic Chem. 30, 1993, 1577-1579 describen la preparación de acilindolizinas por reacción de un substrato, mostrado a continuación como cloruro de l-acetonil-2-metilpiridinio (1) , con un reactivo de ciclación, específicamente el dimetilformamida dimetilacetal (2) : (1) (2) menor (3) mayor (4) Desafortunadamente, en tales reacciones, se forman 3-acilindolizinas como subproductos menores en rendimientos que oscilan entre el 0 y el 20%. La capacidad para sintetizar 3-acilindolizi-nas económicamente y con un alto rendimiento es un requisito previo para preparar indolizinas farmacológicamente activas como candidatos de fármacos. Esto es esencial para acercar nuevas medicinas al público, incluyendo compuestos anticancerosos tales como I. Se describe aquí la síntesis significativamente mejorada de compuestos de indolizinas substituidas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha visto que se pueden preparar 3-acilin-dolizinas, tales como la estructura II, con un alto rendimiento mediante el uso de nuevos reactivos de delación esté-ricamente bloqueados. El efecto sorprendente y significativo de la utilización de estos nuevos reactivos de ciclación es que se invierte la distribución de productos de la técnica anterior -la 3 -acilindolizina es el producto de ciclación principal y la 2 -acilindolizina es el producto menor, o no se observa en absoluto. Típicamente, los rendimientos de la 3-acilindolizina son del 70% o más (véanse los Ejemplos 1 y 2) . Por ejemplo, uno de tales reactivos de ciclación está representado por la estructura Illa: Cada R2 es independientemente un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido, o ambos grupos R2 , tomados con untamente, son un grupo de unión inerte. Cuando R3 es -H, R2 es preferiblemente un grupo alquilo secundario o terciario o un grupo arilo substituido o no substituido. R3 es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo sustituido o no substituido o un grupo electronegativo o electropositivo. Preferiblemente, R3 y R0 son ambos -H o un grupo alifático substituido o no substituido . Cada R4 es -H, un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido o ambos grupos R4 , tomados junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, son un grupo heterocíel ico substituido o no subst ituido . Se prepara otro reactivo de ciclación por reac-ción de un compuesto representado por la estructura Illb con un agente alquilante.

O R4 /~N Illb + agente alquilante R3 R4 R3 y R4 son como se ha definido antes para Illa. La presente invención se dirige hacia un método de preparación de un compuesto producto lia por reacción de un substrato IVa con uno de los reactivos de ciclación definidos anteriormente: El anillo A es un grupo heteroarilo substituido o no substituido. X es un enlace covalente o un grupo de unión se-leccionado entre una metanona, una sulfona, un sulfóxido, una amina substituida o no substituida o un metileno substituido o no substituido. Preferiblemente, X es un grupo de unión seleccionado entre una metanona, una sulfona, un sulfóxido o un metileno substituido o no substituido. Más preferiblemente, X es una metanona. RO es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, un halógeno, -CN, -CORa, -C02Ra, - CONRaRb , -S02Ra o -S02NRaRb. Rl es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, -CN, -0Ra, -SRa o -NRaRb. R3 es como se ha descrito antes para la estructu-ra Illa. R y Rb son independientemente -H, alquilo o ari-lo. Las ventajas de la invención aquí descrita son significativas. Los perfeccionamientos en el rendimiento de la etapa clave de ciclación permiten preparar indolizinas farmacológicamente activas, incluidos los fármacos anticancerosos descritos en la Solicitud Provisional EE.UU. N° 60/322.020, económicamente en cantidades farmacéuticamente útiles. Más aún, como esta etapa clave se produce inicialmen-te en la ruta sintética global, permite la preparación de una amplia gama de variantes estructurales que pueden ser usadas en ensayos de rastreo para otros blancos terapéuticos. Finalmente, el mayor rendimiento y la concomitante falta de formación de subproductos conducen a menos desechos y, por lo tanto, a un procedimiento responsable con el ambiente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos aquí descritos pueden ser usados para preparar derivados de sistemas poliaromáticos que contienen nitrógeno, incluidas las indolizinas y, en particular, las 3-acilindolizinas . El término indolizina hace referencia a los dos anillos fusionados de la estructura I: El método consiste en la etapa de preparación de un compuesto de estructura lia por una reacción de ciclación o de formación de anillo entre el reactivo de ciclación y un substrato de estructura IVa. Uno de tales reactivos de ciclación es Illa. El otro reactivo de ciclación es preparado por reacción de Illb con un agente alquilante. Las variables de Illa y Illb están definidas en el resumen. Se combina el reactivo de ciclación Illa, en una razón molar de 0,75 a 100, con el substrato en un solvente polar y reaccionan a 70-170°C. El solvente polar puede ser un solvente prótico polar, tal como agua o un alcohol; un solvente aromático aprótico polar, tal como nitrobenceno ; o un solvente aprótico polar, tal como nitrometano, dimetilaceta-mida (DMA), N, N-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo ("DMSO") , hexametilfosforamida (HMPA) , N-metilpirrolidona (NMP) , tetrahidrofurano (THF) o dioxano. Alternativamente, se combina el reactivo de ciclación Illa, en una razón molar de 0,75 a 100, con el substrato en un solvente polar y se deja que reaccionen, siendo el último suspendido o disuelto en un solvente orgánico po-lar, tal como un alcohol, nitrobenceno, nitrometano, DMA, DMF, DMSO, HMPA, NMP, THF o dioxano. Se calienta la mezcla resultante a entre 100 y 160°C. Preferiblemente, se combina el reactivo de ciclación Illa, en un exceso molar de 5 a 15, con el substrato en un solvente seleccionado entre DMA, DMF , DMSO, HMPA, NMP, nitrobenceno, nitrometano o THF. Se calienta la mezcla resultante a entre 120 y 160°C. Se pueden encontrar detalles de una preparación específica en el Ejemplo 2. Se combinan el reactivo de ciclación Illb, en un exceso molar de 2 a 100, y un agente alquilante, en una razón molar de entre 2 y 100, y el substrato, en una razón molar de 1, con un solvente polar y se les deja reaccionar a 25° a 70°C. El solvente polar puede ser un solvente prótico polar, tal como agua o un alcohol; a solvente aromático aprótico polar, tal como ni robenceno; o un solvente aprótico polar, tal como nitrometano, DMA, DMF, DMSO, HMPA, NMP, THF o dioxano, siempre que dicho solvente no sea una formamida diferente de Illb. A continuación, se añade un exceso de una amina y se agita la mezcla a 25 a 50°C. Alternativamente, se combina el reactivo de ci-clación Illb, en un exceso molar de entre 2 y 20, con un agente alquilante, en un exceso molar de entre 2 y 20, en un solvente orgánico polar y se agita durante 1 a 10 h a 30 a 70°C. El solvente polar puede ser un alcohol, nitrobenceno, nitrometano, DMA, DMF, DMSO, HMPA, MP, THF, o dioxano, siempre que dicho solvente no sea una formamida diferente de Illb. Se combina el resultado con una solución del substrato en dicho solvente en una razón molar de 1 y la mezcla reacciona a 30 a 50 °C. A continuación, se añade un exceso de una trialquilamina y se agita la mezcla a 30 a 50°C. Preferiblemente, se combina el reactivo de cicla-ción Illb, en un exceso molar de 6 a 12, con un agente alquilante, en un exceso molar de entre 6 y 12 , en un solvente orgánico polar seleccionado entre el grupo de DMA, DMF, DMSO, HMPA, NMP, nitrobenceno, nitrometano o THF y reaccionan a 30 a 70°C, siempre que dicho solvente no sea una formamida diferente de Illb. Se combina el resultado con una solución del substrato en dicho solvente, en una razón molar de 1 , y la mezcla reacciona a 30 a 50°C durante 45 a 75 minutos. A continuación, se añade un exceso de trietilamina y se agita la mezcla a 35 a 45°C. Se pueden encontrar detalles de una preparación específica en el Ejemplo 1. Como se ha indicado previamente, las indolizinas substituidas preparadas como se ha detallado anteriormente pueden servir como materiales de partida para sintetizar 1-glioxilamida indolizina, tal como I. Los compuestos representados por la estructura X pueden ser preparados a partir de compuestos representados por la estructura lie por acilación con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o un equivalente sintético del mismo (por ejemplo, bromuro de oxalilo) : En el esquema anterior, RO y R3 son -H y X, R7 , R8 y el Anillo B son como se ha descrito previamente. Aunque se pueden usar cantidades equimolares de un intermediario tal como lie y agentes acilantes, el agente acilante es típicamente usado en exceso, por ejemplo, hasta un excesó veinte veces molar, preferiblemente, hasta un exceso diez veces molar y más preferiblemente hasta un exceso tres veces molar. Se usan comúnmente solventes etéreos (por ejemplo, éter di-etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glime, diglime y me-til- terc-butiletilo) y solventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno) . Las temperaturas adecuadas de reacción varían entre -50 °C y el punto de ebullición del solvente y más típicamente varían entre -10 °C y la temperatura ambiente y preferiblemente entre -10°C y 10 °C. Se facilitan detalles de ejemplos específicos de esta reacción en la Solicitud Provisional EE.UU. N° 60/322.020, presentada el 13 de Septiembre de 2001. Los compuestos representados por la estructura X se convierten en la estructura I por reacción del intermediario acilado con una amina HNR7R8 , donde R7 y R8 son como se ha descrito anteriormente. Se mezclan el intermediario acilado y la amina en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente etéreo o un solvente aromático. Las temperaturas ade-cuadas de reacción son como se ha descrito antes para la reacción de acilación. Aunque se puede usar un exceso de un reactivo (por ejemplo, hasta un exceso diez veces molar) , se usa más típicamente un exceso entre un 20% molar y un 100% molar. Cuando se usan menos de dos equivalentes de amina HNRiR2, se añade generalmente una amina terciaria, tal como trietilamina o dimetilaminopiridina , de tal forma que están presentes al menos dos equivalentes' de amina en comparación con el intermediario acilado en la mezcla de reacción. Se dan ejemplos específicos de esta reacción en la Solicitud Provi-sional EE.UU. N° . 60/322.020, presentada el 13 de Septiembre de 2001. En una realización preferida, las variables de Illa y Illb se definen en los siguientes párrafos. Cada 2 es un grupo alifático cíclico substituido o no substituido o -CH(RC)2 o -C(RC)3 y cada Rc es independientemente un grupo alquilo C1-C4. Preferiblemente, cada R2 es independientemente -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclobutilo, 2 , 2 ' , 4 , 4 ' -tetrametilciclobutilo , ciclopentilo , 2,2' ,5,5' -tetrametilciclopentilo, ciclohexilo, 2 , 2 ' , 6 , 6 ' - tetrametilciclohexilo , fenilo ó 2 , 6-dimetilfe-nilo . R3 es como se ha descrito antes para la estructura Illa. Preferiblemente, R3 es -H, metilo, etilo o propilo. Más preferiblemente, R3 es -H. Cada R4 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3) . Alternativamente, ambos grupos R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo cíclico como se muestra a continuación: donde n es 0, 1 ó 2. En otra realización preferida, las variables de Illa y Illb se definen en los siguientes párrafos . Ambos grupos R2 , tomados conjuntamente, son -(CR52)n-, cada R5 es independientemente -H o -CH3 y n es 1, 2 ó 3. R3 y R4 son como se ha descrito antes para la es-tructura Illa. Preferiblemente, R3 es -H, metilo, etilo propilo y R4 es metilo etilo o propilo. Más preferiblement R3 es -H. En aún otra realización preferida, el reactivo ciclación representado por Illa está representado por V: R3 y R4 son como se ha descrito para la estructura Illa. Preferiblemente, R3 es -H, metilo, etilo o propilo y R4 es metilo, etilo o propilo. Más preferiblemente, R3 es -H. El anillo C está sin substituir o substituido. Más preferiblemente, el anillo C está sin substituir. Más preferiblemente, el reactivo de ciclación es N, iV-dimetilformamida-di- tere-butilacetal , iV, -dimetil -acetamida-di- terc-butilacetal , N, iV-dimetilbenzamida-di - erc-butilacetal, N, N-dimetilpropamida-di - terc-butilace- tal o N,N-dimet il - 2 -propamida-di - terc-butilacetal , o se prepara por reacción de N, N-dimetilformamida , N, N-dime- tilacetamida , N,N-dimet i lbenzamida , JV, N-dimetilpropa-mida o N, -dimet il - 2 -propamida con un agente alquilante. El substrato usado en la reacción de ciclación descrita está representado por la estructura IVa.

La reacción de un substrato de estructura IVa con uno de los reactivos de ciclación aquí descritos da lugar a la formación de un producto de estructura lía. Las variables de las estructuras Illa, Illb y IVa han sido definidas anteriormente. Preferiblemente, RO y R3 son ambos -H o un grupo alifático substituido o no substituido.

Preferiblemente, el substrato está representado por la estructura VI : La reacción de un substrato de estructura VI con uno de los reactivos de ciclación aquí descritos da lugar a la formación de un producto representado por la estructura VII: RO, Rl , R3 y X en las estructuras VI y VII son como se describe en la estructura IVa y el Anillo B está substituido o sin substituir. Como substituyentes adecuados para el Anillo B, se incluyen los descritos a continuación como substituyen-tes de anillos de arilo. Como substituyentes preferidos para el Anillo B, se incluyen uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo -Cl-C4, haloalcoxi C1-C4, -NH2, -N02 o -CN. Preferiblemente, sin embargo, el Anillo B est sin substituir. En una realización preferida, el substrato está representado por la fórmula VIII: y R3 en el reactivo de ciclación es -H, dando lugar a la formación de un producto representado por la estructura IX: rx Las variables en las estructuras VIII y IX son como se ha definido en las estructuras VI y VII. Preferiblemente, Rl es un grupo fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, pirazolilo o pirrolilo eventualmente substituido (preferiblemente, un grupo fenilo) . Son substituyentes adecuados los descritos a continuación como substituyentes de anillos de arilo. Preferiblemente, el grupo fenilo, piridilo, furanilo, tienilo, pirazolilo o pirrolilo representado por Rl está substituido con cero, uno o más substituyentes seleccionados entre -Br, -Cl, -F, -Ra, -0Ra, -CN, -COORa, -N(Ra)2, -CON(Ra)2, -NRaCORb, -NHCONH2 o -S02N(Ra)2, y Ra y Rb son independientemente -H, un grupo alquilo o un grupo alquilo substituido. Son substituyentes especialmente preferidos para un anillo de fenilo representado por Rl -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CN, -F y -Cl, que están preferiblemente en la posición para en relación a la me-tanona . En la estructura I, las variables X, Rl y R3 son como se describe para la estructura IVa, el anillo B es como se define para la estructura VI y R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo heterocícl ico no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido, siempre que R7 o R8 no sean ambos -H. Alternativamente, NHR7R8, tomado conjuntamente, es un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido . Preferiblemente, en la estructura I, X, Rl y R3 son como se describe para la estructura IVa; el anillo B es como se define para la estructura VI; R7 es -H, y R8 es un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido, Los valores adecuados para R8 se encuentran la sección que define los grupos arilo. Los grupos arilo comúnmente usados para R8 son seleccionados en-tre las fórmulas estructurales i-xix siguientes: i ü iii iv vi vii vüi x xi zii xüi xiv xv xvi xvii xvifi xJz R9 es -H o un grupo alquilo substituido o no substituido. Un valor más preferido para R8 es un grupo arilo substituido o no substituido seleccionado entre las fórmulas estructurales x -xxv: XX XXI xxil xxiii nav *xv Z es -CH- o -N- ; RIO y Rll son independientemente -H o un grupo alquilo, o -NR10N11, tomado conjuntamente, es un grupo heterocíclico no aromático; R12 es un grupo alquilo, y R13 es -H o un grupo alquilo. La estructura xxv es un valor más preferido para R8, donde R13 es -H, o un grupo alifático substituido o no substituido y preferiblemente -CH3. Un agente alquilante es un compuesto consistente en un grupo alquilo electrof ilico y un grupo saliente. Dichos agentes son bien conocidos para los expertos en la técnica. Como ejemplos, se incluyen sulfato de dialquilo o un mesila-to, tosilato, triflato, cloruro, bromuro o yoduro de alquilo. Preferiblemente, el agente alquilante es sulfato de dimetilo. Un grupo de unión inerte es cualquier grupo que conecte otros dos grupos y que no interfiera substancialmente con las reacciones aquí descritas. "Interferir con una reacción" se refiere a reducir substancialmente el rendimiento (por ejemplo, una reducción de más del 50%) o a causar una cantidad substancial de formación de subproductos (por ejem-pío, donde los subproductos representan al menos un 50% del rendimiento teórico) . Se pueden usar substituyentes que interfieran, siempre que sean primeramente convertidos en una forma protegida. Se conocen en la técnica grupos protectores adecuados y están descritos, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" , John Wiley & Sons (1991) . Un grupo alifático es un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico (no aromático) que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insatu-ración. Típicamente, un grupo alifático de cadena lineal o ramificado tiene de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a aproximadamente diez, y un grupo alifático cíclico tiene de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono en el anillo. Un grupo alifático es preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado completamente saturado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, penti-lo, hexilo, pentilo u octilo, o un grupo cicloalquilo con tres a aproximadamente ocho átomos de carbono en el anillo. También se hace aquí referencia a los grupos alquilo de cadena lineal y ramificados C1-C20 y a los grupos cicloalquilo C3-C8 como "grupos alquilo inferior". Los grupos alifáticos pueden estar adicionalmente substituidos o estar interrumpidos por otro grupo. Los grupos arilo incluyen grupos aromáticos car-bocíclicos, tales como fenilo, naftilo y antracílo, y grupos heteroarilo, tales como imidazolilo, isoimidazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirrolilo, pirazo-lilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxa-zolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 4 -triazolilo y tetrazolilo. Los grupos arilo también incluyen sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados en donde un anillo aromático carbocíclico o un anillo heteroarí lico está fusionado con uno o más anillos heteroarí1 icos diferentes. Como ejemplos, se incluyen benzotienilo , benzofuranilo , indolilo, isoindolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxazolilo, benzoisooxazolilo, benzimidazolilo, indolizi-nilo, quinolinilo e isoquinolinilo . Los anillos heterocíel icos no aromáticos son ani-líos carbocíclicos no aromáticos que incluyen uno o más hete-roátomos, tales como nitrógeno, oxigeno o azufre, en el anillo. El anillo puede ser de tres a aproximadamente ocho átomos de anillo. Como ejemplos, se incluyen epoxilo, oxazolini-lo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofu-ranilo, tetrahidrotienilo , morfolino, tiomorfol ino , pirroli-dinilo, piperazinilo y piperidinilo . Son substituyentes adecuados sobre grupos alquilo, alifáticos, arilo o heterocícl icos no aromáticos los que no interfieren substancialmente con las reacciones aquí descritas. "Interferir con una reacción" se refiere a reducir substancialmente el rendimiento (por ejemplo, una reducción mayor del 50%) o provocar una cantidad substancial de formación de subproductos (por ejemplo, donde los subproductos re-presentan al menos un 50% del rendimiento teórico) . Se pueden usar substituyentes que interfieran, siempre que sean primeramente convertidos en una forma protegida. Se conocen en la técnica grupos protectores adecuados y están descritos, por ejemplo, en Greene y Wuts, ibid. Como substituyentes adecúa -dos sobre un grupo alquilo, alifático, arilo o heterocíclico no aromático, se incluyen, por ejemplo, -OH, halógeno (-Br, -Cl, -I y -F) , -0Rd, -0-C0Rd, -C0Rd, -CN, -N02 , -COOH, -S03H, -NH2, -NHRd, -N(RdRe) , -C00Rd, -CHO, -C0NH2, -CONHRd , -CON (RdRe) , -NHCORd, -NRC0Rd , -NHC0NH2, -NHCONRdH, -NHCON (RdRe) , -NRfC0NH2, -NRfCONRdH, -NRfCON (RdRe) , -C(=NH)-NH2, -C ( =NH) -NHRd, -C(=NH) -N(RdRe) , -C (=NRf) -NH2 , -C (=NRf) -NHRd, -C (=NRf) -N (RdRe) , -NH-C (=NH) -NH2, -NH-C (=NH) -NHRd, -NH-C ( =NH) -N (RdRe) , -NH-C ( =NRf) -NH2 , -NH-C (=NRf) -NHRd, -NH-C (=NRf) -N (RdRe) , - R9H-C ( =NH) - H2 , -NR9-C(=NH) -NHRd, -NR9-C (=NH) -N (RdRe) , -NRg-C ( =NRf ) -NH2 , -NRg-C (=NRf) -NHRd, -NR9-C (=NR£) -N(RdRe) , -NHNH2, -S02NH2, -S02NHRd , - S02NRdRe , -CH=CHRd, -CH=CRdRe, -CRf=CRdRe, -CRf=CHRd, -CRf=CRdRe, -CCRd, -SH, -SOkRd (k es 0, 1 ó 2) y -NH-C ( =NH) -NH2. Rd-R9 son cada uno independientemente un grupo alifático, alifático substituido, bencilo, bencilo substituido, aromático o aromático substituido, preferiblemente un grupo alquilo, bencilo o arilo. Además, -NRdR9, tomado conjuntamente, puede también formar un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituí -do . Un grupo bencílico, un grupo heterocíclico no aromático o un grupo arilo pueden también tener un grupo alifático o ali-fático substituido como substituyente . Un grupo alquilo o alifático substituido puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, un anillo heterocíclico no aromático substituido, o un grupo bencilo, bencilo substituido, arilo o arilo substituido como substituyente. Un grupo heterocíclico no aromático alifático substituido, un grupo arilo sustituido o un grupo bencilo substituido pueden tener más de un substituyente . También se pueden preparar indolizinas farmacológicamente activas descritas en otros lugares (WO 96/03383, WO 99/51605, WO 98/47507, WO99/24033 y WO 00/021563) combinando la presente invención con una elección adecuada de materiales de partida. EJEMPLOS La presente invención es ilustrada mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes en modo alguno . Ejemplo 1: Una nueva ciclación da un alto rendimiento de in-termediario de indolizina y una reducción de los subproductos: 4- (indolizina-3-carbonil)benzonitrilo A una solución en suspensión de DMF (500 mi) de bromuro de 2 -metil - 1 - (4 - ciano) fenacilpiridinio (50 g, 120 mmol) , se añadió DMF-Me2SO«, (400 mi, obteniéndose la mezcla por agitación de una mezcla de 1 eq. de DMF y 1 eq. de Me2S04 a 60 °C durante 3 h y dejando luego que subiera hasta la temperatura ambiente) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió a continuación Et3N (700 mi) y se agitó la mezcla durante 1 h a -40 °C. Se añadió entonces la mezcla a agua helada (1.200 mi) y se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó para obtener 4- (indolizina-3 -carbonil ) benzonitrilo (29 g, rendimiento 76%). 1H RMN (300MHz, CDC13) : 9,95 (d, 1H) , 7,87-7,75(m, 4H) , 7,57(d, 1H) , 7,30-7,22(m, 2H) , 6,97(m, 1H) , 6,55(d, 1H) ; ESMS calculado para Ci6Hi0 20 : 246,08. Encontrado: 247,1 (M+H)+. Ejemplo 2: Una nueva delación da un alto rendimiento de intermediario de indolizina y ningún subproducto significativo: 4 - (indolizina-3 -carbonil) benzonitrilo A una solución en suspensión de DMF (50 mi) de bromuro de 2-metil-l- (4-ciano) fenacilpiridinio (5 g, 12,2 mmol), se añadió N, N-dimetil formamida di-t-butilace-tal (30 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la solución transparente resultante a 130°C durante 4 min. y se enfrió después a temperatura ambiente con un gaño de agua helada. A continuación, se añadió agua (100 mi) y se recogió y lavó con agua el precipitado. La desecación en una línea de vacío dio 4-(indolizina-3-carbonil) benzoni -trilo (3,9 g, 90%) con un 91% de pureza, el cual cristalizó con CH3CN(35 mi) (82°C a 0°C) para dar 2 puro (3,2 g) . XH RMN (300MHz, CDCl3) : 9,95 (d, 1H) , 7,87-7,75(m, 4H) , 7,57(d, 1H) , 7,30-7,22(m, 2H) , 6,97(m, 1H) , 6,55(d, 1H) ; ESMS calculado para Ci6Hi0N2O: 246,08. Encontrado: 247,1 (M+H)+.

Ejemplo 3: Preparación de un substrato: 4-indolizin-3 -il) benzonitrilo A una solución de 4 -acetilbenzonitrilo (14,5 g, 100 mmol) en EtOAc (150 mi) , se añadió Br2 (5,1 mi, 100 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante 0,5 h y se evaporó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en CH3CN (100 mi) y se añadió picolina (20 mi, 200 mmol) a la mezcla, que se agitó entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante otra hora más a 0°C. Se añadió EtOAc (20 mi) a la mezcla y se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con EtOAc, para obtener bromuro de 2-metil-l- (4-ciano) fenacilpiridinio puro (20, 3g, 83%) . ? RMN (300MHz, DMSO) : 9,05-8,03(m, 8H) , 6,78(s, 2H) , 2 , 74 (s, 3H) . PREPARACIÓN DE OTROS COMPUESTOS: Se prepararon los siguientes compuestos con un rendimiento del 75% o superior, excepto según se indique, usando los métodos de los Ejemplos 1 y 2. Se dan los datos analíticos y las fórmulas estructurales. Ejemplo 4: Indolizin-3 -ilfenilmetanona 1H-RMN (CDC13) d (ppm) , 9,98 (d, J=6 , 9Hz, 1H) , 7,80 (d, J=7,2Hz, 2H) , 7,59-7,45 (m, 4H) , 7,35 (d, J=4,8Hz, 1H) , 7,21 (t, J=6, 9Hz, 1H) , 6,95 (t, J=6,6Hz, 1H) , 6,53 (d, J=4 , 8Hz , 1H) ; ESMS calculado para Ci5Hn 0 : 221,08. Encontrado: 222,1 ( +H) + .

Ejemplo 5: (4-Clorofenil) indolizin-3 -ilmetanona """H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,94 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,75 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,57 (d, J"=9,0Hz, 1H) , 7,46 (d, J"=8,4Hz, 2H) , 7,30 (d, J=4,5Hz, 1H) , 7,21 (t, J=7,2Hz, 1H) , 6,95 (t, J=6,9Hz, 1H) , 6,53 (d, J"=4,5Hz, 1H) ; ESMS calculado para C15H10C1NO : 255,05. Encontrado: 256,0 (M+H)+. Ejemplo 6: (3 , 4 -Diclorofenil ) indolizin- 3 - ilmetanona ¦""H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,94 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,89 (d, J=2,lHz, 1H) , 7,65-7,55 (m, 3H) , 7,31 (d, J=4,5Hz, 1H) , 7,27-7,21 (m, 1H) , 6,98 (t, J=7,2Hz, 1H) , 6,56 (d, J=4,8Hz, 1H) ; ESMS calculado para Ci5H9Cl2NO: 290,14. Encontrado: 291, 1 (M+H) +. Ejemplo 7: Indolizin-3-il-p-tolilmetanona XH-RMN (CDCI3 ) d (ppm), 9,92 (d, J=7,2, 1H) , 7,71 (d, J=7,8 2H) , 7,43 (d, J=8,2, 1H) , 7,32 (d, -7=4,8, 1H) , 7,24 (d J=7,8, 2H) , 7,08 (t, J=6,9, 1H) , 6,81 (t, .7=6,9, 1H) , 6,4 (d, J=4,8, 1H) . ESMS calculado para C^HnNO: 235,10. Encon trado: 236,1 (M+H)+.

Ejemplo 8: 4-Hidroxifenilindolizin-3-ilmetanona 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,83 (d, J =7,2, 1H) , 7,74 (d, J=7,8, 2H) , 7,59 (d, J=8 , 2 , 1H) , 7,40 (d, J=4 , 7 , 1H) , 7,19 (t, J=6,9, 2H) , 6,97-6,87 (m, 3H) , 6,81 (t, J=6,9, 1H) , 6,55 (d, J"=4,7, 1H) . ESMS calculado para Ci5HnN02 : 237,08. Encontrado: 238,1 (M+H)+. Ejemplo 9: Indolizin-3 -11 (3-metoxifenil)me anona ¦"¦H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,96 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,54 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,39-7,33 (m, 4H) , 7,16 (t, J=6,6Hz, 1H) , 7,08-7,04 (m, 1H) , 6,91 (t, J=6, 9Hz, 1H) , 6,50 (d, J=4,5Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) ; ESMS calculado para C16Hi3N02 : 251,09. Encontrado: 252,1 (M+H)+. Ejemplo 10: Indolizin-3-il (4-metoxifenil)metanona ""¦H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,9 (d, J=6,9Hz, 1H) , 7,84-7,80 (m, 2H) , 7,53 (d, J"=9,0Hz, 1H) , 7,35 (d, J=6,0Hz, 1H) , 7,13 (t, J=8,lHz, 1H) , 7,0-6,96 (m, 2H) , 6,88 (t, J=6,9Hz, 1H) , 6,51 (d, J=4,5Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) ; ESMS calculado para C16H13N02 : 251,09. Encontrado: 252,1 (M+H)+.

Ejemplo 11: 3- (Indolizina-3-carbonil)benzonitrilo """H-RMN (CDC13) d (ppm) , 9,95 (d, J"=7,2Hz, 1H) , 8,08-8,01 (m, 2H) , 7,81 (d, ,7=7, 8Hz, 1H) , 7,64-7,59 (m, 2H) , 7,29-7,24 (m, 2H) , 7,00 (t, -7=6, 9Hz, 1H) , 6,57 (d, J=4,8Hz, 1H) ; ESMS calculado para Ci6H10N20 : 246,08. Encontrado: 247,1 (M+H)+. Ejemplo 12: 4- (l-Metilindolizina-3-carbonil) benzonitrilo 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,96 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 7,87-7,84 (m, 2H) , 7,79-7,76 (m, 2H) , 7,55 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,27 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,99 (t, J=6,9 Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) ; ESMS calculado para C17H12N20: 260,09. Encontrado: 261,1 (M+H) +. Ejemplo 13: 4- ( 6 -Etilindolizina-3 -carbonil) benzonitrilo 1H-RMN (CDCI3) d (ppm), 9,84 (d, J"=0,9Hz, 1H) , 7,88-7,85 (m 2H) , 7,79-7,76 (m, 2H) , 7,53 (d, J=9,0Hz, 1H) , 7,19-7,16 (m 2H) , 6,5 (d, J=5,lHz, 1H) , 2,74 (c, J"=7,8Hz, J"=15,3Hz, 2H) 1,33 (t, J=7,2Hz, 3H) ; ESMS calculado para Ci8Hi4N20: 274,11 Encontrado: 275,1 (M+H)+.

Ejemplo 14: 4- (6-Hidroxiindolizina-3-carbonil)benzonitri-lo """H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) , 9,94 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 8,00-7,98 (m, 2H) , 7,88-7,84 (m, 2H) , 7,73-7,69 (m, 1H) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 6,61 (d, J=4,8Hz, 1H) ; ESMS calculado para Ci6H10 2O2 : 262,07. Encontrado: 263,1 (M+H)+. Ejemplo 15: 4- (6-Metoximetoxiindolizina-3-carbonil)benzo-nitrilo 1H-RM (CDC13) d (ppm), 9,92 ((s, 1H) , 7,87 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,77 (d, J"=8,lHz, 2H) , 7,52 (d, J"=9,3Hz, 1H) , 7,19-7,14 (m, 2H) , 6,52 (d, J=4,8Hz, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) ; ESMS calculado para Ci8Hi4N203 : 306,10. Encontrado: 307,1 (M+H)+. Ejemplo 16: Indolizin-3-il (4-nitrofenil)metanona ""¦H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,97 (d, J"=6,6Hz, 1H) , 8,33 (d, J=6,9Hz, 2H) , 7,92 (d, J=6,9Hz, 2H) , 7,61 (d, J"=8,7Hz, 1H) , 7,30-7,25 (m, 2H) , 7,01 (t, J=6,6Hz, 1H) , 6,57 (d, J=3,0Hz, 1H) ; ESMS calculado para C15H10 2O3 : 266,07. Encontrado: 267,0 (M+H) +.

Ejemplo 17: (5-Clorotiofen-2 -il) indolizin-3-ilmetanona """H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 9,79 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,61 (d, J=4,5HZ, 1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) , 7,15 (t, _7=7,5Hz, 1H) , 6,95 (d, J=3,9Hz, 1H) , 6,88 (t, J"=7,2Hz, 1H) , 6,53 (d, J=4,8Hz, 1H) ; ESMS calculado para Ci3H8ClNOS : 261,00. Encontrado: 262,0 (M+H) +. Ejemplo 18: 5- (Indolizina-3 -carbonil) tiofeno-2-carboni-trilo 1H-RM (CDCI3) d (ppm), 9,88 (d, J=6,9Hz, 1H) , 7,68-7,63 (m, 4H) , 7,30-7,25 (m, 1H) , 7,00 (t, J"=6,9Hz, 1H) , 6,61 (d, J=4,5Hz, 1H) ; ESMS calculado para Ci4H8N20S : 252,04. Encontra-do: 253,0 (M+H) + . Ejemplo 19: Furan-2 -ilindolizin-3-ilmetanona 1H-RMN (CDCI3) d (ppm) , 10,01 (d, J=7,2Hz, 1H) , 8,05 (d, J"=4,5Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,56 (d, J=8,7Hz, 1H) , 7,29-7,27 (m, 1H) , 7,17(t, J=6,9Hz, 1H) , 6,91 (t, J=6,9Hz, 1H) , 6,60-6,56 (m, 2H) ; ESMS calculado para Ci3H9N02 : 211,06. Encontrado: 212,1 (M+H)+. Ejemplo 20: l-Indolizin-3-iletanona 1H-RM (CDCI3) d (ppm) , 9,84 (d, J=8 , 1 , 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,07 (t, J=6,8, 1H) , 6,82 (t, J=6 , 8 , 1H) , 6,47 (d, J=5 , 9 , 1H) , 2,54 (s, 3H) . ES S calculado para C10H9NO: 159,07. Encon- trado: 160,1 (M+H)+. Ejemplo 21: l-Indolizin-3-ilpropan-l-ona XH-R N (CDCI3) d ( pm) , 9,89 (d, J"=7,7, 1H) , 7,49 (d, J=6 , 0 , 2H) , 7,08 (t, J=6,7, 1H) , 6,82 (t, J=6 , 7 , 1H) , 6,47 (d, J=4,l, 1H) , 2,91 (dd, J"=10,l, 2H) , 1,27 (t, J=10,l, 3H) . ESMS calculado para CnHuNO: 173,08. Encontrado: 174,1 (M+H)+. Ejemplo 22: l-Indolizin-3-ilpentan-l-ona """H-R N (CDCI3) d (ppm) , 9,88 (d, J=7 , 2 , 1H) , 7,51 (d, J=6 , 4 , 2H) , 7,13 (t, J=6,8, 1H) , 6,82 (t, J=4 , 8 , 1H) , 6,48 (d, J=3,8, 1H) , 2,83 (t, J"=10,2, 2H) , 1,76-1,42 (m, 4H) , 0,94 (t, J"=9,8, 3H) . ESMS calculado para C13H15NO: 201,12. Encontrado: 202,1 (M+H)+. Ejemplo 23: Indolizin-3-ilfenilmetanona XH RMN (300 MHz, CDCl3) , d (ppm) : 9,43 (dd, J=7,2 Hz , 0,6 Hz , 1H) ; 7,47-7,53 (m, 2H) ; 7,00 (m, 1H) ; 6,79 (m, 1H) ; 6,48 (d, J=3,9 Hz, 1H) ; 4,38 (c, J=7 , 2 Hz , 2H) ; 1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 11% de rendimiento; ESMS calculado para CnH12N02 (M + H)+: 190,1. Encontrado: 190,1. Ejemplo 24: (7-Cloroindolizin-3-il) - (4-clorofenil)metano-na XH RM (300 MHz, CDC13), d (ppm) : 9,85 (d, J~=7,5 Hz, 1H) ; 7,73-7,75 (m, 2H) ; 7,55-7,56 (m, 1H) ; 7,45-7,48 (m, 2H) ; 7,32 (d, J=7,5 Hz, 1H) ; 6,91 (dd, J=7 , 5 Hz , 1,5 Hz, 1H) ; 6,49 (d, J"=4,8 Hz, 1H) ; ESMS calculado para C15Hi0Cl2NO (M + H) " : 290,1. Encontrado: 290,1. Ejemplo 25: (7 -Cloroindolizin-3 -il) - (4 -cianofenil) metano-na ¾ RM (300 MHz, CDC13 ) , d (ppm) : 9,88 (d, J=7 , 5 Hz, 1H) ; 7,78-7,88 (m, 4H) ; 7,59 (dd, J=7 , 5 Hz, 0,9 Hz , 1H) ; 7,26-7,28 (m, 1H) ; 6,96 (dd, J"=7 , 5 Hz, 2,4 Hz, 1H) ; 6,52 (dd, J=l , 5 Hz, 0,6 Hz, 1H) ; ESMS calculado para CiSHi0ClN2O (M + H) " : 281,0. Encontrado: 281,0. Ejemplo 26: Ester metílico del ácido 3 - (4-cianobenzoil) -indolizina-6-carboxílico -RMN (CDC13) d (ppm), 10,60 (s, 1H) , 7,92-7,89 (m, 2H) 7,82-7,77 (m, 3H) , 7,62 (d, J=9,6Hz, 1H) , 7,38 (d, J=6,3Hz, 1H) , 6,63 (d, J=4,5Hz, 1H) , 3,99 (s, 3H) ; ESMS calculado para Ci8H12N203: 304,08. Encontrado: 305, 1 (M+H)+.

Ejemplo 27: Ester etílico del ácido 4 - (indolizina-3 - carbonil ) benzoico 1H-RM (CDC13) d (ppm) , 9,98 (d, J=6, 6Hz, 1H) , 8,17-8,14 (m, 2H) , 7,85-7,82 (m, 2H) , 7,59 (d, J=9,3Hz, 1H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 6,97 (t, J=7,2Hz, 1H) , 6,54 (d, J=4,8Hz, 1H) , 4,42 (c, J=6,9Hz, J=15Hz, 2H) , 1,43 (t, J=7,2Hz, 3H) ; ESMS calculado para Ci8H15M03 : 293,11. Encontrado: 294,2 (M+H) + . Ejemplo 28: Indolizin- 3 -il (4-nitrofeni1) metanona """H-RM (D S0-d6) d 6,5 (m, 1H) , 6,7 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H, J=5) , 7,4 (d, 1H, J=5) , 7,8 (d, 1H, J=5), 8,0 (d, 1H, J=5) , 8,3 (d, 2H, J=8) , 8,6 (d, 1H, J=8)ppm. ESMS calculado para C15H10N2O3 : 266,1. Encontrado: 267,1 (M+H)+. Ejemplo 29: Ester terc-butílico del ácido 5-metilindoli-zina- 3 -carboxílico 1H-RMN (CDCI3) d 1,5 (s, 9H) , 2,6 (s, 3H) , 6,4 (d, 1H, J=4 ) , 6,5 (d, 1H, J=8) , 6,9 (dd, 1H, J, J=8, 8) , 7,3 (d, 1H, J=8) , 7,4 (d, 1H, J=5) ppm. ESMS calculado para Ci4Hi7 02: 231,1. Encontrado: 232,1 (M+H)+.

Ejemplo 30: (7-Fluoroindolizin-3-il) - (4-fluorofenil) meta-nona ?? RMN d (DMSO-dg) 9,96 (dd, J2= 5,4 Hz, J2= 7,8 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J2= 8,7 Hz, J2= 5,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J=4 , 5 Hz, 1H) , 7,14-7,20 (m, 2H) , 6,49-6,81 (m, 3H) , 6,48 (d, J"=4 , 8 Hz , 1H) ; ESMS calculado para (Ci5H9F2NO) : 257,07. Encontrado 258,1 ( +H) +. Ejemplo 31: (4-Fluorofenil) - (7 -metoxiindolizin-3 -il)meta-nona ^-RMN (CDC13, 300MHz) : d 9,83 (d, J=7,8Hz, 1H) , 7,82-7,77 (m, 2H) , 7,25 (d, J"=4,5Hz, 1H) , 7,17-7,12 (m, 2H) , 6,82 (d, J"=2,4Hz, 1H) , 6,65 (dd, J=2 , 4 , 7,8Hz, 1H) , 6,34 (d, J=4,5Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H, OCH3) ; ES-MS: Calculado: Ci6H12FN02 : 269, 09. Encontrado: 270,0 (M+H)+.

Ejemplo 32: (7-Cloroindolizin-3 -il) - (4-fluorofenil)meta-nona 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : d 9,85 (dt, J=0,6, 7,2Hz, 1H) , 7,84-7,79 (m, 2H) , 7,56 (dd, J=0 , 6 , 2,4Hz, 1H) , 7,33 (d, J=4,5Hz, 1H) , 7,20-7,14 (m, 2H) , 6,90 (dd, J=2,l, 7,8Hz, 1H) , 6,49 (d, J=4,5Hz, 1H) ; ES-MS: Calculado: Ci5H9ClFNO: 273,04. Encontrado: 274,0 (M+H)+. Ejemplo 33: (4-Clorofenil) - (7-metoxiindolizin-3-il)meta-nona 1H-RM (CDCI3, 300MHz) : d 9,85 (d, J"=7,8Hz, 1H) , 7,74-7,71 (m 2H) , 7,46-7,42 (m, 2H) , 7,24 (d, J"=4,2Hz, 1H) , 6,83 (d J=2,4Hz, 1H) , 6,66 (dd, J=2 , 1 , 7,8Hz, 1H) , 6,35 (d, J=4 , 8Hz 1H) , 3,89 (s, 3H) ; ES-MS: Calculado: C16H12C1N02 : 285,06. En contrado: 286,0 (M+H)+.

Ejemplo 35: (4-Clorofenil) - (7-metoxiindolizin-3-il)meta-nona (7-Benciloxiindolizin-3-il) - (4 - fluorofenil ) metanona ^-RMN (CDC13) d (ppm) , 9,82 (d, J=12 , 1H) , 7,79-6,65 (m, 12H) , 6,32 (d, J=5, 1H) , 5,14 (s, 2H) . ESMS calculado para C22Hi6FN02: 345,12. Encontrado: 346,2 (M+H) + . Aunque esta invención ha sido par icularmente mostrada y descrita con referencias a realizaciones preferi-das de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden hacer en ella diversos cambios en forma y detalles sin desviarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

32
REIVINDICACIONES 1. Un método de preparación de un compuesto re-presentado por la fórmula estructural lia: donde el anillo A es un grupo arilo no substituido o substituido; consistente en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula estructural IVa:
IVa con un compuesto representado por la fórmula es-tructural Illa: o un reactivo preparado por reacción del compuesto representado por la fórmula estructural Illb con un agente alquilante: 33 donde : X es un enlace covalente o un grupo de unión seleccionado entre una metanona, una sulfona, un sulfóxido, una amina substituida o no substituida o un metileno substituido o no substituido; RO es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, un halógeno, -CN, -CORa, -C02Ra, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; Rl es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, -CN, -0Ra, -SRa O -NRaRb; cada R2 es independientemente un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido, o ambos grupos R2 , tomados conjuntamente, son un grupo de unión inerte; R3 es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido o un grupo retirador de electrones o donador de electrones, siempre que, si R3 es -H, al menos uno de R2 sea un grupo alquilo secundario o terciario, o un grupo arilo substituido o no substituido ; cada R4 es independientemente -H, un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido; o ambos grupos R4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo heterocíclico substituido o no substituido; donde Ra y Rb son independientemente -H, alquilo o arilo . 2. El método de la Reivindicación 1, donde X es un enlace covalente o un grupo de unión seleccionado entre 34 una metanona, una sulfona o un sulfóxido. 3. El método de la Reivindicación 1, donde RO y R3 son independientemente -H o un grupo alifático substituido o no substituido.
4. El método de la Reivindicación 1, donde X es metanona .
5. El método de la Reivindicación 3, donde: a. R2 es un grupo alifático cíclico substituido o no substituido o -CH(RC)2 o -C(RC)3 y cada Rc es independientemente un grupo alquilo C1-C4, y b. cada R4 es -H, -CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 -C(CH3)3 o fenilo, o ambos grupos R4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo cíclico como se muestra a continuación: donde n es 0, 1 ó 2.
6. Un método de preparación de un compuesto re-presentado por la fórmula estructural Ilb: donde el anillo B está sin substituir o substituido o está fusionado a un grupo arilo, consistente en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula estructural IVb : 35 con un compuesto representado por la fórmula estructural Illa: o con un reactivo preparado por reacción del compuesto representado por la fórmula estructural Illb con un agente alquilante: donde : X es un enlace covalente o un grupo de unión seleccionado entre el grupo seleccionado entre una metanona, una sulfona, un sulfóxido, una amina substituida o no substi-tuida o un metileno substituido o no substituido; R0 es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, un halógeno, -CN, -C0Ra, -C02Ra, -CONRaRb , -S02Ra o -S02NRaRb; Rl es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, -CN, -0Ra, -SRa O -NRaRb; cada R2 es independientemente un grupo alifático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o 36 no substituido, o ambos grupos R2 , tomados con untamente, son un grupo de unión inerte; R3 es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido o un grupo retirador de electrones o donador de electrones, siempre que, si R3 es -H, al menos uno de R2 sea un grupo alquilo secundario o terciario o un grupo arilo substituido o no substituido; cada R4 es independientemente -H, un grupo alifá-tico substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido ; o ambos grupos R4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo heterocíclico substituido o no substituido; donde Ra y Rb son independientemente -H, alquilo o arilo .
7. El método de la Reivindicación 6, donde X es metanona, sulfona o sulfóxido.
8. El método de la Reivindicación 6, donde: a . R2 es un grupo alifático cíclico substituido o no substituido o un grupo fenilo substituido o no substituido o -CH(RC)2 o -C(RC)3, donde cada Rc es independientemente un grupo alquilo C1-C4, y b. cada R4 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 -C(CH3)3 o fenilo, o ambos grupos R4 , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo cíclico como se muestra a continuación: donde n es 0, 1 ó 2 37
9. El método de la Reivindicación 8, donde cada R2 es independientemente -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclobutilo, 2,2' ,4,4' -tetrametilciclobutilo, ciclopentilo , 2,2' ,5,5' -tetrametilciclopentilo, ciclohexilo, 2 , 2 ' , 6 , 6 ' -tetrametilciclohexilo, fenilo ó 2 , 6-dimetilfe-nilo .
10. El método de la Reivindicación 6, donde ambos grupos R2 , tomados conjuntamente, son -(CR52)n- y n es 1, 2 ó 3 y cada R5 es independientemente -H o -CH3.
11. El método de la Reivindicación 6, donde ambos R2 , tomados conjuntamente, están representados por el anillo C : y donde el anillo C está sin substituir o substi-tuido.
12. El método de la Reivindicación 11, donde el anillo C está sin substituir.
13. El método de la Reivindicación 6, donde R2 es -C(CH3)3.
14. El método de la Reivindicación 6, donde R4 es -CH3.
15. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula estructural Ilb: donde el anillo B está sin substituir o substituido o está fusionado a un grupo arilo, consistente en la reacción de un compuesto representado por la fórmula estructural IVb : 38 con un compuesto representado por la fórmula estructural Illa: o con un reactivo preparado por reacción del compuesto representado por la fórmula estructural Illb con sulfato de dimetilo: donde : X es una metanona, una sulfona o un sulfóxido; RO es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, un halógeno, -CN, -CORa, -C02Ra, -C0NRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; Rl es -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, -CN, -0Ra, -SRa O -NRaRb; cada R2 es independientemente -CH(RC)2 o -C(RC)3; R3 es -H o un grupo alifático substituido o no substituido, y cada R4 es -H, -CH3; -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 -C(CH3)3 o fenilo, o ambos grupos R4 , tomados junto 39 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un grupo cíclico como se muestra a continuación: donde n es 0 , 1 ó 2 ; Ra y Rb son independientemente -H, alquilo o ari-lo, y cada Rc es independientemente un grupo alquilo C1-C4. 1.
16. El método de la Reivindicación 15, donde cada R2 es -C(CH3)3.
17. El método de la Reivindicación 15, donde cada R4 es -CH3.
18. El método de la Reivindicación 17, donde R0 y R3 son ambos -H.
19. El método de la Reivindicación 17, donde el anillo B está eventualmente substituido con uno o más grupos seleccionados entre -F, -Cl, -Br, alquilo C1-C4, alcoxi Cl-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -NH2 , -N02 o -CN.
20. El método de la Reivindicación 17, donde el anillo B está sin substituir y Rl es un grupo fenilo, piridi-lo, furanilo, tienilo, pirazolilo o pirrolilo substituido con cero, uno o más substituyentes seleccionados entre -Br, -Cl, -F, -Ra, -0Ra, -CN, -COORa, -N(Ra)2, -C0N(Ra)2, -NRaC0Rb , -NHCONH2 o -S02N(Ra)2.
21. El método de la Reivindicación 20, donde el compuesto representado por la fórmula estructural Ilb reacciona además con cloruro de oxalilo o con un equivalente sintético del mismo para formar un primer intermediario y el primer intermediario reacciona con NHR7R8 para formar un compuesto representado por la fórmula estructural I : 40 donde R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo heterocícl -co no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido, siempre que R7 o R8 no sean ambos -H, o NHR7R8, tomado conjuntamente, es un grupo heterocí-clico no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido.
22. El método de la Reivindicación 21, donde R7 es H y R8 está representado por una fórmula estructural seleccionada entre: x xi xii XÜi xiv xv xvi vii xvifl xix donde R9 es -H o un grupo alquilo substituido substituido . 41
23. El método de la Reivindicación 22, donde R8 está representado por una fórmula estructural seleccionada entre : XX XXI xxü XX1I1 XXIV XXV donde Z es -CH- o -N-; RIO y Rll son independientemente -H o un grupo alquilo, o -NR10N11, tomado conjuntamente, es un grupo heterocíclico no aromático, y R13 es -H o un grupo alquilo .
24. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula estructural VI I : consistente en hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula estructural VII I : con un compuesto representado por la fórmula es- 42 tructural Illa: o con un reactivo preparado por reacción del com-puesto representado por la fórmula estructural Illb con un agente alquilante: O R4 - mb R3 R4 donde R2 es -C(CH3)3, O y R3 son -H, R4 es -CH3 y R14 es -CH3, CH2CH3, -0CH3, -CN, -F o -Cl.
25. El método de la Reivindicación 24, donde el compuesto representado por la fórmula estructural VII reacciona además con cloruro de oxalilo o con un equivalente sintético del mismo para formar un primer intermediario y el primer intermediario reacciona con NHR7R8 para formar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : donde R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substi-tuido o no substituido, siempre que R7 o R8 no sean ambos -H, o NHR7R8, tomado conjuntamente, es un grupo heterocíclico no 43 aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido.
26. El método de la Reivindicación 25, donde R8 está representado por una fórmula estructural seleccionada entre: XX XXI xxil XXÜi XXÍV XXV donde Z es -CH- o -N- ; RIO y Rll son independientemente -H o un grupo alquilo, o -NR10N11, tomado conjuntamente, es un grupo heterocíel ico no aromático; R12 es un grupo alquilo, y R13 es -H o un grupo alquilo.
27. El método de la Reivindicación 26, donde R8 está representado por la fórmula estructural xxv y R13 es metilo.
28. El método de la Reivindicación 27, donde R14 es -CN.
29. El método de la Reivindicación 6, donde RO y R3 son H, que además incluye las etapas de reacción del compuesto representado por la fórmula estructural Ilb con cloru-ro de oxalilo o un equivalente sintético del mismo para formar un primer intermediario y de reacción del primer intermediario con NHR7R8 para formar un compuesto representado por la fórmula estructural I: 44 donde R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aro-mático substituido o no substituido o un grupo arilo substi-tuido o no substituido, siempre que R7 o R8 no sean ambos -H, o NHR7R8, tomado con untamente, es un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido o un grupo arilo substituido o no substituido.