RU2756463C1 - Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов - Google Patents

Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов Download PDF

Info

Publication number
RU2756463C1
RU2756463C1 RU2020138205A RU2020138205A RU2756463C1 RU 2756463 C1 RU2756463 C1 RU 2756463C1 RU 2020138205 A RU2020138205 A RU 2020138205A RU 2020138205 A RU2020138205 A RU 2020138205A RU 2756463 C1 RU2756463 C1 RU 2756463C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
mmol
nch
indoline
pyrrolidine
Prior art date
Application number
RU2020138205A
Other languages
English (en)
Inventor
Максим Евгеньевич Кукушкин
Елена Кимовна Белоглазкина
Владимир Константинович НОВОТОРЦЕВ
Александр Георгиевич Мажуга
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова» (МГУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова» (МГУ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова» (МГУ)
Priority to RU2020138205A priority Critical patent/RU2756463C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2756463C1 publication Critical patent/RU2756463C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I), заключающемуся в трехкомпонентной реакции между соответствующим 5-индолиден-2-тиогидантоином, параформальдегидом и соответствующей аминокислотой в растворителе, отличающемуся тем, что для проведения реакции 1 мольный экв. соответствующего 5-индолиден-2-тиогидантоина растворяют в толуоле, или бензоле, или диоксане, взятом в количестве 10 мл на 0.5 ммоль 5-индолиден-2-тиогидантоина, и нагревают до закипания смеси, после чего добавляют соответствующую аминокислоту, взятую из расчета 6 экв., и параформальдегид, взятый в количестве 4 экв. по отношению к соответствующему 5-индолиден-2-тиогидантоину. Технический результат: разработан новый способ получения соединений общей формулы (I), который позволяет получить соединения с чистотой не менее 98%. Полученные соединения могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. 1 табл., 43 пр.
Figure 00000013
(I)

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области органической и медицинской химии, а также молекулярной биологии и касается способа получения биологически активных диспироиндолинонов, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в качестве активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Уровень техники
Последние несколько лет наблюдается повышенный интерес к поиску непептидных низкомолекулярных соединений. Одним из распространенных направлений является получение спироиндолинонов, способных влиять на белок-белковое взаимодействие p53/MDM2 [Wu X., Bayle J. H., Olson D., Levine A. J., Genes DeV., 1993, 7, 1126; Vogelstein B., Lane D., Levine A. J., Nature, 2000, 408, 307], что спровоцировало большой рост публикаций с различными подходами их получения [(1) Allen, J. G. et al. Discovery and optimization of chromenotriazolopyrimidines as potent inhibitors of the mouse double minute 2-tumor protein 53 protein-protein interaction. J. Med. Chem. 52, 7044-7053 (2009), (2) Vu, B. et al. Discovery of RG7112: a small-molecule MDM2 inhibitor in clinical development. ACS Med. Chem. Lett. 4, 466-469 (2013), (3) Gomez-Monterrey, I.; Bertamino, A.; Porta, A.; et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 8319].
Помимо синтетических методов получения, спироиндолиноны присутствуют также в природных алкалоидах и могут быть выделены из растений [Galliford, C. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748].
Для спироиндолинонов известно много способов получения, основанных на известных реакциях органической химии, а именно реакция Манниха [C. Marti, E. M. Carreira, Eur. J. Org. Chem., 2003, 2209], радикальная циклизация [C. Escolano, K. Jones, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8951], реакция Хека [M. M. Abelman, T. Oh, L. E. Overman, J. Org. Chem., 1987, 52, 4130], каталитичекое расширение циклов при помощи MgI2 [V. Helan, A. Mills, D. Drewry, D. Grant, J. Org. Chem., 2010, 75, 6693], окислительная перегруппировка тетрагидро-бета-карболинов [S. D. Edmondson, L. Sepp-Lorenzino, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2147] и др.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения диспироиндолинонов, представленый в публикации [Maxim E. Kukushkin et. al, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements,195, 7, 2020, 544], где для синтеза используют N-замещенные аминокислоты и параформальдегид с большим избытком по отношению к диполярофилу (схема 1). Восьмикратный избыток соответствующей аминокислоты и параформа используется для полной конверсии исходного 5-индолиден-2-тиогидантоина, взятого в количестве одного эквивалента, по отношению к другим реагентам, однако это так же приводит к загрязнению целевого продукта побочными продуктами взаимодействия параформа и аминокислоты, а также остатками непрореагировавшего параформальдегида. Способ получения, характеризуется в среднем хорошими выходами продукта в диапазоне 13-69%, однако соединения, характеризуются присутствием примесей остатков взаимодействия исходных компонентов диполя (чистота соединений 94.0-96.5%).
Figure 00000001
1 экв. 8 экв. 8 экв.
Схема 1
Технической проблемой, на решение которой направлено настоящее изобретение является разработка способа синтеза низкомолекулярных диспироиндолинонов, обладающих противоопухолевой активностью, обладающих чистотой не менее 98%.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявлеямого изобретения является получение диспиропроизводных на основе 5-индолиден-2-тиоксо-имидазолин-4-онов, которое позволяет получить диспиропроизводные на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов с более высокой чистотой не менее 98.0% по сравнению с 94.0-95,5%, описанными в пототипе с сопоставимыми выходами продуктов. Также полученные диспиропроизводные на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов, проявляют противоопухолевую активность, что показано на ряде опухолевых клеток, а именно A549 и MCF7.
Поставленная цель и технический результат достигаются способом получения диспиропроизводных на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов общей формулы (I), заключающийся в трехкомпонентной реакции между соответствующим 5-индолиден-2-тиогидантоином, параформальдегидом и соответствующей аминокислотой в толуоле или бензоле или диоксане. Для получения заявляемых соединений 1 мольный экв. соответствующего 5-индолиден-2-тиогидантоина растворяют в толуоле или бензоле или диоксане, взятом в количестве 10 мл на 0.5 ммоль 5-индолиден-2-тиогидантоина, и нагревают до закипания смеси, после чего добавляют соответствующую аминокислоту, взятую из расчета 6 экв. и параформальдегида, взятого в количестве 4 экв по отношению к соответствующему 5-индолиден-2-тиогидантоину. Полученную смесь кипят до окончания реакции, окончание реакции определяют по возникновению пятна нового продукта на ТСХ в системе дихлорметана. В среднем реакция протекает в течение 6±2 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, реакционную смесь упаривают при пониженном давлении (10-20 мм.рт.ст) и очищают посредством колоночной хроматографии в системе дихлорметана. Заявляемым способом были получены соединения общей формулы (I):
Figure 00000002
(I)
где заместитель R1 выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из атома галогена (фтор, хлор, бром, йод), низшей алкокси-группы (метокси, этокси) и метильной группой. На месте заместителя R 1 были использованы алкильные заместители (метил, циклопропил, аллил, 3-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, адамант-1-ил, 2-метоксиэтил, бензил, 3-хлорбензил,4-метоксибензил). Более предпочтительным является соединение, где заместитель R 1 выбран из группы, включающей фенил C6H5-, 3-хлор-4-фторфенил 3-Cl-4-F-C6H3-, 4-метоксифенил 4-CH3O-C6H4-, 4-этоксифенил 4-C2H5O-C6H4-, 4-бромфенил 4-Br-C6H4-, 4-хлорфенил 4-Cl-C6H4-, 4-йодфенил 4-I-C6H4-, 4-фторфенил 4-F-C6H4-, 4-метилфенил 4-CH3-C6H4-, бензил, 3-хлорбензил, адамант-1-ил, 2-метоксиэтил, метил, аллил, циклопропил, 2-морфолиноэтил, 2-морфолинопропил, в случае соединения формулы I.
R 2 выбран из водорода, группы галогенов (хлор, бром), где наиболее предпочтительным являются водород и хлор.
R 3 выбран из водорода, метильной и пропаргильной групп.
R 4 выбран из алкильных (метил, изопропил, трет-бутил) и арильных (4-хлорфенил) заместителей.
Заявляемым способом были получены следующие соединения:
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-дион (1.1)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.2)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.3)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.4)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.5)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.6)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.7)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.8)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-бромфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.9)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-йодфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.10)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метилфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.11)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метилфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.12)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.13)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.14)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.15)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.16)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.17)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.18)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-бензил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-дион (1.19)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлорбензил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.20)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.21)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.22)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-метил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-дион (1.23)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-метил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.24)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-морфолинэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.25)
(4R*,4'R*)-5''-бром-1'-метил-1-(3-морфолинэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.26)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.27)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.28)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-дион (1.29)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.30)
(4R*,4'R*)-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.31)
(4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.32)
(4R*,4'R*)-5”-бром-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.33)
(4R*,4'R*)-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.34)
(4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.35)
(4R*,4'R*)-5”-бром-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.36)
(4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-циклопропил-1-(4-этоксифенил)-2- тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.37)
(4R*,4'R*)-1'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.38)
(4R*,4'R*)-1'-(трет-бутил)-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.39)
(4R*,4'R*)-1”-метил-1'-метил-1-(4-бромфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.40)
(4R*,4'R*)-1''-пропаргил-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-дион (1.41)
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Осуществление изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«IC 50 » (ПК50) - концентрация соединения, при которой наблюдается 50% ингибирование ферментативной активности
«Алифатический заместитель» (алкил, алкенил, алкинил) означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, необязательно содержащий двойную или тройную связь. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил, алкенил, алкинил могут иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=О)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными алкильными группами в данном изобретении являются бензил, 3-хлорбензил, 2-метоксиэтил, метил, аллил, 2-морфолиноэтил, 2-морфолинопропил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с ароматической и неароматической циклической системой или гетероциклом, включая арил, ароил, аралкокси, арилгидрокси, арилокси, арилоксикарбонил, аралкилтио, арилсульфонил, арилгалоген, гетероарил гетероциклил, гетероаралкилокси, гетероарилтио, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=О)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными арильными группами в данном изобретении являются фенил C6H5-, 3-хлор-4-фторфенил 3-Cl-4-F-C6H3-, 4-этоксифенил 4-C2H5O-C6H4-, 3-хлор-4-этоксифенил 3-Cl-4- C2H5O-C6H3-, 2-хлорфенил 2-Cl-C6H4-, 4-хлорфенил 4-Cl-C6H4-, 4-этилфенил 4-C2H5-C6H4-, 3,4-диметоксифенил 3,4-OMe-C6H3-,4-метоксифенил 4-CH3O-C6H4-, 4-фторфенил 4-F-C6H4-, 4-бромфенил 4-Br-C6H4-, 4-пропилоксифенил 4-O(iC3H7)C6H4, циклопентоксибензил.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гетероциклил» (гетероциклический заместитель) означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4 - 7 членный гетероцикл. Предпочтительной гетероциклической группой в данном изобретении является пирролидин.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.
«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом.
Для повышения чистоты заявляемых соединений предложен способ, представленный на Схеме 2, при сохранении общей методологии синтеза целевых соединений. Кроме того, была показана возможность введения различных заместителей R 4 , вместе с аминокислотами, что ранее не было описано в литературе.
Figure 00000001
1 экв. 6 экв. 4 экв.
Схема 2
Повышение чистоты конечных диспироиндолинонов обуславливается тем, что избыток аминокислоты обеспечивает более полное вступление параформа в представленную реакцию. При использовании колоночной хроматографии для очистки описываемых диспиросоединений, оставшаяся аминокислота легко отделяется, в отличии от остатков параформальдегида.
Предложенная модификация методики обеспечивает повышение чистоты соединений с 94.0-96.5%, до не менее 98.0%, при соизмеримых выходах реакции (не менее 12 %).
Для получения заявляемых соединений 1 экв. соответствующего 5-индолиден-2-тиогидантоина растворяют в толуоле (бензоле, диоксане), взятом в количестве 10 мл на 0.5 ммоль диполярофила и нагревают до закипания образовавшейся смеси, затем в кипящую смесь добавляют аминокислоту, взятую из расчета 6 экв. и параформальдегида, взятого в количестве 4 экв по отношению к соответствующему 5-индолиден-2-тиогидантоину. Полученную смесь кипят до окончания реакции, окончание реакции определяют по возникновению пятна нового продукта на ТСХ в системе дихлорметана. В среднем реакция протекает в течение 6 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, колбу с реакцией упаривают при пониженном давлении и очищают посредством колоночной хроматографии в системе дихлорметана. Чистоту синтезированного продукта определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-диона
Для получения (4R*,4'R*)-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-диона из 0.19 г (0.65 ммоль, 1 экв.) (Z)-3-(1-аллил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она растворяли в толуоле, взятом в количестве 6.5 мл и нагревали до температуры 100°С, после чего добавляют 0.17 г (1.95 ммоль, 6 экв. саркозина и параформальдегида, взятого в количестве 4 экв по отношению к (Z)-3-(1-аллил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-ону. Полученную смесь кипятили до окончания реакции, окончание которой по возникновению пятна нового продукта на ТСХ в системе дихлорметана. Время на синтез составило 7 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении (10-мм.рт.ст) и очищали посредством колоночной хроматографии в системе дихлорметана.
Из 0.19 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-аллил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.15 г (67%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.57 (с, 1H, NHCO), 10.44 (с, 1H, NHCS), 7.19 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.15 (д, J= 8.1 Гц, 1H, Ar), 6.86 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.79 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 5.47 (м, 1H, CH=CH2), 4.89 (д, J=10.4 Гц, 1H, CH=CH 2 ), 4.59 (д, J=17.4 Гц, 1H, CH=CH 2 ), 4.18-4.03 (м, 2H, CH 2 CH=CH2), 3.40 (д, J=9.8 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.32 (д, J=9.8 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.16 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.05 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.45 (c, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C17H18N4O2S, M+H): 343.1223, масса найденная (M+H): 343.1207. Т пл =281-283°С (decomp). Чистота продукта составляет 98.2%.
Пример 2. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.21 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-аллил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)-5-хлориндолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.09 г (38%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-аллил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.49 (уш.с, 1H, NHCO), 7.33 (дд, J1=1.9 Гц, J2=8.4 Гц, 1H, Ar), 7.26 (д, J=1.7 Гц, 1H, Ar), 7.09 (д, J=8.4 Гц, 1H, Ar), 5.47 (м, 1H, CH=CH2), 4.88 (д, J=10.2 Гц, 1H CH=CH 2 ), 4.55 (д, J=17.2 Гц, 1H, CH=CH 2 ), 4.38 (д, J=12.6 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 4.22 (д, J=12.6 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 4.20-4.02 (м, 2H, CH 2 CH=CH2), 3.30-3.21 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.04 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.44 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C17H17ClN4O2S, M+H): 377.0833, масса найденная (M+H): 377.0822. Т пл =141-142°С. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 3. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.19 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-циклопропил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.12 г (54%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.50 (с, 1H, NHCO), 10.28 (с, 1H, NHCS), 7.19 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.11 (д, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.89 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.77 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 3.30 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.25 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.14 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.01 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.45 (м, 1H, CHN), 2.43 (с, 3H, NCH3), 0.82-0.70 (м, 2H, cycloC3H5), 0.62 (м, 1H, cycloC3H5), 0.11 (м, 1H, cycloC3H5). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C17H18N4O2S, M+H): 343.1223, масса найденная (M+H): 343.1241. Т пл =272-273°С (decomp). Чистота продукта составляет 98.2%.
Пример 4. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.21 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-циклопропил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.06 г (25%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-циклопропил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.65 (с, 1H, NHCO), 10.41 (с, 1H, NHCS), 7.26 (м, 1H, Ar), 7.10 (м, 1H, Ar), 6.79 (дд, J1=2.1 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 3.26-3.16 (м, 3H, CH 2 NCH3), 3.02 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.46 (м, 1H, CHN), 2.43 (с, 3H, NCH3), 0.89-0.74 (м, 2H, cycloC3H5), 0.59 (м, 1H, cycloC3H5), 0.11 (м, 1H, cycloC3H5). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C17H17ClN4O2S, M+H): 377.0834, масса найденная (M+H): 377.0851. Т пл =275-276°С. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 5. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.22 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.06 г (24%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.91 (уш.с, 1H, NHCO), 10.79 (с, 1H, NHCS), 7.55(т, J=9.0 Гц, 1H, Ar), 7.43 (дд, J1=2.1 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.13-7.07 (м, 2H, Ar), 6.94 (м, 1H, Ar), 6.89 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 3.45-3.37 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.32 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.10 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H17FN4O2S, M+H): 397.1129, масса найденная (M+H): 397.1115. Тпл=273-274°С. Чистота продукта составляет 98.8%.
Пример 6. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.24 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(4-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.10 г (35%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.82 (уш.с, 1H, NHCO), 10.78 (уш.с, 1H, NHCS), 7.37-7.26 (м, 3H, Ar), 7.12 (с, 1H, Ar), 6.97-6.85 (м, 3H, Ar), 3.43-3.38 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.32 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.10 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H16FClN4O2S, M+H): 431.0739, масса найденная (M+H): 431.0760. Т пл =273-274°С. Чистота продукта составляет 98.6%.
Пример 7. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.17 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-хлорфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.13 г (48%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.72 (уш.с, 1H, NHCO), 10.62 (с, 1H, NHCS), 7.53-7.48 (м, 2H, Ar), 7.26 (тд, J1=1.2 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.12 (д, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 6.93 (тд, J1=0.9 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.91-6.87 (м, 2H, Ar), 6.86 (д, J=7.9 Гц, 1H, Ar), 3.49 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.39-3.33 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.08 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H17ClN4O2S, M+H): 413.0833, масса найденная (M+H): 413.0829. Т пл =163-164°С. Чистота продукта составляет 98.2%.
Пример 8. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.25 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(4-хлорфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.03 г (12%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.84 (уш.с, 1H, NHCO), 10.77 (с, 1H, NHCS), 7.55-7.50 (м, 2H, Ar), 7.26 (дд, J1=2.2 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.12 (д, J=2.1 Гц, 1H, Ar), 6.94-6.89 (м, 2H, Ar), 6.87 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 3.49 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.39 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.33 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.10 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H16Cl2N4O2S, M+H): 447.0443, масса найденная (M+H): 447.0433. Т пл =239-240°С. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 9. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-бромфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.26 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-бромфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.13 г (48%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.72 (уш.с, 1H, NHCO), 10.62 (с, 1H, NHCS), 7.53-7.48 (м, 2H, Ar), 7.26 (тд, J1=1.2 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.12 (д, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 6.93 (тд, J1=0.9 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.91-6.87 (м, 2H, Ar), 6.86 (д, J=7.9 Гц, 1H, Ar), 3.49 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.39-3.33 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.08 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H17ClN4O2S, M+H): 413.0833, масса найденная (M+H): 413.0829. Т пл =163-164°С. Чистота продукта составляет 98.3%.
Пример 10. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-йодфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.29 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-йодфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.08 г (25%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.74 (с, 1H, NHCO), 10.64 (с, 1H, NHCS), 7.79 (д, J=8.6 Гц, 2H, Ar), 7.26 (тд, J1=1.1 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.10 (д, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.93 (тд, J1=0.7 Гц, J2=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.85 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.66 (д, J=8.6 Гц, 2H, Ar), 3.48 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.39-3.33 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.07 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). Чистота продукта составляет 98.7%.
Пример 11. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метилфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.22 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-2-тиоксо-1-(4-толил)имидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.10 г (39%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метилифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.61 (уш.с, 1H, NHCO), 10.57 (уш.с, 1H, NHCS), 7.26 (дд, J1=1.0 Гц, J2=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.14 (д, J=7.2 Гц, 1H, Ar), 6.97-6.91 (м, 3H, Ar), 6.86 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.75 (д, J=8.8 Гц, 2H, Ar), 3.76 (с, 3H, CH 3 -Ar), 3.49 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.37 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.32 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.07 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H20N4O2S, M+H): 393.1379, масса найденная (M+H): 393.1384. Т пл =155-157°С. Чистота продукта составляет 98.4%.
Пример 12. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метилфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.24 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(5-оксо-2-тиоксо-1-(4-толил)имидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.14 г (50%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метилифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.76 (с, 1H, NHCO), 10.69 (уш.с, 1H, NHCS), 7.33 (дд, J1=2.2 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.14 (д, J=2.2 Гц, 1H, Ar), 6.99-6.94 (м, 2H, Ar), 6.87 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 6.80-6.75 (м, 2H, Ar), 3.78 (с, 3H, CH 3 -Ar), 3.44-3.32 (м, 3H, CH 2 NCH3), 3.09 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H19ClN4O2S, M+H): 427.0990, масса найденная (M+H): 427.0987. Т пл =159-160°С. Чистота продукта составляет 98.5%.
Пример 13. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.17 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-метоксифенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.08 г (28%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.63 (с, 1H, NHCO), 10.62 (ус, 1H, NHCS), 7.26 (т, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 7.20 (д, J=8.1 Гц, 2H, Ar), 7.12 (д, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.93 (т, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.86 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.71 (д, J=8.1 Гц, 2H, Ar), 3.49 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.38 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.32 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.07 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3), 2.31 (с, 3H, OCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H20N4O3S, M+H): 409.1328, масса найденная (M+H): 409.1323. Т пл =155-156°С. Чистота продукта составляет 98.5%.
Пример 14. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.25 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(4-метоксифенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.14 г (49%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-метоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.79 (с, 1H, NHCO), 10.74 (с, 1H, NHCS), 7.34 (дд, J1=2.0 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.23 (д, J=8.1 Гц, 2H, Ar), 7.12 (д, J=1.8 Гц, 1H, Ar), 6.88 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 6.74 (д, J=8.1 Гц, 2H, Ar), 3.45-3.30 (м, 3H, CH 2 NCH3), 3.09 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3), 2.32 (с, 3H, OCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H19ClN4O3S, M+H): 443.0939, масса найденная (M+H): 443.0940. Т пл =289-290°С. Чистота продукта составляет 98.4%.
Пример 15. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.24 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(4-этоксифенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.10 г (35%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.63 (с, 1H, NHCO), 10.60 (с, 1H, NHCS), 7.26 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.13 (д, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.98-6.89 (м, 3H, Ar), 6.68 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.73 (д, J=8.6 Гц, 2H, Ar), 4.03 (к, J=7.0 Гц, 2H, CH 2 CH3), 3.49 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.40-3.28 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.07 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3), 1.32 (т, J=7.0 Гц, 3H, CH2 CH 3 ). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C22H22N4O3S, M+H): 423.1485, масса найденная (M+H): 423.1480. 35%. Т пл =240-241°С. Чистота продукта составляет 98.3%.
Пример 16. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.26 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(4-этоксифенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.08 г (27%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.80-10.61 (уш.с, 2H, NHCO+NHCS), 7.33 (дд, J1=1.6 Гц, J2=8.2 Гц, 1H, Ar), 7.13 (д, J=1.6 Гц, 1H, Ar), 6.95 (д, J=8.8 Гц, 2H, Ar), 6.87 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 6.76 (д, J=8.4 Гц, 2H, Ar), 4.04 (к, J=7.0 Гц, 2H, CH 2 CH3), 3.40 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.38-3.29 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.09 (д, J=10.3 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3), 1.32 (т, J=7.0 Гц, 3H, CH2 CH 3 ). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C22H21ClN4O3S, M+H): 457.1095, масса найденная (M+H): 457.1090. Т пл =268-271°С. Чистота продукта составляет 98.8%.
Пример 17. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.24 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0,08 г (2,6 ммоль) параформа и 0.17 г (2,6 ммоль) саркозина получили 0.21 г (75%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-хлор, 4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3',пирролидин-4'3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.81 (с, 1H, NHCO), 10.64 (с, 1H, NHCS), 7.51 (т, J=8.9 Гц, 1H, Ar), 7.27 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 7.12 (д, J=7.3 Гц, 2H, Ar), 6.93 (т, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.89-6.81 (м, 3H, Ar), 3.47 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.37 (д, J=10.8 Гц, 2H, CH 2 NCH3), 3.08 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H16ClFN4O2S, M+H): 431.0739, масса найденная (M+H): 431.0721. Т пл =252-254°С. Чистота продукта составляет 98.5%.
Пример 18. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.27 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0,08 г (2,6 ммоль) параформа и 0.17 г (2,6 ммоль) саркозина получили 0.10 г (33%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.91 (уш.с, 1H, NHCO), 10.79 (с, 1H, NHCS), 7.55 (т, J=9.0 Гц, 1H, Ar), 7.34 (дд, J1=2.1 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.13-7.07 (м, 2H, Ar), 6.94 (м, 1H, Ar), 6.89 (д, J=8.3 Гц,1H, Ar), 3.45-3.37 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.32 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.10 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H15Cl2FN4O2S, M+H): 465.0350, масса найденная (M+H): 465.0341. Т пл =177-180°С. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 19. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-бензил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-диона
Из 0.22 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-бензил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.21 г (82%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-бензил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.56 (с, 1H, NHCO), 10.50 (ус, 1H, NHCS), 7.22-7.13 (м, 4H, Ar), 7.09 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.83 (д, J=7.8 Гц,1H, Ar), 6.79 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.73 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 4.75 (д, J=15.4 Гц, 1H, NCH 2 Ph), 4.67 (д, J=15.4 Гц, 1H, NCH 2 Ph), 3.37 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.30 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.20 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.06 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.44 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H20N4O2S, M+H): 393.1379, масса найденная (M+H): 393.1364. Т пл =189-190°С. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 20. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлорбензил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.26 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(3-хлорбензил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.18 г (61%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-хлорбензил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона.
Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.71 (с, 1H, NHCO), 10.68 (уш.с, 1H, NHCS), 7.29-7.20 (м, 2H, Ar), 7.18 (т, J=7.9 Гц, 1H, Ar), 7.12 (с, 1H, Ar), 6.98 (с, 1H, Ar), 6.80 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 6.67 (д, J=7.3 Гц, 1H, Ar), 4.77 (д, J=15.7 Гц, 1H, NCH 2 Ar), 4.68 (д, J=15.7 Гц, 1H, NCH 2 Ar), 3.30 (д, J=11.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.24 (д, J=8.8 Гц, 2H, CH 2 NCH3), 3.07 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.44 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H18Cl2N4O2S, M+H): 461.0600, масса найденная (M+H): 461.0610. Т пл =261-262°С. Чистота продукта составляет 98.6%.
Пример 21. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.20 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(2-метоксиэтил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.14 г (60%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.55 (с, 1H, NHCO), 10.43 (с, 1H, NHCS), 7.22-7.15 (м, 2H, Ar), 6.91 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.78 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 3.75-3.57 (м, 2H, CH2), 3.40 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH 2 NCH), 3.33 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.20 (т, J=6.2 Гц, 2H, CH2), 3.13 (д, J=10.4 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.10 (с, 3H, OCH3), 3.04 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.45 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C17H21N4O3S, [M+H]+, 361.1329, масса найденная 361.1337. Чистота продукта составляет 98.3%.
Пример 22. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.22 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(2-метоксиэтил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.15 г (60%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.68 (с, 1H, NHCO), 10.52 (с, 1H, NHCS), 7.26 (м, 1H, Ar), 7.20 (т, J=2.2 Гц, 1H, Ar), 6.80 (дд, J1=2.2 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 3.75-3.60 (м, 2H, CH2), 3.30-3.14 (м, 4H, CH2CH2), 3.10 (с, 3H, OCH3), 3.06 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.44 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C17H20ClN4O3S, [M+H]+, 395.0939, масса найденная 395.0944. Чистота продукта составляет 98.3%.
Пример 23. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-метил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-диона
Из 0.17 г (0.65 ммоль) (Z)-3-метил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.04 г (18%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.55 (с, 1H, NH), 10.41 (с, 1H, NH), 7.17 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 7.15 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.89 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.78 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 3.42 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.35 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.16 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.05 (д, J=10.3 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.87 (с, 3H, CONCH 3 ), 2.45 (с, 3H, CH2NCH 3 ). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C15H17N4O2S, [M+H]+, 317.1067, масса найденная 317.1073. Чистота продукта составляет 98.3%.
Пример 24. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-метил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.19 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-метил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.06 г (26%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.55 (с, 1H, NH), 10.41 (с, 1H, NH), 7.17 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 7.15 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.89 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 6.78 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 3.42 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.35 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.16 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.05 (д, J=10.3 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.87 (с, 3H, CONCH 3 ), 2.45 (с, 3H, CH2NCH 3 ). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C15H16ClN4O2S, [M+H]+, 351.0677, масса найденная 351.0685. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 25. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-морфолинэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.17 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(3-морфолиноэтил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-он гидрохлорида, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.06 г (23%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.54 (с, 1H, NHCO), 10.39 (с, 1H, NHCS), 7.24-7.14 (м, 2H, Ar), 6.90 (м, 1H, Ar), 6.78 (д, J=7.0 Гц, 1H, Ar), 3.58-3.42 (м, 6H, CH2*3), 3.38 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.30 (м, 1H, CH 2 NCH3), 3.15 (д, J=9.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.04 (д, J=9.1 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.45 (с, 3H, NCH3), 2.38-2.27 (м, 4H, CH2CH2), 2.27-2.06 (м, 4H, CH2CH2). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C20H26N5O3S, [M+H]+, 416.1751, масса найденная 416.1759. Чистота продукта составляет 98.8%.
Пример 26. Синтез (4R*,4'R*)-5''-бром-1'-метил-1-(3-морфолинэтил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.26 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-бром-3-(1-(3-морфолиноэтил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-он гидрохлорида, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.12 г (41%) белого кристаллического осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.78 (с, 1H, NHCO), 10.53 (с, 1H, NHCS), 7.40 (дд, J1=1.8 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.30 (д, J=1.8 Гц, 1H, Ar), 6.77 (д, J=8.3 Гц, 1H, Ar), 3.66-3.48 (м, 6H, CH2*3), 3.32 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.26 (д, J=10.3 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.12 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.47 (с, 3H, NCH3), 2.40-2.33 (м, 4H, CH2CH2), 2.31-2.23 (м, 2H, CH2), 2.15 (т, J=7.1 Гц, 2H). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная C20H25BrN5O3S, [M+H]+, 494.0856, масса найденная 494.0866. Чистота продукта составляет 98.6%.
Пример 27. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.24 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(1-(3-морфолинопропил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-он гидрохлорида, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.08 г (25%) белого осадка гидрохлорида (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.55 (с, 1H, NHCO), 10.39 (с, 1H, NHCS), 7.22-7.14 (м, 2H, Ar), 6.88 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.78 (д, J=7.8 Гц, 1H, Ar), 3.61-3.43 (м, 6H), 3.36 (м, 1H), 3.31 (д, J=10.6 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.15 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.04 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.44 (с, 3H, NCH3), 2.28-2.18 (м, 4H), 2.05 (т, J=6.7 Гц, 2H), 1.42-1.33 (м, 2H). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H27N5O3S, M+H): 430.1907, масса найденная (M+H): 430.1904. Т пл =216-217оС. Чистота продукта составляет 98.7%.
Пример 28. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.26 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(3-морфолинопропил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-он гидрохлорида, 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина и 0.06 г (1.3 ммоль) параформальдегида получили 0.05 г (15%) белого осадка гидрохлорида (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-(3-морфолинпропил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6 δ, м.д.): 10.69 (с, 1H, NHCO), 10.49 (с, 1H, NHCS), 7.25 (дд, J1=1.8 Гц, J2=8.5 Гц, 1H, Ar), 7.19 (с, 1H, Ar), 6.80 (д, J=8.1 Гц, 1H, Ar), 3.57-3.50 (м, 5H), 3.38 (м, 1H), 3.30-3.18 (м, 3H, CH 2 NCH3), 3.06 (д, J=9.9 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.43 (с, 3H, NCH3), 2.28-2.19 (м, 4H), 2.10-2.03 (м, 2H), 1.44-1.28 (м, 2H). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H26ClN5O3S, M+H): 464.1517, масса найденная (M+H): 464.1519. Т пл =224-225°С. Чистота продукта составляет 98.4%.
Пример 29. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''- индолин]-2'',5-диона
Из 0.21 г (0.65 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.07 г (27%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.65 (уш.с, 1H, NHCO), 10.63 (с, 1H, NHCS), 7.45-7.36 (м, 3H, Ar), 7.27 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.15 (д, J=7.5 Гц, 1H, Ar), 6.94 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.89-6.82 (м, 3H, Ar), 3.51 (д, J=10.0 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.37 (д, J=10.0 Гц, 2H, CH 2 NCH3), 3.08 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H18N4O2S, M+H): 379.1223, масса найденная (M+H): 379.1236. Т пл =273-274°С. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 30. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.17 г (0.65 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.06 г (1.3 ммоль) параформа и 0.17 г (1.95 ммоль) саркозина получили 0.14 г (49%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-метил-1-фенил-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.79 (уш.с, 1H, NHCO), 10.78 (уш.с, 1H, NHCS), 7.47-7.39 (м, 3H, Ar), 7.34 (дд, J1=1.6 Гц, J2=8.3 Гц, 1H, Ar), 7.14 (с, 1H, Ar), 6.91-6.85 (м, 3H, Ar), 3.43 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH2NCH3), 3.39 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH2NCH3), 3.34 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH2NCH3), 3.10 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH2NCH3), 2.48 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C20H17ClN4O2S, M+H): 413.0834, масса найденная (M+H): 413.0850. Т пл =268-269°С. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 31. Синтез (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.03 г (0.08 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.01 г (0.31 ммоль) параформа и 0.04 г (0.46 ммоль) саркозина получили 0.015 г (44%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.55 (с, 1H), 10.36 (с, 1H), 7.36 (д, J=7.3 Гц, 1H), 7.13 (т, J=7.0 Гц, 1H), 6.89 (т, J=7.0 Гц, 1H), 6.74 (д, J=7.3 Гц, 1H), 3.44 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.23 (д, J=10.2 Гц, 1H), 3.09-2.96 (м, 4H), 2.40 (с, 3H), 1.72 (ус, 3H), 1.58-1.46 (м, 3H), 1.46-1.35 (м, 3H), 1.17-1.03 (м, 6H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.95 (с, 1C), 175.91 (с, 1C), 173.11 (с, 1C), 142.05 (с, 1C), 128.64 (с, 1C), 127.53 (с, 1C), 126.86 (с, 1C), 121.16 (с, 1C), 109.10 (с, 1C), 72.44 (с, 1C), 63.36 (с, 1C), 61.53 (с, 1C), 60.05 (с, 1C), 51.04 (с, 1C), 41.47 (с, 1C), 40.12 (с, 1C), 36.09 (с, 1C), 34.83 (с, 1C), 27.58 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C25H30N4O2S, M+H): 451.2162, масса найденная (M+H): 451.2161. Т пл =262-263°C. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 32. Синтез (4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.03 г (0.08 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.01 г (0.31 ммоль) параформа и 0.04 г (0.46 ммоль) саркозина получили 0.03 г (67%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.69 (с, 1H), 10.45 (с, 1H), 7.39 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.20 (дд, J1=2.0 Гц, J2=8.3 Гц, 1H), 6.76 (д, J=8.3 Гц, 1H), 3.47 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.28 (д, J=10.2 Гц, 1H), 3.08-2.99 (м, 3H), 2.88 (д, J=10.3 Гц, 1H), 2.39 (с, 3H), 1.74 (ус, 3H), 1.56-1.49 (м, 3H), 1.45-1.38 (м, 3H), 1.15-1.09 (м, 3H), 1.09-1.03 (м, 3H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.78 (с, 1C), 175.16 (с, 1C), 172.93 (с, 1C), 140.85 (с, 1C), 129.91 (с, 1C), 128.38 (с, 1C), 127.09 (с, 1C), 125.30 (с, 1C), 110.38 (с, 1C), 72.33 (с, 1C), 63.49 (с, 1C), 61.73 (с, 1C), 60.35 (с, 1C), 50.98 (с, 1C), 41.22 (с, 1C), 40.08 (с, 1C), 36.09 (с, 1C), 34.82 (с, 1C), 27.59 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C25H29ClN4O2S, M+H): 485.1773, масса найденная (M+H): 485.1777. Т пл =288-289°C. Чистота продукта составляет 98.8%.
Пример 33. Синтез (4R*,4'R*)-5”-бром-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.04 г (0.08 ммоль) (Z)-5'-бром-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.01 г (0.31 ммоль) параформа и 0.04 г (0.46 ммоль) саркозина получили 0.02 г (49%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5”-бром-1'-метил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.70 (с, 1H), 10.43 (с, 1H), 7.51 (д, J=1.6 Гц, 1H), 7.32 (дд, J1=1.7 Гц, J2=8.2 Гц, 1H), 6.72 (д, J=8.3 Гц, 1H), 3.47 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.27 (д, J=10.2 Гц, 1H), 3.07-2.99 (м, 3H), 2.87 (д, J=10.2 Гц, 1H), 2.39 (с, 3H), 1.75 (ус, 3H), 1.56-1.49 (м, 3H), 1.45-1.38 (м, 3H), 1.15-1.08 (м, 3H), 1.08-1.02 (м, 3H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.80 (с, 1C), 175.09 (с, 1C), 172.93 (с, 1C), 141.26 (с, 1C), 131.24 (с, 1C), 130.36 (с, 1C), 129.81 (с, 1C), 113.07 (с, 1C), 110.91 (с, 1C), 72.36 (с, 1C), 63.61 (с, 1C), 61.80 (с, 1C), 60.33 (с, 1C), 50.99 (с, 1C), 41.22 (с, 1C), 40.09 (с, 1C), 36.10 (с, 1C), 34.82 (с, 1C), 27.60 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C25H29BrN4O2S, M+H): 529.1267, масса найденная (M+H): 529.1260. Т пл =287-288°C. Чистота продукта составляет 98.4%.
Пример 34. Синтез (4R*,4'R*)-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.03 г (0.08 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.01 г (0.31 ммоль) параформа и 0.05 г (0.46 ммоль) изопропилглицина получили 0.015 г (42%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.55 (с, 1H), 10.42 (с, 1H), 7.41 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (тд, J1=1.1 Гц, J2=7.7 Гц, 1H), 6.90 (тд, J1=1.1 Гц, J2=7.7 Гц, 1H), 6.74 (д, J=7.7 Гц, 1H), 3.45 (д, J=13.5 Гц, 1H), 3.31 (д, J=10.2 Гц, 1H), 3.17-3.05 (м, 3H), 3.02 (д, J=13.5 Гц, 1H), 2.72 (м, 1H), 1.74 (ус, 3H), 1.58-1.49 (м, 3H), 1.47-1.39 (м, 3H), 1.12 (ус, 6H), 1.05 (т, J=7.0 Гц, 6H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.73 (с, 1C), 175.61 (с, 1C), 173.04 (с, 1C), 141.90 (с, 1C), 128.53 (с, 1C), 127.68 (с, 1C), 126.78 (с, 1C), 121.10 (с, 1C), 109.01 (с, 1C), 71.59 (с, 1C), 59.13 (с, 1C), 58.74 (с, 1C), 57.46 (с, 1C), 52.78 (с, 1C), 50.99 (с, 1C), 40.11 (с, 1C), 36.09 (с, 1C), 34.84 (с, 1C), 27.58 (с, 1C), 21.26 (с, 1C), 21.09 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C27H34N4O2S, M+H): 479.2475, масса найденная (M+H): 479.2479. Т пл =267-268°C. Чистота продукта составляет 98.5%.
Пример 35. Синтез (4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2- тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.045 г (0.11 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.02 г (0.42 ммоль) параформа и 0.08 г (0.84 ммоль) изопропилглицина получили 0.008 г (13%) белого кристаллического осадка (4R*,4'R*)-5”-хлор-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.69 (с, 1H), 10.51 (с, 1H), 7.43 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.21 (дд, J1=2.2 Гц, J2=8.2 Гц, 1H), 6.76 (д, J=8.3 Гц, 1H), 3.48 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.13 (д, J=9.6 Гц, 1H), 3.10 (д, J=9.8 Гц, 1H), 3.03 (д, J=9.8 Гц, 1H), 3.00 (д, J=6.4 Гц, 1H), 2.71 (м, 1H), ), 1.76 (ус, 3H), 1.58-1.50 (м, 3H), 1.47-1.40 (м, 3H), 1.12 (ус, 6H), 1.09-1.02 (м, 6H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.63 (с, 1C), 174.99 (с, 1C), 172.93 (с, 1C), 140.78 (с, 1C), 129.98 (с, 1C), 128.35 (с, 1C), 126.95 (с, 1C), 125.24 (с, 1C), 110.36 (с, 1C), 71.51 (с, 1C), 59.44 (с, 1C), 58.77 (с, 1C), 57.62 (с, 1C), 52.69 (с, 1C), 50.98 (с, 1C), 40.12 (с, 1C), 36.11 (с, 1C), 34.86 (с, 1C), 27.59 (с, 1C), 21.16 (с, 1C), 20.97 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C27H33ClN4O2S, M+H): 513.2086, масса найденная (M+H): 513.2078. Т пл =232-233°C. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 36. Синтез (4R*,4'R*)-5”-бром-1'-изопропил-1-(адамантан-1-илметил)-2- тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.050 г (0.11 ммоль) (Z)-5'-бром-3-(5-оксо-1-(адамантан-1-ил)-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.02 г (0.42 ммоль) параформа и 0.8 г (0.63 ммоль) изопропилглицина получили 0.008 г (14%) белого кристаллического осадка Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.70 (с, 1H), 10.49 (с, 1H), 7.55 (д, J=1.8 Гц, 1H), 7.33 (дд, J1=2.0 Гц, J2=8.3 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.3 Гц, 1H), 3.48 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.32 (м, 1H), 3.13 (д, J=9.4 Гц, 1H), 3.09 (д, J=9.5 Гц, 1H), 3.06-2.97 (м, 2H), 2.70 (м, 1H), 1.76 (ус, 3H), 1.58-1.50 (м, 3H), 1.47-1.39 (м, 3H), 1.12 (ус, 6H), 1.05 (т, J=6.9 Гц, 6H). Спектр ЯМР 13 C (101 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 182.71 (с, 1C), 174.95 (с, 1C), 172.90 (с, 1C), 141.18 (с, 1C), 131.16 (с, 1C), 130.35 (с, 1C), 129.62 (с, 1C), 113.00 (с, 1C), 110.85 (с, 1C), 71.51 (с, 1C), 59.34 (с, 1C), 58.79 (с, 1C), 57.60 (с, 1C), 52.68 (с, 1C), 50.99 (с, 1C), 40.13 (с, 1C), 36.09 (с, 1C), 34.81 (с, 1C), 27.59 (с, 1C), 21.03 (с, 1C), 20.84 (с, 1C). HRMS (ESI, m/Z): масса рассчитанная (C27H33BrN4O2S, M+H): 557.1580, масса найденная (M+H): 557.1586. Т пл =225-226°C. Чистота продукта составляет 98.1%.
Пример 37. Синтез (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-циклопропил-1-(4-этоксифенил)-2- тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.20 г (0.50 ммоль) (Z)-5'-хлор-3-(1-(4-этоксифенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.30 г (3.0 ммоль) циклопропилглицина и 0.06 г (2.0 ммоль) параформальдегида получили 0.036 г (24%) белого осадка (4R*,4'R*)-5''-хлор-1'-циклопропил-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, ДМСO-d6 δ, м.д.): 10.79 (с, 1Н, NH), 10.74 (с, 1Н, NH), 7.34 (д, J=8.6 Гц, 1Н, Ar), 7.07 (с, 1Н, Ar), 6.96 (д, J=8.3 Гц, 2Н, Ar), 6.88 (д, J=8.3 Гц, 1Н, Ar), 6.80 (д, J=8.44 Гц, 2Н, Ar), 4.05 (к, J=7.2 Гц, 2Н, CH 2 CH3), 3.64 (д, J=10.4 Гц, 1Н, CH 2 NCH), 3.49 (д, J=11.74 Гц, 2Н, CH 2 NCH), 3.27 (м, 1Н, CH 2 NCH,), 2.41 (м, 1Н, NCH), 1.33 (т, J=7.2 Гц, 3Н, CH2 CH 3 ), 0.48-0.32 (м, 4Н, CH2CH2). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C24H24ClN4O3S, M+H): 483.1252, масса найденная (M+H): 483.1261. Чистота продукта составляет 98.2%.
Пример 38. Синтез (4R*,4'R*)-1'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.15 г (0.47 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.53 г (2.82 ммоль) 4-хлорфенилглицина и 0.05 г (1.88 ммоль) параформальдегида получили 0.040 г (18%) белого осадка. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, ДМСO-d6 δ, м.д.): 10.89 (с, 1H, NH), 7.45-7.41 (м, 2H, Ar), 7.35 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.29-7.24 (м, 3H, Ar), 7.23 (д, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.08 (т, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 7.03 (д, J=9.0 Гц, 2H, Ar), 6.85 (д, J=7.8 Гц, 1H, Ar), 6.64 (д, J=9.0 Гц, 2H, Ar), 4.14 (с, 2H, CH2-пирролидин), 3.99 (д, J=10.6 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.72 (д, J=10.6 Гц, 1H, CH2-пирролидин). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C25H20ClN4O2S, M+H): 475.0990, масса найденная (M+H): 475.0999. Чистота продукта составляет 98.5%.
Пример 39. Синтез (4R*,4'R*)-1'-(трет-бутил)-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.15 г (0.47 ммоль) (Z)-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)индолин-2-она, 0.31 г (2.82 ммоль) трет-бутилглицина и 0.05 г (1.88 ммоль) параформальдегида получили 0.040 г (18%) белого осадка (4R*,4'R*)-1'-(4-хлорфенил)-1-(4-этоксифенил)-2-тиоксидиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, ДМСO-d6 δ, м.д.): 10.61 (с, 1H, NH), 10.60 (с, 1H. NH), 7.45-7.37 (м, 3H, Ar), 7.25 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 7.20 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.94 (т, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 6.90-6.83 (м, 3H, Ar), 3.54 (д, J=9.7 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.44 (д, J=9.7 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.35 (м, 1H, CH2-пирролидин), 3.22 (д, J=9.6 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 1.10 (с, 9H, t-Bu). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C23H25N4O2S, M+H): 421.1693, масса найденная (M+H): 421.1703. Чистота продукта составляет 98.8%.
Пример 40. Синтез (4R*,4'R*)-1”-метил-1'-метил-1-(4-бромфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'- пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.10 г (0.25 ммоль) (Z)-3-(1-(4-бромфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)-1-метилиндолин-2-она, 0.14 г (1.50 ммоль) саркозина и 0.03 г (1.00 ммоль) параформальдегида получили 0.04 г (30%) белого осадка (4R*,4'R*)-1”-метил-1'-метил-1-(4-бромфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.69 (с, 1H, NH), 7.80 (д, J=8.5 Гц, 2H, Ar), 7.37 (т, J=7.7 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.6 Гц, 1H, Ar), 7.07-6.99 (м, 2H, Ar), 6.68 (д, J=8.4 Гц, 2H, Ar), 3.52 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.40 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.38 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 3.17 (с, 3H, CH2NCH 3 ), 3.07 (д, J=10.1 Гц, 1H, CH2-пирролидин), 2.49 (с, 3H, CONCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C21H20BrN4O2S, M+H): 471.0485, масса найденная (M+H): 471.0493. Чистота продукта составляет 98.0%.
Пример 41. Синтез (4R*,4'R*)-1''-пропаргил-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона
Из 0.10 г (0.25 ммоль) (Z)-3-(1-(4-хлорфенил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-4-илиден)-1-(проп-2-ин-1-ил)-2-она, 0.14 г (1.50 ммоль) саркозина и 0.03 г (1.00 ммоль) параформальдегида получили 0.03 г (24%) белого осадка (4R*,4'R*)-1''-пропаргил-1'-метил-1-(4-хлорфенил)-2-тиоксодиспиро[имидазолидин-4,3'-пирролидин-4',3''-индолин]-2'',5-диона. Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.79 (с, 1H, NHCS), 7.51 (д, J=8.8 Гц, 2H, Ar), 7.39 (т, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.24 (д, J=7.2 Гц, 1H, Ar), 7.13 (д, J=7.7 Гц, 1H, Ar), 7.06 (т, J=7.4 Гц, 1H, Ar), 6.94 (д, J=8.6 Гц, 2H, Ar), 4.65-4.49 (м, 2H, CH 2 C≡CH), 3.48-3.41 (м, 2H, CH 2 NCH3), 3.38 (д, J=10.2 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 3.29 (т, J=2.3 Гц, 1H, C≡CH), 3.11 (д, J=10.3 Гц, 1H, CH 2 NCH3), 2.50 (с, 3H, NCH3). HRMS (ESI+, m/Z): масса рассчитанная (C23H20ClN4O2S, M+H): 451.0990, масса найденная (M+H): 451.1002. Чистота продукта составляет 98.6%.
Пример 42. Биологические испытания.
Все представленные диспиро-индолиноны формулы 1 были протестированы на их способность блокировать клеточный рост и вызывать апоптоз на различных штаммах опухолевых клеточных линий.
Эти модели включают линию раковых клеток молочной железы (MCF-7), а также линии аденокарциномы легких человека А549. Цитотоксичность этих вещества оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с (3- (4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромидом. Результаты биологических испытаний представлены в Таблице 1.
Таблица 1.
№ Клеточные линии
A549 MCF7
IC50
** 0.3±0.1 2.6±0.9
1 45.9±13.4 na
2 32.1±6.7 68.4±8.8
3 na na
4 na na
5 na 105.9±43.1
6 na na
7 67.5±6.9 27.9±6.9
8 37±6.5 19.1±4.1
11 na 88.2±32.2
12 62±8.3 13.7±2.1
13 18.9±3.1 22.8±5.6
14 2.8±0.4 2.3±0.5
15 38.2±11.5 75.2±29.3
16 6.2±2.1 8.5±1.2
17 na 62.2±27.7
18 14.1±1.8 14.1±1.2
19 20.3±3.7 31.3±6.7
20 11.3±2.4 6.6±1.0
27 na na
28 na na
29 na 57.9±17.1
30 na na
31 6.8±1.3 5.1±0.5
32 5.0±0.6 2.8±0.3
34 9.3±0.6 5.8±0.4
36 7.1±0.7 6.2±0.4
** Этопозид - ингибитор топоизомеразы II, взят для положительного контроля
*** na-– нет активности
Как видно из данных Таблицы 1, соединения 1.14, 1.16, 1.31, 1.32, 1.34, 1.36 обладают значительным цитототоксическим эффектом на опухолевых клеточных линиях. Потенциально данные соединения могут быть использованы для терапии раковых заболеваний.
Пример 43. Протокол исследования цитотоксичности.
Цитотоксичность тестируемых веществ оценивали с помощью стандартного МТТ-теста с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолий бромида [Ciapetti G, Cenni E, Pratelli L, Pizzoferrato A. 1993. In vitro evaluation of cell/biomaterial interaction by MTT assay. Biomaterials 14:359-364]. Для этого рассевают 4000 клеток на лунку в 130 мкл среды DMEM в 96-луночном планшете и выдерживают в инкубаторе при температуре 37°C с 5% CO2 в течение первых 24 ч без обработки. Затем в плашки добавляют 15 мкл растворов вода-ДМСО испытуемых веществ к клеткам (восемь разведений от 50 нМ до100 мкМ) и инкубируют клетки 72 ч, используя в качестве контроля доксорубицин (восемь разведений от 3 нМ до 6 мкмоль). После этого добавляют МТТ с концентрацией 0,5 мг/мл в среде, инкубируют клетки 2 ч с последующим удалением среды и добавлением 100 мкл ДМСО и измеряют пропускание при 565 нм с использованием планшетного ридера. IC50 рассчитывают с использованием “GraphPad Prism 6” software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Настоящее изобретение может быть использовано для синтеза соединений для терапии онкологических заболеваний.

Claims (7)

  1. Способ получения диспиропроизводных на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов общей формулы (I),
  2. Figure 00000012
    (I)
  3. где заместитель R 1 выбран из группы, включающей фенил, возможно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, йода; метокси- или этокси-группы, или метильной группой; алкильные заместители - метил, циклопропил, аллил, 3-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, адамант-1-ил, 2-метоксиэтил, бензил, 3-хлорбензил, 4-метоксибензил;
  4. R 2 выбран из водорода, хлора, брома;
  5. R 3 выбран из водорода, метильной и пропаргильной групп;
  6. R 4 выбран из алкильных - метил, изопропил, трет-бутил - и арильных - 4-хлорфенил - заместителей;
  7. заключающийся в трехкомпонентной реакции между соответствующим 5-индолиден-2-тиогидантоином, параформальдегидом и соответствующей аминокислотой в растворителе, отличающийся тем, что для проведения реакции 1 мольный экв. соответствующего 5-индолиден-2-тиогидантоина растворяют в толуоле, или бензоле, или диоксане, взятом в количестве 10 мл на 0.5 ммоль 5-индолиден-2-тиогидантоина, и нагревают до закипания смеси, после чего добавляют соответствующую аминокислоту, взятую из расчета 6 экв., и параформальдегид, взятый в количестве 4 экв. по отношению к соответствующему 5-индолиден-2-тиогидантоину, полученную смесь кипятят до окончания реакции, затем смесь охлаждают до комнатной температуры, реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и очищают.
RU2020138205A 2020-11-22 2020-11-22 Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов RU2756463C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020138205A RU2756463C1 (ru) 2020-11-22 2020-11-22 Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020138205A RU2756463C1 (ru) 2020-11-22 2020-11-22 Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2756463C1 true RU2756463C1 (ru) 2021-09-30

Family

ID=78000238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020138205A RU2756463C1 (ru) 2020-11-22 2020-11-22 Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2756463C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682678C1 (ru) * 2018-06-25 2019-03-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения диспироиндолинонов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682678C1 (ru) * 2018-06-25 2019-03-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения диспироиндолинонов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Maxim E. Kukushkin et. al, Synthesis and cytotoxicity of oxindoles dispiro derivatives with thiohydantoin and adamantane fragments, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, т. 195, 7, стр. 544-555, 12.02.2020. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
CA3061650A1 (en) Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
CA3065077C (en) Novel biphenyl compound or salt thereof
RU2014332C1 (ru) Способ получения замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
CA3128062A1 (en) Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
US6271251B1 (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
US20090215746A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
ES2894128T3 (es) Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
EP3016950A1 (en) Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CA2682646A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
JP2007502307A (ja) グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
KR20120137401A (ko) 피라졸로피리미딘 유도체
CN115490671B (zh) Parp7抑制剂及其制备方法
AU2012233246B2 (en) Novel furanone derivative
WO2005020986A1 (en) Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
FI95259B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi
AU2021314419B2 (en) Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
RU2756463C1 (ru) Способ получения диспироиндолинонов на основе 5-индолиден-2-тиогидантоинов
AU2017366375A1 (en) Crystal form and salt form of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
RU2682678C1 (ru) Способ получения диспироиндолинонов
EP3915990A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
EA030636B1 (ru) Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)
EP4055013B1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators