RU2455289C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2455289C1 RU2455289C1 RU2011118290/15A RU2011118290A RU2455289C1 RU 2455289 C1 RU2455289 C1 RU 2455289C1 RU 2011118290/15 A RU2011118290/15 A RU 2011118290/15A RU 2011118290 A RU2011118290 A RU 2011118290A RU 2455289 C1 RU2455289 C1 RU 2455289C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- dihydro
- benzodiazepin
- derivatives
- boiling
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и касается синтеза гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она формулы 1 а-д кипячением 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты с последующей обработкой гидрокарбонатом натрия при кипячении. Способ характеризуется простотой выполнения. 2 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.
Изобретение относится к разработке способа получения производных 5,6-дигидро-7-Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.
Соединение | R | R1 |
1а | СН3 | Н |
1б | СН3 | СН3 |
1в | СН3 | ОСН3 |
1г | СН3 | Сl |
1д | С2Н5 | Сl |
В настоящее время производные пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепинона являются мало изученными объектами. Известно лишь, что они могут проявлять противовирусную активность в отношении ВИЧ-инфекций [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].
В литературе описано всего два подхода к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.
Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом и последующим замыканием диазепинового кольца. Так, при алкилировании 5-(о-аминофенил)пиррола бромоацетилбромидом в дихлорметане в присутствии триэтиламина получают соответствующие 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-оны [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211]. Выдерживание 2-метил-3-ацетил-5-(2-бромоацетанилидо)пиррола в этаноле при комнатной температуре в течение 24 часов в присутствии t-бутоксида калия также приводит к формированию 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она [Dattolo G., Cirrincione G., Aiello E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 701-703].
Другим примером данного подхода является каталитическое восстановление нитрогруппы производных [5-(о-нитрофенил)пирролил-1]уксусной кислоты с образованием 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211].
Второй подход к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она заключается в замыкании пиррольного кольца при готовом диазепиновом цикле [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].
К основному недостатку этих методов можно отнести применение труднодоступных реагентов.
В основе заявляемого способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фурансодержащих соединений, описанная в работах [а) патент РФ №2323939, Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина // Бутин А.В., Строганова Т.А., Василин В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А.; б) Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D. // Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327], в которых образование пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина происходит в результате одновременного формирования пирролодиазепинового каркаса.
Задача изобретения - разработка нового способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1.
Техническим результатом является синтез производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации фуранового цикла, позволяющий обеспечить одновременное формирование диазепинового и пиррольного колец.
Технический результат достигается тем, что в способе получения 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов 1а-д реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3а-д проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот (5:1 по объему) в течение 40 минут, после чего добавляют гидрокарбонат натрия (1 г на 1 мл соляной кислоты) и кипятят 20 минут. Вероятно, при кипячении соединений 3а-д в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот происходит раскрытие фуранового цикла с образованием промежуточного 1,4-дикарбонильного соединения А, которое затем при кипячении с гидрокарбонатом натрия циклизуется в соответствующие пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепиноны 1а-д.
Исходные производные 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамида 3а-д (таблица 1) были получены из соответствующих амидов 2а-д в результате снятия фталимидной защиты гидразин гидратом в этаноле [Бутин А.В., Неволина ТА., Щербинин В.А., Учускин М.Г., Сердюк О.В., Трушков И.В., Synthesis., 2010, 17, 2969-2978].
Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она, используя доступные фурановые субстраты.
Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.
Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-д подтверждены данными 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).
Примеры осуществления заявляемого способа получения 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в):
Пример 1.
К раствору 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндоло-2-ил)-N-[5-метокси-2-(5-метил-фуран-2-ил)-фенил]-ацетамида (2в) (1.5 г, 3.84 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют гидразин гидрат (1,95 мл) и кипятят в течение 5 минут (контроль ТСХ), после чего реакционную массу упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют четыреххлористый углерод (20 мл) и тщательно перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом (3×20 мл); органические фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении досуха. К полученному амину 3в в виде масла добавляют ледяную уксусную кислоту (15 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и кипятят 40 мин (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь добавляют гидрокарбонат натрия (3 г), кипятят 20 минут, выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до рН ~ 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают через слой силикагеля (элюент: бензол - петролейный эфир=1:1 по объему). Перекристаллизацией из смеси бензол - петролейный эфир получают соединение 1в в виде прозрачных бесцветных игл. Выход 40% (0.37 г). Тпл=184-185°С.
Найдено для C14H14N2O2, %: С, 69.49; Н, 5.92; N, 11.77.
Вычислено: С, 69.41; Н, 5.82; N, 11.56.
Спектр 1H ЯМР (СDСl3), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.35 (с, 3Н, СН3), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 4.46 (с, 2Н, СН2), 6.04 (д, J=3.6 Гц, 1Н, НPyr), 6.23 (д, 7=3.6 Гц, 1Н, НPyr), 6.57 (д, J=2.4 Гц, 1Н, НAr), 6.79 (дд, J=8.4 Гц, J=2.4 Гц, 1Н, НAr), 7.46 (д, J=8.4 Гц, 1Н, HAr), 8.79 (с, 1Н, NH).
Спектр 13С ЯМР (СDСl3), (δ, м. д.): 12.0, 47.8, 55.5, 105.3, 106.5, 108.2, 112.0, 118.1, 128.6, 130.0, 130.3, 133.8, 159.1, 169.1.
Пример 2.
1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 80 минут, выход продукта реакции 35%.
Пример 3.
1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 20 минут, выход продукта реакции 30%.
Пример 4.
1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления гидрокарбоната натрия в течение 10 минут, выход продукта реакции 30%.
Пример 5.
1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления соды в течение 60 минут, выход продукта реакции 35%.
Как следует из приведенных примеров, кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот более 40 минут приводит к осмолению реакционной смеси и соответственно к уменьшению выхода целевого продукта. В свою очередь, сокращение продолжительности кипячения реакционной смеси в этих же условиях уменьшает конверсию соединения Зв, снижая выход целевого продукта. Надо отметить, что на выход диазепинона 1в также влияет длительность кипячения реакционной смеси с гидрокарбонатом натрия. Поэтому оптимальным условием получения целевого продукта 1в оказалось кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот в течение 40 минут, а после добавления гидрокарбоната натрия в реакционную смесь проводить кипячение в течение 20 минут. В этом случае выход 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в) достигает 40%.
Заявляемым способом получен ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 а-д.
Claims (1)
- Способ получения производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1
Соединение R R1 а СН3 Н б СН3 СН3 в СН3 ОСН3 г СН3 Сl д C2H5 Сl
характеризующийся тем, что реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3 проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в соотношении 5:1 по объему в течение 40 мин, после чего добавляют гидрокарбонат натрия в расчете 1 г на 1 мл соляной кислоты и кипятят 20 мин.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011118290/15A RU2455289C1 (ru) | 2011-05-05 | 2011-05-05 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011118290/15A RU2455289C1 (ru) | 2011-05-05 | 2011-05-05 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2455289C1 true RU2455289C1 (ru) | 2012-07-10 |
Family
ID=46848527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011118290/15A RU2455289C1 (ru) | 2011-05-05 | 2011-05-05 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2455289C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2518102C1 (ru) * | 2012-11-01 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ФГБОУ ВПО "КубГТУ") | Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина |
RU2603344C1 (ru) * | 2015-11-02 | 2016-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-МЕТИЛ-6, 7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[1, 2-а][1, 5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2314309C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
RU2323939C1 (ru) * | 2006-10-16 | 2008-05-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]ДИАЗЕПИНА |
RU2425037C1 (ru) * | 2010-01-11 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-4H-БЕНЗО[f]ПИРРОЛО[1,2-α][1,4]ДИАЗЕПИН-6-ОНА |
-
2011
- 2011-05-05 RU RU2011118290/15A patent/RU2455289C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2314309C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
RU2323939C1 (ru) * | 2006-10-16 | 2008-05-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[1,2-а][1,4]ДИАЗЕПИНА |
RU2425037C1 (ru) * | 2010-01-11 | 2011-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-4H-БЕНЗО[f]ПИРРОЛО[1,2-α][1,4]ДИАЗЕПИН-6-ОНА |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2518102C1 (ru) * | 2012-11-01 | 2014-06-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ФГБОУ ВПО "КубГТУ") | Способ получения производных 2-диалкиламинопирроло[1,2-альфа][1,4]бензодиазепина |
RU2603344C1 (ru) * | 2015-11-02 | 2016-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-МЕТИЛ-6, 7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[1, 2-а][1, 5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3005809A1 (en) | Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
AU2022202936B2 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
EP1590335A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
Struble et al. | Formal synthesis of salinosporamide A via NHC-catalyzed intramolecular lactonization | |
KR101216965B1 (ko) | 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체 | |
FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
RU2455289C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА | |
EP1828193A1 (en) | Pyridil-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
AU2005269634A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo(1,2-a)imidazole-3-sulfonic acid amides | |
JPWO2011065420A1 (ja) | 6−置換−1−メチル−1h−ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体 | |
US20220169609A1 (en) | Indole-ynone mediated benzoannulation process for the preparation of carbazoles, carbazomycin a, calothrixin b and staurosporinone | |
JP7216704B2 (ja) | アミノピリミジン誘導体の合成に有用な新規中間体、それを調製するためのプロセス、及びそれを使用してアミノピリミジン誘導体を調製するためのプロセス | |
TWI790228B (zh) | 製備吲哚啉苯并二氮平衍生物之方法 | |
RU2425037C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-4H-БЕНЗО[f]ПИРРОЛО[1,2-α][1,4]ДИАЗЕПИН-6-ОНА | |
Puodziunaite et al. | On the synthetic way to novel peri-annelated imidazo [1, 5] benzodiazepinones as the potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
TW201625632A (zh) | Pi3k抑制劑及其鹽之合成 | |
CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
RU2756463C1 (ru) | Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов | |
RU2490271C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-3(4Н)-ОНА | |
RU2772513C2 (ru) | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных | |
CN112574181A (zh) | 苏沃雷生中间体的制备方法及应用 | |
EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
CN113200965A (zh) | 一种吲哚类化合物的制备方法 | |
CN114907283A (zh) | 一种2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸的制备方法 | |
CN117003734A (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130506 |