JP2006504692A

JP2006504692A - インドリジンの合成方法

Info

Publication number: JP2006504692A
Application number: JP2004536391A
Authority: JP
Inventors: リジュンスン; 圭三古屋; ジ−キアングシャ; テレサプルゼウロカ; シジーシャン; 光則小野
Original assignee: シンタファーマシューティカルズコーポレーション
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2006-02-09
Also published as: NO20051009L; CN1681813A; AU2003267071A1; CA2496764A1; WO2004024727A2; MXPA05002745A; KR20050052498A; WO2004024727A3; EP1537105A2; US20040152897A1

Abstract

下記の式で表される置換インドリジンの製造方法であって、下記の式で表される基質を、下記の式の環化試薬、または下記の式で表される化合物をアルキル化剤と反応させることにより調製される試薬のいずれかと反応させる段階を含む方法を開示する。式中の変数は本明細書において定義する。

Description

関連出願
本出願は、2002年9月13日出願の米国特許仮出願第60/410,679号の恩典を主張し、その全開示は参照として本明細書に組み込まれる。

発明の背景
最近、構造式Iで表される1-グリオキシルアミドインドリジンが、多剤耐性腫瘍に対して個別に投与された場合でも、抗癌活性を有することが、2001年9月13日出願の米国特許仮出願第60/322,020号（現在WO03/022846として公開）において開示され、その全開示は参照として本明細書に組み込まれる：

式Iにおける変数は以下に定義する。

さらに、例えば、敗血症ショック（WO96/03383、WO99/51605）、卒中（WO98/47507）、アポトーシスに関連する障害（W099/24033）、および虚血性再流障害（WO00/021563）に対する一連の薬学的活性を有する他の置換インドリジン化合物が報告されている。したがって、薬学的活性を有するインドリジンを効率的に生成し、望ましくない異性体および廃産物を最小限にする、または除去する、新しい合成法が必要とされている。

構造IIで表される3-アシルインドリジンは、1-グリオキシルアミドインドリジンを含む多くの薬学的活性を有するインドリジンの製造における主要な中間体である：

残念ながら、先行技術における置換インドリジン中間体への合成経路では、3-アシル異性体の全収率が低い。

例えば、Copar, A.; Stanovnik, B.; Tisler, M. J. Heterocyclic Chem. 30, 1993, 1577-1579は、塩化1-アセトニル-2-メチルピリジニウム（1）として以下に示す基質を、環化試薬、具体的にはジメチルホルムアミドジメチルアセタール（2）と反応させることによるアシルインドリジンの製造を開示している：

残念ながら、そのような反応において、3-アシルインドリジンは少量の副生成物として0〜20％の範囲の収率で生成される。

3-アシルインドリジンを経済的かつ高収率で合成する能力は、薬物候補としての可能性を持つ薬学的活性を有するインドリジンを製造するために必須である。これは、Iなどの抗癌化合物を含む新しい医薬品を社会に出すために必要不可欠である。本明細書において、置換インドリジン化合物の著しく改善された合成を開示する。

発明の概要
現在、構造IIなどの3-アシルインドリジンを、新しい、立体障害のある環化試薬を用いることにより、高収率で製造できることが明らかにされている。これらの新しい環化試薬を用いることの驚くべき顕著な効果は、先行技術による生成物の分布が逆転されている。すなわち、3-アシルインドリジンが主な環化生成物であり、2-アシルインドリジンは少量生成物であるか、または全く観察されないことである。典型的に、3-アシルインドリジンの収率は70％以上である（実施例1および2参照）。例えば、そのような環化試薬の1つは構造IIIaで表される。

各R2は独立に置換もしくは無置換脂肪族基、または置換もしくは無置換アリール基であるか；または両方のR2基は一緒になって不活性連結基である。R3が-Hである場合、R2は好ましくは二級もしくは三級アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基である。

R3は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、または電気陰性もしくは電気陽性基である。好ましくは、R3およびR0は両方とも-Hまたは置換もしくは無置換脂肪族基である。

各R4は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは無置換複素環基である。

もう一つの環化試薬は、構造IIIbで表される化合物をアルキル化剤と反応させることにより調製する。

R3およびR4はIIIaについての前述の定義の通りである。

本発明は、基質IVaを前述の定義の環化試薬の一つと反応させることによる生成化合物IIaの製造方法を目的とする：

環Aは置換または無置換ヘテロアリール基である。

Xは共有結合であるか、またはメタノン、スルホン、スルホキシド、置換もしくは無置換アミンまたは置換もしくは無置換メチレンから選択される連結基である。好ましくは、Xはメタノン、スルホン、スルホキシド、または置換もしくは無置換メチレンから選択される連結基である。より好ましくは、Xはメタノンである。

R0は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、ハロゲン、-CN、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-SO₂R^a、または-SO₂NR^aR^bである。

R1は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、-CN、-OR^a、-SR^a、または-NR^aR^bである。

R3は構造IIIaについての前述の定義の通りである。

R^aおよびR^bは独立に-H、アルキルまたはアリールである。

本明細書において開示する発明の利点は顕著である。主要な環化段階の収率改善により、米国特許仮出願第60/322,020号に開示されている抗癌剤を含む薬学的活性を有するインドリジンを、薬学的に有用な量で経済的に製造することが可能になる。さらに、この主要段階は全合成経路の前半にあるため、他の治療標的のスクリーニングアッセイ法において用いることができる、広範な構造的変種を製造することができる。最後に、収率が高く、同時に副生成物が生成しないことから、廃産物が少なく、したがって環境的に信頼のおける方法となる。

発明の詳細な説明
本明細書において開示する方法は、インドリジン、特に3-アシルインドリジンを含む、窒素含有多芳香族系の誘導体を製造するために用いることができる。インドリジンなる用語は構造Iにおける二つの縮合環を指す：

この方法は、環化試薬と構造IVaの基質との間の環化すなわち環形成反応により、構造IIaの化合物を製造する段階を含む。一つのそのような環化試薬はIIIaである。他の環化試薬は、IIIbをアルキル化剤と反応させることにより製造する。IIIaおよびIIIbにおける変数は概要で定義している。

モル比0.75〜100の環化試薬IIIaを基質と極性溶媒中で混合し、70〜170℃で反応させる。極性溶媒は、水もしくはアルコールなどの極性プロトン性溶媒；ニトロベンゼンなどの極性非プロトン性芳香族溶媒；またはニトロメタン、ジメチルアセトアミド（DMA）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホルホラミド（HMPA）、N-メチルピロリドン（NMP）、テトラヒドロフラン（THF）、もしくはジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒でありうる。

または、モル比0.75〜100の環化試薬IIIaを基質と極性溶媒中で混合して反応させるが、基質はアルコール、ニトロベンゼン、ニトロメタン、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、THF、またはジオキサンなどの極性有機溶媒に懸濁または溶解している。得られた混合物を100〜160℃の間まで加熱する。

好ましくは、5〜15倍のモル過剰の環化試薬IIIaを基質と、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、ニトロベンゼン、ニトロメタン、またはTHFから選択される溶媒中で混合する。得られた混合物を120〜160℃の間まで加熱する。

具体的な製造の詳細は、実施例2に見いだすことができる。

2〜100倍のモル過剰の環化試薬IIIb、およびモル比2〜100の間のアルキル化剤、およびモル比1の基質を極性溶媒と混合し、25〜70℃で反応させる。極性溶媒は、水もしくはアルコールなどの極性プロトン性溶媒；ニトロベンゼンなどの極性非プロトン性芳香族溶媒；またはニトロメタン、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、THF、もしくはジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒でありうるが、ただしこの溶媒はIIIbと異なるホルムアミドではない。続いて、過剰のアミンを加え、混合物を25〜50℃で撹拌する。

または、2〜20倍の間のモル過剰の環化試薬IIIbを、2〜20倍の間のモル過剰のアルキル化剤と、極性有機溶媒中で混合し、30〜70℃で1〜10時間反応させる。極性溶媒は、アルコール、ニトロベンゼン、ニトロメタン、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、THF、またはジオキサンでありうるが、ただしこの溶媒はIIIbと異なるホルムアミドではない。得られた混合物を前述の溶媒中、モル比1の基質溶液と混合し、混合物を30〜50℃で反応させる。続いて、過剰のトリアルキルアミンを加え、混合物を30〜50℃で撹拌する。

好ましくは、6〜12倍のモル過剰の環化試薬IIIbを6〜12倍の間のモル過剰のアルキル化剤と、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、ニトロベンゼン、ニトロメタン、またはTHFから選択される有機溶媒中で混合し、30〜70℃まで加熱するが、ただしこの溶媒はIIIbと異なるホルムアミドではない。得られた混合物を前述の溶媒中、モル比1の基質溶液と混合し、混合物を30〜50℃で45〜75分間反応させる。続いて、過剰のトリエチルアミンを加え、混合物を35〜45℃で撹拌する。

具体的な製造の詳細は、実施例1に見いだすことができる。

前述のとおり、上で詳細を示したとおりに調製した置換インドリジンは、Iなどの1-グリオキシルアミドインドリジンを合成するための出発材料として有用でありうる。構造Xで表される化合物は、構造IIcで表される化合物から、例えば、塩化オキサリルまたはその合成等価物（例えば、臭化オキサリル）を用いたアシル化により製造することができる：

上のスキームにおいて、R0およびR3は-Hであり、X、R7、R8および環Bは前述の定義のとおりである。IIcおよびアシル化剤などの中間体を等量で用いることもできるが、典型的にはアシル化剤は過剰、例えば、20倍までのモル過剰、好ましくは10倍までのモル過剰、より好ましくは3倍までのモル過剰で用いる。エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、グリム、ジグリムおよびメチルtert-ブチルエチル）および芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン）を一般的に用いる。適当な反応温度は、-50℃から溶媒の沸点の範囲で、より典型的には-10℃から室温の範囲、好ましくは-10℃から10℃の間である。この反応の具体例の詳細は、2001年9月13日出願の米国特許仮出願第60/322,020号に記載されている。

構造Xで表される化合物は、アシル化中間体をアミンHNR7R8（R7およびR8は前述の定義のとおりである）と反応させることにより、構造Iに変換する。アシル化中間体およびアミンを適当な溶媒、例えば、エーテル系溶媒または芳香族溶媒中で混合する。適当な反応温度はアシル化反応について前述したとおりである。一つの反応物を過剰に用いることもできる（例えば、10倍までのモル過剰で）が、より典型的には20％から100％の間のモル過剰を用いる。アミンNHR₁R₂を2当量未満で用いる場合、一般には反応混合物中にアシル化中間体に比べて少なくとも2当量のアミンが存在するようにトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンなどの三級アミンを加える。この反応の具体例は、2001年9月13日出願の米国特許仮出願第60/322,020号に記載されている。

好ましい態様において、IIIaおよびIIIbにおける変数は、以下の文中に定義する。

各R2は置換もしくは無置換環状脂肪族基、または-CH(R^c)₂もしくは-C(R^c)₃であり、各R^cは独立にC1〜C4アルキル基である。好ましくは、各R2は独立に-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、シクロブチル、2,2',4,4'-テトラメチルシクロブチル、シクロペンチル、2,2',5,5'-テトラメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、2,2',6,6'-テトラメチルシクロヘキシル、フェニル、または2,6-ジメチルフェニルである。

R3は構造IIIaについて前述したとおりである。好ましくは、R3は-H、メチル、エチル、またはプロピルである。より好ましくは、R3は-Hである。

各R4は-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂または-C(CH₃)である。または、両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記の環状基：

（nは0、1または2である）である。

もう一つの好ましい態様において、IIIaおよびIIIbにおける変数は、以下の文中に定義する。

両方のR2基は一緒になって-(CR5₂)_n-であり、各R5は独立に-Hまたは-CH₃であり、nは1、2または3である。

R3およびR4は構造IIIaについて前述したとおりである。好ましくは、R3は-H、メチル、エチル、またはプロピルであり、R4はメチル、エチル、またはプロピルである。より好ましくは、R3は-Hである。

さらにもう一つの好ましい態様において、IIIaで表される環化試薬はVで表される：

環Cは無置換または置換である。より好ましくは、環Cは無置換である。

最も好ましくは、環化試薬はN,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタール、N,N-ジメチルアセトアミド-ジ-tert-ブチルアセタール、N,N-ジメチルベンズアミド-ジ-tert-ブチルアセタール、N,N-ジメチルプロパミド-ジ-tert-ブチルアセタール、もしくはN,N-ジメチル-2-プロパミド-ジ-tert-ブチルアセタールであるか；またはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルベンズアミド、N,N-ジメチルプロパミド、もしくはN,N-ジメチル-2-プロパミドをアルキル化剤と反応させることにより調製する。

開示した環化反応において用いる基質は構造IVaで表される。

構造IVaの基質と本明細書に開示した環化試薬の一つとの反応により、構造IIaの生成物が得られる。構造IIIa、IIIbおよびIVaにおける変数は上で定義している。好ましくは、R0およびR3は両方とも-Hまたは置換もしくは無置換脂肪族基である。

好ましくは、基質は構造VIで表される：

構造VIの基質と本明細書に開示した環化試薬の一つとの反応により、構造VIIで表される生成物が得られる：

構造VIおよびVIIにおけるR0、R1、R3およびXは構造IVaにおいて記載したとおりであり；環Bは置換または無置換である。環Bの適当な置換基には、アリール環置換基として以下に記載するものが含まれる。環Bの好ましい置換基には、-F、-Cl、-Br、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-NH₂、-NO₂、または-CNから選択される1つまたは複数の基が含まれる。しかし、好ましくは、環Bは無置換である。

好ましい態様において、基質は式VIIIで表され：

環化試薬におけるR3は-Hであり、構造IXで表される生成物が得られる：

構造VIIIおよびIXにおける変数は構造VIおよびVIIにおいて定義したとおりである。好ましくは、R1は、任意で置換されるフェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、またはピロリル基（好ましくはフェニル基）である。アリール環置換基として以下に適当な置換基が記載される。好ましくは、R1で表されるフェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、またはピロリル基は、-Br、-Cl、-F、-R^a、-OR^a、-CN、-COOR^a、-N(R^a)₂、-CON(R^a)₂、-NR^aCOR^b、-NHCONH₂、または-S0₂N(R^a)₂から選択されるゼロ、1つまたは複数の置換基で置換されており；R^aおよびR^bは独立に-H、アルキル基または置換アルキル基である。R1で表されるフェニル環の特に好ましい置換基は、好ましくはメタノンに対してパラ位の-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-CN、-Fおよび-Clである。

構造Iにおいて、変数X、R1およびR3は構造IVaについて記載したとおりであり；環Bは構造VIについて定義したとおりであり；R7およびR8は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基であり、ただしR7またはR8は両方が-Hではない。または、NHR7R8は一緒になって、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基である。

好ましくは、構造Iにおいて、X、R1およびR3は構造IVaについて記載したとおりであり；環Bは構造VIについて定義したとおりであり；R7は-Hであり；R8は置換もしくは無置換脂肪族基または置換もしくは無置換アリール基である。R8の適当な値はアリール基を定義する項にある。R8に対して一般に用いられるアリール基は、下記の構造式i〜xixから選択される：

R9は-Hまたは置換もしくは無置換アルキル基である。R8のより好ましい値は、構造式xx〜xxvから選択される置換または無置換アリール基である：

Zは-CH-または-N-であり；R10およびR11は独立に-Hもしくはアルキル基であるか、またはNR10N11は一緒になって非芳香族複素環基であり；R12はアルキル基であり；R13は-Hまたはアルキル基である。構造xxvはR8のより好ましい値で、式中R13は-H、または置換もしくは無置換脂肪族基であり、好ましくは-CH₃である。

アルキル化剤は、親電子アルキル基および脱離基を含む化合物である。そのような物質は当業者には公知である。例には、硫酸ジアルキルまたはメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化、臭化、もしくはヨウ化アルキルが含まれる。好ましくは、アルキル化剤は硫酸ジメチルである。

不活性連結基は、2つの他の基を連結し、本明細書に記載の反応を実質的に妨害しない任意の基である。「反応を妨害する」とは、実質的に収率を低下させる（例えば、50％を超える低下）、または実質的な量の副産物生成を引き起こす（例えば、副産物が理論収率の少なくとも50％に相当する）ことを意味する。妨害置換基は、それらがまず保護型に変換されることを条件に、用いることができる。適当な保護基は当技術分野において公知で、例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons (1991)に開示されている。

脂肪族基は、完全飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含む、直鎖、分枝または環状（非芳香族）炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝脂肪族基は1個から約20個、好ましくは1個から約10個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は3個から約8個の環炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは、完全飽和の直鎖または分枝アルキル基、例えば、アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルもしくはオクチル、または3個から約8個の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C20直鎖および分枝アルキル基、ならびにC3〜C8シクロアルキル基も、本明細書において「低級アルキル基」と呼ぶ。脂肪族基はさらに置換されていてもよく、もう1つの基が間に割り込んでいてもよい。

アリール基には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基、ならびにイミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリルおよびテトラゾリルなどのヘテロアリール基が含まれる。

アリール基には、炭素環芳香環またはヘテロアリール環が1つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合された、縮合多環式芳香環系も含まれる。例には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれる。

非芳香族複素環は、環に窒素、酸素または硫黄などの1つまたは複数のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環である。環は3個から約8個の環原子でありうる。例には、エポキシル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジニルが含まれる。

アルキル、脂肪族、アリール、または非芳香族複素環基上の適当な置換基は、本明細書に記載の反応を実質的に妨害しないものである。「反応を妨害する」とは、実質的に収率を低下させる（例えば、50％を超える低下）、または実質的な量の副産物生成を引き起こす（例えば、副産物が理論収率の少なくとも50％に相当する）ことを意味する。妨害置換基は、それらがまず保護型に変換されることを条件に、用いることができる。適当な保護基は当技術分野において公知で、例えば、Greene及びWuts、同書に開示されている。アルキル、脂肪族、アリール、または非芳香族複素環基上の適当な置換基には、例えば、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-OR^d、-O-COR^d、-COR^d、-CN、-NO₂、-COOH、-SO₃H、-NH₂、-NHR^d、-N(R^dR^e)、-COOR^d、-CHO、-CONH₂、-CONHR^d、-CON(R^dR^e)、-NHCOR^d、-NRCOR^d、-NHCONH₂、-NHCONR^dH、-NHCON(R^dR^e)、-NR^fCONH₂、-NR^fCONR^dH、-NR^fCON(R^dR^e)、-C(=NH)-NH₂、-C(=NH)-NHR^d、-C(=NH)-N(R^dR^e)、-C(=NR^f)-NH₂、-C(=NR^f)-NHR^d、-C(=NR^f)-N(R^dR^e)、-NH-C(=NH)-NH₂、-NH-C(=NH)-NHR^d、-NH-C(=NH)-N(R^dR^e)、-NH-C(=NR^f)-NH₂、-NH-C(=NR^f)-NHR^d、-NH-C(=NR^f)-N(R^dR^e)、-NR^gH-C(=NH)-NH₂、-NR^g-C(=NH)-NHR^d、NR^g-C(=NH)-N(R^dR^e)、-NR^g-C(=NR^f)-NH₂、-NR^g-C(=NR^f)-NHR^d、-NR^g-C(=NR^f)-N(R^dR^e)、-NHNH₂、-SO₂NH₂、-SO₂NHR^d、-SO₂NR^dR^e、-CH=CHR^d、-CH=CR^dR^e、-CR^f=CR^dR^e、-CR^f=CHR^d、-CR^f=CR^dR^e、-CCR^d、-SH、-SO_kR^d（kは0、1または2である）および-NH-C(=NH)-NH₂が含まれる。R^d〜R^gはそれぞれ独立に脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基、好ましくはアルキル、ベンジリックまたはアリール基である。加えて、-NR^dR^gは一緒になって置換または無置換非芳香族複素環基を形成することもできる。ベンジリック基、非芳香族複素環基またはアリール基は、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有することもできる。置換アルキルまたは脂肪族基は、置換基として非芳香族複素環基、置換非芳香族複素環基、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有することもできる。置換脂肪族、非芳香族複素環基、置換アリール、または置換ベンジル基は、複数の置換基を有することができる。

他所で開示された薬学的活性を有するインドリジン（WO96/03383、WO99/51605、WO98/47507、WO99/24033、およびWO00/021563）も、本発明を適当な出発原料の選択と組み合わせることにより、製造することができる。

実施例
本発明を以下の実施例により例示するが、これらはいかなる様式でも限定的であることを意図するものではない。

実施例1：新しい環化により高収率でインドリジン中間体が得られ、副産物が減少する：4-(インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

臭化2-メチル-1-(4-シアノ)-フェナシルピリジニウム（50g、120mmol）のDMF（500mL）懸濁溶液に、DMF-Me₂SO₄（400mL、1当量のDMFと1当量のMe₂SO₄の混合物を60℃で3時間撹拌し、次いで室温まで昇温させることにより得た混合物）を加え、室温で15分撹拌した。続いて、Et₃N（700mL）を加え、混合物を約40℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（1200mL）に加え、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して、4-(インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル（29g、収率76％）を得た。

実施例2：新しい環化により高収率でインドリジン中間体が得られ、顕著な副産物は全く生じない：4-(インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

臭化2-メチル-1-(4-シアノ)-フェナシルピリジニウム（5g、12.2mmol）のDMF（50mL）懸濁溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジ-t-ブチルアセタール（30mL）を室温で加えた。得られた澄明溶液を130℃で4分撹拌し、次いで氷水浴で室温まで冷却した。続いて、水（100mL）を加え、沈殿を回収し、水で洗浄した。減圧ラインで乾燥して、4-(インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル（3.9g、90％）を純度91％で得、これをCH₃CN（35mL）で結晶化し（82℃〜0℃）、純粋な2（3.2g）を得た。

実施例3：基質：4-インドリジン-3-イル)-ベンゾニトリルの製造

4-アセチルベンゾニトリル（14.5g、100mmol）のEtOAc（150ml）溶液に、Br₂（5.1ml、100mmol）を室温で加えた。得られた混合物を0.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をCH₃CN（100ml）に溶解し、ピコリン（20ml、200mmol）を混合物に加え、次いでこれを室温で30分間と、0℃でさらに1時間撹拌した。EtOAc（20ml）を混合物に加え、得られた沈殿をろ取し、EtOAcで洗浄して、純粋な臭化2-メチル-1-(4-シアノ)-フェナシルピリジニウム（20.3g、83％）を得た。

他の化合物の製造：
下記の化合物を、実施例1および2の方法を用い、記載があるものを除いて75％以上の収率で製造した。分析データおよび構造式を示す。

実施例4：インドリジン-3-イル-フェニル-メタノン

実施例5：(4-クロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル-メタノン

実施例6：(3,4-ジクロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル-メタノン

実施例7：インドリジン-3-イル-p-トリル-メタノン

実施例8：4-ヒドロキシフェニル-インドリジン-3-イル-メタノン

実施例9：インドリジン-3-イル-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン

実施例10：インドリジン-3-イル-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン

実施例11：3-(インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

実施例12：4-(1-メチル-インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

実施例13：4-(6-エチル-インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

実施例14：4-(6-ヒドロキシ-インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

実施例15：4-(6-メトキシメトキシ-インドリジン-3-カルボニル)-ベンゾニトリル

実施例16：インドリジン-3-イル-(4-ニトロ-フェニル)-メタノン

実施例17：(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-インドリジン-3-イル-メタノン

実施例18：5-(インドリジン-3-カルボニル)-チオフェン-2-カルボニトリル

実施例19：フラン-2-イル-インドリジン-3-イル-メタノン

実施例20：1-インドリジン-3イル-エタノン

実施例21：1-インドリジン-3イル-プロパン-1-オン

実施例22：1-インドリジン-3イル-ペンタン-1-オン

実施例23：インドリジン-3-イル-フェニル-メタノン

実施例24：(7-クロロ-インドリジン-3-イル)-(4-クロロ-フェニル)-メタノン

実施例25：(7-クロロ-インドリジン-3-イル)-(4-シアノ-フェニル)-メタノン

実施例26：3-(4-シアノ-ベンゾイル)-インドリジン-6-カルボン酸メチルエステル

実施例27：4-(インドリジン-3-カルボニル)-安息香酸エチルエステル

実施例28：インドリジン-3-イル-(4-ニトロ-フェニル)-メタノン

実施例29：5-メチル-インドリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル

実施例30：(7-フルオロ-インドリジン-3-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノン

実施例31：(4-フルオロ-フェニル)-(7-メトキシ-インドリジン-3-イル)-メタノン

実施例32：(7-クロロ-インドリジン-3-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン

実施例33：(4-クロロ-フェニル)-(7-メトキシ-インドリジン-3-イル)-メタノン

実施例35：(4-クロロ-フェニル)-(7-メトキシ-インドリジン-3-イル)-メタノン

(7-ベンジルオキシ-インドリジン-3-イル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン

本発明をその好ましい態様に関して特に示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、その中で形態および詳細における様々な変更を加えうることを理解すると思われる。

Claims

環Aが無置換または置換アリール基である、構造式IIaで表される化合物

の製造方法であって、
構造式IVaで表される化合物

を、
構造式IIIaで表される化合物

または
構造式IIIbで表される化合物

をアルキル化剤と反応させることにより調製される試薬
のいずれかと反応させる段階を含む方法：
式中、
Xは共有結合であるか、またはメタノン、スルホン、スルホキシド、置換もしくは無置換アミン、または置換もしくは無置換メチレンから選択される連結基であり；
R0は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、ハロゲン、-CN、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-SO₂R^a、または-SO₂NR^aR^bであり；
R1は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、-CN、-OR^a、-SR^a、または-NR^aR^bであり；
各R2は独立に置換もしくは無置換脂肪族基、または置換もしくは無置換アリール基であるか；または両方のR2基は一緒になって不活性連結基であり；
R3は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、または電子吸引性もしくは電子供与性基であり、ただしR3が-Hである場合、R2の少なくとも1つは二級もしくは三級アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基であり；
各R4は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基であるか；または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは無置換複素環基であり；
R^aおよびR^bは独立に-H、アルキルまたはアリールである。
Xが共有結合であるか、またはメタノン、スルホンもしくはスルホキシドから選択される連結基である、請求項1記載の方法。
R0およびR3が独立に-H、または置換もしくは無置換脂肪族基である、請求項1記載の方法。
R3が-Hである場合、R2の少なくとも1つは二級もしくは三級アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基である、請求項3記載の方法。
Xがメタノンである、請求項1記載の方法。
(a) R2が置換もしくは無置換環状脂肪族基、または-CH(R^c)₂、-C(R^c)₃であり、各R^cは独立にC1〜C4アルキル基であり；かつ
(b) 各R4は-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、フェニルであるか；または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記の環状基

であり、式中、nは0、1もしくは2である、請求項4記載の方法。
環Bが無置換もしくは置換であるか、またはアリール基に縮合されている、構造式IIbで表される化合物

の製造方法であって、
構造式IVbで表される化合物

を、
構造式IIIaで表される化合物

または
構造式IIIbで表される化合物

をアルキル化剤と反応させることにより調製される試薬
のいずれかと反応させる段階を含む方法：
式中、
Xは共有結合であるか、またはメタノン、スルホン、スルホキシド、置換もしくは無置換アミン、または置換もしくは無置換メチレンから選択される連結基であり；
R0は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、ハロゲン、-CN、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-SO₂R^a、または-SO₂NR^aR^bであり；
R1は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、-CN、-OR^a、-SR^a、または-NR^aR^bであり；
各R2は独立に置換もしくは無置換脂肪族基、または置換もしくは無置換アリール基であるか；または両方のR2基は一緒になって不活性連結基であり；
R3は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、または電子吸引性もしくは電子供与性基であり、ただしR3が-Hである場合、R2の少なくとも1つは二級もしくは三級アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基であり；
各R4は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、または置換もしくは無置換アリール基であるか；または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは無置換複素環基であり；
R^aおよびR^bは独立に-H、アルキルまたはアリールである。
Xがメタノン、スルホン、またはスルホキシドである、請求項7記載の方法。
(a) R2が置換もしくは無置換環状脂肪族基、または置換もしくは無置換フェニル基、または-CH(R^c)₂もしくは-C(R^c)₃であり、各R^cは独立にC1〜C4アルキル基であり；かつ
(b) 各R4は-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、フェニルであるか；または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記の環状基

であり、式中、nは0、1もしくは2である、請求項7記載の方法。
各R2が独立に-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、シクロブチル、2,2',4,4'-テトラメチルシクロブチル、シクロペンチル、2,2',5,5'-テトラメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、2,2',6,6'-テトラメチルシクロヘキシル、フェニル、または2,6-ジメチルフェニルである、請求項9記載の方法。
両方のR2基は一緒になって-(CR5₂)_n-であり、nは1、2または3であり、かつ各R5は独立に-Hまたは-CH₃である、請求項7記載の方法。
両方のR2基は一緒になって環Cで表され、

式中、環Cは無置換または置換である、請求項7記載の方法。
環Cが無置換である、請求項12記載の方法。
R2が-C(CH₃)₃である、請求項7記載の方法。
R4が-CH₃である、請求項7記載の方法。
環Bが無置換もしくは置換であるか、またはアリール基に縮合されている、構造式IIbで表される化合物

の製造方法であって、
構造式IVbで表される化合物

を、
構造式IIIaで表される化合物

または
構造式IIIbで表される化合物

を硫酸ジメチルと反応させることにより調製される試薬
のいずれかと反応させる段階を含む方法：
式中、
Xはメタノン、スルホン、またはスルホキシドであり；
R0は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、ハロゲン、-CN、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-SO₂R^a、または-SO₂NR^aR^bであり；
R1は-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、-CN、-OR^a、-SR^a、または-NR^aR^bであり；
各R2は独立に-CH(R^c)₂または-C(R^c)₃であり；
R3は-H、または置換もしくは無置換脂肪族基であり；かつ
各R4は-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、フェニルであるか、または両方のR4基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記の環状基

であり、式中、nは0、1または2であり；
R^aおよびR^bは独立に-H、アルキルまたはアリールであり；かつ
各R^cは独立にC1〜C4アルキル基である。
各R2が-C(CH₃)₃である、請求項16記載の方法。
各R4が-CH₃である、請求項16記載の方法。
R0およびR3が両方とも-Hである、請求項18記載の方法。
環Bが、任意で、-F、-Cl、-Br、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-NH₂、-NO₂、または-CNから選択される1つまたは複数の基で置換される、請求項18記載の方法。
環Bは無置換であり、かつR1は-Br、-Cl、-F、-R^a、-OR^a、-CN、-COOR^a、-N(R^a)₂、-CON(R^a)₂、-NR^aCOR^b、-NHCONH₂、または-S0₂N(R^a)₂から選択されるゼロ、1つまたは複数の置換基で置換されるフェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、またはピロリル基である、請求項18記載の方法。
構造式IIbで表される化合物を塩化オキサリルまたはその合成等価物とさらに反応させて第一の中間体を製造し；第一の中間体をNHR7R8と反応させて構造式Iで表される化合物を製造する、請求項19記載の方法：

式中、R7およびR8は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基であり、ただしR7またはR8は両方が-Hではないか、または、NHR7R8は一緒になって、置換もしくは無置換非芳香族複素環基または置換もしくは無置換アリール基である。
R7がHであり、かつR8が下記から選択される構造式で表される、請求項22記載の方法：

式中、R9は-Hまたは置換もしくは無置換アルキル基である。
R8が下記から選択される構造式で表される、請求項23記載の方法：

式中、Zは-CH-または-N-であり；R10およびR11は独立に-Hもしくはアルキル基であるか、または-NR10N11は一緒になって非芳香族複素環基であり；かつR13は-Hまたはアルキル基である。
構造式VIIで表される化合物

の製造方法であって、
構造式VIIIで表される化合物

を、
構造式IIIaで表される化合物

または
構造式IIIbで表される化合物

をアルキル化剤と反応させることにより調製される試薬
のいずれかと反応させる段階を含む方法：
式中、
R2は-C(CH₃)₃であり；
R0およびR3は-Hであり；
R4は-CH₃であり；かつ
R14は-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-CN、Fまたは-Clである。
構造式VIIで表される化合物を塩化オキサリルまたはその合成等価物とさらに反応させて第一の中間体を製造し；第一の中間体をNHR7R8と反応させて下記の構造式で表される化合物を製造する、請求項25記載の方法：

式中、R7およびR8は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基であり、ただしR7またはR8は両方が-Hではないか、または、NHR7R8は一緒になって、置換もしくは無置換非芳香族複素環基または置換もしくは無置換アリール基である。
R8が下記から選択される構造式で表される、請求項26記載の方法：

式中、Zは-CH-または-N-であり；R10およびR11は独立に-Hもしくはアルキル基であるか、または-NR10N11は一緒になって非芳香族複素環基であり；R12はアルキル基であり；かつR13は-Hまたはアルキル基である。
R8が構造式xxvで表され、かつR13がメチルである、請求項27記載の方法。
R14が-CNである、請求項28記載の方法。
構造式IIbで表される化合物を塩化オキサリルまたはその合成等価物と反応させて第一の中間体を製造する段階；および第一の中間体をNHR7R8と反応させて構造式Iで表される化合物を製造する段階をさらに含み、R0およびR3がHである、請求項7記載の方法：

式中、R7およびR8は独立に-H、置換もしくは無置換脂肪族基、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基であり、ただしR7またはR8は両方が-Hではないか、または、NHR7R8は一緒になって、置換もしくは無置換非芳香族複素環基、または置換もしくは無置換アリール基である。