KR20230142529A - Mk2 억제제, 이의 합성, 및 이의 중간체 - Google Patents

Mk2 억제제, 이의 합성, 및 이의 중간체 Download PDF

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KR20230142529A
KR20230142529A KR1020237028990A KR20237028990A KR20230142529A KR 20230142529 A KR20230142529 A KR 20230142529A KR 1020237028990 A KR1020237028990 A KR 1020237028990A KR 20237028990 A KR20237028990 A KR 20237028990A KR 20230142529 A KR20230142529 A KR 20230142529A
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알렉산더 엘. 루첼만
존 알. 쿰스
케밍 주
다니엘 림
캔디스 리 조
데이비드 티. 조지
빈 젱
동 린
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 개시내용은 MK2 키나제 억제제의 합성에 유용한 신규 합성 중간체를 제공한다.

Description

MK2 억제제, 이의 합성, 및 이의 중간체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 1일 출원된 미국 가출원 번호 63/144,361의 이익을 주장하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 기술 분야
본 개시내용은 MK2 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 합성에 관한 것이다. 개시내용은 또한 MK2 키나제 억제제의 합성에 유용한 신규 합성 중간체를 제공한다.
신규 치료제에 대한 검색은 질환과 연관된 효소 및 다른 생체분자의 구조에 대한 더 나은 이해에 의해 최근 몇 년 동안 크게 도움을 받았다. 광범위한 연구의 대상이었던 효소의 중요한 부류 중 하나는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리를 구성한다. 단백질 키나제는 그들의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통 조상 유전자로부터 진화된 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250-300 개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 그들이 인산화하는 기질(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 패밀리로 분류될 수 있다.
미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAP K2 또는　MK2)는 다중 p38 MAPK-의존적 세포 반응을 매개한다.　MK2는　많은 급성 및 만성 염증 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 염증성 장질환에 관여하는, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨 6(IL-6) 및 인터페론 감마(IFNγ)와 같은 사이토카인 생산의 중요한 세포내 조절자이다.　MK2는 비자극 세포의 핵에 존재하며 자극 시, 세포질로 이동하고 투베린 및 HSP27을 인산화 및 활성화한다.　MK2는 또한 심부전, 허혈성 뇌 손상, 스트레스 저항성 조절 및 TNF-α 생산에 연루된다. (Deak 등, EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi 등, Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004), 및 Shiroto 등, J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005) 참조).
많은 질환은 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개 이벤트에 의해 촉발되는 비정상적인 세포 반응과 연관된다. 이러한 질환은 자가면역 질환, 염증 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관계 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 찾을 필요성이 남아있다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
특히, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
여기서 R1 및 R2는 각각 아래에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
여기서
R1은 아래에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 화학식 I-a, I-b, 또는 I-c의 화합물의 합성에 유용한 신규 중간체를 제공한다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기에 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의를 적용할 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소(본원에서 "카보사이클," "카보사이클릭", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현에에서, 지방족 기는 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-2 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "카보사이클릭"(또는 "사이클로지방족" 또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬," "아르알콕시," 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 여기서 시스템 내의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴"은 방향족 고리 시스템을 지칭하며 예시적인 기는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함한다. 또한 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은 방향족 고리가 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬," 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 개의 고리 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14 개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 예시적인 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리," "헤테로아릴 기," 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," "헤테로사이클릭 라디칼," 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환가능하게 사용되며 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 이외에, 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜턴트 기에 부착될 수 있고 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," "헤테로사이클릴 고리," "헤테로사이클릭 기," "헤테로사이클릭 모이어티," 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로지방족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 키나제에 결합하고 / 하거나 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현예에서, 억제제는 약 50 μM 적게, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 다음 구조로부터 명백하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어, 은 적어도 을 지칭하고; 은 적어도 을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은 화합물의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도에 대해 허용하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각각의 R°은 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우에 R°은 그들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성하며, 이는 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R° 상의 적합한 1가 치환기(또는 2 개의 독립적인 경우에 R°을 개재 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R
Figure pct00009
, -(할로R), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(할로R), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR, 또는 -SSR이며 여기서 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2 가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함하며: =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각의 독립적인 경우에 R*는 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우에 R*는 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우에 R†는 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R, -(할로R), -OH, -OR, -O(할로R), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각각의 R은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분적으로 불포화, 또는 아릴 고리이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 하용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 그러한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로 포함된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
화합물
본원에 사용된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화합물 I의 합성은 2016년 3월 24일에 공개된 WO　2016/044463("'463 출원")의 실시예 82에 기재되어 있다. 아래 반응식 1에 도시된 이 합성은 가장 긴 선형 순서에 대해 약 1.8%의 조합 수율로 12 개의 화학 변환 단계로 이루어진다.
반응식 1:
수율은 상이한 배치 간에 달라질 수 있음이 이해되고, 본원에서 임의의 참조되거나 보고된 수율은 예시인 것으로 이해된다.
화합물 I의 합성은 또한 2018년 9월 20일에 공개된 WO 2018/170203("'203 공개")에 기재되어 있다. '203 공개는 '463 공개에 기재된 합성에 대한 특정 개선, 즉 특히 반응식 1에서 G에서 M으로의 변환에 도시된 5-단계 산화/재배열 순서를 합성의 초기 단계로 이동함으로써, 반응식 1에서 중간체 M의 간소화된 합성을 기재한다. 이러한 합성은 '463 출원에 개시된 합성에 비해 수율의 10-배 초과 개선인, 18.5% 수율로 화합물 I의 합성을 위한 9-단계 가장 긴 선형 순서를 초래한다:
반응식 2:
'203 공개에 기재된 화합물 I의 합성은 '463 공개에 기재된 합성에 비해 뚜렷한 개선이지만, 반응식 2에서 화합물 P의 합성은 여전히 30.12 % 전체 수율로 5 개의 선형 단계를 통해 진행된다. 반응식 2에 도시된 화합물 I의 합성에서 나머지 4 개 단계에 대한 합한 전체 수율은 61.44%이다. 따라서, 반응식 2에서 화합물 P의 합성은 화합물 I의 합성의 합한 전체 수율에 극적인 영향을 미친다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 반응식 2에서 화합물 P의 합성 수율의 비교적 작은 개선조차 화합물 I의 합성의 수율에 중대한 영향을 미칠 수 있다는 인식을 제공한다. 예를 들어, 반응식 2에서 화합물 P의 합성 수율의 7% 개선조차 화합물 I의 합성에서 20% 증가를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 37%의 수율로 반응식 2에서 화합물 P(즉, 화합물 I-a)의 개선된 합성을 제공하며, 이에 의해 화합물 I의 합성에서 적어도 22.7%의 전체 수율을 초래한다.
추가로, '463 공개에 기재된 화합물 I의 합성은 산화제 또는 부식제를 활용하고/하거나 매우 불안정한 중간체(예를 들어, 디아조늄 염)을 통해 진행하는 여러 단계를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 예를 들어, 반응식 2의 화합물 P의 합성이 불안정한 중간체의 생성 및/또는 부식제 및/또는 산화제의 사용을 제거함으로써 개선될 수 있다는 인식을 제공한다.
추가로 또는 대안적으로, 특정 중간체 화합물의 물리적 및/또는 화학적 특성은 특히 합성 규모를 확대하는 경우 화합물 I의 합성의 전체 수율에 기여하고/하거나 불순물 제어를 돕는 것으로 애해될 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 예를 들어, 반응식 2에서 화합물 R 및 M의 합성이 개선된 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 하나 이상의 특정 형태(들)를 생성함으로써 개선될 수 있다는 인식을 제공한다. 일부 구현예에서, 개선된 형태는 염이다. 일부 구현예에서, 개선된 형태는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 개선된 형태는 비용매화된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염의 개선된 합성을 제공한다:
여기서 R1 및 R2는 각각 아래에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물 I-a, 또는 이의 염은 반응식 3에 따라 제조된다:
반응식 3:
여기서 R1 및 R2는 각각 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 반응식 3 또는 4의 화합물은 염 형태일 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 염기성 질소 원자를 함유하는 반응식 3 또는 4의 화합물은 적합한 산과 염을 형성할 수 있다. 따라서, NH2 기는 NH3 +으로 표시될 수 있고 적합한 음으로 하전된 반대이온과 회합할 수 있다. 대안적으로 및/또는 추가로, R2가 반응식 3의 화합물 1-4 또는 화합물 I-a 또는 화학식 I-b 또는 I-c의 화합물에서 수소인 경우와 같은 특정 -OH 기는 적합한 염기와 염을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, OH 기는 O-로 표시되고 적합한 양으로 하전된 반대이온과 회합할 수 있다. 적합한 반대이온은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 일반적으로, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001을 참조한다. 염의 모든 형태 및 유형은 본 발명에 의해 고려되고 본 발명의 범위 내에 있다.
반응식 3의 단계 S-1
단계 S-1에서, 상업적으로 입수가능한 화합물 1-1을 브롬화하여 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다:
일부 구현예에서, 단계 S-1에서, 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 1-1의 화합물, 또는 이의 염을 브롬화제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 단계 S-1에서, 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염은 하기 단계에 의해 제조된다:
(a) 화학식 1-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-1의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
단계 S-1의 일부 구현예에서, 브롬화제는 N-브로모숙신이미드이다.
단계 S-1의 일부 구현예에서, 브롬화제는 나트륨 브로메이트/브롬화수소산(NaBrO3/HBr)이다.
단계 S-1의 일부 구현예에서, 브롬화제는 인 트리브로마이드(PBr3), 브로민(I) 클로라이드(BrCl), 알루미늄(III) 브로마이드(예를 들어, AlBr3, Al2Br6, 또는 AlBr3 H2O), 및 철(III) 브로마이드 및 브로민(FeBr3/Br2)으로부터 선택된다.
반응식 3의 단계 S-2
단계 S-2에서, 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르에 커플링하여 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다:
일부 구현예에서, 단계 S-2에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 단계 S-2에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 화학식 1-2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르와 접촉시켜 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서:
R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
단계 S-2의 일부 구현예에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 전이 금속 촉매를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2) 또는 팔라듐(II) 클로라이드(PdCl2)와 같은 팔라듐(II) 촉매이다. 일부 구현예에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 포스핀 리간드를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1-2, 또는 이의 염은 팔라듐 촉매 및, 임의로, 포스핀 리간드의 존재 하에 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르에 커플링된다. 일부 구현예에서, 포스핀 리간드는 PPh3, P(o-Tol)3, PPh2Cy, PPhCy2, P t Bu2Me, PCy3, PCy3-BF4, APhos, JohnPhos, CyJohnPhos, DavePhos, XPhos, t Bu-XPhos, SPhos, P(fur)3, RuPhos, meCgPPh, DCPE, DPPP, DPPF, DCyPF, DPEphos, DCEPhos, Xantphos, Cy-Xantphos, P t Bu2Me-HBF4, P t Bu3-HBF4, 및 cataCXium A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매이다. 단계 S-2의 일부 구현예에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염은 Heck 반응 조건 하에 제조된다.
일부 구현예에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 다음으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 n-부틸이다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 더 낮은 전하가 단계 S-2에서 사용되는 경우, 화학식 1-3의 화합물 및 화학식 1-2-b의 화합물의 혼합물이 생산된다. 일부 구현예에서, 제2 촉매를 첨가하여 화학식 1-2-b 의 화합물을 화학식 1-3의 화합물로 전환시킨다. 일부 구현예에서, 제2 촉매는 산(예를 들어, HCl 또는 아세트산)이다. 일부 구현예에서, 제2 촉매는 3차 아민(예를 들어, DABCO, DMAP, 또는 DBU)이다. 일부 구현예에서, 제2 촉매는 3차 포스핀이다. 일부 구현예에서, 제2 금속 촉매는 전이 금속 촉매이다(예를 들어, 팔라듐 촉매이다). 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 단계 S-2에서 고리화를 수행하기에 적합한 것으로 상기 및 본원에 기재된 것들로부터 선택된다.
반응식 3의 단계 S-3
단계 S-3에서, 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을, 알킬 할라이드 1-3-a와 반응시켜 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다:
일부 구현예에서, 단계 S-3에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 1-3-a의 알킬 할라이드와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 단계 S-3에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다: (a) 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-3의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-3-a의 화합물과 접촉시켜 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고,
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이고;
X는 적합한 이탈기이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 전이 금속 촉매를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐(II) 클로라이드(PdCl2), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (Pd(암포스)Cl2)와 같은 팔라듐(II) 촉매이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 형성하기에 적합한 조건은 리간드가 없는 팔라듐(II) 촉매를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 리간드를 추가로 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 리간드는 포스핀 리간드이다. 일부 구현예에서, 포스핀 리간드는 Sphos(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) 또는 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(meCgPPh)이다.
일부 구현예에서, 화합물 1-3, 또는 이의 염은 팔라듐 촉매 및, 임의로, 포스핀 리간드의 존재 하에 화학식 1-3-a의 알킬 할라이드에 커플링된다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)과 같은 팔라듐(0) 촉매이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 하기로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 염기를 추가로 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 염기는 칼륨 카르보네이트(K2CO3), 나트륨 카르보네이트(Na2CO3), 또는 세슘 카르보네이트(CsCO3)와 같은 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 트리메틸아민이다. 일부 구현예에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 일부 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일부 구현예에서, 염기는 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-안(DBU)이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 나트륨 트리플레이트(NaOTf)와 같은 트리플루오로메탄 술포네이트 염을 추가로 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 트리플루오로메탄 술포네이트 염은 촉매량으로 활용된다.
본원에 정의된 바와 같이, "친핵성 치환에 적용한" 적합한 "이탈기"는 원하는 유입 친핵성 화학 독립체에 의해 용이하게 대체되는 화학 기이다. 적합한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 일반적으로, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001을 참조한다. 이러한 이탈기는 할로겐, 알콕시, 술포닐옥시, 임의로 치환된 알킬술포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐술포닐옥시, 임의로 치환된 아릴술포닐옥시, 포스포네이트, 술폭사이드, 술폰, 및 디아조늄 모이어티를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 언급된 "임의로 치환된" 모이어티의 경우, 모이어티는 C1-4 지방족, 플루오로-치환된 C1-4 지방족, 할로겐, 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 이탈기의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 술폭사이드, 술폰, 메탄술포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 벤젠술포닐옥시, 니트로-페닐술포닐옥시(노실옥시), 및 브로모페닐술포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.
일부 구현예에서, X는 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 적합한 이탈기이다. 일부 구현예에서, X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, X는 클로로이다. 일부 구현예에서, X는 브로모이다. 일부 구현예에서, X는요오도이다. 일부 구현예에서, X는 플루오로이다.
단계 S-3의 일부 구현예에서, R2는 임의의 적합한 페놀 또는 에테르 보호기이다. 이러한 기는 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fourth Ed. Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Eds., John Wiley & Sons, New York: 2007에 기재되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로헥실, 시아노메틸(CH2CN), 메톡시메틸(CH2OCH3), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질, p-메톡시벤질(PMB), 벤질옥시메틸(BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐티오메틸(PTM), 2-클로로에틸(CH2CH2Cl), 2-브로모에틸(CH2CH2Br), 사이클로프로필메틸, 2,4-디메틸벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 및 3,4-디클로로벤질로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 벤질, p-메톡시벤질(PMB), 2,4-디메틸벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 및 3,4-디클로로벤질로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 벤질이다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 특정 X-R2 기가 사용되는 경우, R2의 부가는 완전히 위치선택적이지 않고, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염, 및 화학식 1-4-a의 화합물, 또는 이의 염의 혼합물이 생성된다:
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건이 전이 금속 촉매(예를 들어, 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매)를 포함하는 경우 생성된 화학식 1-4-a의 화합물, 또는 이의 염의 양은 완전히 감소되거나 제거된다. 그러나, 일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건이 전이 금속 촉매(예를 들어, 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매)를 포함하는 경우에도, 화학식 1-4-a의 화합물, 또는 이의 염이 여전히 생성된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 특정 R2 기(예를 들어, -SO2R2a와 같은 술포닐 기)의 사용이 화학식 1-4-a의 화합물, 또는 이의 염의 형성을 감소 또는 제거할 수 있고, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염의 수율을 증가시킬 수 있다는 인식을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 특정 R2 기(예를 들어, -SO2R2a와 같은 술포닐 기)의 사용이 화학식 1-4-a의 화합물, 또는 이의 염의 형성을 감소 또는 제거하기 위해 전이 금속 촉매(예를 들어, 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매)를 필요로 하지 않을 수 있다는 인식을 제공한다.
일부 구현예에서, R2는 -SO2R2a이며, 여기서 R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R2a는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2a는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R2a는 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, R2a는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R2a는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R2a는 페닐이다. 일부 구현예에서, R2a는 톨릴이다. 일부 구현예에서, R2a는 p-톨릴이다. 일부 구현예에서, R2a는 메틸, -CF3, 또는 p-톨릴이다.
일부 구현예에서, R2는 -SO2CH3이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2(p-톨릴)이다.
일부 구현예에서, R2-X는 토실 클로라이드이다. 일부 구현예에서, R2-X는 메실 클로라이드이다. 일부 구현예에서, R2-X는 트리플릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 활성화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성화제는 염기이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 강한 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 루티딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디자자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 또는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 이미다졸이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 1-메틸이미다졸이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 피리딘이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 루티딘이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 1,5-디자자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)이다. 일부 구현예에서, 활성화제는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 전이 금속 촉매를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 팔라듐 촉매(예를 들어, 상기 및 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하지 않는다.
반응식 3의 단계 S-4
단계 S-4에서, 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르에 커플링시켜 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다:
일부 구현예에서, 단계 S-4에서, 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 단계 S-4에서, 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-4의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르와 접촉시켜 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서 R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기에 적합한 조건은 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 알콕사이드 염기이다. 일부 구현예에서, 알콕사이드 염기는 나트륨 메톡사이드(NaOMe) 또는 나트륨 에톡사이드(NaOEt)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알콕사이드 염기는 R1이 메틸인 경우 NaOMe이다. 일부 구현예에서, 알콕사이드 염기는 R1이 에틸인 경우 NaOEt이다.
일부 구현예에서, 화합물 1-4, 또는 이의 염은 알콕사이드 염기의 존재 하에 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르에 커플링된다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-2 지방족이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다.
추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염의 개선된 합성을 제공한다:
여기서:
R1은 상기 정의되고 본원에 기재된다.
추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염의 개선된 합성을 제공한다:
일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염, 및/또는 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염은 반응식 4에 따라 제조된다:
반응식 4:
반응식 4의 단계 S-5
반응식 4의 단계 S-5에서, 화학식 I-a 의 화합물을 화학식 1-5의 화합 또는 이의 염과 커플링시켜 이에 의해 화학식 1-6의 화합물을 수득한다:
여기서 LG1 및 PG1은 아래에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I-a의 화합물은 화학식 I-a의 화합물의 아민에 의한 LG1의 친핵성 치환을 통해 화학식 1-5의 화합물에 커플링된다. 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-5에서, 화학식 1-6의 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 화학식 1-5의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 이에 의해 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다:
여기서 R1 및 R2는 상기 및 본원에 정의되고 기재된 바와 같음;
여기서:
LG1은 적합한 이탈기이고;
PG1은 적합한 질소 보호기이다.
본원에 사용된 바와 같이, "친핵성 치환에 적용한" 적합한 "이탈기"는 원하는 유입 친핵성 화학 독립체에 의해 용이하게 대체되는 화학 기이다. 적합한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 일반적으로, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001을 참조한다. 이러한 이탈기는 할로겐, 알콕시, 술포닐옥시, 임의로 치환된 알킬술포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐술포닐옥시, 임의로 치환된 아릴술포닐옥시, 포스포네이트, 술폭사이드, 술폰, 및 디아조늄 모이어티를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 언급된 "임의로 치환된" 모이어티의 경우, 모이어티는 C1-4 지방족, 플루오로-치환된 C1-4 지방족, 할로겐, 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 이탈기의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 술폭사이드, 술폰, 메탄술포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 벤젠술포닐옥시, 니트로-페닐술포닐옥시(노실옥시), 및 브로모페닐술포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.
일부 구현예에서, LG1은 상기 및 본원에 정의된 바와 같은 적합한 이탈기이다. 일부 구현예에서, LG1은 술포네이트 에스테르이다. 화학식 1-5의 일부 구현예에서, LG1 및 질소 원자를 고리화하여 술파메이트를 형성한다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-5-a의 구조 또는 이의 염을 갖는다:
여기서 PG1은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 1-5 또는 1-5-a의 화합물의 PG1 기는 적합한 질소 보호기이다. 아민을 보호하기 위한 다양한 방법 및 조건은 화학 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 적합한 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있고 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Green and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세하게 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 부착된 -NH- 모이어티와 함께 취한 적합한 질소 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 화학식 1-5 또는 1-5-a의 화합물의 PG1 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(Boc), p-메톡시벤질옥시카르보닐(PMB), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
일부 구현예에서, PG1은 t-부틸옥시카르보닐(Boc)이다. 특정 구현예에서, PG1은 Boc이고, PG1을 설치하기 위해 사용되는 시약은 디-tert-부틸 디카르보네이트다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-5는 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaH이다.
일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR이며, 여기서 R은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 염기는 알콕사이드이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR이며, 여기서 R은 C1-6 지방족 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 메틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 에틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 프로필이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 부틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 펜틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 헥실이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOtBu이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOtBu이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOtBu이다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-5는 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 DMF를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 THF를 포함한다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-5는 염기 및 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOtBu이고 용매는 NMP를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 NaH이고 용매는 DMF를 포함한다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-5는 화학식 I-a의 화합물, 화학식 1-5의 화합물(예를 들어, 화학식 1-5-a의 화합물), 및 용매(예를 들어, NMP)를 혼합하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 생성된 혼합물은 더 낮은 온도로 냉각된다. 일부 구현예에서, 더 낮은 온도는 약 0℃ 내지 -25℃이다. 일부 구현예에서, 더 낮은 온도는 약 -10℃ 내지 -15℃이다. 일부 구현예에서, 용매(예를 들어, THF) 중 염기(예를 들어, LiOtBu)가 첨가된다. 일부 구현예에서, 용매(예를 들어, THF) 중 염기(예를 들어, LiOtBu)가 약 90 분의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구현예에서, 생성된 반응 혼합물은 일정 기간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 기간은 약 15 분 내지 약 60 분이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 30 분이다. 일부 구현예에서, 생성된 반응 혼합물이 교반되는 동안, 온도가 유지된다.
일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물은 단리되지 않고 반응식 4의 단계 S-6으로 취한다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물은 반응식 4의 단계 S-5 후에 단리된다.
화학식 1-6의 일부 구현예에서, R2는 벤질이다. 화학식 1-6의 일부 구현예에서, R2는 토실(즉, -SO2(p-톨릴))이다. 화학식 1-6의 일부 구현예에서, R1은 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 구현예에서, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함한다:
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
LG1은 적합한 이탈기이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5-a의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 이에 의해 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함한다:
여기서
PG1은 적합한 질소 보호기이다.
반응식 4의 단계 S-6
반응식 4의 단계 S-6에서, 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 탈보호하여 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득한다. 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6에서, 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염은 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 산과 접촉시켜, 이에 의해 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다:
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이다.
PG1은 상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같다. 아민(예를 들어, PG1)을 탈보호하기 위한 다양한 방법 및 조건은 화학 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 아민을 탈보호하기 위한 방법 및 조건은 당업계에 잘 알려져 있고 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Green and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세하게 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 1-6의 일부 구현예에서, PG1은 Boc이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-6의 PG1은 산에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 널리 다양한 산은 산 불안정한 질소 보호기를 제거하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 산은 루이스산(Lewis acid)이다. 일부 구현예에서, 산은 브론스테드산(Bronsted acid)이다.
일부 구현예에서, 산은 무기산이다. 일부 구현예에서, 산은 HF, HBr, HCl, H2S, HNO3, H3PO4, H2SO4, H3BO3, HClO4, 또는 HI이다. 일부 구현예에서, 산은 HCl이다. 일부 구현예에서, 무기산은 용매에 있다. 일부 구현예에서, 무기산은 물에 있다. 일부 구현예에서, 무기산은 이소프로판올에 있다. 일부 구현예에서, HCl은 이소프로판올에 있다. 일부 구현예에서, 산은 유기산이다. 일부 구현예에서, 산은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 요산, 말산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산(PTSA)이다.
R2는 상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2는 벤질이다. 일부 구현예에서, R2는 토실(즉, -SO2(p-톨릴))이다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 산에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 산은 무기산이다. 일부 구현예에서, 산은 HF, HBr, HCl, H2S, HNO3, H3PO4, H2SO4, H3BO3, HClO4, 또는 HI이다. 일부 구현예에서, 산은 유기산이다. 일부 구현예에서, 산은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 요산, 말산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산(PTSA)이다. 일부 구현예에서, 널리 다양한 산은 산 불안정한 산소 보호기를 제거하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 산은 루이스산이다. 일부 구현예에서, 산은 브론스테드산이다.
R2는 상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, R2는 벤질이다. 일부 구현예에서, R2는 토실(즉, -SO2(p-톨릴))이다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 산에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 널리 다양한 산은 산 불안정한 산소 보호기를 제거하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 산은 루이스산이다. 일부 구현예에서, 산은 브론스테드산이다.
일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산(BSA), 또는 p-톨루엔술폰산(PTSA)으로 제거된다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 메탄술폰산으로 제거된다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 BSA로 제거된다. 일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물의 R2는 PTSA로 제거된다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6은 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 MeCN을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올 및 MeCN을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 1-6의 화합물은 반응식 4의 단계 S-5 후에 단리된다. 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6은 화학식 1-6의 화합물 및 산(예를 들어, MSA)을 용매(예를 들어, MeCN)에서 혼합하고 물을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 일정 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 약 15 분 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 추가로 가열되고 일정 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 추가로 환류 가열되고 일정 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 추가로 환류 가열되고 약 6 시간 내지 약 36 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 추가로 환류 가열되고 약 20 시간 동안 교반된다.
일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6에서, 화학식 I-b의 화합물은 "원 포트(one pot)" 반응으로 제조되며, 이러한 "원 포트" 반응은 화학식 I-a의 화합물을 화학식 1-5의 화합물과 커플링시켜 이에 의해 화학식 1-6의 화합물을 수득하고, 이어서 동일 반응계(in situ)에서 탈보호하여 이에 의해 화학식 I-b의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6은 용매(예를 들어, MeCN)를 반응식 4의 단계 S-5의 조질 생성물에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-6은 산(예를 들어, MSA 또는 BSA) 및 물을 반응식 4의 단계 S-5의 조질 생성물에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 산(예를 들어, MSA 또는 BSA)의 첨가는 적가로 수행된다. 일부 구현예에서, 산(예를 들어, MSA 또는 BSA)의 첨가는 약 65℃ 내지 70℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 일정 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응은 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응은 일정 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 반응은 약 16 시간 동안 교반된다.
일부 구현예에서, PG1 및 R2는 각각 산에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 산은 무기산이다. 일부 구현예에서, 산은 HF, HBr, HCl, H2S, HNO3, H3PO4, H2SO4, H3BO3, HClO4, 또는 HI이다. 일부 구현예에서, 산은 유기산이다. 일부 구현예에서, 산은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 요산, 말산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산(PTSA)이다. 일부 구현예에서, PG1 및 R2는 각각 HCl에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, PG1 및 R2는 각각 BSA에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, PG1 및 R2는 각각 MSA에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, PG1 및 R2는 각각 p-톨루엔술폰산에 의해 제거된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 I-b의 화합물의 특정 염 형태가 개선된 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내며, 이는 특히 합성 규모를 확대하는 경우, 개선된 수율에 기여하고 불순물을 제어하여 견고한 과정으로 이어질 수 있다는 인식을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 HF, HBr, HCl, H2S, HNO3, H3PO4, H2SO4, H3BO3, HClO4, 또는 HI 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 요산, 말산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산(PTSA) 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 HCl 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 BSA 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 MSA 염으로서 단리된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-b의 화합물은 p-톨루엔술폰산 염으로서 단리된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함한다:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
LG1은 적합한 이탈기임;
; 및
(b) 화학식 1-6 의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1-7의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5-a의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기임;
; 및
(b) 화학식 1-6의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
반응식 4의 단계 S-7
반응식 4의 단계 S-7에서, 화학식 I-b의 화합물은 고리화를 거쳐 화학식 I-c의 화합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 반응식 4의 단계 S-7은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
여기서 R1은 상기 및 본원에 기재된 바와 같음; 및
(b) 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 이에 의해 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 알칼리 하이드록사이드이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOH이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOH이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOH이다. 일부 구현예에서, 염기는 카르보네이트다. 일부 구현예에서, 염기는 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 염기는 Na2CO3이다. 일부 구현예에서, 염기는 비카르보네이트이다. 일부 구현예에서, 염기는 KHCO3이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaHCO3이다. 일부 구현예에서, 염기는 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 염기는 Na3PO4이다. 일부 구현예에서, 염기는 K3PO4이다.
일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR이며, 여기서 R은 상기에 정의되고 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 염기는 알콕사이드이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR이며, 여기서 R은 C1-6 지방족 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 메틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 에틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 프로필이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 부틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 펜틸이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOR, NaOR, 또는 KOR과 같은 알콕사이드이며, 여기서 R은 헥실이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOMe이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOEt이다. 일부 구현예에서, 염기는 LiOtBu이다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOtBu이다. 일부 구현예에서, 염기는 KOtBu이다.
일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 트리메틸아민이다. 일부 구현예에서, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다. 일부 구현예에서, 염기는 트리에틸아민이다. 일부 구현예에서, 염기는 DBU이다.
일부 구현예에서, 단계 S-7은 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 DMSO, 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 술폴란, 또는 아니솔을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 DMSO를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc)를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 디메틸포름아미드(DMF)를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 N-메틸피롤리돈(NMP)을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 술폴란을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 아니솔을 포함한다.
일부 구현예에서, 단계 S-7은 불활성 조건 하에(예를 들어, 질소 가스 하에) 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 S-7은 예를 들어, 공기와 비교하여 감소된 양의 O2 가스를 포함하는 조건 하에 수행된다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 1,000 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 800 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 700 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 600 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 500 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 400 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 300 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 200 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스는 약 100 ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, O2 가스의 양은 예를 들어, Teledyne O2 모니터 시스템에 의해 모니터링된다.
일부 구현예에서, 단계 S-7은 화학식 I-b의 화합물 및 용매(예를 들어, DMSO)를 혼합하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 S-7은 염기(예를 들어, DBU)의 첨가를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 적가된다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 혼합물의 온도를 유지하는 속도로 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 실온에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 화학식 I-b의 화합물 및 용매(예를 들어, 메탄올)의 혼합물에 약 10℃ 내지 약 45℃의 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 화학식 I-b의 화합물 및 용매(예를 들어, 메탄올)의 혼합물에 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기(예를 들어, DBU)는 화학식 I-b의 화합물 및 용매(예를 들어, 메탄올)의 혼합물에 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 상승된 온도로 가열되고 일정 기간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50℃ 내지 약 85℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 65℃이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 1 시간 내지 약 8 시간이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 1 시간 내지 약 6 시간이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 2 시간 내지 약 6 시간이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 3 시간 내지 약 5 시간이다. 일부 구현예에서, 기간은 약 4 시간이다. 일부 구현예에서, 기간은 8 시간 초과이다. 일부 구현예에서, 기간은 예를 들어, HPLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 출발 물질이 소비될 때까지이다.
일부 구현예에서, 고리화 반응이 수행된 후, 단계 S-7의 조질 생성물은 단리되기 전에 결정화를 거친다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 고리화 후, 결정화 단계가 더 높은 수율의 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 제공하고/하거나, 특히, 합성 규모가 확대되는 경우, 개선된 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타낼 수 있는 특정 형태로 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 제공할 수 있다는 인식을 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 개선된 물리적 및/또는 화학적 특성은 화합물 I을 합성하는 경우 개선된 수율에 기여할 수 있다.
예를 들어, '203 공개에 기재된 화합물 I의 합성은 반응식 2의 화합물 M을 생성하기 위한 2-단계 과정을 개시하며, 여기서 화합물 M은 먼저 메탄올 용매화물로서 제공된 다음 비용매화물된 형태로 전환되어, 단리되었다. 예를 들어, 단락 [0291]에서 '203 공개를 참조한다. 그러나, 특정 이론에 얽매이기를 바라지 않으면서, 이러한 반응 조건은 용매로서 메탄올의 사용을 필요로 하고, 반응은 약 98% 전환에서 정체되고 반응식 2의 화합물 M의 메탄올 용매화물을 생성하여, 불순물을 야기하고 일부 출발 물질을 파괴하였다. 출발 물질을 반응식 2의 화합물 M으로 전환하는 것을 개선하기 위해, '203 공개는 반응식 2의 화합물 M의 메탄올 용매를 단리한 후, 메탄올 용매화물을 추가 반응 조건(예를 들어, MeCN 및 DBU와 함께)에 적용하여 메탄올 용매화물을 반응식 2의 화합물 M의 화합물의 비용매화된 형태로 전환하고, 반응 전환을 99% 초과로 밀어낸다는 것을 개시한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 단계 S-7의 고리화를 수행하고/하거나 후속 결정화 단계를 수행하기 위한 상이한 용매의 사용이 예를 들어, 반응을 단일 과정으로 수행되게 하고 메탄올 용매화물의 단리를 피하여, 이에 의해 생성된 용매화물을 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염의 비용매화된 형태로 전환할 필요성을 제거함으로써, 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염의 원하는 형태의 수율을 개선할 수 있다는 인식을 제공한다.
일부 구현예에서, 단계 S-7은 결정화 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 결정화 단계는 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염의 비용매화된 형태를 제공한다. 일부 구현예에서, 단계 S-7은 결정화를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 용질(예를 들어, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염)의 용해도를 감소시키기 위해 2차 용매(예를 들어, 항용매)를 1차 용매에 첨가하는 것을 수반하는 것으로 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 단계 S-7은 하기 단계를 포함하는 결정화를 포함한다:
(a) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 1차 용매에 제공하여 1차 혼합물를 형성하는 단계;
(b) 2차 용매를 1차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 1을 형성하는 단계;
(c) 임의로 시드 결정(seed crystal)을 2차 혼합물 1에 첨가하는 단계;
(d) 임의로 2차 혼합물 1을 숙성시키는 단계;
(e) 임의로 추가의 2차 용매를 2차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 2를 형성하는 단계;
(f) 임의로 2차 혼합물 2를 교반하는 단계;
(g) 임의로 2차 혼합물 2를 숙성시키는 단계;
(h) 2차 혼합물 2를 여과하는 단계; 및
(i) 임의로 여과된 결정을 세척하고/하거나 진공 하에 건조시키는 단계.
일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (b)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (c)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (d)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (e)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (f)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (g)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (h)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a) 및 (b)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), 및 (h)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), 및 (d)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), (d), 및 (h)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(d)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(d)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(d) 및 (h)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(g)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(h)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(i)를 포함한다.
일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), (h), 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), (d), 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 적어도 단계 (a), (b), (d), (h), 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(d) 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(d), (h), 및 (i)를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 단계 (a)-(g) 및 (i)를 포함한다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (a) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 1차 용매에 제공하여 1차 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 S-7의 조질 생성물(즉, 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염)은 1차 용매(예를 들어, 반응이 수행된 동일한 용매)에 제공된다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염이 반응하여 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 것과 동일한 용매이다.
일부 구현예에서, 1차 용매는 극성 양성자성 용매이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 메탄올이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 DMSO, 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 술폴란, 또는 아니솔이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 DMSO이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 N-메틸피롤리돈(NMP)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 술폴란이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 아니솔이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 4.0 mL/g의 용질 내지 약 8.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 4.0 mL/g 용질 내지 약 8.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 5.0 mL/g 용질 내지 약 8.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 4.0 mL/g 용질 내지 약 6.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 5.0 mL/g 용질 내지 약 6.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 1차 용매는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (b) 2차 용매를 1차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 1을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 극성 용매이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 극성 비양성자성 용매이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 극성 양성자성 용매이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 비극성 용매이다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 아세톤, MeCN, 아세톤, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 또는 t-부탄올), 물, 에틸 아세테이트, THF, 또는 MBTE이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 MeCN이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 3.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 약 1.5 mL/g 용질 내지 약 2.5 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 또는 3.0 mL/g 용질의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 적가된다. 일부 구현예에서, 2차 용매는 상승된 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염이 반응하여 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50℃ 내지 약 85℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 65℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50, 55, 60, 65, 70, 또는 75℃이다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (c) 시드 결정을 2차 혼합물 1에 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-b의 화합물의 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-b의 화합물의 약 0.5 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-b의 화합물의 약 0.5 wt% 내지 약 1.5 wt%의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-b의 화합물의 약 0.9 wt% 내지 약 1.1 wt%의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-b의 화합물의 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5 wt% wt%의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 시드 결정은 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염, (예를 들어, 여기서 R1은 메틸임)이거나 또는 이를 포함한다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (d) 2차 혼합물 1을 숙성시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 약 1 시간 내지 8 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 약 1 시간 내지 4 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 약 1 시간 내지 3 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 약 1.5 시간 내지 2.5 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 또는 4.0 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 1은 상승된 온도에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염이 반응하여 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 2차 용매가 첨가되는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50℃ 내지 약 85℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50, 55, 60, 65, 70, 또는 75℃이다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (e) 추가의 2차 용매를 2차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 2를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 12 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 10 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 8.0 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 2.0 mL/g 용질 내지 약 6.5 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 3.0 mL/g 용질 내지 약 12.0 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 5.0 mL/g 용질 내지 약 12.0 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 2.5 mL/g 용질 내지 약 10 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 5.0 mL/g 용질 내지 약 7.0 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 또는 9.0 mL/g 용질의 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 일정 기간 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1 시간 내지 약 4 시간의 과정 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1 시간 내지 약 3 시간의 과정 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1 시간 내지 약 2 시간의 과정 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 2 시간 내지 약 4 시간의 과정 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 2 시간 내지 약 3 시간의 과정 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 추가의 2차 용매는 약 1, 2, 3, 또는 4 시간의 과정 동안 첨가된다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (f) 2차 혼합물 2를 교반하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 일정 기간 동안 온도에서 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 2 시간 내지 약 4 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 3 시간 내지 약 4 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 2 시간 내지 약 3 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1, 2, 3, 또는 4 시간 동안 교반된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 상승된 온도에서 교반된다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염이 반응하여 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 2차 용매가 첨가되는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염, 1차 용매, 2차 용매, 및 시드 결정을 포함하는 혼합물이 숙성되는 것과 동일한 온도이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50℃ 내지 약 85℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 70℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 60℃ 내지 약 65℃이다. 일부 구현예에서, 상승된 온도는 약 50, 55, 60, 65, 70, 또는 75℃이다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (g) 2차 혼합물 2를 숙성시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 온도로 냉각되고 일정 기간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 0℃ 내지 약 25℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 0℃ 내지 약 20℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 10℃ 내지 약 30℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 20℃ 내지 약 25℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 10, 15, 20, 25, 또는 30℃에서 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 10 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 8 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 1 시간 내지 약 6.5 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 2.5 시간 내지 약 10 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 5 시간 내지 약 10 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 3 시간 내지 약 8 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 5 시간 내지 약 7 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 5.5 시간 내지 약 6.5 시간 동안 숙성된다. 일부 구현예에서, 2차 혼합물 2는 약 4,0, 4,5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 또는 8.0 시간 동안 숙성된다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (h) 2차 혼합물 2를 여과하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 여과는 고체 결정을 제공한다.
일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (i) 여과된 결정을 세척하고/하거나 진공 하에 건조시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 (i) 여과된 결정을 세척하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, S-7의 결정화 단계는 단계 (i) 진공 하에 건조시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 여과된 결정은 예를 들어, 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 2차 용매로 세척된다. 일부 구현예에서, 여과된 결정은 1 내지 3 회 세척된다. 일부 구현예에서, 여과된 결정은 1 회 세척된다. 일부 구현예에서, 여과된 결정은 2 회 세척된다. 일부 구현예에서, 여과된 결정은 3 회 세척된다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 5.0 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 2.0 mL/g 용질 내지 약 5.0 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 2.5 mL/g 용질 내지 약 5.0 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 4.0 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 3.5 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 2.0 mL/g 용질 내지 약 4.0 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 2.5 mL/g 용질 내지 약 3.5 mL/g 용질을 포함한다. 일부 구현예에서, 세척은 2차 용매의 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5 또는 4.0 mL/g 용질을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
여기서 R1은 상기 및 본원에 기재된 바와 같음;
(ii) 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 이에 의해 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
(iii) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 결정화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
여기서 R1은 상기 및 본원에 기재된 바와 같음;
(ii) 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 이에 의해 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
(iii) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 결졍화하되, 여기서 결정화는 하기 단계를 포함하는 것인, 단계:
(a) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 1차 용매에 제공하여 1차 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 2차 용매를 1차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 1을 형성하는 단계;
(c) 임의로 시드 결정을 2차 혼합물 1에 첨가하는 단계;
(d) 임의로 2차 혼합물 1을 숙성시키는 단계;
(e) 임의로 추가의 2차 용매를 2차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 2를 형성하는 단계;
(f) 임의로 2차 혼합물 2를 교반하는 단계;
(g) 임의로 2차 혼합물 2를 숙성시키는 단계;
(h) 2차 혼합물 2를 여과하는 단계; 및
(i) 임의로 여과된 결정을 세척하고/하거나 진공 하에 건조시키는 단계.
예시적인 열거된 구현예
1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
여기서 R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택됨;
(a) 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-4의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르와 접촉시켜 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계:
2. 구현예 1에 있어서, R1이 메틸인, 방법.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, R2가 벤질인, 방법.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-a의 화합물을 형성하기에 적합한 조건이 염기를 포함하는 것인, 방법.
5. 구현예 4에 있어서, 상기 염기가 알콕사이드 염기인, 방법.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
(a) 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-3의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-3-a의 화합물과 접촉시켜 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계:
7. 구현예 6에 있어서, 상기 R2가 벤질, p-메톡시벤질(PMB), 2,4-디메틸벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 및 3,4-디클로로벤질로부터 선택되는 것인, 방법.
8. 구현예 7에 있어서, R2가 벤질인, 방법.
9. 구현예 6 내지 8 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-4의 화합물을 형성하기에 적합한 조건이 전이 금속 촉매를 포함하는 것인, 방법.
10. 구현예 9에 있어서, 상기 전이 금속 촉매이 팔라듐 촉매인, 방법.
11. 구현예 10에 있어서, 상기 화학식 1-4의 화합물을 형성하기에 적합한 조건이 포스핀 리간드를 추가로 포함하는 것인, 방법.
12. 구현예 6 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
(a) 화학식 1-2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르와 접촉시켜 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서:
R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
13. 구현예 12에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-4 지방족인, 방법.
14. 구현예 12 또는 13에 있어서, R3이 n-부틸인, 방법.
15. 구현예 12 내지 14 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 1-3의 화합물을 형성하기에 적합한 조건이 전이 금속 촉매를 포함하는 것인, 방법
16. 구현예 15에 있어서, 상기 전이 금속 촉매가 팔라듐 촉매인, 방법.
17. 구현예 16에 있어서, 상기 화학식 1-3의 화합물을 형성하기에 적합한 조건이 포스핀 리간드를 추가로 포함하는 것인, 방법.
18. 구현예 12 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
(a) 화학식 1-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
; 및
(b) 화학식 1-1의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
19. 구현예 18에 있어서, 상기 브롬화제가 N-브로모숙신이미드, 나트륨 브로메이트/브롬화수소산, 인 트리브로마이드(PBr3), 브로민(I) 클로라이드(BrCl), 알루미늄(III) 브로마이드(예를 들어, AlBr3, Al2Br6, 또는 AlBr3
Figure pct00107
H2O), 및 철(III) 브로마이드 및 브로민(FeBr3/Br2)으로부터 선택되는 것인, 방법.
20. 구현예 19에 있어서, 상기 브롬화제가 N-브로모숙신이미드인, 방법.
21. 구현예 19에 있어서, 상기 브롬화제가 나트륨 브로메이트/브롬화수소산인, 방법.
22. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
101. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
(a) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기이고;
LG1은 적합한 이탈기임;
; 및
(b) 화학식 1-6의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
102. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
(a) 화학식 1-7의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5-a의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계 :
여기서:
R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;
여기서:
PG1은 적합한 질소 보호기임;
; 및
(b) 화학식 1-6의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
103. 구현예 101 또는 102에 있어서, PG1이 Boc인, 방법.
104. 구현예 101 내지 103 중 어느 한 구현예에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 방법.
105. 구현예 101 내지 104 중 어느 한 구현예에 있어서, R2가 벤질인, 방법.
106. 구현예 101 내지 103 중 어느 한 구현예에 있어서, R2가 -SO2R2a인, 방법.
107. 구현예 101 내지 103 중 어느 한 구현예에 있어서, R2가 -SO2(p-톨릴)인, 방법.
108. 구현예 101 내지 107 중 어느 한 구현예에 있어서, R1이 메틸인 방법.
109. 구현예 101 내지 108 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기 위한 반응 조건이 염기를 포함하는 것인, 방법.
110. 구현예 109에 있어서, 상기 염기가 LiOR, NaOR, 또는 KOR이며, 여기서 R이 C1-6 지방족 또는 아릴인, 방법.
111. 구현예 109 또는 110에 있어서, 상기 염기가 LiOtBu인, 방법.
112. 구현예 101 내지 111 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 1-6의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기 위한 반응 조건이 용매를 포함하는 것인, 방법.
113. 구현예 112에 있어서, 상기 용매가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)인, 방법.
114. 구현예 101 내지 113 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기 위한 반응 조건이 산을 포함하는 것인, 방법.
115. 구현예 114에 있어서, 상기 산이 술포네이트 산인, 방법.
116. 구현예 114 또는 115에 있어서, 상기 산이 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산인, 방법.
117. 구현예 101 내지 115 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기 위한 반응 조건이 용매를 포함하는 것인, 방법.
118. 구현예 117에 있어서, 상기 용매가 MeCN인, 방법.
119. 구현예 101 내지 118 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하기 위한 반응 조건이 물을 포함하는 것인, 방법.
120. 구현예 101 내지 119 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물이 메탄술폰산 염으로서 제공되는 것인, 방법.
121. 구현예 101 내지 119 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물이 벤젠술폰산 염으로서 제공되는 것인, 방법.
122. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
(i) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
여기서 R1은 상기 및 본원에 기재된 바와 같음;
(ii) 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 이에 의해 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
(iii) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 결정화하는 단계.
123. 구현예 122에 있어서, 상기 염기가 유기 염기인, 방법.
124. 구현예 122 또는 123에 있어서, 상기 염기가 DBU인, 방법.
125. 구현예 122 내지 124 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 제공하기 위한 반응 조건이 용매를 포함하는 것인, 방법.
126. 구현예 125에 있어서, 상기 용매가 DMSO, 디메틸아세트아미드(DMAc), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 술폴란, 또는 아니솔인, 방법.
127. 구현예 125에 있어서, 상기 용매가 DMSO인, 방법.
128. 구현예 122 내지 127 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 제공하기 위한 반응 조건이 약 600 ppm 미만의 O2 가스를 포함하는 것인, 방법.
129. 구현예 122 내지 128 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (a) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 1차 용매에 제공하여 1차 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
130. 구현예 129에 있어서, 상기 1차 용매가 DMSO인, 방법.
131. 구현예 129 또는 130에 있어서, 상기 1차 용매가 약 4.0 mL/g 용질 내지 약 8.0 mL/g 용질의 양으로 존재하는 것인, 방법
132. 구현예 129 내지 131 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 1차 용매가 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0 mL/g 용질의 양으로 존재하는 것인, 방법.
133. 구현예 129 내지 132 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (b) 2차 용매를 1차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 1을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
134. 구현예 133에 있어서, 상기 2차 용매가 MeCN인, 방법.
135. 구현예 133 또는 134에 있어서, 상기 2차 용매의 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 3.0 mL/g 용질을 첨가하는 것인, 방법.
136. 구현예 133 내지 135 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 2차 용매를 적가하는 것인, 방법.
137. 구현예 133 내지 136 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 2차 용매를 상승된 온도에서 첨가하는 것인, 방법.
138. 구현예 137에 있어서, 상기 상승된 온도가 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
139. 구현예 133 내지 138 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (c) 시드 결정을 2차 혼합물 1에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
140. 구현예 139에 있어서, 상기 시드 결정을 화학식 I-b의 화합물의 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 첨가하는 것인, 방법.
141. 구현예 139 또는 140에 있어서, 상기 시드 결정을 화학식 I-b의 화합물의 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5 wt%의 양으로 첨가하는 것인, 방법.
142. 구현예 139 내지 141 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시드 결정이 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염인, 방법.
143. 구현예 139 내지 142 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 시드 결정이 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염이며, 여기서 R1이 메틸인, 방법.
144. 구현예 133 내지 143 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (d) 2차 혼합물 1을 숙성시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
145. 구현예 145에 있어서, 상기 2차 혼합물 1을 약 1 시간 내지 4 시간 동안 숙성시키는 것인, 방법.
146. 구현예 144 또는 145에 있어서, 상기 2차 혼합물 1을 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 또는 4.0 시간 동안 숙성시키는 것인, 방법.
147. 구현예 144 내지 146 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 2차 혼합물 1을 상승된 온도에서 숙성시키는 것인, 방법.
148. 구현예 147에 있어서, 상기 상승된 온도가 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
149. 구현예 133 내지 148 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (e) 추가의 2차 용매를 2차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 2를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
150. 구현예 149에 있어서, 상기 2차 용매의 약 1.0 mL/g 용질 내지 약 12.0 mL/g 용질을 첨가하는 것인, 방법.
151. 구현예 149 또는 150에 있어서, 상기 2차 용매의 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 또는 9.0 mL/g 용질을 첨가하는 것인, 방법.
152. 구현예 149 내지 151 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 추가의 2차 용매를 약 1 내지 3 시간의 과정 동안 첨가하는 것인, 방법.
153. 구현예 149 내지 152 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (f) 2차 혼합물 2를 교반하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
154. 구현예 153에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 교반하는 것인, 방법.
155. 구현예 153 또는 154에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 상승된 온도에서 교반하는 것인, 방법.
156. 구현예 155에 있어서, 상기 상승된 온도가 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
157. 구현예 149 내지 156 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (g) 2차 혼합물 2를 숙성시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
158. 구현예 157에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 약 0℃ 내지 약 30℃에서 숙성시키는 것인, 방법.
159. 구현예 157 또는 158에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 약 10, 15, 20, 25, 또는 30℃에서 숙성시키는 것인, 방법.
160. 구현예 157 내지 159 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 약 1 시간 내지 약 10 시간 동안 숙성시키는 것인, 방법.
161. 구현예 157 내지 160 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 2차 혼합물 2를 약 4,0, 4,5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 또는 8.0 시간 동안 숙성시키는 것인, 방법.
162. 구현예 133 내지 161 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정화가 (h) 2차 혼합물 2를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
163. 구현예 162에 있어서, 상기 결정화가 (i) 여과된 결정을 세척하고 진공 하에 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
164. 구현예 163에 있어서, 상기 여과된 결정을 2차 용매로 세척하는 것인, 방법.
165. 구현예 163에 있어서, 상기 2차 용매가 MeCN인, 방법.
166. 구현예 163 내지 165 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 여과된 결정을 2 회 세척하는 것인, 방법.
167. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이고;
PG1은 적합한 질소 보호기이다.
168. 구현예 167에 있어서, R2가 벤질인, 화합물.
169. 구현예 167에 있어서, R2가 -SO2(p-톨릴)인, 화합물.
170. 구현예 167 내지 169 중 어느 한 구현예에 있어서, R1이 메틸인, 화합물.
171. 구현예 167 내지 170 중 어느 한 구현예에 있어서, PG1이 Boc인, 화합물.
172. 구현예 167에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
실시예
실시예 1. 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(1-2)의 합성.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-아미노2-플루오로벤조니트릴(1-1)(20.0 g, 147 mmol), 이어서 아세토니트릴(80 mL, 1530 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 유지하고, N-브로모숙신이미드(26 g, 144.619 mmol)를 일부로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. 30 분 후, 80 mL 물을 약 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 채웠다. 반응 혼합물을 여과하고 30 mL(1.5vol)의 3:1 물:ACN 용매 혼합물로 세척하여 갈색 케이크를 수득하였다. 고체를 수집하고 50℃에서 진공 하에 건조시켜 25 g의 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(1-2)을 갈색 고체로서 수득하였다(79% 수율).
실시예 2. 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(1-2)의 합성.
2L 둥근 바닥 플라스크에 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴(1-1)(50 g, 356.3 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴(500 mL, 10.0 mL/g) 및 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. 나트륨 브로메이트(18.82 g, 0.35 eq.) 및 물(100 mL)을 첨가하고 반응물을 5 분 동안 교반하였다. 물 중 브롬화수소산(48%, 42 mL, 1.050 eq.)을 첨가 깔때기를 통해 5 분 동안 첨가하였다. 약간의 발열이 관찰되었다. 반응물을 약 30 분 동안 교반시켰다. 생성물은 큰 침상 결정으로 침전되었다. 나트륨 티오술페이트 오수화물의 수용액(17.68 g, 400 mL 물 중 0.2 eq.)을 첨가 깔때기를 통해 약 20 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반시키고, 이후에 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 2:1 아세토니트릴:물(2 x 100mL)로 세척한 다음 탈이온수(2 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 50.2 g의 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴을 회색 고체로서 수득하였다(65.5% 수율).
실시예 3. 6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-카르보니트릴(1-3)의 합성.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(1-2)(12.0 g, 55.0 mmol) 및 N2로 미리 살포된 톨루엔(96 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 20 분 동안 N2로 살포한 다음, Pd(OAc)2(376 mg, 1.675 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(764 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 10 분 동안 N2로 다시 살포한 다음, 부틸 아크릴레이트(16 mL; 112 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11.7 mL, 66.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 5 분 동안 N2로 살포한 다음 105℃로 21 시간 동안 가열하였다. 반응물을 80℃로 냉각시키고 이소프로판올(35 mL) 중 HCl(5.5 M)을 한 부분으로 첨가하고 반응물을 밤새(~21 시간) 75-80℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3(~90 mL, 7.5 부피)을 약 5 분에 걸쳐 80℃에서 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 반응물을 적어도 10 분 동안 60℃에서 교반시킨 다음, 20℃로 냉각시키고 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고 2 부피(24 mL)의 1:1 이소프로판올:물로 세척하였다. 고체를 수집하고 50℃에서 밤새 진공 하에 건조시켜 7.3 g의 6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-카르보니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다(70% 수율).
실시예 4. 6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-카르보니트릴(1-3)의 합성.
공기 응축기 및 온도 프로브가 있는 100 mL 이지 맥스(easy max) 반응기에 질소를 쏟았다. 반응기에 3-아미노-2-브로모-6-플루오로벤조니트릴(5.0 g, 23.25 mmol, 1 당량, 1 x Wt)을 채운 후 탈기된 톨루엔(40 mL, 8 x Vol, 6.94 x Wt)을 채웠다. 암갈색 현탁액을 질소 하에 300 RPM에서 교반하였다. 반응기에 N-부틸 아크릴레이트(3.5 mL, 24.42 mmol, 1.05 eq, 0.7 x Vol, 0.63 x Wt)를 채운 후 N,N,-디이소프로필에틸아민(4.9 mL, 28.16 mmol, 1.2 eq, 0.98 x Vol, 0.73 x Wt)을 채웠다. 그런 다음 교반 현탁액을 질소로 15 분 동안 살포하였다. 그런 다음 Pd(암포스)Cl2를 반응기에 채웠다(0.49 g, 0.692 mmol, 0.03 eq, 0.1 x Wt). 반응물을 질소로 15 분 동안 살포하였다. 반응물은 암갈색 현탁액이었다. 반응물을 105℃로 가열하였다. 그 온도에서 반응물은 암갈색/흑색 용액이었다. 2 시간 후, 갈색 침전물이 형성되기 시작하였고 반응물은 현탁액이었다. 500 μL 샘플을 취하고 ACN으로 40 ml로 희석하였다. UPLC 분석은 고리화된 생성물 : Heck 생성물의 비율이 75 : 25였음을 보여주었다. 반응물을 추가 14 시간 동안 가열하고 동일한 샘플링 절차에 따라 다시 분석하였다. UPLC 분석은 고리화된 생성물 : Heck 생성물의 비율이 91 : 9였음을 보여주었다. 반응물은 연갈색 현탁액이었다. 반응물을 22℃로 냉각시키고 반응물을 40 mL의 ACN(8 x Vol, 6.3 x Wt)으로 채웠다. 반응물을 80℃로 1 시간 동안 가열한 다음 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 일회용 깔때기를 통해 여과하고 반응기 및 케이크를 톨루엔( 10 mL, 2 x Vol 1.7 x Wt)으로 세척하고 건조 상태로 당겼다. 케이크를 진공 오븐에서 40℃로 2 시간 동안 건조시켰다.
3.14 g의 6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-카르보니트릴을 연갈색 분말로서 단리하였다(71.7 % 단리된 수율; 4.38g 이론적 수율), LCAP: 99.79 %. 1H QNMR: 88% wt 순도, 보정 수율: 2.76 g, 63.1 %.
실시예 5. 2-(벤질옥시)-6-플루오로퀴놀린-5-카르보니트릴의 합성.
100 mL 반응기에 6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-카르보니트릴(5 g, 1.0 eq.), K2CO3(3.89 g, 1.1 eq.), NaOTf(0.45 g, 0.1 eq.), 및 톨루엔(25 mL, 5 부피), 및 벤질 브로마이드(6.56 g, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 N2로 3 회 살포하였다. Pd(OAc)2(287 mg, 0.05 eq.) 및 SPhos(589 mg, 0.055 eq.)를 첨가한 후, 5 부피(25 mL)의 톨루엔을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 추가 5 회 동안 다시 살포하였다. 그런 다음 반응물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 75℃로 냉각시키고 고체를 여과하고 뜨거운 톨루엔(75℃에서 3 x 5)으로 세척하였다. 여과액을 약 25 mL(5 부피)로 농축하고, 0℃로 냉각시키고, 약 30 분 동안 숙성시켰다. 침전물을 여과하고 3 x 10 mL 차가운 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 5.87 g의 2-(벤질옥시)-6-플루오로퀴놀린-5-카르보니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다(76.8% 수율).
실시예 6. 메틸 1-아미노-7-(벤질옥시)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트의 합성.
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질옥시)-6-플루오로퀴놀린-5-카르보니트릴(5.0 g, 16.8 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 mL, 10 mL/g)을 채우고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 메틸 티오글리콜레이트(2.67 g, 25.1 mmol, 1.5 eq.)를 첨가한 후 메탄올(4.71 g, 4.98 mL, 21.8 mmol, 1.3 eq.) 중 나트륨 메톡사이드(25 mass%)를 첨가하였다. 약간의 발열이 관찰되었고, 반응물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반시켰다. 탈이온수(0.5 부피; 약 0.25 mL)를 첨가하고 반응물을 약 30 분 동안 숙성시켰다. 또 다른 0.5 부피의 탈이온수를 첨가하고 반응물을 추가 30 분 동안 교반시켰다. 슬러리가 형성되었고, 또 다른 6 부피의 물(30 mL)을 약 20 분 동안 첨가하고, 슬러리를 추가 30 분 동안 숙성시켰다. 침전물을 여과하고 2:1 물/THF(4 x 20 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 5.50 g의 메틸 1-아미노-7-(벤질옥시)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다(87.7% 수율).
실시예 7. 메틸 ( R )-1-((2-아미노프로필)아미노)-7-하이드록시티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트 메탄술포네이트의 합성.
5-시아노-6-플루오로퀴놀린-2-일 4-메틸벤젠술포네이트. THF(100 mL) 중 6-플루오로-2-옥소-1H-퀴놀린-5-카르보니트릴(5.00 g, 26.6 mmol, 1.0 당량)의 슬러리에 4-디메틸아미노피리딘(0.117 g, 0.035 당량, 0.930 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 그런 다음 p-톨루엔술포닐 클로라이드(6.01 g, 1.15 당량, 30.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(4.81 mL, 1.3 당량, 34.5 mmol)을 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 모니터링된 바와 같이, 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 55℃로 가열하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 반응기를 THF(7.5 mL x2)로 헹구고, 헹굼액을 세척된 케이크에 적용하였다. 생성된 여과액을 합하고 진공 하에 35-50℃에서 ~35 mL로 농축하였다. 헵탄(60 mL)을 첨가하였다. 배치를 30-50℃에서 ~75 mL로 농축한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과 전에 1 시간 동안 혼합하였다. 필터 케이크를 THF 및 헵탄의 혼합물(1/4, v/v, 15 mL x2)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 항량으로 건조시켜, 8.10 g의 5-시아노-6-플루오로퀴놀린-2-일 4-메틸벤젠술포네이트를 89% 수율의 옅은 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.4, 5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ 162.9 (d, J=264 Hz, 1C), 156.0 (d, J=3.0 Hz), 145.8, 142.4, 137.5(d, J=5.8 Hz), 136.3(d, J=9.5 Hz), 133.4, 129.7, 128.9, 126.6 (d, J=3.0 Hz), 120.0 (d, J=24.2 Hz), 117.4, 111.7, 96.5 (d, J=16.9 Hz), 21.7. LCMS m/z (M+H)+: 343.
메틸 1-아미노-7-(토실옥시)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트. THF(100 mL) 중 5-시아노-6-플루오로퀴놀린-2-일 4-메틸벤젠술포네이트(5.00 g, 13.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메틸티오글리콜레이트(1.36 mL, 1.10 당량, 15.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음 THF 중 나트륨 t-펜톡사이드(1.70 mL, 1.4 당량, 19.3 mmol, 2.50 mol/L)를 15℃ 미만에서 5-10 분 동안 첨가하였다. 출발 물질이 소비된 후, 톨루엔(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 10% aqs K2HPO4 용액(50 mL)을 첨가하였다. 그런 다음 배치를 20℃로 가온시키고 상 분할 전에 5 분 동안 혼합하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 10% aqs K2HPO4 용액(50 mL)으로 다시 세척하고, 진공 하에 35℃에서 ~50 mL로 농축하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 톨루엔(25 mL)을 5 분 동안 첨가하였다. 배치를 여과 전에 1 시간 동안 혼합하였다. 반응기를 THF/톨루엔의 혼합물(1:9 v/v, 10 mL)로 헹구고, 헹굼액을 케이크 세척에 적용하였다. 케이크를 THF 및 톨루엔의 혼합물(1:9 v/v, 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 항량으로 건조시켜, 4.90 g의 메틸 1-아미노-7-(토실옥시)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트를 82% 수율의 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.05 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 165.5, 154.0, 151.2, 145.4, 145.4, 139.5, 133.9, 133.8, 129.6, 128.9, 128.6, 125.6, 124.7, 124.0, 114.0, 103.9, 51.8, 21.7. LCMS m/z (M+H)+: 429.
메틸 (R)-1-((2-아미노프로필)아미노)-7-하이드록시티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트 메탄술페이트. NMP(8 mL) 중 메틸 1-아미노-7-(토실옥시)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트(2.00 g, 4.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-MeTHF(8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음 Tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(1.22 g, 1.10 당량, 5.13 mmol)를 첨가하고 즉시 THF 중 리튬 t-부톡사이드(2.55 mL, 1.20 당량, 5.60 mmol, 2.20 mol/L)를 5℃ 미만에서 첨가하였다. 출발 물질이 소비된 후, 아세트산(0.334 mL, 1.25 당량, 5.83 mmol)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 생성된 반응 혼합물을 2-MeTHF(20 mL)로 희석하고 20℃로 가온시켰다. 그런 다음 배치를 aqs. 5% NaH2PO4 용액(20 mL), 물(20 mL), 및 마지막으로 aqs. 5% NaH2PO4 용액(20mL)으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 농축하고, MeCN으로 용매 교환하였다. 배치 부피를 ~25 mL로 조정하고, 메탄술폰산(0.92 mL, 3 당량, 14.0 mmol)을 첨가한 후 물(1.26 mL, 15 당량, 70.0 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 배치를 65℃에서 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과 전에 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 필터 케이크를 MeCN(5 mL x2)으로 세척하고 진공 하에 35℃에서 항량으로 건조시켜, 1.20 g의 생성물을 60% 수율의 주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 8.67 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.1, 161.2, 151.0, 138.1, 135.6, 133.8, 128.1, 125.8, 125.5, 122.0, 117.7, 114.5, 114.3, 52.4, 52.2, 46.8, 16.4. LCMS m/z (M+H)+: 332.
실시예 8: ( R )-3-하이드록시-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온의 합성.
오버헤드 교반이 장착된 250 mL Chemglass 반응기에 메틸 (R)-1-((2-아미노프로필)아미노)-7-하이드록시티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카르복실레이트 벤젠술포네이트(15.0 g, 제한 시약)를 채웠다. 반응기에 DMSO(100mL, 5.0 mL/g)를 채우고, 이를 질소로 탈기하였다. 반응 용기를 <600 ppm O2까지 질소로 불활성화시키고, 이를 Teledyne O2 모니터 시스템에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, DBU(4.6mL, 1.0 당량)를 1 시간 이상 동안 적가로 채웠다. 이후에, DBU(23mL, 5.0 당량)를 10 분 동안 채우고, 이어서 DMSO(7.5mL, 0.50 mL/g)를 채웠다. 출발 물질이 HPLC 분석에 의해 소비될 때까지 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 숙성시켰다. 이어서, ACN(30mL, 2.0 mL/g)을 60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 (R)-3-하이드록시-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(0.150 g, 0.010 당량)과 함께 시딩하고 60℃에서 2 시간 동안 숙성시켰다. 추가의 ACN(90mL, 6.0 mL/g)을 2 시간 동안 슬러리에 채웠다. 슬러리를 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 6 시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고 ACN(45mL, 3.0 mL/g)으로 2 회 세척하였다. 습윤 케이크를 수집하고 항량에 도달할 때까지 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 7.8 g(85% 수율)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 모든 스펙트럼 데이터는 문헌, 예를 들어, WO 2016/044463을 따른다.

Claims (19)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:

    여기서 R1 및 R2 각각은 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택됨;
    (a) 화학식 1-4의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:

    ; 및
    (b) 화학식 1-4의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-4-a의 메르캅토아세테이트 에스테르와 접촉시켜,

    화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 벤질 또는 토실인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
    (a) 화학식 1-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:

    ; 및
    (b) 화학식 1-3의 화합물을 적합한 조건 하에 화학식 1-3-a의 화합물과 접촉시켜,

    화학식 1-4의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계.
  5. 제4항에 있어서, R2가 벤질 또는 토실인, 방법.
  6. 제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
    (a) 화학식 1-2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:

    ; 및
    (b) 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 화학식 1-2-a의 아크릴레이트 에스테르와 접촉시켜,

    화학식 1-3의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    여기서:
    R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족임.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
    (a) 화학식 1-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:

    ; 및
    (b) 화학식 1-1의 화합물, 또는 이의 염을 적합한 조건 하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 1-2의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
  8. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:

    여기서:
    R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
    (a) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:

    여기서:
    R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
    R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;

    여기서:
    PG1은 적합한 질소 보호기이고;
    LG1은 적합한 이탈기임;

    ; 및
    (b) 화학식 1-6의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
  9. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:

    여기서:
    R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족임;
    (a) 화학식 1-7의 화합물 또는 이의 염을 적합한 반응 조건 하에 화학식 1-5-a의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1-6의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계:

    여기서:
    R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
    R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴임;

    여기서:
    PG1은 적합한 질소 보호기임;

    ; 및
    (b) 화학식 1-6의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, PG1이 Boc인, 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 토실인, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I-b의 화합물이 메탄술폰산 염 또는 벤젠술폰산 염으로서 제공되는 것인, 방법.
  14. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:

    (i) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:

    여기서 R1은 상기 및 본원에 기재된 바와 같음;
    (ii) 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 염을 염기와 반응시켜 이에 의해 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
    (iii) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 결정화하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 결정화가 하기 단계를 포함하는 것인, 방법:
    (a) 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 염을 1차 용매에 제공하여 1차 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 2차 용매를 1차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 1을 형성하는 단계;
    (c) 임의로 시드 결정을 2차 혼합물 1에 첨가하는 단계;
    (d) 임의로 2차 혼합물 1을 숙성시키는 단계;
    (e) 임의로 추가의 2차 용매를 2차 혼합물에 첨가하여 2차 혼합물 2를 형성하는 단계;
    (f) 임의로 2차 혼합물 2를 교반하는 단계; 및
    (g) 임의로 2차 혼합물 2를 숙성시키는 단계.
  16. 제15항에 있어서, 상기 1차 용매가 DMSO이고 2차 용매가 MeCN인, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화가 하기 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법:
    (h) 2차 혼합물 2를 여과하는 단계; 및
    (i) 임의로 여과된 결정을 세척하고 진공 하에 건조시키는 단계.
  18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:

    여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 -SO2R2a이고;
    R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 아릴이고;
    PG1은 적합한 질소 보호기임.
  19. 제18항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
    .
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