CN110678471B - Mk2抑制剂及其合成和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备MK2抑制剂及其相关中间体的方法。

Description

MK2抑制剂及其合成和中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年03月16日提交的美国临时专利申请号62/472,024的优先权，其全部内容通过引用在此并入。
发明领域
本发明涉及用作MK2激酶抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在治疗各种病症中使用所述组合物的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，新治疗剂的寻找得到了极大的帮助。已被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成了结构相关酶的一个大家族，这些酶负责控制细胞内的各种信号转导过程。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是由共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶均含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分为不同家族。
丝裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶2(MAPKAP K2或MK2)介导多个p38 MAPK依赖性细胞应答。MK2是产生诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNγ)的细胞因子的重要细胞内调节剂，这些细胞因子参与很多急性和慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎和炎性肠病。MK2驻留在未受刺激细胞的核中，并且在刺激后，其易位至胞质，磷酸化并激活结节蛋白(tuberin)和HSP27。MK2还参与心力衰竭、脑缺血损伤、调节应激能力和产生TNF-α。(参见Deak等，EMBO.17:4426-4441(1998)；Shi等，Biol.Chem.383:1519-1536(2002)；Staklatvala.,Curr.Opin.Pharmacol.4:372-377(2004)和Shiroto等，J.Mol.Cardiol.38:93-97(2005))。
很多疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏症和与激素相关疾病。因此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
如在本文中所述的，在一些实施方式中，本发明提供了制备用作蛋白激酶抑制剂的化合物的方法。此类化合物包括化合物I或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002273265760000021
本发明还提供了可用于制备此类化合物的合成中间体。
化合物I的合成描述于在2016年03月24日公开的WO 2016/044463(“’463申请”)的实施例82中。如下述路线1所述的合成由12个化学转化步骤构成，最长线性顺序的总收率为约1.8％。
路线1:
Figure BDA0002273265760000022
路线1中描述的合成包括五步的保护/氧化/重排/去保护/水解的顺序，以便在四环上引入羟基(G至M)。因此，在一些实施方式中，本发明还涵盖了这样的认识，即可以对化合物I的合成进行简化，以减少线性步骤的数量并增加总收率。在一些此类实施方式中，本发明提供了化合物I的合成，其中将氧化/重排顺序移到合成的更早阶段。在本文的以下内容中对这种合成进行了详细描述。
在一些实施方式中，根据如下所示的路线2制备化合物I或其药学上可接受的盐：
路线2：
Figure BDA0002273265760000031
其中R1、R'、PG1、LG1、LG2和LG3的每一个如下文以及本文所述的类和亚类中所定义。
在一些实施方式中，根据如下所示的路线2-a制备化合物I或其药学上可接受的盐：
路线2-a：
Figure BDA0002273265760000041
其中R1、R'、PG1、PG1a、LG1、LG2和LG3的每一个如下文以及本文所述的类和亚类中所定义。
应当意识到本文所述的化合物(例如，路线2或路线2-a中的化合物)可以是盐的形式。例如，路线2或路线2-a中包含碱性氮原子的化合物可以与适宜的酸成盐。例如，NH2基团可以表示为NH3 +并且可以与适宜的带负电的抗衡离子结合。替代地和/或附加地，应当意识到在路线2或路线2-a的化合物中的某些-OH基团可以与适宜的碱成盐。例如，OH基团可以表示为O-并且与适宜的带正电的抗衡离子结合。适宜的抗衡离子是本领域熟知的，例如通常参见March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March，第5版，John Wiley&Sons,2001。盐的所有形式和类型均涵盖在本发明范围内。
路线2或路线2-a的步骤S-1
在步骤S-1中，将市售的式1-1所示的化合物氰化，然后将硝基还原为式1-2所示的化合物对应的胺。
在一些实施方式中，在步骤S-1中，在“一锅”反应中制备式1-2所示的化合物，此类“一锅”反应包括将式1-1所示的化合物氰化，然后原位还原硝基，从而提供式1-2所示的化合物。
在一些实施方式中，在步骤S-1中，通过两步法制备式1-2所示的化合物，包括：
(a)使式1-1所示的化合物与氰化剂接触以提供式1-1a所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000051
和
(b)使式1-1a所示的化合物与适宜的还原剂接触，以提供式1-2所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，在步骤S-1的步骤(a)中，使式1-1所示的化合物与氰化剂接触。在一些实施方式中，氰化剂是腈酯。在一些实施方式中，氰化剂是氰乙酸乙酯。在一些实施方式中，氰化剂是氰乙酸甲酯。
在一些实施方式中，在步骤S-1的步骤(b)中，使式1-1所示的化合物与还原剂接触。适宜的还原剂是本领域公知的，包括氢化物、铁(Fe)等。示例性的其他此类还原剂是本领域公知的，例如参见Comprehensive Organic Transformations,R.C.第2版，JohnWiley&Sons,1999，第823-927页。
在一些实施方式中，将步骤S-1的步骤(a)的粗产品引入步骤S-1的步骤(b)中，无需进行进一步处理或纯化。例如，在一些实施方式中，将还原剂直接加入步骤S-1的步骤(a)所得到的混合物中。在一些实施方式中，步骤S-1的步骤(b)包括向所述混合物中加入还原剂。在一些实施方式中，以足以保持一定温度的速率加入还原剂。在一些实施方式中，反应温度保持为室温。在一些实施方式中，反应温度保持在约20℃至约25℃之间。在一些实施方式中，反应温度保持在约0℃至约50℃之间。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-2所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000052
所述方法包括使式1-1所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000061
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-2所示的化合物或其盐。
在步骤S-1的一些实施方式中，使式1-1所示的化合物与氰化剂接触。在一些实施方式中，氰化剂是腈酯。在一些实施方式中，氰酯是氰乙酸乙酯或氰乙酸甲酯。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下，使式1-1所示的化合物与氰化剂接触。在一些实施方式中，所述碱是有机碱。在一些实施方式中，所述碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些实施方式中，步骤S-1是在存在溶剂的条件下进行的。在一些实施方式中，溶剂包括有机溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些此类实施方式中，溶剂包括DMSO。在一些实施方式中，溶剂还包括水。
在一些实施方式中，步骤S-1包括加热碱(例如，DBN)和溶剂(例如，DMSO)的混合物至升高的温度的初始步骤。在一些实施方式中，升高的温度是约30℃至约60℃。在一些实施方式中，升高的温度是约40℃至约45℃。在一些实施方式中，一旦加热反应至升高的温度，则加入氰化剂(例如，氰乙酸乙酯)。在一些实施方式中，以足以维持反应温度的速率加入氰化剂(例如，氰乙酸乙酯)。
在一些实施方式中，在将氰化剂(例如，氰乙酸乙酯)加入所述混合物中后，冷却混合物至较低的温度。在一些实施方式中，较低的温度是室温。在一些实施方式中，较低的温度是约20℃至约25℃。
在一些实施方式中，将反应保持在较低的温度下约8小时至约24小时。在一些实施方式中，将反应保持在较低的温度下约12小时至约20小时。在一些实施方式中，将反应保持在较低的温度下约16小时。
在步骤S-1的一些实施方式中，将酸(例如，HCl)直接加入所得到的化合物1-1与氰化剂的混合物中。在一些实施方式中，步骤S-1包括将酸(例如，HCl)加入所述混合物。在一些实施方式中，以足以维持温度的速率加入酸(例如，HCl)。在一些实施方式中，温度维持在室温。在一些实施方式中，温度维持在约20℃至约25℃之间。在一些实施方式中，温度维持在约0℃至约50℃之间。
在一些实施方式中，一旦加入酸(例如，HCl)，则加热反应混合物至升高的温度。在一些实施方式中，升高的温度是约80℃至约90℃。在一些实施方式中，升高的温度是将反应加热至回流的温度。
在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约2小时至约8小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约2小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约3小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约4小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约5小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约6小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约7小时。在一些实施方式中，将反应保持在升高的温度约8小时。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-2所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000071
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-1所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000072
和(b)使式1-1所示的化合物或其盐与氰化剂和酸反应，
从而提供式1-2所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-2
在步骤S-2中，使式1-2所示化合物的胺基转化为离去基团LG1。
如在本文中所定义的，“容易发生亲核取代”的适宜的“离去基团”是易于被期待加入的亲核化学实体替代的化学基团。适宜的离去基团是本领域熟知的，例如通常参见March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March，第5版，John Wiley&Sons,2001。此类离去基团包括但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的烯基磺酰氧基、任选取代的芳基磺酰氧基、膦酸酯、亚砜、砜和重氮部分。对于上述“任选取代的”部分，这些部分可以任选地被C1–4脂肪族基团、氟代C1–4脂肪族基团、卤素或硝基取代。适宜的离去基团的实例包括氯基、碘基、溴基、氟基、亚砜、砜、甲磺酰氧基(mesyloxy)、甲苯磺酰氧基(tosyloxy)、三氟磺酰氧基(triflyloxy)、苯磺酰氧基、硝基-苯基磺酰氧基(nosyloxy)和溴-苯基磺酰氧基(brosyloxy)。
在一些实施方式中，离去基团是–OSO2R，其中R是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。
如上述一般的定义，R是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，R是氢。在一些实施方式中，R是任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，R是任选取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，R是甲基。在一些实施方式中，R是任选取代的芳基。在一些实施方式中，芳基具有5-14个芳香环原子。在一些实施方式中，R是任选取代的苯基。在一些实施方式中，R是苯基。在一些实施方式中，R是甲苯基。在一些实施方式中，R是对甲苯基(p-tolyl)。
在一些实施方式中，离去基团是–OSO2R，其中R是任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，离去基团是–OSO2R，其中R是任选取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，离去基团是–OSO2R，其中R是甲基。在一些实施方式中，离去基团是-OSO2R，其中R是任选取代的芳基。在一些实施方式中，离去基团是-OSO2R，其中R是任选取代的苯基。在一些实施方式中，离去基团是–OSO2Ph。在一些实施方式中，离去基团是–OSO2(对甲苯基)。在一些实施方式中，离去基团是甲磺酰氧基。在一些实施方式中，离去基团是甲苯磺酰氧基。在一些实施方式中，离去基团是三氟磺酰氧基。在一些实施方式中，离去基团是硝基-苯基磺酰氧基。在一些实施方式中，离去基团是溴-苯基磺酰氧基。
在式1-3的一些实施方式中，LG1是卤素。在一些实施方式中，LG1是氯。在一些实施方式中，LG1是溴。
在一些实施方式中，在存在安装离去基团LG1的试剂的条件下，进行步骤S-2。此类试剂是本领域熟知的，例如通常参见March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March，第5版，John Wiley&Sons,2001。
在一些实施方式中，在步骤S-2中，在“一锅”反应中制备式1-3所示的化合物，此类“一锅”反应包括在原位形成式1-2a所示的重氮化物中间体：
Figure BDA0002273265760000091
其中X”是抗衡离子。
在一些实施方式中，在步骤S-2中，使用两步法制备式1-3所示的化合物，所述方法包括：
(a)形成式1-2a所示的重氮化合物中间体：
Figure BDA0002273265760000092
其中X”是抗衡离子；和
(b)使式1-2a所示的重氮化物中间体与适宜的安装离去基团LG1的试剂接触，其中LG1是卤素，
从而提供式1-3所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，适宜的安装离去基团LG1的试剂是溴化物源，例如CuBr2。
在步骤S-2的一些实施方式中，重氮化物中间体1-2a与溴化物源反应。在一些此类实施方式中，溴化物源是CuBr2。
在一些实施方式中，由式1-2所示的化合物在原位形成式1-3所示的化合物，其方法包括在存在亚硝酸盐化合物的条件下使式1-2所示的化合物与溴化物源(例如，CuBr2)接触。在一些实施方式中，亚硝酸盐化合物是亚硝酸钠。在一些实施方式中，亚硝酸盐化合物是亚硝酸钾。在一些实施方式中，亚硝酸盐化合物是具有式RONO的化合物，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，亚硝酸盐化合物亚硝酸叔丁酯。
在一些实施方式中，步骤S-2在存在溶剂的条件下进行。在一些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括MeCN。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂还包括水。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合物。在一些实施方式中，溶剂包括MeCN和水的混合物。
在一些实施方式中，步骤S-2包括加热式1-2所示的化合物、溴化物源(例如，CuBr2)和溶剂(例如，MeCN-水)的混合物至升高的温度。在一些实施方式中，升高的温度是约25℃至约45℃。在一些实施方式中，升高的温度是约30℃至约35℃。在一些实施方式中，将混合物保持在升高的温度约15分钟至约120分钟。在一些实施方式中，将混合物保持在升高的温度约30分钟至约60分钟。
在一些实施方式中，将亚硝酸盐化合物(例如，亚硝酸叔丁酯)加入式1-2所示的化合物和溴化物源的混合物中。在一些实施方式中，在约60分钟期间内加入亚硝酸盐化合物(例如，亚硝酸叔丁酯)。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约2小时至约48小时。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约12小时至约24小时。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约20小时。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-3所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000101
其中：
LG1是适宜的离去基团；
所述方法包括使式1-2所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000102
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-3所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，反应条件包括亚硝酸盐化合物。在一些此类实施方式中，亚硝酸盐化合物是亚硝酸叔丁酯。
在一些实施方式中，反应条件还包括溴化物源。在一些此类实施方式中，溴化物源是CuBr2。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-3所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000111
其中：
LG1是适宜的离去基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-2所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000112
和(b)将式1-2所示的化合物或其盐与溴化物源和亚硝酸盐化合物接触，
从而提供式1-3所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-3
在步骤S-3中，使式1-3所示的化合物氧化以形成式1-4所示的N-氧化物。
在一些实施方式中，在存在过氧化试剂的条件下进行步骤S-3。在一些实施方式中，过氧化试剂是过氧化氢。在一些实施方式中，过氧化试剂是高酸。在一些实施方式中，高酸含有酸性-OOH基团。在一些实施方式中，高酸具有式ROOH，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，高酸是过氧乙酸。在一些实施方式中，高酸是过苯甲酸。在一些实施方式中，高酸是取代的过苯甲酸。在一些实施方式中，高酸是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行步骤S-3。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂是二氯甲烷。
在一些实施方式中，步骤S-3包括使过氧化试剂(例如，mCPBA)与溶剂(例如，二氯甲烷)结合。在一些实施方式中，反应在室温下进行搅拌。在一些实施方式中，反应在约20℃至约25℃之间进行搅拌。在一些实施方式中，反应进行搅拌约24小时。
在一些实施方式中，在步骤S-3中，通过下述方法制备式1-4所示的化合物，所述方法包括：
使式1-3所示的化合物或其盐与氧化剂接触：
Figure BDA0002273265760000121
其中：
LG1是适宜的离去基团；
从而提供式1-4所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-4所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000122
其中：
LG1是适宜的离去基团；
所述方法包括使式1-3所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000123
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-4所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-4所示的化合物或其盐的方法，：
Figure BDA0002273265760000131
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-3所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000132
和(b)使式1-3所示的化合物或其盐与氧化剂反应，
从而提供式1-4所示的化合物或其盐。
在式1-4的一些实施方式中，LG1是卤素。在一些此类实施方式中，LG1是溴化物。
在一些实施方式中，反应条件包括过氧化试剂。在一些此类实施方式中，过氧化试剂是mCPBA。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-4所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000133
其中LG1是Cl、-Br或-OSO3R，其中R是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-3所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000141
和(b)使式1-3所示的化合物或其盐与过氧化物反应，
从而提供式1-4所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-4
在步骤S-4中，式1-4所示的化合物经重排形成式1-5所示的化合物。
在一些实施方式中，在步骤S-4中，通过下述方法制备式1-5所示的化合物，所述方法包括：
使式1-4所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000142
其中：
LG1是适宜的离去基团；
与R1OH接触，从而提供式1-5所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，在存在式R1OH所示化合物的条件下进行步骤S-4，其中R1OH是能够使R1O-安装至式1-4所示化合物的部分。在一些实施方式中，式R1OH所示的化合物是醇。在一些实施方式中，R1是苯甲基、β-甲氧基乙氧基甲基、二甲氧基三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯甲基、对甲氧基苯甲基、甲硫基甲基、甲基和乙氧基乙基。因此，在一些实施方式中，R1OH选自苯甲醇、对甲氧基苯甲醇、乙氧基乙醇(CH3CH2OCH2CH2OH)、甲氧基乙醇(CH3OCH2CH2OH)和甲氧基甲醇(CH3OCH2OH)。在一些实施方式中，R1OH是苯甲醇。
在一些实施方式中，R1是氧保护基团PG2。在一些实施方式中，例如，式1-5、1-7、1-9或1-9a所示化合物的R1基团是PG2。在一些实施方式中，例如，式1-5、1-7、1-9或1-9a所示化合物的R1基团被进一步修饰为PG2。例如，在一些实施方式中，R1是氢，其中，将氢修饰为氧保护基团。适宜的氧保护基团是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中所描述的那些。适宜的氧保护基团的实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基苯甲基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、对甲氧基苯甲基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、新戊酰基、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃(THF)、三苯甲基、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)、甲醚和乙氧基乙基醚。在一些实施方式中，PG2是苯甲基。
在一些实施方式中，在存在活化化合物的条件下进行步骤S-4。在一些实施方式中，活化化合物是酸酐。在一些实施方式中，活化化合物是乙酸酐。在一些实施方式中，活化化合物是对甲苯磺酸酐。在一些实施方式中，活化化合物甲磺酸酐。在一些实施方式中，活化化合物是磺酰卤。在一些实施方式中，活化化合物是磺酰氯。在一些实施方式中，活化化合物对甲苯磺酰氯。在一些实施方式中，活化化合物甲磺酰氯。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行步骤S-4。在一些实施方式中，碱是有机碱。在一些实施方式中，碱是N,N,-二异丙基乙胺(DIEA)。
在一些实施方式中，在存在适宜溶剂的条件下进行步骤S-4。在一些实施方式中，溶剂包括有机溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括THF。
在一些实施方式中，步骤S-4包括将式1-4所示的化合物与醇(例如，苯甲醇)混合，并冷却混合物至较低的温度。在一些实施方式中，较低的温度是约3℃至约7℃之间。在一些实施方式中，将碱(例如，DIEA)加入混合物中。在一些实施方式中，以足以维持温度的速率加入碱(例如，DIEA)。在一些实施方式中，在加入碱(例如，DIEA)以后，加入适宜溶剂(例如，THF)中的活化化合物(例如，对甲苯磺酸酐)。在一些实施方式中，在约2小时期间内加入溶剂(例如，THF)中的活化化合物(例如，对甲苯磺酸酐)。在加入活化化合物(例如，对甲苯磺酸酐)以后，加热反应混合物至升高的温度。在一些实施方式中，升高的温度是室温。在一些实施方式中，升高的温度是约20℃至约25℃之间。在一些实施方式中，将反应混合物保持在升高的温度约15分钟至约60分钟。在一些实施方式中，将反应混合物保持在升高的温度约30分钟。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-5所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000161
其中：
LG1是适宜的离去基团；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括使式1-4所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000162
与式R1OH所示的化合物在适宜的反应条件下反应，以提供式1-5所示的化合物或其盐。
在式1-5的一些实施方式中，LG1是卤素。在一些此类实施方式中，LG1是溴化物。
在一些实施方式中，R1是苯甲基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-5所示的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0002273265760000163
其中：
LG1是适宜的离去基团；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-4所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000171
和
(b)使式1-4所示的化合物或其盐与R1OH反应，
从而提供式1-5所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-5
在步骤S-5中，将式1-5所示的化合物与式1-6所示的化合物偶联：
Figure BDA0002273265760000172
从而提供式1-7所示的化合物。在一些实施方式中，将式1-5所示的化合物与式1-6所示的化合物偶联，随后环化以提供式1-7所示的化合物。在一些此类实施方式中，利用式1-6所示化合物的巯基，通过LG1的亲核取代将式1-5所示的化合物与式1-6所示的化合物偶联。
在一些实施方式中，在步骤S-5中，通过下述方法制备式1-7所示的化合物，所述方法包括：
使式1-5所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000173
其中：
LG1是适宜的离去基团；和
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-6所示的化合物反应：
Figure BDA0002273265760000181
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
从而提供式1-7所示的化合物或其盐。
在式1-7的一些实施方式中，R1是苯甲基。
在一些实施方式中，R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，R'是氢。在一些实施方式中，R'是任选取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，R'是任选取代的甲基。在一些实施方式中，R'是任选取代的乙基。在一些实施方式中，R'是任选取代的丙基。在一些实施方式中，R'是任选取代的丁基。在一些实施方式中，R'是任选取代的戊基。在一些实施方式中，R'是任选取代的己基。在一些实施方式中，R'是甲基。在一些实施方式中，R'是乙基。在一些实施方式中，R'是丙基。在一些实施方式中，R'是丁基。在一些实施方式中，R'是戊基。在一些实施方式中，R'是己基。在一些实施方式中，R'是芳基。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行步骤S-5。在一些实施方式中，在存在无机碱的条件下进行步骤S-5。在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，碱是醇盐。例如，在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是任选取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是甲基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是乙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丁基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是戊基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是己基。在一些实施方式中，碱是LiOMe。在一些实施方式中，碱是NaOMe。在一些实施方式中，碱是KOMe。在一些实施方式中，碱是LiOEt。在一些实施方式中，碱是NaOEt。在一些实施方式中，碱是KOEt。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，碱是NaOtBu。在一些实施方式中，碱是KOtBu。
在一些实施方式中，式1-6所示化合物的R'基团和式LiOR、NaOR或KOR所示碱的R基团是不同的。在一些实施方式中，式1-6所示化合物的R'基团和式LiOR、NaOR或KOR所示碱的R基团是相同的。在一些实施方式中，式1-6所示化合物的R'基团和式LiOR所示碱的R基团是相同的。在一些实施方式中，式1-6所示化合物的R'基团和式NaOR所示碱的R基团是相同的。在一些实施方式中，式1-6所示化合物的R'基团和式KOR所示碱的R基团是相同的。
在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000191
且碱是LiOMe。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000192
且碱是NaOMe。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000193
且碱是KOMe。
在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000194
且碱是LiOEt。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000195
且碱是NaOEt。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000196
且碱是KOEt。
在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000197
且碱是LiOtBu。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000198
且碱是NaOtBu。在一些实施方式中，式1-6所示的化合物是
Figure BDA0002273265760000199
且碱是KOtBu。
在一些实施方式中，在溶剂中进行步骤S-5。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括ROH，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，溶剂包括ROH，其中R是任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，将碱加入溶剂中的反应混合物中。在一些实施方式中，将碱加入式ROH所示的溶剂中，其中R是C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，将碱加入甲醇中。在一些实施方式中，将碱加入乙醇中。在一些实施方式中，将碱加入叔丁醇中。在一些实施方式中，式LiOR所示碱和式ROH所示溶剂的R基团是不同的。在一些实施方式中，式NaOR所示碱与式ROH所示溶剂的R基团是不同的。在一些实施方式中，式KOR所示碱和式ROH所示溶剂的R基团是不同的。
在一些实施方式中，式LiOR所示碱和式ROH所示溶剂的R基团是相同的。在一些实施方式中，式NaOR所示碱和式ROH所示溶剂的R基团是相同的。在一些实施方式中，式KOR所示碱和式ROH所示溶剂的R基团是相同的。在一些实施方式中，碱是LiOMe且被加入甲醇中。在一些实施方式中，碱是NaOMe且被加入甲醇中。在一些实施方式中，碱是KOMe且被加入甲醇中。在一些实施方式中，碱是LiOEt且被加入乙醇中。在一些实施方式中，碱是NaOEt且被加入乙醇中。在一些实施方式中，碱是KOEt且被加入乙醇中。在一些实施方式中，碱是LiOtBu且被加入叔丁醇中。在一些实施方式中，碱是NaOtBu且被加入叔丁醇中。在一些实施方式中，碱是KOtBu且被加入叔丁醇中。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行步骤S-5。在一些实施方式中，在存在极性非质子溶剂的条件下进行步骤S-5。在一些实施方式中，极性非质子溶剂是THF。
在一些实施方式中，步骤S-5包括在溶剂(例如，THF)中将式1-5所示的化合物与式1-6所示的化合物(例如，2-巯基乙酸盐)混合。在一些实施方式中，将溶剂(例如，甲醇)中的碱(例如，NaOMe)加入混合物中。在一些实施方式中，将溶剂(例如，甲醇)中的碱(例如，NaOMe)以维持反应温度的速率加入混合物中。在一些实施方式中，反应温度在约20℃至约25℃之间。在一些实施方式中，将溶剂(例如，甲醇)中的碱(例如，NaOMe)加入混合物中后，加热反应混合物。在一些实施方式中，加热反应混合物至回流。在一些实施方式中，加热反应混合物至回流约2至约4小时。在一些实施方式中，加热反应混合物至回流约1至约6小时。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-7所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000201
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括使式1-5所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000211
其中：
LG1是适宜的离去基团；
与式1-6所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000212
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-7所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-7所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000213
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-5所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000214
其中：
LG1是适宜的离去基团；
和(b)使式1-5所示的化合物或其盐与式1-6所示的化合物反应：
Figure BDA0002273265760000221
从而提供式1-7所示的化合物或其盐。
路线2的步骤S-6
在路线2的步骤S-6中，将式1-7所示的化合物与式1-8所示的化合物偶联：
Figure BDA0002273265760000222
从而提供式1-9所示的化合物。在一些实施方式中，利用式1-7所示化合物的胺基，通过LG2的亲核取代将式1-7所示的化合物与式1-8所示的化合物偶联。
在一些实施方式中，在路线2的步骤S-6中，通过下述方法制备式1-9所示的化合物，所述方法包括：
使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000223
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-8所示的化合物或其盐接触：
Figure BDA0002273265760000224
其中：
LG2是适宜的离去基团；和
PG1是适宜的氮保护基团；
从而提供式1-9所示的化合物或其盐。
LG2是如上文和本文中对LG1的定义所述的适宜的离去基团。在一些实施方式中，LG2是磺酸酯。在式1-8所示的一些实施方式中，LG2和氮原子环化形成氨基磺酸酯。因此，在一些实施方式中，式1-8具有结构：
Figure BDA0002273265760000231
式1-8所示化合物的PG1基团是适宜的氮保护基团。用于保护胺的各种方法和条件是化学领域公知的。例如，适宜的氮保护基团是本领域熟知的并且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Green and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。与同其连接的-NH-部分结合的适宜的氮保护基团包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。式1-8所示化合物的PG1基团的实例包括叔丁氧羰基(Boc)、对甲氧苄氧羰基(PMB)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在一些实施方式中，PG1是叔丁氧羰基(Boc)。在某些实施方式中，PG1是Boc，且用于安装PG1的试剂是二碳酸二叔丁酯。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行路线2的步骤S-6。在一些实施方式中，碱是无机碱。在一些实施方式中，碱是NaH。
在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，碱是醇盐。例如，在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是甲基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是乙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丁基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是戊基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是己基。在一些实施方式中，碱是LiOMe。在一些实施方式中，碱是NaOMe。在一些实施方式中，碱是KOMe。在一些实施方式中，碱是LiOEt。在一些实施方式中，碱是NaOEt。在一些实施方式中，碱是KOEt。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，碱是NaOtBu。在一些实施方式中，碱是KOtBu。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行步骤S-6。在一些实施方式中，溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方式中，溶剂包括DMF。在一些实施方式中，溶剂包括THF。
在一些实施方式中，在存在碱和溶剂的条件下进行路线2的步骤S-6。在一些实施方式中，碱是LiOtBu且溶剂包括NMP。在一些实施方式中，碱是NaH且溶剂包括DMF。
在一些实施方式中，路线2的步骤S-6包括将式1-7所示的化合物、式1-8所示的化合物和溶剂(例如，NMP)混合。在一些实施方式中，冷却所得到的混合物至较低的温度。在一些实施方式中，较低的温度是约0℃至-25℃之间。在一些实施方式中，较低的温度是约-10℃至-15℃之间。在一些实施方式中，加入溶剂(例如，THF)中的碱(例如，LiOtBu)。在一些实施方式中，在约90分钟的期间内加入溶剂(例如，THF)中的碱(例如，LiOtBu)。在一些实施方式中，搅拌所得到的反应混合物一段时间。在一些实施方式中，一段时间是约15分钟至约60分钟。在一些实施方式中，一段时间是约30分钟。在一些实施方式中，在搅拌所得到的反应混合物的同时，保持温度。
在一些实施方式中，将式1-9所示的化合物引入路线2的步骤S-7，而无需进行分离。在一些实施方式中，在路线2的步骤S-6之后分离式1-9所示的化合物。
在式1-9的一些实施方式中，R1是苯甲基。
在式1-9的一些实施方式中，R'是C1-6脂肪族基团。在一些此类实施方式中，R'是甲基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000251
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000252
与式1-8所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000253
其中：
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000254
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000261
和(b)使式1-7所示的化合物或其盐与式1-8所示的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002273265760000262
从而提供式1-9所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000263
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000271
与式1-8所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000272
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000273
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000274
和(b)使式1-7所示的化合物或其盐与式1-8所示的化合物反应：
Figure BDA0002273265760000281
从而提供式1-9所示的化合物或其盐。
路线2-a的步骤S-6
在路线2-a的步骤S-6中，将式1-7所示的化合物与式1-8a所示的化合物偶联：
Figure BDA0002273265760000282
其中：
LG2是适宜的离去基团；和
PG1和PG1a的每一个独立地为适宜的氮保护基团；
从而提供式1-9a所示的化合物。
在一些实施方式中，利用式1-7所示化合物的胺基，通过LG2的亲核取代将式1-7所示的化合物与式1-8a所示的化合物偶联。
在一些实施方式中，在路线2-a的步骤S-6中，通过下述方法制备式1-9a所示的化合物，所述方法包括：
使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000283
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-8a所示的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002273265760000291
其中：
LG2是适宜的离去基团；和
PG1和PG1a的每一个独立地为适宜的氮保护基团；
从而提供式1-9a所示的化合物或其盐。
LG2是如上文和本文中对LG1的定义所述的适宜的离去基团。在一些实施方式中，LG2是磺酸酯。在式1-8a的一些实施方式中，LG2和PG1a环化形成氨基磺酸酯。因此，在一些实施方式中，式1-8a具有结构：
Figure BDA0002273265760000292
式1-8a所示的化合物的PG1和PG1a基团的每一个独立地是适宜的氮保护基团。适宜的氮保护基团的实例包括叔丁氧羰基(Boc)、对甲氧苄氧羰基(PMB)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
在一些实施方式中，PG1和PG1a的每一个独立地是叔丁氧羰基(Boc)。在某些实施方式中，PG1和PG1a的每一个独立地是Boc，且用于安装PG1和PG1a的每一个的试剂是二碳酸二叔丁酯。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行路线2-a的步骤S-6。在一些实施方式中，碱是无机碱。在一些实施方式中，碱是NaH。
在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，碱是醇盐。例如，在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是甲基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是乙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丁基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是戊基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是己基。在一些实施方式中，碱是LiOMe。在一些实施方式中，碱是NaOMe。在一些实施方式中，碱是KOMe。在一些实施方式中，碱是LiOEt。在一些实施方式中，碱是NaOEt。在一些实施方式中，碱是KOEt。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，碱是NaOtBu。在一些实施方式中，碱是KOtBu。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行路线2-a的步骤S-6。在一些实施方式中，溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方式中，溶剂包括DMF。在一些实施方式中，溶剂包括THF。
在一些实施方式中，在存在碱和溶剂的条件下进行路线2-a的步骤S-6。在一些实施方式中，碱是LiOtBu且溶剂包括NMP。在一些实施方式中，碱是NaH且溶剂包括DMF。
在一些实施方式中，路线2-a的步骤S-6包括使式1-7所示的化合物、式1-8a所示的化合物和溶剂(例如，NMP)混合。在一些实施方式中，冷却所得到的混合物至较低的温度。在一些实施方式中，较低的温度是约0℃至-25℃之间。在一些实施方式中，较低的温度是约-10℃至-15℃之间。在一些实施方式中，加入溶剂(例如，THF)中的碱(例如，LiOtBu)。在一些实施方式中，在约90分钟的期间内加入溶剂(例如，THF)中的碱(例如，LiOtBu)。在一些实施方式中，搅拌所得到的反应混合物一段时间。在一些实施方式中，一段时间是约15分钟至约60分钟。在一些实施方式中，一段时间是约30分钟。在一些实施方式中，在搅拌所得到的反应混合物同时，保持温度。
在一些实施方式中，将式1-9a所示的化合物引入路线2-a的步骤S-7，而无需进行分离。在一些实施方式中，在路线2-a的步骤S-6之后分离式1-9a所示的化合物。
在式1-9a的一些实施方式中，R1是苯甲基。
在式1-9a的一些实施方式中，R'是C1-6脂肪族基团。在一些此类实施方式中，R'是甲基。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9a所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000311
其中：
PG1和PG1a的每一个独立地是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000312
与式1-8a所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000313
其中：
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应的步骤，以提供式1-9a所示的化合物或其盐.
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-9a所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000321
其中：
PG1和PG1a的每一个独立地是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
所述方法包括下述步骤：
(a)提供式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000322
和(b)使式1-7所示的化合物或其盐与式1-8a所示的化合物或其盐反应：
Figure BDA0002273265760000323
其中：
LG2是适宜的离去基团；
从而提供式1-9a所示的化合物或其盐。
路线2的步骤S-7
在路线2的步骤S-7中，将式1-9所示的化合物去保护，以提供式1-10所示的化合物。在一些实施方式中，在路线2的步骤S-7中，通过下述方法制备式1-10所示的化合物，所述方法包括：
使式1-9所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000331
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
与酸接触，从而提供式1-10所示的化合物或其盐。
PG1是如上文所描述和本文所定义的。用于使胺(例如，PG1)去保护的各种方法和条件是化学领域公知的。例如，用于使胺去保护的方法条件是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Green and P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。在式1-9的一些实施方式中，PG1是Boc。
在一些实施方式中，使用酸除去式1-9的PG1。在一些实施方式中，可以将各种各样的酸用于除去酸不稳定的氮保护基团。在一些实施方式中，酸是路易斯酸(Lewis酸)。在一些实施方式中，酸是质子酸(Bronsted酸)。
在一些实施方式中，酸是无机酸。在一些实施方式中，酸是HCl。在一些实施方式中，无机酸是在溶剂中的。在一些实施方式中，无机酸是在水中的。在一些实施方式中，无机酸是在异丙醇中的。在一些实施方式中，HCl是在异丙醇中的。
在一些实施方式中，使用磺酸除去式1-9所示化合物的PG1，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方式中，使用甲磺酸除去式1-9的PG1。在一些实施方式中，使用BSA除去式1-9的PG1。在一些实施方式中，使用PTSA除去式1-9的PG1。
R1是如上文所描述和本文所定义的。在一些实施方式中，R1是适宜的氧保护基团。用于使醇去保护的各种方法和条件是化学领域公知的。例如，用于使醇去保护的方法和条件是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greenand P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在式1-9的一些实施方式中，R1是苯甲基。在一些实施方式中，使用酸除去式1-9所示化合物的R1。在一些实施方式中，可以将各种各样的酸用于除去酸不稳定的氧保护基团。在一些实施方式中，酸是Lewis酸。在一些实施方式中，酸是Bronsted酸。
在一些实施方式中，通过磺酸除去式1-9所示化合物的R1，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方式中，使用甲磺酸除去式1-9所示化合物的R1。在一些实施方式中，使用BSA除去式1-9所示的化合物的R1。在一些实施方式中，使用PTSA除去式1-9所示化合物的R1。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行路线2的步骤S-7。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括甲醇。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括MeCN。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括甲醇和MeCN。
在一些实施方式中，在路线2的步骤S-6之后，分离式1-9所示的化合物。在一些实施方式中，路线2的步骤S-7包括将在溶剂(例如，甲醇)中的式1-9所示的化合物与在溶剂(例如，异丙醇)中的酸(例如，HCl)混合。在一些实施方式中，搅拌反应混合物一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约5分钟至约1小时。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约15分钟。在一些实施方式中，另外加热并搅拌反应混合物一段时间。在一些实施方式中，在一些实施方式中，另外加热反应混合物至回流，并搅拌约6小时至约36小时。在一些实施方式中，另外加热反应混合物至回流，并搅拌约20小时。
在一些实施方式中，在路线2的步骤S-7中，在“一锅”反应中制备式1-10所示的化合物，此类“一锅”反应包括将式1-7所示的化合物与式1-8所示的化合物偶联，从而提供式1-9所示的化合物，随后在原位去保护，以获得式1-10所示的化合物。例如，在一些实施方式中，路线2的步骤S-7包括将溶剂(例如，MeCN)加入路线2的步骤S-6的粗产品中。在一些实施方式中，路线2的步骤S-7包括将溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)加入路线2的步骤S-6的粗产品中。在一些实施方式中，通过滴加的方式加入溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)。在一些实施方式中，在约65℃至70℃温度下加入溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)。在一些实施方式中，搅拌反应一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应约6小时至约24小时。在一些实施方式中，搅拌反应一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应约16小时。
在某些实施方式中，使用HCl除去PG1和R1的每一个。在一些此类实施方式中，式1-10所示的化合物以HCl盐的形式被分离。
在某些实施方式中，使用BSA除去PG1和R1的每一个。在一些此类实施方式中，式1-10所示的化合物以苯磺酸盐的形式被分离。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-10所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000351
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
所述方法包括使式1-9所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000352
其中：
R1是适宜的氧保护基团；和
PG1是适宜的氮保护基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备式1-10所示化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000361
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
所述方法包括下述步骤：
(a)使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000362
其中：
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-8所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000363
其中：
PG1是适宜的氮保护基团；和
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000371
和(b)使式1-9所示的化合物在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
路线2-a的步骤S-7
在路线2-a的步骤S-7中，使式1-9a所示的化合物去保护，以提供式1-10所示的化合物。在一些实施方式中，在路线2-a的步骤S-7中，通过下述方法制备式1-10所示的化合物，所述方法包括：
使式1-9a所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000372
其中：
PG1和PG1a的每一个独立地是适宜的氮保护基团；
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；和
R1是适宜的氧保护基团；
与酸接触，从而提供式1-10所示的化合物或其盐。
PG1和PG1a的每一个是如上文所描述和本文所定义的。将胺(例如：PG1或PG1a)去保护的各种方法和条件是化学领域所公知的。例如，将胺基去保护的方法和条件是本领域公知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Green andP.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。在式1-9a的一些实施方式中，PG1是Boc。
在一些实施方式中，使用酸除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个。在一些实施方式中，多种酸可用于除去酸不稳定的氮保护基团。在一些实施方式中，酸是Lewis酸。在一些实施方式中，酸是Bronsted酸。
在一些实施方式中，酸是无机酸。在一些实施方式中，酸是HCl。在一些实施方式中，无机酸是在溶剂中的。在一些实施方式中，无机酸是在水中的。在一些实施方式中，无机酸是在异丙醇中的。在一些实施方式中，HCl是在异丙醇中的。
在一些实施方式中，使用磺酸除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方式中，使用甲磺酸除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个。在一些实施方式中，使用BSA除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个。在一些实施方式中，使用PTSA除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个。
在一些实施方式中，正交地除去式1-9a的PG1和PG1a的每一个。例如，在一些实施方式中，PG1和PG1a是不同的，并且在不同条件下除去。在一些实施方式中，在酸性条件下除去PG1，而在催化氢化条件下除去PG1a。应当意识到的是，在这些条件下，可以使用并且以任意理想的顺序除去多种保护基团。
R1是如上文所描述和本文所定义的。在一些实施方式中，R1是适宜的氧保护基团。用于使醇去保护的各种方法和条件是化学领域公知的。例如，用于将醇去保护的方法和条件是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greenand P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
在式1-9a的一些实施方式中，R1是苯甲基。
在一些实施方式中，使用酸除去式1-9所示化合物的R1。在一些实施方式中，可以将各种各样的酸用于除去酸不稳定的氧保护基团。在一些实施方式中，酸是Lewis酸。在一些实施方式中，酸是Bronsted酸。
在一些实施方式中，使用磺酸除去式1-9a所示化合物的R1，例如甲磺酸、苯磺酸(BSA)或对甲苯磺酸(PTSA)。在一些实施方式中，使用甲磺酸除去式1-9a所示化合物的R1。在一些实施方式中，使用BSA除去式1-9a所示化合物的R1。在一些实施方式中，使用PTSA除去式1-9a所示化合物的R1。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行路线2-a的步骤S-7。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括甲醇。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括MeCN。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括甲醇和MeCN。
在一些实施方式中，在路线2-a的步骤S-6之后分离式1-9a所示的化合物。在一些实施方式中，路线2-a的步骤S-7包括将溶剂(例如，甲醇)中的式1-9a所示化合物与溶剂(例如，异丙醇)中的酸(例如，HCl)混合。在一些实施方式中，搅拌反应混合物一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约5分钟至约1小时。在一些实施方式中，搅拌反应混合物约15分钟。在一些实施方式中，另外加热并搅拌反应混合物一段时间。在一些实施方式中，另外加热反应混合物至回流，并搅拌一段时间。在一些实施方式中，另外加热反应混合物至回流，并搅拌约6小时至约36小时。在一些实施方式中，另外加热反应混合物至回流，并搅拌约20小时
在一些实施方式中，在路线2的步骤S-7中，在“一锅”反应中制备式1-10所示的化合物，此类“一锅”反应包括将式1-7所示的化合物与式1-8a所示的化合物偶联，从而提供式1-9a所示的化合物，随后在原位去保护，以得到式1-10所示的化合物。例如，在一些实施方式中，路线2-a的步骤S-7包括向路线2-a的步骤S-6的粗产品中加入溶剂(例如，MeCN)。在一些实施方式中，路线2-a的步骤S-7包括向路线2-a的步骤S-6的粗产品中加入溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)。在一些实施方式中，通过滴加的方式加入溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)。在一些实施方式中，在约65℃至70℃温度下加入溶剂(例如，甲醇)中的酸(例如，BSA)。在一些实施方式中，搅拌反应一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应约6小时至约24小时。在一些实施方式中，搅拌反应一段时间。在一些实施方式中，搅拌反应约16小时。
在某些实施方式中，使用HCl除去PG1和R1的每一个。在一些此类实施方式中，式1-10所示的化合物以HCl盐的形式被分离。
在某些实施方式中，使用BSA除去PG1和R1的每一个。在一些此类实施方式中，式1-10所示的化合物以苯磺酸盐的形式被分离。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备式1-10所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000401
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
所述方法包括使式1-9a所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000402
其中：
R1是适宜的氧保护基团；和
PG1和PG1a的每一个独立地是适宜的氮保护基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备式1-10所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000403
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
所述方法包括下述步骤:
(a)使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000411
其中：
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-8a所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000412
其中：
PG1和PG1a的每一个独立地是适宜的氮保护基团；和
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9a所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000413
和(b)使式1-9a所示的化合物在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-8
在步骤S-8中，使式1-10所示的化合物环化，以形成式1-11所示的化合物。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行步骤S-8。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备式1-11所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000421
所述方法包括下述步骤
(a)提供式1-10所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000422
和(b)使式1-10所示的化合物或其盐与碱反应，
从而提供式1-11所示的化合物或其盐。
在一些实施方式中，碱是无机碱。在一些实施方式中，碱是碱金属氢氧化物。在一些实施方式中，碱是LiOH。在一些实施方式中，碱是NaOH。在一些实施方式中，碱是KOH。在一些实施方式中，碱是碳酸盐。在一些实施方式中，碱是K2CO3。在一些实施方式中，碱是Na2CO3。在一些实施方式中，碱是碳酸氢盐。在一些实施方式中，碱是KHCO3。在一些实施方式中，碱是NaHCO3。在一些实施方式中，碱是磷酸盐。在一些实施方式中，碱是Na3PO4。在一些实施方式中，碱是K3PO4。
在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，碱是醇盐。例如，在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是甲基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是乙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丁基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是戊基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是己基。在一些实施方式中，碱是LiOMe。在一些实施方式中，碱是NaOMe。在一些实施方式中，碱是KOMe。在一些实施方式中，碱是LiOEt。在一些实施方式中，碱是NaOEt。在一些实施方式中，碱是KOEt。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，碱是NaOtBu。在一些实施方式中，碱是KOtBu。
在一些实施方式中，碱是有机碱。在一些实施方式中，碱是胺碱。在一些实施方式中，碱是三甲胺。在一些实施方式中，碱是二异丙基乙胺(IEA)。在一些实施方式中，碱是三乙胺。在一些实施方式中，碱是DBU。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行步骤S-8。在一些实施方式中，溶剂包括极性质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括甲醇。
在一些实施方式中，步骤S-8包括使式1-10所示的化合物与溶剂(例如，甲醇)混合。在一些实施方式中，步骤S-7包括加入碱(例如，DBU)。在一些实施方式中，以滴加的方式加入碱(例如，DBU)。在一些实施方式中，以维持混合物温度的速率加入碱(例如，DBU)。在一些实施方式中，在室温下加入碱(例如，DBU)。在一些实施方式中，在约10℃至约45℃的温度下将碱(例如，DBU)加入式1-10所示化合物和溶剂(例如，甲醇)的混合物中。在一些实施方式中，在约20℃至约30℃的温度下将碱(例如，DBU)加入式1-10所示化合物和溶剂(例如，甲醇)的混合物中。在一些实施方式中，在约20℃至约25℃的温度下将碱(例如，DBU)加入式1-10所示化合物和溶剂(例如，甲醇)的混合物中。在一些实施方式中，加热反应混合物至升高的温度，并且搅拌一段时间。在一些实施方式中，升高的温度是约50℃至约85℃。在一些实施方式中，升高的温度是约60℃至约70℃。在一些实施方式中，升高的温度是约60℃至约65℃。在一些实施方式中，一段时间是约12小时至约48小时。在一些实施方式中，一段时间是约40小时。在一些实施方式中，一段时间是约24小时至约30小时。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备式1-11所示的化合物或其盐的方法：
Figure BDA0002273265760000431
所述方法包括使式1-10所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000441
其中：
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
在适宜的反应条件下反应的步骤，以提供式1-11所示的化合物或其盐。
路线2或路线2-a的步骤S-9
在步骤S-9中，将式1-11所示的化合物与式1-12所示的化合物偶联：
Figure BDA0002273265760000442
从而提供化合物I。在一些实施方式中，利用式1-11所示化合物的羟基，通过LG3的亲核取代将式1-11所示的化合物与式1-12所示的化合物偶联，以提供化合物I。
LG3是如上文和本文中针对LG1和LG2所定义的适宜的离去基团。在一些实施方式中，LG3是卤素。在一些实施方式中，LG3是氯基。在一些实施方式中，LG3是溴基。在一些实施方式中，LG3是碘基。
在一些实施方式中，在存在碱的条件下进行步骤S-9。在一些实施方式中，碱是无机碱。在一些实施方式中，碱是碳酸盐。在一些实施方式中，碱是K2CO3。在一些实施方式中，碱是Na2CO3。在一些实施方式中，碱是碳酸氢盐。在一些实施方式中，碱是KHCO3。在一些实施方式中，碱是NaHCO3。在一些实施方式中，碱是磷酸盐。在一些实施方式中，碱是Na3PO4。在一些实施方式中，碱是K3PO4。
在一些实施方式中，碱是氢氧化物碱。在一些实施方式中，碱是LiOH。在一些实施方式中，碱是NaOH。在一些实施方式中，碱是KOH。在一些实施方式中，碱是RbOH。在一些实施方式中，碱是CsOH。
在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，碱是醇盐。例如，在一些实施方式中，碱是LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团或芳基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是C1-6脂肪族基团。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是甲基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是乙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丙基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是丁基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是戊基。在一些实施方式中，碱是醇盐，如LiOR、NaOR或KOR，其中R是己基。在一些实施方式中，碱是LiOMe。在一些实施方式中，碱是NaOMe。在一些实施方式中，碱是KOMe。在一些实施方式中，碱是LiOEt。在一些实施方式中，碱是NaOEt。在一些实施方式中，碱是KOEt。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，碱是NaOtBu。在一些实施方式中，碱是KOtBu。
在一些实施方式中，碱是有机碱。在一些实施方式中，碱是胺碱。在一些实施方式中，碱是三甲胺。在一些实施方式中，碱是DIEA。在一些实施方式中，碱是三乙胺。在一些实施方式中，碱是DBU。
在一些实施方式中，在存在溶剂的条件下进行步骤S-9。在一些实施方式中，溶剂包括极性非质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂包括DMSO。
在一些实施方式中，步骤S-9包括将式1-11所示的化合物、式1-12所示的化合物(例如，其中LG3是氯基)、碱(例如，K2CO3)和溶剂(例如，DMSO)混合。在一些实施方式中，在室温下搅拌反应混合物一段时间。在一些实施方式中，一段时间是约5分钟至约1小时。在一些实施方式中，一段时间是约15分钟。在一些实施方式中，随后，加热反应混合物至升高的温度并搅拌。在一些实施方式中，升高的温度是约25℃至约70℃。在一些实施方式中，升高的温度是约40℃至约45℃。在一些实施方式中，一段时间是约1小时至约24小时。在一些实施方式中，一段时间是约7小时。在一些实施方式中，随后冷却反应混合物至较低的温度并搅拌一段时间。在一些实施方式中，较低的温度是室温。在一些实施方式中，较低的温度是约20℃至约25℃。在一些实施方式中，一段时间是约1小时至约24小时。在一些实施方式中，一段时间是约10小时。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备化合物I或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0002273265760000461
包括使式1-11所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000462
与式1-12所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000463
其中：
LG3是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应的步骤，以提供化合物I或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，根据如下所示的路线3制备化合物I'或其药学上可接受的盐：
路线3：
Figure BDA0002273265760000471
其中R1、R'、PG1、LG1、LG2和LG3的每一个是如下文以及在本文所述的类别和子类别中所定义的。
本领域技术人员将意识到的是，步骤S-6'与上文讨论的步骤S-6类似，其使用式1-8'所示的化合物替代式1-8所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-7'与上文讨论的步骤S-7类似，其使用式1-9'所示的化合物替代式1-9所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-8'与上文讨论的步骤S-8类似，其使用式1-10'所示的化合物替代式1-10所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-9'与上文讨论的步骤S-9类似，其使用式1-11'所示的化合物替代式1-11所示的化合物。
在一些实施方式中，根据如下所示的路线3-a制备化合物I'或其药学上可接受的盐：
路线3-a：
Figure BDA0002273265760000481
其中R1、R'、PG1、PG1a、LG1、LG2和LG3的每一个是如下文以及在本文所述的类别和子类别中所定义的。
本领域技术人员将意识到的是，步骤S-6'与上文讨论的路线2-a中的步骤S-6类似，其使用式1-8a'所示的化合物替代式1-8a所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-7'与上文讨论的路线2-a中的步骤S-7类似，其使用式1-9a'所示的化合物替代式1-9a所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-8'与上文讨论的步骤S-8类似，其使用式1-10'所示的化合物替代式1-10所示的化合物。本领域技术人员将意识到的是，步骤S-9'与上文讨论的步骤S-9类似，其使用式1-11'所示的化合物替代式1-11所示的化合物。
替代路线
在一些实施方式中，本发明提供了制备式1-11所示的化合物或式1-11'所示化合物的替代方法。在本文所述的替代路线中，喹啉氮的α位表示为X，其中X选自-OH、适宜保护的羟基基团–OPG2，或者可以暴露出羟基或氢的羟基替代物，其中可以使用保护/氧化/重排/去保护/水解的五步顺序(如路线1中所详述)将氢转化为羟基，以安装羟基。在本文中将这些更通用的中间体称为“化合物X”、“化合物X'”和“化合物X””。
Figure BDA0002273265760000482
在一些实施方式中，如路线4中所述的，本发明提供了制备化合物X的替代方法。
路线4
Figure BDA0002273265760000491
其中
每个R'是如上文所定义的和本文所述的；
每个LGx是如上文和本文中针对LG1、LG2、LG3所定义的适宜的离去基团；和
每个PGx是如上文和本文中针对PG1所定义的适宜的氮保护基团。
路线4-a和路线4-b提供了路线4所述方法的实例。
路线4-a
Figure BDA0002273265760000492
路线4-b
Figure BDA0002273265760000501
在一些实施方式中，本发明提供了如路线5中所述的制备化合物X的替代方法。
路线5
Figure BDA0002273265760000502
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文中所述的。
路线5-a和路线5-b提供了路线5所述方法的实例。
路线5-a
Figure BDA0002273265760000511
路线5-b
Figure BDA0002273265760000512
在一些实施方式中，如在Ishikawa,H.等，Chem.Pharm.Bull.,37(8),2103-2108(1989)中所述的，执行路线5-a或路线5-b的步骤1。在一些实施方式中，如在WO 2009/132000 A1中所述的，执行路线5-a或路线5-b的步骤2。
在一些实施方式中，本发明提供了如路线6中所述的制备化合物X的替代方法。
路线6
Figure BDA0002273265760000521
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文中所述的。
路线6-a和路线6-b提供了路线6所述方法的实例。
路线6-a
Figure BDA0002273265760000522
路线6-b
Figure BDA0002273265760000531
在一些实施方式中，如在Ishikawa,H.等，Chem.Pharm.Bull.,37(8),2103-2108(1989)中所述的，执行路线6-a的步骤1。在一些实施方式中，如在WO 2009/132000 A1中所述的，执行路线6-a或路线6-b的步骤2。
在一些实施方式中，本发明提供了如路线7中所述的制备化合物X的替代方法。
路线7
Figure BDA0002273265760000532
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线7-a和路线7-b提供了路线7所述方法的实例。
路线7-a
Figure BDA0002273265760000541
路线7-b
Figure BDA0002273265760000542
在一些实施方式中，本发明提供了如路线8中所述的制备化合物X的替代方法。
路线8
Figure BDA0002273265760000543
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线8-a和路线8-b提供了路线8所述方法的实例。
路线8-a
Figure BDA0002273265760000551
路线8-b
Figure BDA0002273265760000552
在一些实施方式中，本发明提供了如路线9中所述的制备化合物X的替代方法。
路线9
Figure BDA0002273265760000561
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线9-a和路线9-b提供了路线9所述方法的实例。
路线9-a
Figure BDA0002273265760000562
路线9-b
Figure BDA0002273265760000563
在一些实施方式中，本发明提供了如路线10中所述的制备化合物X的替代方法。
路线10
Figure BDA0002273265760000571
其中每个LGx、PGx和R'独立地是如上文和本文所述的；和
Ra是活性部分。
适宜的活性部分(例如，Ra基团)是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groupsin Organic Synthesis,T.W.Green and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些。在一些实施方式中，Ra是-OR，其中R是如上文所定义的和本文所述的。在一些实施方式中，Ra是卤素。在一些此类实施方式中，Ra是氯。在一些实施方式中，Ra是–OC(O)R，其中R是如上文所定义的和本文所述的。
路线10-a和路线10-b提供了路线10所述方法的实例。
路线10-a
Figure BDA0002273265760000572
路线10-b
Figure BDA0002273265760000581
其中每个R'独立地是如上文和本文所述的；和
X'是卤素。
在一些实施方式中，X'是氯基。在一些实施方式中，X'是溴基。在一些实施方式中，X'是碘基。
在一些实施方式中，本发明提供了如路线11中所述的制备化合物X的替代方法。
路线11
Figure BDA0002273265760000582
其中每个LGx和R'独立地是如上文和本文所述的。
路线11-a和路线11-b提供了路线11所述方法的实例。
路线11-a
Figure BDA0002273265760000583
路线11-b
Figure BDA0002273265760000591
在一些实施方式中，本发明提供了如路线12中所述的制备化合物X的替代方法。
路线12
Figure BDA0002273265760000592
其中每个PGx和R独立地是如上文和本文所述的。
路线12-a和路线12-b提供了路线12所述方法的实例。
路线12-a
Figure BDA0002273265760000593
路线12-b
Figure BDA0002273265760000601
在一些实施方式中，本发明提供了如路线13中所述的制备化合物X的替代方法。
路线13
Figure BDA0002273265760000602
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线13-a和路线13-b提供了路线13所述方法的实例。
路线13-a
Figure BDA0002273265760000611
路线13-b
Figure BDA0002273265760000612
在一些实施方式中，本发明提供了如路线14中所述的制备化合物X的替代方法。
路线14
Figure BDA0002273265760000621
其中每个LGx、PGx和R'独立地是如上文和本文所述的。
路线14-a和路线14-b提供了路线14所述方法的实例。
路线14-a
Figure BDA0002273265760000622
路线14-b
Figure BDA0002273265760000623
在一些实施方式中，本发明提供了如路线15中所述的制备化合物X的替代方法。
路线15
Figure BDA0002273265760000631
其中每个LGx、PGx和R'独立地是如上文和本文所述的。
路线15-a和路线15-b提供了路线15所述方法的实例。
路线15-a
Figure BDA0002273265760000632
路线15-b
Figure BDA0002273265760000641
在一些实施方式中，本发明提供了如路线16中所述的制备化合物X的替代方法。
路线16
Figure BDA0002273265760000642
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的；和
M表示金属原子。
在一些实施方式中，M是锂。
路线16-a和路线16-b提供了路线16所述方法的实例。
路线16-a
Figure BDA0002273265760000651
路线16-b
Figure BDA0002273265760000652
其中每个R独立地是如上文和本文所述的，
每个X'独立地是如上文所定义的和本文所述的。
在一些实施方式中，本发明提供了如路线17中所述的制备化合物X的替代方法。
路线17
Figure BDA0002273265760000661
其中每个R'、LGx和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线17-a和路线17-b提供了路线17所述方法的实例。
路线17-a
Figure BDA0002273265760000662
路线17-b
Figure BDA0002273265760000663
在一些实施方式中，本发明提供了如路线18中所述的制备化合物X的替代方法。
路线18
Figure BDA0002273265760000671
其中每个R'、M和PGx独立地是如上文和本文所述的。
路线18-a和路线18-b提供了路线18所述方法的实例。
路线18-a
Figure BDA0002273265760000672
路线18-b
Figure BDA0002273265760000673
用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方式，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或媒介物。在某些实施方式中，本发明组合物中化合物的量使得其能够在生物样品或在患者中有效地可被测量地抑制MK2或其突变体。在某些实施方式中，将本发明的组合物配制为用于施用至需要此类组合物的患者。在一些实施方式中，将本发明的组合物配制为用于口服施用至患者。
根据本发明的方法，使用能有效治疗本文所述病症(即，MK2介导的疾病或病症)或减轻其严重程度的任意量或任意施用途径来施用化合物和组合物。所需的确切量将因对象而异，这取决于对象的物种、年龄和一般状况，感染的严重程度，特定药剂，其给药方式等。优选将本发明的化合物制成单位剂型，以便于给药和剂量均匀。
本发明的组合物可以通过口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、颊内、阴道、腹膜内、脑池内或通过植入的储库来施用。在一些实施方式中，组合物通过口服、腹膜内或静脉内来施用。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。可以根据本领域公知的技术使用适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂来配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂可以是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常作为溶剂或混悬介质使用。
为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式)也可用于制备注射剂。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他通常使用的表面活性剂(如吐温、司盘)和其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于制剂目的。
可以将可注射制剂灭菌，例如通过细菌保留过滤器来过滤，或者通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，减慢来自皮下或肌内注射的化合物的吸收通常是可取的。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。此后，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率可能取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或混悬在油性媒介物中以实现胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过在与身体组织相容的脂质体或微乳中包封化合物来制备可注射储库制剂。
在一些实施方式中，将本文提供的药学上可接受的组合物配制成用于口服施用。此类制剂可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。本发明的药学上可接受的组合物可以以任意口服可接受的剂型来口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于用于口服的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和混悬剂混合。如有需要，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，使活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸氢二钙)和/或如下试剂混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，比如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻凝剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂比如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土和/或i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备为具有包衣和壳层，所述包衣和衣壳例如是肠溶衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。其可以任选地含有遮光剂，且还可以具有如下组成：所述组成使得它们仅在或优先在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物还可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物也可以与如上所述的一种或多种赋形剂呈微囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备为具有包衣和壳层，所述包衣和壳层例如是肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，可以使活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照常规做法，此类剂型还可以包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还包含缓冲剂。其可以任选地含有遮光剂，且还可以具有如下组成：所述组成使得它们仅在或优先在肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂比如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含助剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式来施用。这些可以通过使药剂与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，所述栓剂可以通过使本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗靶点包括通过局部应用能容易地接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。针对这些区域或器官中的每一个，能容易地制备适宜的局部制剂。
下肠道的局部应用可以以直肠栓剂(见上文)或适宜的灌肠剂形式进行。也可以使用局部透皮贴片。
对于局部应用而言，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成适宜的软膏剂，所述软膏剂含有混悬于或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将所提供的药学上可接受的组合物制成适宜的乳液或乳膏，其含有混悬于或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。适宜的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科用途而言，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成在等渗的、pH经调节的无菌盐水中的微粉化的混悬液，或者优选配制成在等渗的、pH经调节的无菌盐水中的溶液，所述混悬液和溶液可以使用或不使用防腐剂(如苯扎氯胺)。或者，对于眼科用途而言，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏(如凡士林)。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物制剂领域熟知的技术制备的，并且可以在盐水中制成溶液剂，其使用苯甲醇或其他适宜的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、乳液、凝胶、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片。使活性成分与药学上可接受的载体以及可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。此外，本发明涉及透皮贴片的用途，透皮贴片具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。可以通过使化合物溶解或分散在适宜介质中制备此类剂型。还可以将吸收增强剂用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中控制速率。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物通常用于抑制一种或多种酶的激酶活性。被本文所述的化合物和组合物抑制以及可以将本文所述的方法用于其的激酶的实例包括MK2或其突变体。
可以在体外、体内或在细胞系中测定在本发明中用作MK2激酶或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外测定包括这样的测定：其确定对活化的MK2激酶或其突变体的磷酸化活性和/或随后的功能结局或ATPase活性的抑制情况。替代的体外测定对测试化合物与MK2结合的能力进行定量。可以通过在结合前对测试化合物进行放射性标记、分离测试化合物/MK2复合物并确定放射性标记结合的量，来测量抑制剂的结合。或者，可以通过进行竞争实验确定抑制剂的结合，其中将测试化合物与同已知放射性配体结合的MK2激酶孵育。在下面的实施例中列出了用于测定本发明中用作MK2或其突变体的抑制剂化合物的详细条件。
根据一个实施方式，本发明涉及一种在生物样品中抑制蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方式，本发明涉及一种在生物样品中抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施方式中，本发明涉及一种在生物样品中不可逆地抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方式，本发明涉及一种在患者中抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施方式，本发明涉及一种在患者中不可逆地抑制MK2激酶或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其他实施方式中，本发明提供了一种用于在需要其的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在本文中详细描述了此类病症。
MK2激酶
MAP激酶活化的蛋白激酶2(“MK2”)是一种在人类中由MAPKAPK2基因编码的酶。MAPKAPK2基因编码Ser/Thr蛋白激酶家族成员，并且已发现编码两个不同同工酶的两个转录本变体。MK2通过p38 MAP激酶的直接磷酸化来调控。
MK2是多域蛋白，其由N-末端富含脯氨酸的结构域、催化结构域、自抑制结构域以及C-末端核输出信号(NES)和核定位信号(NLS)构成。已表征了人MK2的两个同工酶。一个同工酶由400个氨基酸构成，另一个同工酶有370个残基，一般认为其是缺失C-末端NLS的剪接变体。
已知MK2参与很多细胞过程，包括应激和炎症应答、核输出、基因表达调控和细胞增殖。实际上，MK2通过转录后机制调控肿瘤坏死因子α(TNFα)的生物合成，TNFα在炎性疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)中过量产生。参见Natesan等，J.Med.Chem.2012,55,2035-2047。
化合物I已显示出能抑制热休克蛋白27(Hsp27)磷酸化。参见WO 2016/044463的实施例138。Hsp27磷酸化的抑制是通过抑制p38激酶-MK2-Hsp27信号传导复合物的形成而发生的。Hsp27的磷酸化是响应细胞外刺激而发生的复杂信号传导级联反应中的倒数第二个事件。参见Zheng等，The Journal of Biological Chemistry,vol.281,no.48,37215-37226，2006年12月1日。Hsp27通常以寡聚物形式存在，并且在很多细胞功能的调控中发挥作用，如抑制死亡受体介导的细胞凋亡、通过充当分子伴侣来促进变性蛋白的正确折叠以及调控细胞骨架。MK2的存在是在细胞中形成p38激酶-MK2-Hsp27信号传导复合物的必要条件。参见Zheng等，The Journal of Biological Chemistry,vol.281,no.48,37215-37226，2006年12月1日。
有证据表明，很多信号蛋白形成多聚体复合物。参见Zheng等，The Journal ofBiological Chemistry,vol.281,no.48,37215-37226，2006年12月1日。一个这样的复合物是Hsp27/Akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)二聚体，其在细胞的胞质中形成。另一个复合物是在MK2与p38之间形成的。参见Ben-Levy等，Current Biology 1998,8:1049-1057；Natesan等，J.Med.Chem.2012,55,2035-2047；Zheng等，The Journal of Biological Chemistry,vol.281,no.48,37215-37226，2006年12月1日。
在未受刺激的条件下，无活性的p38与未磷酸化的MK2在细胞核中形成这种二聚体。经激活，p38使MK2磷酸化，从而诱导MK2自抑制域的构象变化，并暴露活性位点以便与底物结合。一旦MK2磷酸化，p38-MK2二聚体转位到胞质中，在此处与Hsp27-Akt二聚体形成四聚体复合物。参见Zheng等，The Journal of Biological Chemistry,vol.281,no.48,37215-37226，2006年12月1日。随后，MK2使Hsp27磷酸化，导致四聚体复合物降解以及p-Hsp27单体和二聚体的释放。由于MK2的抑制阻断了Hsp27磷酸化，不希望受到理论的束缚，一般认为，MK2的抑制阻止了p38-MK2-Akt-Hsp27四聚体降解，从而改变了下游作用。因此，由于抑制了四聚体复合物的降解，使得四聚体复合物的量将增加。而且，在胞质与细胞核之间的p38与MK2平衡将向胞质移动。
有趣的是，由于活性位点突变体Asp207Ala仍被转运至胞质中，因而MK2/p38复合物的转运出核不需要具有催化活性的MK2。一般认为，p38使人MK2残基T222、S272和T334上的磷酸化，通过诱导自抑制域的构象变化暴露了与底物结合的活性位点，从而使酶活化。在小鼠MK2中两个自抑制域残基W332A和K326E的突变表明，增加基础活性和使自抑制域的C-末端缺失使该酶具有组成性活性，为该结构域在抑制MK2活性中的作用提供了进一步的证据。
由本发明的化合物治疗的与MK相关的疾病或病症包括自身免疫性病症、慢性炎性病症、急性炎性病症、自身炎性病症、纤维化病症、代谢性病症、肿瘤或者心血管或脑血管病症。因而，在一些实施方式中，本发明提供了一种在需要其的患者中治疗MK2介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其组合物。此类MK2介导的疾病或病症包括但不限于本文所述的那些。
在一些实施方式中，MK2-介导的疾病或病症是自身免疫性病症、慢性和/或急性炎性病症和/或自身炎性病症。示例性的自身免疫性和/或炎性和/或自身炎性病症包括：炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)、多发性硬化症、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、冷冻蛋白相关的周期性综合征、Muckle-Wells综合征、家族性寒冷自身炎症综合征、新生儿发病的多系统炎性疾病、TNF受体相关的周期性综合征、急性和慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、痛风、强直性脊柱炎、纤维化病症(例如，肝纤维化或特发性肺纤维化)、肾病、结节病、硬皮病、过敏反应、糖尿病(例如，1型糖尿病或2型糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、斯蒂尔氏病、血管炎、结节病、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、湿性和干性年龄相关的黄斑变性、自身免疫性溶血性综合征、自身免疫性和炎性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、硅酮植入相关的自身免疫性疾病、干燥综合征、家族性地中海热、系统性红斑狼疮、血管炎综合征(例如，颞动脉炎、高安氏动脉炎和巨细胞性动脉炎、白塞氏病或韦格纳肉芽肿病)、白癜风、自身免疫性疾病的继发血液学表现(例如，贫血)、药物诱发的自身免疫、桥本氏甲状腺炎、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋(例如，美尼尔病)、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、HW相关的自身免疫综合征、格林-巴利病、艾迪生氏病、抗磷脂综合征、哮喘、特应性皮炎、乳糜泻、库欣综合征、皮肌炎、特发性肾上腺上腺萎缩、特发性血小板减少症、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合症、恶性贫血、花粉症、结节性多发性动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷诺氏综合征、赖特氏综合征、复发性多软骨炎、施密特综合征、甲状腺毒症、脓毒症、败血性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的中毒性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、高氧血症诱导的炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反应(例如，移植物抗宿主病)、同种异体移植物排斥(例如，急性同种异体移植物排斥或慢性同种异体移植物排斥)、早期移植排斥(例如，急性同种异体移植物排斥)、再灌注损伤、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或纤维肌痛)、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤、颅脑外伤、小肠结肠炎、鼻窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是纤维化疾病。示例性的纤维化病症包括系统性硬化症/硬皮病、狼疮性肾炎、结缔组织病、伤口愈合、手术疤痕、脊髓损伤、CNS疤痕、急性肺损伤、肺纤维化(例如，特发性肺纤维化或囊性纤维化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球肾炎、慢性肾脏疾病(例如，糖尿病性肾病)、高血压诱导的肾病、消化道或胃肠道纤维化、肾纤维化、肝或胆汁性纤维化、肝纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎，丙型肝炎或肝细胞癌)、肝硬化(例如，原发性胆汁性肝硬化或由脂肪肝引起的肝硬化(例如，酒精性和非酒精性脂肪变性))、辐射诱导的纤维化(例如，头颈部、胃肠道或肺)、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心脏纤维化(例如，心肌内膜纤维化或心房纤维化)、眼睑瘢痕形成、纤维化癌、纤维瘤(fibroids)、纤维瘤(fibroma)、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植性动脉病、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化和肾源性系统性纤维化。
在一些实施方式中，MK2-介导的疾病或病症是代谢性病症。示例性的代谢性病症包括肥胖症、类固醇抵抗、葡萄糖不耐受和代谢综合征。
在一些实施方式中，MK2介导的疾病或病症是肿瘤。示例性的肿瘤包括癌症。在一些实施方式中，示例性的肿瘤包括新生血管生成病症、多发性骨髓瘤、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病或早幼粒细胞性白血病)、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、霍奇金病或非霍奇金病)、骨髓增生异常综合症、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤癌、骨肉瘤、异种皮色素瘤、角膜结节瘤、甲状腺滤泡癌、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、转移性和骨骼病症以及骨癌、口/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌(例如，多形胶质瘤或成胶质细胞瘤)、头颈部癌、咽喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、胆囊癌、子宫癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
在一些实施方式中，MK2介导的病症是心血管或脑血管病症。示例性的心血管病症包括动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性冠状动脉再狭窄、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、心脏移植物血管病变和中风。示例性的脑血管疾病包括具有炎症或凋亡成分的中枢神经系统病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、神经元缺血和周围神经病。
实施例
实施例1
化合物1-2的合成
Figure BDA0002273265760000761
加热DMSO(1.8L)中的6-硝基喹啉1-1(450g，2.6mol)和DBU(1.16L，7.8mol)的混合物至40-45℃，并以足以使批料温度维持在相同范围的速率加入氰乙酸乙酯(690mL，6.5mol)。在加入结束时，冷却批料至20-25℃。16小时后，对批料取样以通过HPLC确定完全消耗初始原料。随后，以足以使批料温度维持在20-25℃的速率加入浓盐酸(1.13L，13.5mol)。加热批料至80-90℃并搅拌4小时，再取样以通过HPLC确定反应完成。冷却批料至20-30℃，加入乙腈(4.5L)，并进一步冷却批料至0-5℃并放置2小时。过滤批料，并使用乙腈洗涤滤饼(2x 900mL)，并真空干燥。将滤饼转移至干净容器中，并与THF(4.5L)和水(1.8L)合并。随后，以足以使批料温度维持在低于25℃的速率下加入10N NaOH水溶液。搅拌批料、沉降和分离，并将上层有机相保留在反应器中。向该容器中加入10％NaCl水溶液(2.25L)。搅拌批料、沉降和分离，并将上层有机相保留在反应器中。随后，加热批料至回流，并在大气压下连续蒸馏，同时添加水(4.5L)以保持恒定体积。冷却批料至20-25℃，并过滤产品。用水洗涤滤饼(2x 900mL)，并在30-40℃下真空干燥，以提供化合物1-2，440g，收率为65％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.93(s,2H)7.20-7.33(m,1H)7.52(dd,J＝8.44,4.31Hz,1H)7.93(s,4H)7.95-8.09(m,1H)8.61(dd,J＝4.31,1.56Hz,14H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ82.9,117.1,122.0,123.9,129.4,130.1,135.7,141.8,146.8,153.0。
MS：M+1计算值：170.2，实测值：170.0。
实施例2
化合物1-3的合成
Figure BDA0002273265760000771
加热化合物1-2(80g，470mmol)和溴化铜(II)(137g，620mmol)、乙腈(1.28L)以及水(320mL)的混合物至30-35℃，并搅拌30-60分钟。随后，在60分钟的期间内加入亚硝酸叔丁酯(147mL,1.4mol)。加入完成后，搅拌混合物20小时，再取样以通过HPLC确定反应完成。随后，加热混合物至55-60℃并在该温度下保持1小时。随后，在1小时的期间内加入浓氢氧化铵(240mL)，注意保持批料温度在60℃以下。搅拌批料2小时，随后冷却至20-25℃，再保持2小时，并过滤产物。使用水(3x 400mL)和庚烷(400mL)洗涤滤饼，并且将产物于真空下在30-40℃下干燥，以提供化合物1-3，99g，收率为89％。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δppm 7.65(dd,J＝8.25,3.85Hz,1H)7.94(d,J＝8.99Hz,1H)8.21(d,J＝9.08Hz,1H)8.52(d,J＝8.53Hz,1H)。
MS：M+1计算值：233.0/235.0，实测值：233.0/235.0。
实施例3
化合物1-4的合成
Figure BDA0002273265760000781
在室温下，向充分搅拌的含6-溴喹啉-5-甲腈1-3(50g，215mmol)的二氯甲烷(750mL)浆液中加入含mCPBA(69.1g，300mmol 77％的mCPBA)的二氯甲烷(350mL)溶液，以足够缓慢的速率加入，以使得批料温度保持在25℃以下。在20-25℃下搅拌混合物24小时。对批料取样以通过HPLC确定反应完成。加热混合物至35℃，并在80-100托下蒸馏，使批料体积减少至约500mL。随后，缓慢加入乙腈，同时继续减压蒸馏，并使批料体积保持恒定在约500mL。在加入1.1L乙腈后，对批料取样进行1H NMR，以确保溶剂混合物包含少于7.5mol％的二氯甲烷。冷却批料至20-25℃，向批料中加入10％Na2S2O3的水溶液(350mL)，并在20-25℃下搅拌混合物至少2小时。随后在10-15分钟的期间内加入5％NaHCO3水溶液(350mL)，并在20-25℃下搅拌混合物最少4小时。过滤批料，并使用MeCN:水(1:1)(350mL)洗涤，随后，先后使用水(350mL)和庚烷(350mL)洗涤。将滤饼于真空下在40-45℃下干燥，以提供产物化合物1-4(41.5g，收率为78％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(dd,J＝8.62,6.14Hz,0H)7.96(d,J＝8.71Hz,0H)8.19(d,J＝9.44Hz,0H)8.57-8.84(m,2H)。
MS：M+1计算值：249.0/251.0，实测值：248.8/250.8。
实施例4
化合物1-5的合成
Figure BDA0002273265760000791
冷却6-溴-5-氰基喹啉1-氧化物1-4(102g，411mmol)和BnOH(1.0L，9.6mol)的混合物至3-7℃，并以足以使批料温度维持在相同范围的速率加入DIEA(215mL，1.25mol)。随后，在2小时的期间内，加入含对甲苯磺酸酐(201g，620mmol)的THF(1.0L)溶液。加入结束时，加热批料至20-25℃。30分钟后，对批料取样以通过HPLC确定反应完成。将另外的DIEA(215mL，1.25mol)加入混合物中，随后加热至40-45℃并加入10％NH4OH水溶液(1L 10％NH3的水溶液)。在40-45℃下搅拌批料45分钟，随后沉降并将各相分离，将上层有机相保留在反应器中。将20％NaCl水溶液(510mL)加入反应器中。搅拌批料，沉降并分离，并将上层有机相保留在反应器中。加热批料至70-75℃，并在大气压下蒸馏直至THF停止馏出为止。冷却批料至40-45℃，并搅拌直至形成稀浆料。在2小时的期间内加入甲醇(510mL)，并搅拌浆料1小时。在2小时的期间内加入水(510mL)，并搅拌浆料1小时。冷却批料至20-25℃，再搅拌1小时，随后过滤。用1:1MeOH/水(510mL)洗涤滤饼，并且在30-40℃下于真空条件下干燥，以提供104g化合物1-5，收率为75％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.52(s,2H)7.28-7.45(m,4H)7.49-7.60(m,2H)7.95-8.08(m,2H)8.31(d,J＝9.08Hz,1H)。
MS：M+1计算值：339.0/341.0，实测值：339.1/341.0。
实施例5
化合物1-7的合成
Figure BDA0002273265760000792
向含化合物1-5(20g，59mmol)和2-巯基乙酸甲酯(9.9g，88mmol)的THF(160mL)混合物中加入含25％甲醇钠的甲醇溶液(17.5mL，77mmol)，缓慢加入以便维持反应温度在20-25℃。随后，加热混合物至回流2-4小时，并对批料取样以通过HPLC确定反应完成。在1小时的期间内，冷却反应混合物至20-25℃。加入乙酸(1.7mL，29.5mmol)以淬灭反应。随后，在2小时的期间内加入水(160mL)。在20-25℃下搅拌批料16小时，并过滤产品。使用THF:水(1:2)(2x 40mL)洗涤滤饼，并在30-40℃下于真空条件下干燥，以提供化合物1-7，18.9g，收率为89％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)5.53(s,2H)7.07(br,2H)7.24(d,J＝9.08Hz,1H)7.29-7.47(m,3H)7.56(d,J＝6.97Hz,2H)7.89(d,J＝8.89Hz,1H)8.12(d,J＝8.89Hz,1H)9.07(d,J＝9.17Hz,1H)。
MS：M+1计算值：365.1，实测值：365.1。
实施例6
化合物1-9的合成形式1
Figure BDA0002273265760000801
使含化合物7(100g，274mmol)和化合物1-8(73g，302mmol)的NMP(400mL)混合物冷却至-10至-15℃。随后，在90分钟的期间内加入含2.2M t-BuOLi的THF溶液(160mL，0.340mmol)。在相同温度下再搅拌混合物30分钟，随后取样供HPLC检测用。使用乙酸(20mL，340mmol)淬灭反应并加热至20-25℃。在2-MeTHF(1L)和2％NaCl水溶液(500mL)之间分配混合物，并使用5％的NaCl水溶液(2x 500mL)和水(500mL)洗涤有机相。加热批料至回流，并在大气压下蒸馏，直到批料体积减小至500mL。随后，向批料中加入乙腈(1L)以保持恒定体积的蒸馏，随后取样进行1H NMR，以确保溶剂组分含有少于5mol％的2-MeTHF。加入额外的乙腈(1.5L)，使批料总体积达到2.0L。冷却批料至60-65℃，并加入化合物1-8的种子(2.0g，4.0mmol)。使批料在60-65℃下保持1小时，并在6小时的期间内冷却至20-25℃。加热批料使其回到60-65℃并保持2小时，再在6小时的期间内冷却至20-25℃。过滤批料，使用乙腈洗涤(2x 00mL)，并在35-40℃下于真空条件下干燥16-18小时，以提供化合物1-9，122.3g，收率为85％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.00(d,J＝6.51Hz,3H)1.06-1.51(m,9H)3.10(t,J＝6.42Hz,2H)3.54-3.74(m,1H)3.89(s,3H)，5.54(s,2H)6.52(t,J＝6.56Hz,1H)6.80(d,J＝8.25Hz,1H)7.24(d,J＝9.08Hz,1H)7.29-7.47(m,3H)7.50-7.64(m,2H)7.89(d,J＝8.99Hz,1H)8.16(d,J＝8.89Hz,1H)8.99(d,J＝9.17Hz,1H)
MS：M+1计算值：522.2，实测值：522.2。
实施例7
化合物1-10-1的合成形式1
Figure BDA0002273265760000811
在环境温度下，向含化合物1-9(100g，192mmol)的甲醇(1.0L)混合物中加入含5-6N HCl的异丙醇(128mL，767mmol)。搅拌混合物15分钟，随后加热至回流并持续搅拌20小时。对批料取样以通过HPLC确认转化情况，随后冷却至20-25℃。过滤混合物，使用甲醇(2x200mL)洗涤滤饼，并在35-40℃下于真空条件下干燥16小时，以提供68.1g的化合物1-10-1，收率为97％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.51Hz,3H)2.98(dd,J＝12.75,7.52Hz,1H)3.10-3.25(m,1H)3.25-3.40(m,1H)3.82(s,3H)6.53-6.82(m,1H)7.36-7.57(m,1H)7.83-8.01(m,1H)8.65(d,J＝9.81Hz,1H)。
MS：M+1计算值：332.1，实测值：332.1。
实施例8
化合物1-11的合成形式1
Figure BDA0002273265760000821
在20-25℃下搅拌含化合物1-10-1(4.0g,10.9mmol)的甲醇(100mL)混合物，并以足以使批料温度维持在相同范围的速率滴加DBU(8.20mL，54.4mmol)。随后，加热批料至60-70℃，并在该温度下搅拌40小时。冷却批料至35-40℃，并在减压下蒸馏直至批料体积减少至16-20mL。随后，缓慢加入乙腈(90mL)，并加热批料至70-75℃，20小时。冷却混合物至20-25℃，老化1小时，随后过滤。用水(2mL)和1:1乙腈-甲醇(2mL)洗涤滤饼，并在40-50℃下于真空条件下干燥30小时，以提供化合物1-11，3.0g，黄色固体，收率为92％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.79Hz,3H)3.39(br.s.,2H)3.50-3.60(m,1H)6.60(d,J＝9.90Hz,1H)6.85(t,J＝5.27Hz,1H)7.43(d,J＝8.80Hz,1H)7.92(d,J＝8.71Hz,1H)8.07(d,J＝4.22Hz,1H)8.80(d,J＝10.00Hz,1H)，12.02(br,1H)。
MS：M+1计算值：300.1，实测值：300.0。
实施例9
化合物1-10-2的合成形式2
Figure BDA0002273265760000822
使含化合物1-7(100g，274mmol)和化合物1-8(71.6g，302mmol)的NMP(400mL)混合物冷却至-10至-15℃。随后，在90分钟的期间内加入含2.2M t-BuOLi的THF溶液(156mL，343mmol)，同时维持温度在-10至-15℃之间。对反应取样以通过HPLC确定反应完成，随后使用1:1v/v乙酸-THF(38.8mL，343mmol)淬灭反应，并回暖至0-5℃。在2-MeTHF(1.0L)与2.5％LiCl水溶液(500mL)之间分配混合物。使用100mL体积的2-MeTHF反萃取水项。合并有机相，并使用5％LiCl水溶液(500mL体积)洗涤两次，使用水(500mL)洗涤一次。加热批料至回流，并在大气压下蒸馏，直到批料体积减小至500mL。加入乙腈(500mL)，并且蒸馏批料，同时加入乙腈(1.2L)以保持恒定体积，随后取样进行NMR，以确保溶剂组分含有少于2.5mol％的2-MeTHF。加入额外的乙腈(200mL)，以使得批料总体积达到1.2L。冷却批料至65-70℃，并滴加BSA(78g，494mmol)的甲醇溶液(200mL)。随后，滴加额外的MeOH(200mL)作为漂洗液，并使批料总体积达到1.6L。在65至70℃下搅拌反应物16小时，随后通过HPLC监测反应完成情况。一旦完成，在2小时的期间内使反应物冷却至20-25℃，保持1小时，随后过滤。使用3:2的MeCN/MeOH(2x 200mL)洗涤黄色滤饼。随后在40-45℃下于真空条件下干燥最终的湿滤饼，以提供109g的化合物1-10-2，收率为81％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(d,J＝6.33Hz,3H)3.00-3.18(m,1H)3.28(d,J＝7.34Hz,1H)3.34-3.37(m,1H)，3.90(s,3H)6.24(t,J＝6.92Hz,1H)6.70(d,J＝9.90Hz,1H)7.19-7.36(m,3H)7.51-7.64(m,3H)7.85(br.s.,3H)8.09(d,J＝8.89Hz,1H)8.68(d,J＝9.90Hz,1H)12.14(s,1H)。
MS：M+1计算值：332.1，实测值：332.1。
实施例10
化合物1-11的合成形式2
Figure BDA0002273265760000831
在20-30℃下搅拌含化合物1-10-2(1.5kg，3.1mol)的甲醇(30L)混合物，并缓慢加入DBU(2.25L，15.4mol)，同时维持批料温度在35℃以下。在通氮气下，加热所得到的混悬液至60-65℃，持续24-30小时。对反应取样进行HPLC，以确保初始原料剩余少于2％。随后，冷却反应物至20-30℃并过滤。使用MeOH(7.5X L)洗涤滤饼并脱液。将湿滤饼转移至目测洁净的反应器中，随后加入乙腈(30L)和MeOH(7.5L)，在20-30℃搅拌条件下加入批料，同时加入DBU(0.45L，3.0mol)。加热混悬液至回流(65-70℃)，并使用高架搅拌，持续18-24小时。对混合物取样进行HPLC，以确保初始原料剩余少于0.5％。冷却反应物至20-30℃并过滤。使用水(7.5L)、MeOH:MeCN(1:1v/v，7.5L)洗涤滤饼，脱液，并在45-45℃下于真空条件下干燥18-24小时，以提供化合物1-11，820g黄色固体，收率为89％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.79Hz,3H)3.39(br.s.,2H)3.50-3.60(m,1H)6.60(d,J＝9.90Hz,1H)6.85(t,J＝5.27Hz,1H)7.43(d,J＝8.80Hz,1H)7.92(d,J＝8.71Hz,1H)8.07(d,J＝4.22Hz,1H)8.80(d,J＝10.00Hz,1H)，12.02(br,1H)。
MS：M+1计算值：300.1，实测值：300.0。
实施例11
化合物I的合成
Figure BDA0002273265760000841
在环境温度下搅拌化合物1-11(55g，184mmol)、化合物1-12(45.7g，220mmol)、碳酸钾(30.5g，220mmol)和DMSO(550mL)的混合物15分钟，随后加热至40-45℃保持7小时。冷却混合物至20-25℃，并搅拌10小时。将混合物取样进行HPLC以确定反应完成。随后，将批料加热至40-45℃，并加入水(550mL)和THF，同时使批料温度保持在相同的范围。搅拌两相混合物15分钟，后使其沉降，并分离各相。将下层水相转移回容器中，并用THF(550mL)反萃取。使用10％NaCl水溶液(2x 550mL)洗涤合并的有机相，并过滤以除去混悬的固体。将滤液转移至洁净的反应器，并在大气压下蒸馏直至批料体积减少至440mL。向批料中加入化合物I的种子(1.1g，2.3mmol)。随后，在大气压下蒸馏批料，同时通过加入异丙醇(1.1L)以使批料保持在恒定体积。对批料取样进行NMR，以确保THF含量小于溶剂组分的3mol％。随后，在80-85℃下搅拌批料1小时，在3小时的期间内冷却至20-25℃，并在20-25℃下搅拌16小时。过滤批料，并使用异丙醇(2x 110mL)洗涤滤饼，在40-45℃下于真空条件下干燥16小时，以提供69.8g的化合物I，收率为81％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.25(m,6H)3.42-3.50(m,2H)3.61(q,J＝6.97Hz,3H)4.65(s,2H)7.17(t,J＝5.18Hz,1H)7.63(d,J＝9.08Hz,1H)7.86(d,J＝8.89Hz,1H)8.15(d,J＝4.40Hz,1H)8.18(d,J＝8.90Hz,1H)8.71(s,1H)9.36(d,J＝9.08Hz,1H)。
MS：M+1计算值：470.10/472.10，实测值：470.10/472.20。
实施例12
化合物I的替代合成
Figure BDA0002273265760000851
在环境温度下搅拌化合物1-11(100g,334mmol)、化合物1-12(83g,401mmol)、碳酸钾(55g,401mmol)和DMSO(500mL)和THF(500mL)的混合物15分钟，随后加热至40-45℃，保持22小时。对混合物取样进行HPLC以确定反应完成。冷却混合物至20-25℃，并通过硅藻土床(10g)过滤。使用100mL的THF/DMSO(8:2)洗涤反应器并过滤。最后，使用100mL的THF/DMSO(8:2)洗涤硅藻土滤饼、再使用100mL的THF洗涤硅藻土滤饼。转移滤液至洁净的反应器，随后加入THF(700mL)。随后，加热批料至40-45℃，并加入10％NaCl水溶液(500mL)，同时使批料温度保持在相同范围。搅拌两相混合物15分钟，随后使其沉降并将各相分离，将上层有机相留在反应器中。随后，加入THF(500mL)和10％NaCl水溶液(500mL)，同时使批料温度保持在相同范围。搅拌两相混合物15分钟，然后使其沉降并将各相分离，将上层有机相留在反应器中。随后，加入THF(500mL)和10％NaCl水溶液(200mL)，同时使批料温度保持在相同范围。搅拌两相混合物15分钟，随后使其沉降并将各相分离，将上层有机相留在反应器中。随后，在大气压下蒸馏批料，直至批料体积减少至800mL。在批料中加入化合物I的种子(2.0g，4.3mmol)。随后，在大气压下蒸馏批料，同时通过加入异丙醇(2.0L)以使批料保持在恒定体积。对批料取样进行GC，以确保THF含量小于溶剂组分的6wt％。随后，在80-85℃下搅拌批料1小时，在3小时的期间内冷却至20-25℃，并在20-25℃下搅拌16小时。过滤批料，并使用异丙醇(200mL)，随后使用水(200mL)来洗涤滤饼，在40-45℃下于真空条件下干燥16小时，以提供134.7g的粗品，收率为86％。
加热粗化合物I(75g，160mmol)、THF(675mL)和水(75mL)的混合物至55-65℃，并搅拌直至形成澄清溶液。冷却批料至40℃，并加入THF溶剂化物形式的化合物I的种子(1.5g，2.7mmol)。20分钟后，在2小时的期间内将批料冷却至20℃，并在20℃下保持30分钟。随后，在30分钟的期间内将混合物加热至40℃，并在该温度下保持30分钟，随后在2小时的期间内冷却至20℃，并保持14小时。在30分钟期间内将批料再加热至40℃，并在8小时的期间内加入水(938mL)。在2小时的期间内将批料冷却至20℃，并过滤。使用水:THF(以体积计2:1,150mL)洗涤反应器，并将该洗涤液用于冲洗滤饼。之后，用水(2x 150mL)洗涤滤饼，并在50-55℃下于真空条件下干燥，以提供75.6g的THF溶剂化物，收率为88％。
在存在无水形式化合物I(250mg，0.5mmol)的条件下，搅拌THF溶剂化物(29.0g，54.6mmol)与丙酮(290mL)的混合物，并加热所得到的混合物至50-55℃，并在该温度下搅拌48小时。对混合物取样进行XRPD，以评估转化为无水形式的情况。随后，在2小时的期间内将批料冷却至20-25℃，并在该温度下保持16小时。过滤批料，并使用丙酮(2x 60mL)洗涤滤饼。在45-55℃下于真空条件下干燥滤饼，以提供24.0g无水形式的化合物I，黄色固体，收率为94％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.25(m,6H)3.42-3.50(m,2H)3.61(q,J＝6.97Hz,3H)4.65(s,2H)7.17(t,J＝5.18Hz,1H)7.63(d,J＝9.08Hz,1H)7.86(d,J＝8.89Hz,1H)8.15(d,J＝4.40Hz,1H)8.18(d,J＝8.90Hz,1H)8.71(s,1H)9.36(d,J＝9.08Hz,1H)。
MS：M+1计算值：470.10/472.10，实测值：470.10/472.20。
实施例13
(S)-3-((2-氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
Figure BDA0002273265760000871
步骤1：(S)-甲基1-((2-氨基丙基)氨基)-7-羟基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-羧酸苯磺酸酯的制备
Figure BDA0002273265760000872
在环境温度下搅拌甲基1-氨基-7-(苄氧基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-羧酸酯(100g，274mmol)，(S)-叔丁基-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸2,2-二氧化物(73.0g，302mmol)的无水NMP(400ml，4127mmol)混浊棕色混合物30分钟，随后冷却混合物至-15℃至-20℃。随后，在90分钟的期间内加入含叔丁醇锂(27.4g，343mmol)的无水THF(135ml)浑浊混合物，同时使反应混合物保持在低于-10℃。再使反应物在-10℃下保持1小时，随后，在10分钟的期间内使用乙酸(19.6ml，343mmol)使反应淬灭，随后，在30分钟的期间内加热至20-25℃。在2-MeTHF(1000ml)与2.5％LiCl水溶液(500ml)之间分配混合物。用100ml 2-MeTHF反萃取水相。合并有机相并使用5％LiCl水溶液(500ml)洗涤两次，使用水(500ml)洗涤一次。加热批料至回流，并且在约85℃和大气压下蒸馏，直至批料体积降至约500ml，随后通过加入乙腈(1200ml)以恒定体积进行蒸馏。加入额外的乙腈(200ml)以使得批料的总体积达到约700ml。冷却批料至60-65℃，并在30分钟的期间内滴加含苯磺酸(82g，494mmol)的MeOH(200ml)溶液。随后，滴加额外的MeOH(100ml)作为漂洗液，并使得批料的总体积达到约1000ml。使反应物在65-70℃下保持至少16小时，随后在2小时的期间内冷却至20-25℃，保持1小时，随后过滤。随后使用3:2MeCN/MeOH(200ml)洗涤黄色滤饼两次。随后，将最终得到的湿滤饼在真空烘箱中于40℃下干燥，缓慢通入氮气12-16小时，以得到黄色固体(115.8g，收率为86％)；mp 283-285℃；HPLC：Waters Ascentis Express C-18HPLC柱，10cm X 4.6μm，1mL/min，234nm，梯度为10分钟内从100％0.1％H3PO4至100％CH3CN，随后使用100％CH3CN保持5分钟，tR＝3.65分钟(99.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(d,J＝6.33Hz,3H)3.02-3.19(m,1H)3.22-3.44(m,2H)3.90(s,3H)6.25(t,J＝6.97Hz,1H)6.71(d,J＝9.90Hz,1H)7.25-7.40(m,3H)7.51-7.66(m,3H)7.85(br s,3H)8.10(d,J＝8.80Hz,1H)8.69(d,J＝9.90Hz,1H)12.15(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)16.90,47.28,52.63,52.85,114.71,114.95,118.15,122.45,125.91,126.29,128.09,128.58,128.86,134.24,136.05,138.54,148.71,151.46,161.61,164.53。LC/MS m/e+＝332。计算值：C22H23N3O6S2：C,53.98；H,4.74；N,8.58；S,13.10。实测值：C,53.97；H,4.92；N,8.52；S,12.96。
步骤2：(S)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮的制备
Figure BDA0002273265760000881
在5分钟的期间内，向在环境温度下通入氮气搅拌的含(S)-甲基1-((2-氨基丙基)氨基)-7-羟基噻吩[3,2-f]喹啉-2-羧酸苯磺酸酯(110.3g，225mmol)的甲醇(2200ml，225mmol)黄色浆液中缓慢加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(“DBU”，158ml，1127mmol)，同时快速搅拌(300-400rpm)，使其温度保持在小于35℃。随后，加热混合物至回流(65-70℃)24-36小时，直至通过HPLC测定苯磺酸酯的面积不超过2％。如果不符合，再加热18-24小时。在1小时的期间内冷却批料至20-30℃并过滤。使用MeOH(550ml)洗涤滤饼并脱液。转移湿滤饼至目测洁净的反应器中，并加入MeCN(2200ml)、MeOH(550ml)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(33ml)。加热混合物至回流(65-70℃)18-24小时，直至通过HPLC测定苯磺酸酯的面积不超过0.5％。冷却批料至20-30℃并过滤。使用水(550ml)、MeOH:MeCN(1:1v/v，550vol)洗涤滤饼，脱液，并在45-55℃下在真空干燥箱中干燥18-24小时，以提供黄色固体(62.6g，收率为93％)；HPLC：Waters Ascentis Express C-18HPLC柱，10cm X 4.6μm，1mL/min，254nm，梯度为10分钟内从100％0.1％H3PO4至100％CH3CN，随后使用100％CH3CN保持5分钟，tR＝2.87分钟(98.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.79Hz,3H)3.33(s,3H)3.38(br d,J＝4.68Hz,2H)3.56(br dd,J＝6.60,3.48Hz,1H)6.60(d,J＝9.90Hz,1H)6.86(t,J＝5.41Hz,1H)7.43(d,J＝8.71Hz,1H)7.93(d,J＝8.80Hz,1H)8.08(d,J＝4.22Hz,1H)8.80(d,J＝10.00Hz,1H)12.05(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)19.11,48.50,52.39,115.08,116.57,121.35,125.90,128.02,134.45,135.97,138.41,143.91,161.42,164.50。LC/MSm/e+＝300。计算值：C15H13N3O2S：C,60.19；H,4.38；N,14.04；S,10.71。实测值：C,59.60；H,4.07；N,13.69；S,10.38。
步骤3：(S)-3-((2-氯-5-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基)氧基)-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(I')的制备
Figure BDA0002273265760000891
在环境温度下搅拌(S)-3-羟基-10-甲基-9,10,11,12-四氢-8H-[1,4]二氮杂卓并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(30g，100mmol)、2,4-二氯-5-(乙氧基甲基)吡啶(24.90g，120mmol)和碳酸钾(325目)(16.96g，120mmol)在DMSO(150ml，2114mmol)和THF(150ml，1831mmol)中的黄色浆液混合物5-10分钟，随后在40-45℃下加热至少16小时，同时充分搅拌(350-400rpm)。随后，冷却黄色/棕褐色浆液混合物至20-25℃，并用9g硅藻土(预先用15mL THF润湿)过滤。将黄色滤液(约400ml)与240mL的THF一起转移回目测清洁的带有外套的烧瓶中，并在30分钟的期间内加热至40-45℃。向混合物中加入150mL 10wt％的NaCl水溶液，搅拌5分钟，沉降以进行相分离。除去底部水相后，加入150mL的THF和150mL的10wt％的NaCl水溶液，并在40-45℃下搅拌5分钟。再次除去水相。随后，加入90mL的THF和50mL的10wt％的NaCl水溶液，同时使批料温度保持在40-45℃(较低温度会使产品结晶析出)。除去水相，在大气压和65-70℃下蒸馏剩余有机部分至约300ml。在批料中加入200mg产物种子，并使得到的混合物老化1小时。随后，蒸馏批料，同时以足以维持恒定批料体积的速率加入异丙醇(600ml)。在4小时的期间内，将浆液从约70℃冷却至22℃，在22℃下保持16小时并过滤，使用IPA洗涤3x 30mL，在40-45℃下在真空干燥箱中干燥12-16小时，以提供化合物I'，黄色固体(41.1g，收率为87％)；HPLC：Waters Ascentis Express C-18HPLC柱，10cmX 4.6μm,1mL/min,234nm,梯度为10分钟内从100％0.1％H3PO4至100％CH3CN，然后使用100％CH3CN保持5分钟，tR＝6.40分钟(99.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.27(m,6H)3.42-3.54(m,2H)3.57-3.70(m,3H)4.66(s,2H)7.18(br t,J＝5.18Hz,1H)7.64(d,J＝9.08Hz,1H)7.87(d,J＝8.89Hz,1H)8.12-8.23(m,2H)8.72(s,1H)9.37(d,J＝9.17Hz,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δppm 15.47,19.12,48.46,52.39,64.02,66.28,114.87,115.10,119.60,124.30,126.49,126.75,127.7,135.77,139.30,145.00,145.84,156.32,158.02,160.48,164.52,167.37。LC/MS m/e+＝470。理论值：C22H20N5O3SCl：C,56.23；H,4.29；N,14.90；S,6.82；Cl,7.54。实测值：C,55.87；H,4.33；N,14.61；S,6.60。
所列举的实施方式
1.一种用于制备化合物I或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0002273265760000901
所述方法包括下述步骤：
使式1-11所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002273265760000902
与式1-12所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000903
其中LG3是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供化合物I或其药学上可接受的盐。
2.根据实施方式1所述的方法，其中LG3是卤素。
3.根据实施方式2所述的方法，其中LG3是氯基。
4.根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
5.根据实施方式4所述的方法，其中碱是K2CO3。
6.根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-11所示的化合物，包括：
使式1-10所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000911
其中
R'是氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-11所示的化合物或其盐。
7.根据实施方式6所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
8.根据实施方式7所述的方法，其中R'是甲基。
9.根据实施方式6-8中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
10.根据实施方式9所述的方法，其中碱是DBU。
11.根据实施方式6-10中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-10所示的化合物，所述方法包括：
使式1-9所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000912
其中
R1是适宜的氧保护基团；和
PG1是适宜的氮保护基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
12.根据实施方式11所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
13.根据实施方式12所述的方法，其中R'是甲基。
14.根据实施方式11-13中任一项所述的方法，其中PG1是Boc。
15.根据实施方式11-14中任一项所述的方法，其中R1是苯甲基。
16.根据实施方式11-15中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括酸。
17.根据实施方式16所述的方法，其中所述酸是HCl。
18.根据实施方式16所述的方法，其中所述酸是BSA。
19.根据实施方式11-17中任一项所述的方法，其中式1-10所示的化合物以HCl盐的形式提供。
20.根据实施方式11-16和18中任一项所述的方法，其中式1-10所示的化合物以BSA盐的形式提供。
21根据实施方式11-20中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-9所示的化合物，所述方法包括：
使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000921
与式1-8所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000922
Figure BDA0002273265760000931
其中，
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐。
22.根据实施方式21所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
23.根据实施方式22所述的方法，其中R'是甲基。
24.根据实施方式21-23中任一项所述的方法，其中R1是苯甲基。
25.根据实施方式21-24中任一项所述的方法，其中式1-8所示的化合物是：
Figure BDA0002273265760000932
26.根据实施方式21-25中任一项所述的方法，其中PG1是Boc。
27.根据实施方式21-26中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
28.根据实施方式27所述的方法，其中碱是LiOtBu。
29.根据实施方式21-28中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-7所示的化合物，所述方法包括：
使式1-5所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000933
其中：
LG1是适宜的离去基团；和
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-6所示的化合物：
Figure BDA0002273265760000934
Figure BDA0002273265760000941
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-7所示的化合物。
30.根据实施方式29所述的方法，其中LG1是卤素。
31.根据实施方式30所述的方法，其中LG1是溴化物。
32.根据实施方式29-31中任一项所述的方法，其中R1是苯甲基。
33.根据实施方式29-32中任一项所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
34.根据实施方式33所述的方法，其中R'是甲基。
35.根据实施方式29-34中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
36.根据实施方式35所述的方法，其中碱是NaOMe。
37.根据实施方式29-36中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-5所示的化合物，所述方法包括：
使式1-4所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000942
与式R1OH在适宜的反应条件下反应，以提供式1-5所示的化合物或其盐。
38.根据实施方式37所述的方法，其中LG1是卤素。
39.根据实施方式38所述的方法，其中LG1是溴化物。
40.根据实施方式37-39中任一项所述的方法，其中R1是苯甲基。
41.根据实施方式37-40中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
42.根据实施方式41所述的方法，其中碱是DIEA。
43.根据事实方式36-42中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括活化化合物。
44.根据实施方式43所述的方法，其中所述活化化合物是对甲苯磺酸酐。
45.根据实施方式37-44中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-4所示的化合物，所述方法包括：
使式1-3所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002273265760000951
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-4所示的化合物或其盐。
46.根据实施方式45所述的方法，其中LG1是卤素。
47.根据实施方式46所述的方法，其中LG1是溴化物。
48.根据实施方式45-47中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括过氧化试剂。
49.根据实施方式48所述的方法，其中所述过氧化试剂是mCPBA。
50.根据实施方式45-49中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-3所示的化合物，所述方法包括：
使式1-2所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000952
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-3所示的化合物或其盐。
51.根据实施方式50所述的方法，其中所述反应条件包括亚硝酸盐化合物。
52.根据实施方式51所述的方法，其中所述亚硝酸盐化合物是亚硝酸叔丁酯。
53.根据实施方式50-52中任一项所述的方法，其中所述反应条件还包括溴化物源。
54.根据实施方式53所述的方法，其中所述溴化物源是CuBr2。
55.根据实施方式50-54中任一项所述的方法，其中所述反应条件包括原位形成式1-2a所示的重氮化物中间体：
Figure BDA0002273265760000961
其中X”是抗衡离子。
56.根据实施方式50-55中任一项所述的方法，其中通过下述方法制备式1-2所示的化合物，所述方法包括：
使式1-1所示的化合物或其盐：
Figure BDA0002273265760000962
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-2所示的化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据实施方式56所述的方法，其中所述反应条件包括氰化剂。
58.根据实施方式57所述的方法，其中所述氰化剂是氰乙酸乙酯。
59.根据实施方式56-58中任一项所述的方法，其中所述反应条件还包括碱。
60.根据实施方式59所述的方法，其中碱是DBU。
61.根据实施方式56-60中任一项所述的方法，其中所述反应条件还包括酸。
62.根据实施方式61所述的方法，其中所述酸是HCl。

Claims (63)

1.一种用于制备化合物I或其药学上可接受的盐的方法：
Figure 563700DEST_PATH_IMAGE002
所述方法包括下述步骤：
使式1-11所示的化合物或其盐：
Figure 700284DEST_PATH_IMAGE004
与式1-12所示的化合物：
Figure 556113DEST_PATH_IMAGE006
其中LG3是适宜的离去基团；在适宜的反应条件下反应，以提供化合物I或其药学上可接受的盐；
其中通过下述方法制备式1-11所示的化合物或其盐：
使式1-10所示的化合物或其盐：
Figure 549477DEST_PATH_IMAGE008
其中
R'为氢或任选取代的C1-6脂肪族基团或芳基；
在适宜的反应条件下反应，提供式1-11所示的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中LG3是卤素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中LG3是氯基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括碱，以提供化合物I或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中碱是K2CO3。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R'是甲基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括碱，以提供化合物1-11或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中碱是DBU。
10.根据权利要求1所述的方法，其中通过下述方法制备式1-10所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-9所示的化合物或其盐：
Figure 241489DEST_PATH_IMAGE010
其中
R1是适宜的氧保护基团；和
PG1是适宜的氮保护基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-10所示的化合物或其盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R'是甲基。
13.根据权利要求10所述的方法，其中PG1是Boc。
14.根据权利要求10所述的方法，其中R1是苯甲基。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应条件包括酸。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述酸是HCl。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述酸是BSA。
18.根据权利要求10所述的方法，其中式1-10所示的化合物以HCl盐的形式提供。
19.根据权利要求10所述的方法，其中式1-10所示的化合物以BSA盐的形式提供。
20.根据权利要求10所述的方法，其中通过下述方法制备式1-9所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure 165452DEST_PATH_IMAGE012
与式1-8所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中，
LG2是适宜的离去基团；
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R'是甲基。
23.根据权利要求20所述的方法，其中R1是苯甲基。
24.根据权利要求10所述的方法，其中通过下述方法制备式1-9所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-7所示的化合物或其盐：
Figure 347559DEST_PATH_IMAGE011
与式1-8所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-9所示的化合物或其盐。
25.根据权利要求20所述的方法，其中PG1是Boc。
26.根据权利要求24所述的方法，其中PG1是Boc。
27.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述碱是LiOtBu。
29.根据权利要求20所述的方法，其中通过下述方法制备式1-7所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-5所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中：
LG1是适宜的离去基团；和
R1是适宜的氧保护基团；
与式1-6所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-7所示的化合物或其盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中LG1是卤素。
31.根据权利要求30所述的方法，其中LG1是溴基。
32.根据权利要求29所述的方法，其中R1是苯甲基。
33.根据权利要求29所述的方法，其中R'是C1-6脂肪族基团。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R'是甲基。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述碱是NaOMe。
37.根据权利要求29所述的方法，其中通过下述方法制备式1-5所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-4所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
与式R1OH所示的化合物在适宜的反应条件下反应，以提供式1-5所示的化合物或其盐。
38.根据权利要求37所述的方法，其中LG1是卤素。
39.根据权利要求38所述的方法，其中LG1是溴基。
40.根据权利要求37所述的方法，其中R1是苯甲基。
41.根据权利要求37所述的方法，其中所述反应条件包括碱。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述碱是DIEA。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述反应条件包括活化化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述活化化合物是对甲苯磺酸酐。
45.根据权利要求37所述的方法，其中通过下述方法制备式1-4所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-3所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-4所示的化合物或其盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中LG1是卤素。
47.根据权利要求46所述的方法，其中LG1是溴基。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述反应条件包括过氧化试剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述过氧化试剂是mCPBA。
50.根据权利要求45所述的方法，其中通过下述方法制备式1-3所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-2所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-3所示的化合物或其盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述反应条件包括亚硝酸盐化合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述亚硝酸盐化合物是亚硝酸叔丁酯。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述反应条件还包括溴化物源。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述溴化物源是CuBr2。
55.根据权利要求50所述的方法，其中所述反应条件包括原位形成式1-2a所示的重氮化物中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中X''是抗衡离子。
56.根据权利要求50所述的方法，其中通过下述方法制备式1-2所示的化合物或其盐，所述方法包括：
使式1-1所示的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
在适宜的反应条件下反应，以提供式1-2所示的化合物或其盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述反应条件包括氰化剂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述氰化剂是氰乙酸乙酯。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述反应条件还包括碱。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述碱是DBU。
61.根据权利要求56所述的方法，其中所述反应条件还包括酸。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述酸是HCl。
63.一种选自下组的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
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