JP2022533368A - Ｍｋ２媒介性障害の治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患または状態の治療、安定化、または重症度もしくは進行を軽減する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月１７日に出願された米国仮出願第６２／８４９，１８５号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２；ＭＫ２）に関連する１つまたは複数の疾患及び状態の治療、安定化、または重症度もしくは進行を軽減する方法を提供する。いくつかの態様では、本発明は、ＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患及び状態の重症度または進行を治療、安定化、または軽減する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、化合物１：
Figure 2022533368000001
 を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。以下の「化合物１」への言及は、化合物１の遊離塩基形態、化合物１の薬学的に許容される塩、化合物１の結晶または固体形態、及び化合物１を含む非共有結合複合体、及びコフォーマーを含む、化合物１の全ての形態を含むことが理解されよう。
化合物１は、生化学的アッセイ（ＩＣ５０ １５６．３±５．５ｎＭ）と細胞ベースアッセイ（ＥＣ５０ ８９±２．６ｎＭ、活性の近位のリードアウトとしてＨｓｐ２７リン酸化の阻害を利用）の両方において、ＭＫ２の強力で共有結合性の不可逆的阻害剤である。ＭＫ２との共有結合相互作用は、細胞ベースアッセイ、及び齧歯類の薬理学研究で単離されたＰＢＭＣからのｉｎ ｖｉｖｏで確認した。強直性脊椎炎の齧歯モデルを含む齧歯疾患の複数のモデルにおいて、化合物１は疾患スコアの低下を示した。これらのデータは、ヒトの関節症、及び場合により他の炎症性疾患において、化合物１によるＭＫ２阻害が有効である可能性を示している。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬からなる群から選択されるＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患または障害の治療、安定化、または重症度もしくは進行を軽減する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、化合物１を含む薬学的に許容される組成物を、投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を含む組成物を患者に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物はカプセル製剤である。一般に、提供される方法は、化合物１と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、及び吸着剤を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、それを必要とする患者に、化合物１を投与するための、投薬レジメン及びプロトコルを提供する。
雄ＨＬＡ－Ｂ２７／Ｈｕβ２ｍラットの関節炎疾患スコアに対する化合物１の効果を示す。Ａは、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とダネットの事後検定を使用して分析された指定時点での治療群間の差異を示す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。Ｂは、ビヒクルに対する統計的有意性を示す。Ｃは、臨床スコアのＡＵＣを計算し、クラスカル・ウォリス事後検定を使用したＡＮＯＶＡによるデータの分析によっても決定された治療群間の差異を示す。エラーバーは、ＳＥＭを表す。
定義
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数値に関して使用される場合、その値の±１０％を意味する。例えば、「約１００ｍｇ」の化合物１を含む用量は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの範囲内の任意の量の化合物１を包含する。
本明細書で使用する場合、「ＭＫ２に関連する疾患（複数可）または障害（複数可）」は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２；ＭＫ２）、またはその変異体が関与することが知られている、または疑われる、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＭＫ２またはその変異体が関与することが知られている、または疑われる１つまたは複数の疾患の予防、治療、安定化、または重症度もしくは進行を軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害の治療または重症度を軽減する方法に関し、該方法は、それを必要とする患者に、化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。製薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。その他の製薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、及び／または製剤）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量とは、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、または罹患しやすい被験体に、投薬レジメンの一環として投与された場合に、疾患、障害、及び／または状態の治療、診断、予防、及び／または発症の遅延に十分な量である。当技術分野の当業者であれば理解されるように、物質の有効量とは、所望の生物学的評価項目、送達される物質、標的細胞または組織などの要因に応じて変化し得る。例えば、疾患、障害、及び／または状態を治療するための製剤中の化合物の有効量とは、疾患、障害、及び／または状態の１つまたは複数の症候または特徴を軽減、改善、緩和、阻害、予防、その発症を遅延、その重症度を低下、及び／またはその発生率を低下させる量である。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、ＭＫ２に関連する障害または状態の１つまたは複数の症候を治療するのに十分である、少なくとも最小量の化合物、または化合物を含む組成物である。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、哺乳動物を意味し、ヒト及び動物被験体、例えば家畜（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。「被験体」という用語は「患者」と同義語として使用されることがあることが理解されよう。
本明細書で使用される「処置する」または「処置すること」という用語は、障害もしくは症状の１つもしくは複数の症候を部分的にまたは完全に緩和し、抑制し、その発症を遅延させ、予防し、改善し、及び／または軽減することを指す。本明細書で使用する場合、「処置」、「処置する」、及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載される障害もしくは症状または該障害もしくは症状の１つもしくは複数の症候を部分的にまたは完全に緩和し、抑制し、その発症を遅延させ、予防し、改善し、及び／または軽減することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症候が生じた後に施され得る。いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の進行を予防または停止することを含む。他の実施形態では、処置は、症候の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症候の発症前に、罹病性個体に施され得る（例えば、症候歴を考慮して、及び／または遺伝因子もしくは他の罹病性因子を考慮して）。処置はまた、症候が解消した後に、例えば、それらの再発を予防しまたは遅延させるために継続され得る。したがって、いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を予防することを含む。
本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置すべき被験体に適切な本発明の製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、当然のことながら、本発明の組成物の合計１日使用量は、合理的な医療判断の範囲内で担当医師により決定されることになる。特定の被験体または生物についての具体的な有効用量レベルは、さまざまな要因に依存する可能性があり、そのような要因として、治療される障害及び障害の重篤度；使用される具体的な活性薬剤の活性；使用される具体的な組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事；投与の時間、使用される具体的な活性薬剤の排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物（複数可）と併用されるまたは同時使用になる薬物及び／または追加療法、及び医療分野で周知の同様な要因が挙げられる。
ヒト疾患におけるＭＫ２の役割
ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（「ＭＫ２」）は、ヒトではＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子よってコードされる酵素である。ＭＫ２酵素は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼによる直接的なリン酸化によって調節されるセリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）プロテインキナーゼである。
ＭＫ２は、Ｎ末端プロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメインならびにＣ末端の核外輸送シグナル（ＮＥＳ）及び核局在シグナル（ＮＬＳ）からなるマルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソフォームが特性評価されている。一方のアイソフォームは４００個のアミノ酸からなり、他方のアイソフォームは３７０個の残基からなり、これは、Ｃ末端ＮＬＳを欠くスプライス変異体であると考えられる。
ＭＫ２は、多くの細胞プロセス（ストレス及び炎症応答、核外輸送、遺伝子発現調節、ならびに細胞増殖を含む）に関与することが公知である。実際、ＭＫ２は、転写後のメカニズムによって、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの炎症性疾患において過剰産生される腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）の生合成を調節する。Ｎａｔｅｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，２０３５－２０４７を参照のこと。
ＭＫ２阻害剤は、熱ショックタンパク質２７（ＨＳＰ２７）のリン酸化を防止または遮断する。Ｈｓｐ２７リン酸化の阻害は、ｐ３８キナーゼ－ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体の形成を阻害することによって起こる。Ｈｓｐ２７のリン酸化は、細胞外刺激に応答して発生する複雑なシグナル伝達カスケードの最後から２番目の事象である。Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．４８，３７２１５－３７２２６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２００６を参照のこと。Ｈｓｐ２７は通常、オリゴマーとして存在し、細胞死受容体媒介性アポトーシスの阻害、分子シャペロンとして作用することによる変性タンパク質の適切なリフォールディングの促進、及び細胞骨格の調節など、多くの細胞機能の調節に関与する。ＭＫ２の存在は、細胞内でｐ３８キナーゼ－ＭＫ２－Ｈｓｐ２７シグナル伝達複合体を形成するために必要な条件である。Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．４８，３７２１５－３７２２６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２００６を参照のこと。
多くのシグナル伝達タンパク質が多量体複合体を形成することが証拠により示唆されている。Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．４８，３７２１５－３７２２６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２００６を参照のこと。そのような複合体の１つは、細胞の細胞質で形成されるＨｓｐ２７／Ａｋｔ（セリン／トレオニンキナーゼ）二量体である。別の複合体がＭＫ２とｐ３８の間に形成される。Ｂｅｎ－Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，８：１０４９－１０５７；Ｎａｔｅｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，２０３５－２０４７；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．４８，３７２１５－３７２２６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２００６を参照のこと。
非刺激条件では、不活性なｐ３８とリン酸化されていないＭＫ２が細胞の核内でそのような二量体を形成する。活性化されると、ｐ３８はＭＫ２をリン酸化し、それによりＭＫ２の自己阻害ドメインのコンフォメーション変化を誘導して、基質結合の活性部位を露出させる。ＭＫ２がリン酸化されると、ｐ３８－ＭＫ２二量体が細胞質に移動し、そこでＨｓｐ２７－Ａｋｔ二量体と四重複合体を形成する。Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．４８，３７２１５－３７２２６，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２００６を参照のこと。次に、Ｈｓｐ２７はＭＫ２によってリン酸化され、その結果、四重複合体が分解され、ｐ－Ｈｓｐ２７の単量体と二量体が放出される。ＭＫ２の阻害は、理論に拘束されることを望むものではないが、Ｈｓｐ２７のリン酸化を遮断するため、ＭＫ２の阻害は、ｐ３８－ＭＫ２－Ａｋｔ－Ｈｓｐ２７四重複合体の分解を防ぎ、それによりダウンストリーム効果を変化させると考えられている。四重複合体の分解の阻害の結果として、四重複合体の量は増加するであろう。さらに、細胞質と核の間のｐ３８とＭＫ２の平衡は細胞質に向かってシフトするであろう。
興味深いことに、活性部位突然変異体であるＡｓｐ２０７Ａｌａは依然として細胞質に輸送されるので、核からのＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。残基Ｔ２２２、Ｓ２７２、及びＴ３３４におけるｐ３８によるヒトＭＫ２のリン酸化は、自己阻害ドメインのコンフォメーション変化を誘導して、基質結合の活性部位を露出させることによって、酵素を活性化すると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２Ａ及びＫ３２６Ｅの突然変異は、基礎活性の増加を実証し、自己阻害ドメインのＣ末端欠失は、酵素を構成的に活性にして、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割についてのさらなる証拠を提供する。
ＭＫ２阻害剤は、例えば、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、及び自己炎症性障害の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２媒介性炎症または自己免疫プロセスを調節する方法を提供する。
化合物１は不可逆的ＭＫ２阻害剤
２０１６年３月１７日に公開された米国公開特許出願第２０１６／００７５７２０号（「７２０公開特許」、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、ＭＫ２の活性を共有結合的かつ不可逆的に阻害する特定の化合物について記載している。そのような化合物には、「７２０公開特許」において化合物番号Ｉ－８２として指定されている化合物１が含まれ、その合成は実施例８２に詳細に記載されている。化合物１は、ＭＫ２の共有結合的な不可逆的阻害を示す、さまざまな酵素及び細胞アッセイ及び治療モデルにおいて活性がある。特に、化合物１は、ＭＫ２の基質であるＨｓｐ２７のリン酸化を阻害することが見出された。「７２０公開特許」の実施例１３８を参照のこと。
化合物１は、生化学的アッセイにおいて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）でＭＫ２のキナーゼ活性を強力に阻害し、その値は１５６．３±５．５ｎＭで、見掛けの不活性化速度定数（ｋｉｎａｃｔ）／見掛けの阻害定数（ＫＩ）（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）比は（４．９４±０．６３）ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１である。化合物１は、Ｃｙｓ１４０で組換えＭＫ２を共有結合的に修飾する。細胞環境では、化合物１は、熱ショックタンパク質２７のリン酸化（ｐＨｓｐ２７）の阻害については半数効果濃度（ＥＣ５０）が８９±２．６ｎＭで、占有率（遊離ＭＫ２率（％）として表される）についてはＥＣ５０が１６４±１８ｎＭで、ヒトＴＨＰ－１細胞のＭＫ２活性を強力に阻害する。
Ｉｎ ｖｉｖｏでは、化合物１は、コラーゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）のマウスモデル、イミキモド誘導性耳腫脹のマウスモデル、及びマンナン誘導性乾癬性関節炎（ＰｓＡ）疾患のマウスモデルを含むヒト疾患の動物モデルにおいて、ならびにラットの強直性脊椎炎のＨＬＡ－Ｂ２７トランスジェニックモデルにおいて、薬理学的活性を有することが示されている。各疾患モデルにおいて、ＭＫ２の定常状態の薬物動態と占有率を定量化した。疾患の薬理学モデルにおける有効性は、４０％から７０％のＭＫ２標的占有率と関連していた。ヒト試料のｅｘ ｖｉｖｏ評価では、化合物１は、ＴＮＦ－α、インターロイキン（ＩＬ）－１７Ａ、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、及びＩＬ－６を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏで強直性脊椎炎患者細胞によって産生されるいくつかのサイトカイン及びケモカインの産生を有意に阻害した。炎症誘発性サイトカインＩＬ－１７を産生するＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞は脊椎関節炎に関与しており、このことは、強直性脊椎炎及びＰｓＡにおける抗ＩＬ－１７生物製剤の有効性によって確認されている（Ｂａｅｔｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ，ａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５；３７３（２６）：２５３４－４８；Ｍｅａｓｅ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ：ａ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１６ Ｊｕｎ；３（１）：５－２９）。したがって、本発明は、化合物１が、ＭＫ２の活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用であるという認識を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患もしくは障害を治療、安定化、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、治療的有効寮の化合物１、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。
化合物１によって治療されるＭＫ２に関連する疾患または障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝障害、新生物、または心血管もしくは脳血管障害が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＭＫ２媒介性疾患または障害を治療するための方法を提供し、該方法は、治療有効量の化合物１またはその組成物を前記患者に投与することを含む。そのようなＭＫ２媒介性疾患または障害には、本明細書に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患または障害は、自己免疫障害、慢性及び／または急性炎症性障害、及び／または自己炎症性障害である。例示的な自己免疫及び／または炎症性及び／または自己炎症性障害としては、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児発症性多系統炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性及び慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害（例えば、肝線維症または特発性肺線維症）、腎症、サルコイドーシス、強皮症、過敏症、糖尿病（例えば、１型真性糖尿病または２型真性糖尿病）、糖尿病性網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、湿潤及び乾式加齢性黄斑変性、自己免疫溶血性症候群、自己免疫性及び炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコーンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、側頭動脈炎、高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎、ベーチェット病またはウェゲナー肉芽腫症）、白斑、自己免疫疾患の二次血液学的兆候（例えば、貧血）、薬物誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、グラン・バレー病、アディソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｄｒｅｎａｌ ａｄｒｅｎａｌ ａｔｒｏｐｈｙ）、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺機能亢進症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外毒素誘発性毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高酸素誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管炎、移植片対宿主反応（例えば、移植片対宿主病）、同種移植片拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶または慢性同種移植片拒絶）、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植片拒絶）、再灌流傷害、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛または線維筋痛）、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、全腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛、肺炎ならびに気管支炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患または障害は、線維性障害である。例示的な線維性障害としては、全身性硬化症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、肺線維症（例えば、特発性肺線維症または嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、薬物誘発性肺傷害、糸球体腎炎、慢性腎臓病（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧誘発性腎症、消化管または胃腸線維症、腎線維症、肝臓または胆道線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎または肝細胞癌腫）、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変または脂肪肝疾患による肝硬変（例えば、アルコール性及び非アルコール性脂肪症による肝硬変））、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、胃腸または肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋線維症（例えば、心内膜心筋線維症または心房線維症）、眼瘢痕、線維性硬化症、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性巨大線維症及び腎性全身性線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患または障害は、代謝障害である。例示的な代謝障害としては、肥満症、ステロイド耐性、耐糖能異常、及びメタボリックシンドロームが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患または障害は、新生物である。例示的な新生物としては、がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、例示的な新生物としては、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病または前骨髄球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、マスト細胞腫瘍、ホジキン病または非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、奇形腫、横紋筋肉腫、転移及び骨障害、ならびに骨、口／咽頭、食道、喉頭、胃、腸、結腸、直腸、肺（例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌）、肝臓、膵臓、神経、脳（例えば、神経膠腫及び多形神経膠芽細胞腫）、頭頸部、喉、卵巣、子宮、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、乳房、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、前立腺ならびに皮膚の癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性障害は、心血管または脳血管障害である。例示的な心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心臓同種移植片血管症、及び脳卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患としては、炎症またはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、神経虚血、及び末梢神経障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２に関連する疾患または障害は、自己免疫疾患または障害である。いくつかの実施形態では、ＭＫ２に関連する疾患または障害は、炎症性疾患または障害である。いくつかのそのような実施形態では、炎症性疾患または障害は、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、または自己炎症性障害から選択される。いくつかの実施形態では、そのような自己免疫性または炎症性の疾患及び障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、及び強直性脊椎炎から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する自己免疫または炎症性疾患または障害の進行を予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、そのような自己免疫性または炎症性の疾患及び障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、及び強直性脊椎炎から選択される。
強直性脊椎炎
強直性脊椎炎（ＡＳ）は慢性型の関節炎で、主に脊椎に影響を及ぼすが、他の関節が関与することもある。病因が不確定な全身性炎症性疾患である強直性脊椎炎は、軸脊椎に影響を与え（脊椎炎）、その特徴として仙腸関節炎がある。最も一般的な症状は、慢性腰痛及び進行性の脊椎のこわばりであり、脊椎及び仙腸関節に影響を与える炎症の結果として生じる（Ｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．Ａｘｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８；１４（６）：３６３－７１）。より進行したケースでは、この炎症が強直（脊椎の新しい骨形成）を招く可能性があり、それにより脊椎の一部が固定された不動の位置で癒着する。
強直性脊椎炎は、肩、腰、肋骨、踵、及び手足の小さな関節など、身体の他の部分に炎症、痛み、及びこわばりを引き起こす可能性もある。眼が関与することがあり（虹彩炎またはブドウ膜炎として知られる）、まれに肺及び心臓が影響を受ける可能性がある。強直性脊椎炎の特徴は、病気の進行中に仙腸（ＳＩ）関節の病変である。ＳＩ関節は、脊椎が骨盤に結合する脊椎の基部に位置している。
強直性脊椎炎は、通常、４０歳未満の人が診断され、患者の約８０％が３０歳未満の時に最初の症状を発症する（Ｈａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１７；４３（３）：４０１－１４）。ＡＳ患者の約７０％は男性であると推定されている（ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｅｘｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｖｅｒｓｕｓ ｎｏｎ－ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１６；１８：１９６）。最近の研究では、ＡＳの有病率は、地理的地域、研究対象母集団またはデータソース、症例の定義、及び確認方法によって異なるが、一般人口１万人あたり９～３０人と報告されている。一般的に、ある集団におけるＡＳの有病率と、その集団におけるＨＬＡ－Ｂ２７の有病率には明確な相関関係があり、米国におけるＨＬＡ－Ｂ２７陽性の人のＡＳの有病率は約５～６％とされている（Ｒｅｖｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ，Ａｘｉａｌ Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ＨＬＡ－Ｂ２７ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０１３；３４５（６）：４３１－６）。ＡＳ患者の約９４％はＨＬＡ－Ｂ２７陽性である（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｗｈｉｔｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９６；５５（４）：２６８－７０）。
ＨＬＡ－Ｂ２７は疾患の病態生理に最大の影響を与える単一遺伝子であるが、インターロイキン（ＩＬ）－１７Ａ経路に関連する遺伝子を含む他の多くの遺伝子座がＡＳに関連している（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ－ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；１２（２）：８１－９１；Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８：９：２９３３）。ＡＳの慢性炎症は、自然免疫系リンパ球を含むＣＤ４＋及び／またはＣＤ８＋Ｔリンパ球と、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α及びＩＬ－１７Ａなどのサイトカインによって引き起こされると考えられている（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｓｐｉｎａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１７；６９（９）：１７９６－１８０６）。ＡＳの分類基準は、１９６０年代に臨床的根拠に基づいて提案され、その後、放射線学的基準を含むように修正され、ＡＳの診断のための改訂ニューヨーク基準として知られている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａ Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８４；２７（４）：３６１－８）。最近では、ＡＳＡＳ（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）が、ＡＳの原型疾患とされる軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）の分類基準を、画像、臨床、及び検査の基準に基づいて策定した（Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ｐａｒｔ Ｉ）：ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｐｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｙ ｅｘｐｅｒｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙ ａｐｐｒａｉｓａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００９；６８（６）：７７０－６；Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ｐａｒｔ ＩＩ）：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｎａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（６）：７７７－８３）。ａｘＳｐＡの疾患分類は、４５歳になる前に３ヶ月以上連続して腰痛の既往歴があり、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）または単純Ｘ線写真で仙腸関節炎の存在が確認され、脊椎関節炎（ＳｐＡ）に特徴的な臨床的または検査的所見が少なくとも１つある人に確立されている。また、このような既往歴を持つ人で、ＨＬＡ－Ｂ２７の検査結果が陽性で、ＳｐＡの臨床的または検査的特徴が２つ以上ある場合も、ａｘＳｐＡの分類基準を満たす。仙腸関節炎のＸ線基準を満たす（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ）エビデンスが確立されているａｘＳｐＡ患者は、ＡＳの定義を満たしていると考えられる（Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ｐａｒｔ Ｉ）：ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｐｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｙ ｅｘｐｅｒｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙ ａｐｐｒａｉｓａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００９；６８（６）：７７０－６；Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ｐａｒｔ ＩＩ）：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｎａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（６）：７７７－８３）。
ＡＳ患者の治療目標は、徴候及び症候の制御、構造的損傷の予防、機能の正常化または保存、毒性の回避、ならびに併存症の最小化を通じて、長期的な健康に関する生活の質と社会参加を最適化することである（Ｓｍｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ， ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｔｏ ｔａｒｇｅｔ：２０１７ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１８；７７（１）：３－１７）。活動性ＡＳ（バース強直性脊椎炎疾患活動性指標［ＢＡＳＤＡＩ］が４以上、または強直性脊椎炎疾患活動性スコア－Ｃ反応性タンパク質［ＡＳＤＡＳ－ＣＲＰ］が少なくとも２．１）に対する現行の治療ガイドラインでは、非常に質の低いエビデンスに基づき、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の使用が強く推奨され、条件付きで継続的な使用が推奨されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．２０１６ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ＡＳＡＳ－ＥＵＬＡＲ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１７；７６（６）：９７８－９１）。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤及び抗ＩＬ－１７Ａモノクローナル抗体（ｍＡｂ）薬剤は、ＮＳＡＩＤｓに反応しない、または不耐性の患者に対する標準的な治療法となっている。現在承認されている生物製剤のＡＳにおけるピボタル試験の結果によると、生物製剤で治療を受けた患者の約３０～４０％が、少なくとも２０％の改善を伴う国際脊椎関節炎評価学会による反応基準（ＡＳＡＳ２０）を達成せず、最大で６４％の患者が少なくとも４０％の改善を伴う国際脊椎関節炎評価学会による反応基準（ＡＳＡＳ４０）を達成しなかった（Ｓｉｅｐｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａｎｔｉ－ＴＮＦ－ｎａｉｖｅ ａｎｄ ａｎｔｉ－ＴＮＦ－ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＭＥＡＳＵＲＥ ２ Ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１７；７６：５７１－７５；Ｄｅｏｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ａｘｉａｌ Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｉｘｔｅｅｎ－Ｗｅｅｋ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｉｏｒ Ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｏｒ Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１９；７１（４）：５９９－６１１）。
生物製剤は炎症を軽減し、症状を改善することができるが、現在利用可能な生物学的ＴＮＦ遮断剤が脊椎のＸ線基準を満たす進行に影響を与えるという間接的なエビデンスしかなく（Ｈａｒｏｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｅｍｉｎ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１４；４４（２２）：１５５－６１；Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１７；６９（７）：１０１１－１９；Ｍｏｌｎａｒ ｅｔ ａｌ．ＴＮＦ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｓｐｉｎａｌ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｗｉｓｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｃｏｈｏｒｔ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１８；７７（１）：６３－６９）、これは、治療にもかかわらず発生し続ける（Ｐｏｄｄｕｂｎｙｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ｒｅｍａｉｎ Ｓｔａｂｌｅ Ｄｅｓｐｉｔｅ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｐｉｎａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＮＦ－α Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｕｐ ｔｏ １０ Ｙｅａｒｓ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１６；４３（１２）；２１４２－８）。生物製剤は非経口投与を必要とし、自己抗体の開発に関連しており、中和して薬物の有効性を制限する可能性がある。さらに、現在利用可能なＴＮＦを標的とする生物製剤による深刻なＴＮＦ阻害は、重篤な感染症及び悪性腫瘍のリスクの増加と関連する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＮＳＡＩＤｓが効かない、または耐えられないＡＳ患者、及び生物学的薬剤による治療も効かない患者は、基礎疾患を治療するために利用可能な承認された経口薬が現在ないというアンメットメディカルニーズの高い患者集団であるという認識を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に化合物１を投与することを含む、患者における強直性脊椎炎の治療または重症度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１は、放射線学的にＡＳを確認した被験体に投与される。いくつかのそのような実施形態では、被験体は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）に対して十分な効果が得られなかった。
いくつかの実施形態では、「強直性脊椎炎の治療または重症度を軽減する」という用語は、（ｉ）ＡＳの徴候及び症候の制御、（ｉｉ）構造的損傷の予防、（ｉｉｉ）機能の正常化または維持、ならびに（ｉｖ）毒性の回避及び併存症の最小化のうちの１つ以上を通じて、長期的な健康に関する生活の質と社会参加を改善することを指す。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＬＡ－Ｂ－２７陽性である被験体に化合物１を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、それを必要とする被験体に投与することを含み、該被験体は、１つまたは複数のリンパ球及び／またはサイトカインに関連するか、またはそれらによって媒介される慢性炎症を患っている。いくつかのそのような実施形態では、１つまたは複数のリンパ球及び／またはサイトカインは、ＣＤ４＋Ｔリンパ球、ＣＤ８＋Ｔリンパ球、自然免疫系リンパ球、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、及びＩＬ－１７Ａであるか、またはそれらから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）の分類基準を満たす被験体に化合物１を投与する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、ａｘＳｐＡの分類基準は、画像化、臨床、及び実験室の基準に基づいている。いくつかの実施形態では、被験体は、Ｘ線基準を満たすａｘＳｐＡを有するか、またはそれと診断される。いくつかの実施形態では、被験体は、Ｘ線基準を満たさないａｘＳｐＡを有するか、またはそれと診断される。このような被験体は、ＳｐＡの臨床的徴候及び症候を示すが、骨盤Ｘ線で特徴的なＸ線基準を満たす変化を示さない。
いくつかの実施形態では、ａｘＳｐＡの分類基準を満たす被験体は、４５歳になる前に３ヶ月以上連続して腰痛の既往歴があり、仙腸関節炎が確認され、脊椎関節炎（ＳｐＡ）に特徴的な臨床的または検査的所見が少なくとも１つある人である。本明細書で使用される場合、「確認された仙腸関節炎」は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または単純Ｘ線撮影法で確認される、または確認されている仙腸関節炎を意味する。いくつかの実施形態では、ａｘＳｐＡの分類基準を満たす被験体は、ＨＬＡ－Ｂ２７の検査結果が陽性で、ＳｐＡの臨床的または検査的特徴が２つ以上ある被験体である。いくつかの実施形態では、ＡＳに罹患している被験体は、ａｘＳｐａを有し、仙腸関節炎のＸ線基準を満たすエビデンスが確立されている被験体である。
いくつかの実施形態では、本開示は、強直性脊椎炎に罹患している、または強直性脊椎炎と診断された被験体における構造的損傷の予防もしくは進行を遅らせる及び／または機能を維持する方法を提供する。いくつかの実施形態では、強直性脊椎炎に罹患している、またはそれと診断された被験体は、以下の基準のうちの１つまたは複数を示す：
ａ．３ヶ月以上の腰痛とこわばりがあり、運動すると改善するが、安静にしていても緩和されない；
ｂ．腰椎の矢状面及び前額面での動きの制限；
ｃ．年齢と性別に相関する正常値と比較した胸郭拡張制限；
ｄ．仙腸関節炎が両側でグレード２以上、または片側でグレード３～４であること。
いくつかの実施形態では、被験体は、強直性脊椎炎の改訂ニューヨーク基準（１９８４）に従ってＡＳと診断されている。いくつかの実施形態では、被験体は、バース強直性脊椎炎疾患活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）スコア４以上に基づく活動性ＡＳの症候を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、合計腰痛数値化評価尺度（ＮＲＳ）スコア４以上を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、以下の基準のうちの１つまたは複数を満たす：
ａ．強直性脊椎炎の改訂ニューヨーク基準（１９８４）に従ってＡＳと診断されている；
ｂ．ＢＡＳＤＡＩスコアが４以上に基づく活動性ＡＳの症候；及び
ｃ．合計腰痛数値化評価尺度（ＮＲＳ）スコア４以上。
いくつかの実施形態では、本発明は、被験体においてＡＳを治療する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、該被験体が、以下の国際脊椎関節炎評価学会（ＡＳＡＳ）基準のうち少なくとも３つの項目で改善または反応を示す：
ａ．患者による疾患の全般的評価；
ｂ．合計腰痛；
ｃ．機能；及び
ｄ．炎症。
いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＡＳ基準のうち少なくとも３つで、少なくとも２０％、かつ０～１０のスケールで最小１単位の改善または反応を経験し、残りの基準について、被験体は、ベースラインから２０％以下、かつ０～１０のスケールで最小１単位の悪化を経験していない。いくつかのそのような実施形態では、そのような改善または反応基準は、「ＡＳＡＳ ２０改善基準」として知られている。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、被験体においてＡＳを治療する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、被験体は、以下のＡＳＡＳ基準のうち少なくとも３つで、少なくとも２０％、かつ最小１単位の改善または反応を経験し：
ａ．患者による疾患の全般的評価（０～１０の数値化評価尺度）；
ｂ．合計腰痛（０～１０の数値化評価尺度）；
ｃ．機能（バース強直性脊椎炎疾患機能指標（ＢＡＳＦＩ）による評価）；及び
ｄ．炎症（バース強直性脊椎炎疾患活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）質問５及び６の数値評価尺度の平均値）；そして
残りの基準について、被験体は、ベースラインから２０％超の、かつ０～１０のスケールで最小１単位の悪化を経験していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体の疾患活動（例えば、ＡＳの徴候及び症候）を改善する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、疾患活動はＡＳＡＳ ２０改善基準によって評価される。
いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＡＳ基準のうち少なくとも３つで、少なくとも２０％、かつ０～１０のスケールで最小１単位の改善または反応を経験し、残りの基準について、被験体は、ベースラインからの悪化を経験していない。いくつかの実施形態では、被験体は、ＡＳＡＳ基準のうち少なくとも３つで、少なくとも４０％、かつ０～１０のスケールで最小２単位の改善または反応を経験し、残りの基準について、被験体は、ベースラインから２０％以下、かつ０～１０のスケールで最小１単位の悪化を経験していない。いくつかのそのような実施形態では、そのような改善または反応基準は、「ＡＳＡＳ ４０改善基準」として知られている。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、被験体においてＡＳを治療する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、被験体は、以下のＡＳＡＳ基準のうち少なくとも３つで、少なくとも４０％、かつ最小２単位の改善または反応を経験し：
ａ．患者による疾患の全般的評価（０～１０の数値化評価尺度）；
ｂ．合計腰痛（０～１０の数値化評価尺度）；
ｃ．機能（バース強直性脊椎炎疾患機能指標（ＢＡＳＦＩ）により評価）；及び
ｄ．炎症（バース強直性脊椎炎疾患活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）質問５及び６の数値化評価尺度の平均値）；そして
残りの基準について、被験体は、ベースラインから２０％超の、かつ０～１０のスケールで最小１単位の悪化を経験していない。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体の疾患活動（例えば、ＡＳの徴候及び症候）を改善する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、疾患活動はＡＳＡＳ ４０改善基準によって評価される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体の疾患活動（例えば、ＡＳの徴候及び症候）を改善する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、疾患活動は強直性脊椎炎疾患活動性スコア－Ｃ反応性タンパク質（ＡＳＤＡＳ－ＣＲＰ）によって評価される。いくつかの実施形態では、被験体は、１．１以上のＡＳＤＡＳ－ＣＲＰスコアを達成する。いくつかのそのような実施形態では、被験体は、２．０以上のＡＳＤＡＳ－ＣＲＰスコアを達成する。いくつかのそのような実施形態では、被験体は、１．３未満のＡＳＤＡＳ－ＣＲＰスコアを達成する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体の疾患活動（例えば、ＡＳの徴候及び症候）を改善する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、疾患活動はバース強直性脊椎炎疾患活動指標（ＢＡＳＤＡＩ）によって評価される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体の身体機能を改善する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、身体機能はバース強直性脊椎炎疾患機能指標（ＢＡＳＦＩ）によって評価される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＳに罹患している、またはＡＳと診断された被験体における脊椎及び仙腸関節の炎症を軽減する方法を提供し、該方法は、被験体に化合物１を投与することを含み、脊椎及び仙腸関節の炎症は、仙腸関節及び脊椎のカナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（ＳＰＡＲＣＣ）のＭＲＩスコアによって評価される。
いくつかの実施形態では、強直性脊椎炎に罹患している、またはそれと診断された被験体は、少なくとも２つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）による治療が効かない。いくつかの実施形態では、強直性脊椎炎に罹患している、またはそれと診断された被験体は、以下のうちの１つまたは複数から選択される治療を受けていない：
ａ．化合物１を投与する前に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ３抗体、デノスマブ、抗ＩＬ－６抗体（例えば、トシリズマブ及びサリルマブ）、及び抗ＩＬ－２３抗体（例えば、ウステキヌマ）などの細胞を枯渇させる生物製剤を、少なくとも６ヶ月間投与すること；
ｂ．化合物１を投与する前に、経口コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）を１０ｍｇ／日超の量で、少なくとも２週間、全身に投与すること；
ｃ．化合物１の投与から少なくとも４週間以内に、任意の量の筋肉内、静脈内、または関節内にコルチコステロイドを投与すること；
ｄ．ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、ワルファリン）を投与すること；
ｅ．化合物１の投与後、少なくとも４週間以内にイソニアジドを投与すること；及び
ｆ．以下のトランスポーターのうちの１つまたは複数の基質であり、狭い治療指数を持つあらゆる医薬品を投与すること：Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）（例えば、アリスキレン、アンブリセンタン、コルヒチン、シクロスポリン、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、エベロリムス、フェキソフェナジン、メトトレキサート、ラノラジン、リバロキサバン、サクサグリプチン、シロリムス、シタグリプチン、タリノロール、チカグレロル、トルバプタンなど）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）（例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、ロスバスタチンなど）、有機カチオントランスポーター１（ＯＣＴ１）（例えば、メトホルミン、ガバペンチン、プラミペキソール、トラマドール、バレニクリンなど）、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１及び１Ｂ３（それぞれ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３）（例えば、アンブリゼンタン、アトルバスタチン、エゼチミブ、フルバスタチン、グリブリド、ロスバスタチン、シンバスタチン酸、ピタバスタチン、プラバスタチン、レパグリニド、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、ミコフェノール酸など）。
いくつかの実施形態では、強直性脊椎炎に罹患している、またはそれと診断された被験体は、少なくとも２つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及び１つ以下の生物学的薬剤による治療が効かない。いくつかの実施形態では、１つ以下の生物学的薬剤による治療が効かない被験体は、少なくとも１２週間、ＡＳのための生物製剤（例えば、ＴＮＦアンタゴニストまたはＩＬ－１７Ａモノクローナル抗体）の少なくとも１回の投与に対して十分な効果が得られない及び／または許容できない安全性／忍容性を有している被験体である。
いくつかのそのような実施形態では、患者は、治療上有効量の化合物１を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、単位用量の化合物１を投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、強直性脊椎炎を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、強直性脊椎炎の治療に使用するための化合物１を提供する。
ＡＳのバイオマーカー。いくつかの実施形態では、本開示は、被験体に化合物１を投与し、ＡＳに関連または相関する１つまたは複数のバイオマーカーのレベルをモニタリングする方法を提供する。化合物１は、生化学的及び細胞学的アッセイにおいて、ＭＫ２の強力かつ選択的な阻害剤であり、さらに、動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの炎症、及び患者由来細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの炎症誘発性サイトカインの効果的な阻害剤である。これらの炎症誘発性サイトカイン及びケモカインには、ＴＮＦ－α、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、及びＩＬ－１７Ａが挙げられ、ＡＳ患者において増加することが示されている（Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００２；６１（Ｓｕｐｐｌ ＩＩＩ）：ｉｉｉ５１－ｉｉｉ６０；Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ Ｍ ｄｒｉｖｅｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７；２３（５）５７９－８９；Ｒｏｍｅｒｏ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｕｍ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｌｏｗ ｂａｃｋ ｐａｉｎ．Ｊ Ｓｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄ Ｔｅｃｈ．２０１１；２４（３）：２０２－７）。さらに、ＴＮＦ－αの血清レベルの上昇は、ＡＳ患者のＣＲＰレベルの上昇と相関している（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｕｍ ｍａｒｋｅｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｏｌｉｍｕｍａｂ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１２；７１（５）：６７４－８０）。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＳに関連するまたは相関するバイオマーカーは、炎症誘発性サイトカインまたはケモカインから選択される。いくつかのそのような実施形態では、炎症誘発性サイトカインまたはケモカインは、ＴＮＦ－α、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、及びＩＬ－１７Ａから選択される。いくつかの実施形態では、炎症誘発性サイトカインまたはケモカインのレベルは、参考基準と比較して一定期間にわたって減少する。いくつかのそのような実施形態では、参考基準は、所与の集団の、または化合物１に曝露する前の所与の被験体の炎症誘発性サイトカインまたはケモカインのレベルである。
ＡＳでは、いくつかの骨のリモデリングプロセスが同時に起こる、すなわち、靱帯骨棘の形で病理学的な新たな骨形成と、骨浸食、骨溶解、及び骨粗鬆症につながる骨密度（ＢＭＤ）の低下の形で骨量減少（Ｋｌｉｎｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ－ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１２：１４（３）：Ｒ１０８）。化合物１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで骨吸収活性を低下させることが示されている。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＳに関連するまたは相関するバイオマーカーは、骨形成マーカーである。いくつかのそのような実施形態では、骨形成マーカーは、Ｉ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）、及び１型コラーゲンのカルボキシ末端架橋テロペプチド（ＣＴＸ－１）などの骨吸収マーカーから選択される。いくつかの実施形態では、骨形成マーカーのレベルは、参考基準と比較して一定期間にわたって減少する。いくつかの実施形態では、骨形成マーカーのレベルは、参考基準と比較して一定期間にわたって増加する。いくつかのそのような実施形態では、参考基準は、所与の集団の、または化合物１に曝露する前の所与の被験体の骨形成マーカーのレベルである。
骨破壊は、炎症組織への破骨細胞前駆細胞（ＯＣＰ）の動員と、それらの成熟破骨細胞への分化によって媒介される。ＴＮＦ阻害により、破骨細胞に分化できる循環ＯＣＰｓが継続して失われている（Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．ＴＮＦ－ａｌｐｈａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＲＡＮＫ ｌｉｇａｎｄ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０００；１０６（１２）：１４８１－８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ＣＤ１１ｂｈｉｇｈ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００４；５０（１）：２６５－７６）。化合物１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで破骨細胞の分化を阻害することが見出されており、ＭＫ２阻害がＡＳ被験体の破骨細胞前駆細胞の同様の減少をもたらす可能性があることを示唆している。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＳに関連するまたは相関するバイオマーカーは、破骨細胞前駆細胞（ＯＣＰ）である。いくつかの実施形態では、破骨細胞前駆細胞のレベルは、参考基準と比較して一定期間にわたって減少する。いくつかのそのような実施形態では、参考基準は、所与の集団の、または化合物１に曝露する前の所与の被験体の破骨細胞前駆細胞のレベルである。
いくつかの実施形態では、ＡＳに関連するまたは相関するバイオマーカーは、遺伝子マーカーである。いくつかのそのような実施形態では、遺伝子マーカーはＨＬＡ－Ｂ２７から選択され、多遺伝子リスクスコアは公開ＡＳデータを使用して構築される（例えば、Ｒｏｓｔａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ＨＵＮＴ Ｓｔｕｄｙ ｂｙ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｒｉｓｋ Ｓｃｏｒｅ Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ １１０ Ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１９；４６：１－７を参照のこと）。
関節リウマチ
関節リウマチは慢性の自己免疫疾患であり、身体の免疫系が関節の内層、滑膜組織、軟骨、及び骨を含む自己の組織を攻撃し、痛みを伴う腫れを引き起こす。免疫系の攻撃に起因する炎症は、関節の内部を覆う組織である滑膜の肥厚を引き起こし、関節内及び関節周辺の腫れ及び痛みを引き起こす。関節リウマチに関連する炎症は、長期間にわたって、軟骨、関節の骨端を覆う弾性組織、及び骨自体に損傷を与える可能性がある。時間の経過とともに、軟骨が失われ、骨間の関節の隙間が狭くなる可能性がある。関節は、緩み、不安定になり、痛みを伴い、可動性を失う可能性がある。関節の変形も発生する可能性がある。関節の損傷は元に戻すことはできず、また早期に発生する可能性があるため、医師は関節リウマチを制御するために早期診断と積極的な治療を推奨している。重症の場合、関節リウマチは内臓を攻撃する。
関節リウマチの患者は、リンパ系、骨髄系、及び線維系サブセットを含む別個のサブセットに分類できる。Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，１６：Ｒ９０，１－１８；Ｓｅｔｉａｄｉ，ｅｔ．ａｌ，「Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｓｕｂｓｅｔ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｓｅｇｒｅｇａｔｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｔｏ Ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｓｅｒｕｍ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，」Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ １３０７，２０１３ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に化合物１を投与することを含む、患者における関節リウマチの治療方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、患者は、治療上有効量の化合物１を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、単位用量の化合物１を投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチの、リンパ系、骨髄系、及び線維系サブセットの１つまたは複数を治療する方法を提供し、化合物１を１つまたは複数のサブセットの患者に投与することを含む。このようなサブセットは、Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１４，１６：Ｒ９０，１－１８；Ｓｅｔｉａｄｉ，ｅｔ．ａｌ，「Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｓｕｂｓｅｔ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｓｅｇｒｅｇａｔｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｔｏ Ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｓｅｒｕｍ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，」Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ １３０７，２０１３ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）に詳述される特定のバイオマーカーの存在によって分類される。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチのリンパ系サブセットに対する１つまたは複数のバイオマーカーを有する患者における関節リウマチの治療または重症度を軽減するための方法を提供し、患者に化合物１を投与することを含む。関節リウマチのリンパ系サブセットのそのようなバイオマーカーには、例えば、高いＣＸＣＬ１３発現レベル及び低い可溶性ＩＣＡＭ１発現レベルが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチの骨髄系サブセットに対する１つまたは複数のバイオマーカーを有する患者における関節リウマチの治療または重症度を軽減するための方法を提供し、患者に化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチの線維系サブセットに対する１つまたは複数のバイオマーカーを有する患者における関節リウマチの治療または重症度を軽減するための方法を提供し、患者に化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、患者に化合物１を投与することを含む、関節リウマチの少なくとも１つのサブセットの治療または重症度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、関節リウマチのサブセットはリンパ系である。いくつかの実施形態では、関節リウマチのサブセットは骨髄系である。いくつかの実施形態では、関節リウマチのサブセットは線維系である。
いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療するための医薬品の製造における化合物１の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための化合物１を提供する。
乾癬及び乾癬性関節炎
乾癬は、皮膚、頭皮、爪、及び関節の慢性炎症性疾患であり、肘、膝、及び頭皮に最も頻繁に発生するが、身体の大部分を覆う場合もある鱗状の発疹を特徴とする。正常な皮膚細胞は２８～３０日で成熟して体表から脱落するが、乾癬皮膚細胞はたったの３～４日で成熟して表面に集まり、病変を形成する。
乾癬患者の最大３０％が、乾癬性関節炎も発症する。ほとんどの場合（常にではないが）、乾癬は関節炎に先行し、時には何年も前から発症する。乾癬とともに関節炎の症候が発生する場合、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）と呼ばれる。これらの場合、指の端の関節が最も一般的に影響を受け、炎症及び痛みを引き起こすが、手首、膝、及び足首などの他の関節も関与する可能性がある。指の爪と足指の爪の症候は、反応性関節炎または真菌感染症に見られるように、爪に小さな穴が開く程度のものから、ほぼ完全に破壊されて崩れてしまうものまでさまざまである。
ＰｓＡ患者の約２０％は、乾癬性脊椎炎と呼ばれる脊椎病変を発症する。脊椎の炎症は、強直性脊椎炎（ＡＳ）のように完全な癒合を引き起こす、または腰もしくは首などの特定の領域にのみ影響を及ぼす可能性がある。ＨＬＡ－Ｂ２７陽性の患者は、他の患者よりも脊椎に病気が進行する可能性が高くなる。
ＰｓＡとＡＳは、どちらもＨＬＡ－Ｂ２７遺伝子に関連する炎症性リウマチ性疾患であるため、遺伝的及び臨床的に関連していると見なされる。ＨＬＡ－Ｂ２７は、いくつかのリウマチ性疾患に関連する強力な易罹患性遺伝子である。遺伝子自体は病気を引き起こさないが、よりかかりやすくすることができる。多くの遺伝子がＰｓＡに関連しているが、ＨＬＡ－Ｂ２７で最も高い予測値が示される。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に化合物１を投与することを含む、患者における乾癬及び／または乾癬性関節炎の治療または重症度を軽減するための方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、患者は、治療上有効量の化合物１を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、単位用量の化合物１を投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、乾癬及び／または乾癬性関節炎を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、乾癬及び／または乾癬性関節炎の治療における使用のための化合物１を提供する。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、約３ｍｇから約１０００ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約１２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に約０．１ｍｇ～約１０，０００ｍｇの化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約０．１ｍｇ～約９０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約８０００ｍｇ、約０．１～約７０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約６０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０００、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約９００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約８００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約６００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、または約０．１ｍｇ～約１ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約４００ｍｇ、約３ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５～約１００ｍｇ、または約２５ｍｇ～約７５ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、化合物１は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約３ｍｇ～約４００ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、化合物１は、約３ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約１５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１００～約１５０ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００～約２００ｍｇ、または約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約１２５ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約６００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に約３ｍｇ～約４００ｍｇの化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に約３ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの化合物１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を５４ｍｇ～６６ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を５６ｍｇ～６４ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を５８ｍｇ～６２ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を１３５ｍｇ～１６５ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を１４０ｍｇ～１６０ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を１４５ｍｇ～１５５ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を１４８ｍｇ～１５２ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５，約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５，約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７０５ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７１５ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７４５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７５５ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７６５ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７８５ｍｇ、約７９０ｍｇ、約７９５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０５ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８１５ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８３５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８４５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８５５ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８６５ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８８５ｍｇ、約８９０ｍｇ、約８９５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９０５ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９１５ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９３５ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９４５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９５５ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９６５ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９８５ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９９５ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、約６０ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、約１５０ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、１日の総投与量を約１ｍｇ～約５ｍｇ、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約２８ｍｇ～約３２ｍｇ、約９８ｍｇ～約１０２ｍｇ、約１９８ｍｇ～約２０２ｍｇ、または約３９８ｍｇ～約４０２ｍｇの量で化合物１を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、マウスにおいて約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇに相当する量で、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、マウスにおいて約１００ｍｇ／ｋｇに相当する量で、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の量は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約５００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、ラットにおいて約５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇに相当する量で、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の量は、約５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１を、サルにおいて約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、または約３７５ｍｇ／ｋｇに相当する量で、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の量は、約１００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、または約７５００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２媒介性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における化合物１の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２媒介性疾患または障害を治療するための化合物１の使用を提供する。いくつかのそのような実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患または障害は、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び乾癬から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、１日１回投与される（「ＱＤ」)。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、１日２回投与される（「ＢＩＤ」)。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、１日３回投与される（「ＴＩＤ」)。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、１日４回投与される（「ＱＩＤ」)。
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、週に１回投与される（「ＱＷ」)。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、化合物１またはその薬学的に許容される組成物を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日の期間にわたって１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、２８日間連続して１日１回投与される（「２８日サイクル」）。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、少なくとも１つの２８日サイクルで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの２８日サイクルで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の２８日サイクルで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０の２８日サイクルで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される組成物は、患者の生涯にわたって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、２つの隣接する２８日サイクルは、休止期間によって区切ることができる。そのような休止期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、またはそれ以上であり得、その間、患者は、化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与されない。好ましい実施形態では、２つの隣接する２８日サイクルは連続的である。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、それを必要とする患者に化合物１またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含み、該患者は少なくとも１つの以前の治療が効かなかった。
いくつかの実施形態では、化合物１は、紫外線への曝露を最小限に抑えるレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、日光への曝露を最小限に抑えるレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、長波紫外線Ａ（ＵＶＡ）放射及び／または短波紫外線Ｂ放射（ＵＶＢ）への曝露を最小限に抑えるレジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、夕方に投与される。
化合物１の製剤
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患または障害の治療、安定化、または重症度もしくは進行を軽減する方法を提供し、それを必要とする患者に、化合物１を含む薬学的に許容される組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は経口投薬剤形である。いくつかのそのような実施形態では、薬学的に許容される組成物はカプセルの形態である。
いくつかの実施形態では、提供される薬学的に許容される組成物は、化合物１と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、及び吸着剤を含む。
本発明において使用する医薬組成物は、１つまたは複数の結合剤を含んでもよい。結合剤は、固体の経口投与形態の製剤において、活性な医薬品成分と不活性成分を共に凝集混合して保持するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約５％～約５０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の結合剤及び／または希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）の１つまたは複数の結合剤及び／または希釈剤を含む。好適な結合剤及び／または希釈剤（「充填剤」とも呼ばれる）は、当技術分野で知られている。代表的な結合剤及び／または希釈剤としては、デンプン、例えば、セルロース（低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース）、糖類、例えば、ラクトース（すなわち、ラクトース－水和物）、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトース、グルコース、及びポリオール類、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マリトール、及びキシリトール、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、微結晶セルロース及び／またはラクトース一水和物の結合剤を含む。
本発明において使用するための医薬組成物は、１つまたは複数の崩壊剤をさらに含んでもよい。好適な崩壊剤としては、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコレートナトリウム）、微結晶セルロース、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、提供される製剤は、製剤の総重量に基づいて、約１％～約２５％の崩壊剤を含む。
バイオアベイラビリティ増強剤とも呼ばれる湿潤剤は、当技術分野ではよく知られており、通常、難溶性の薬物の溶解度を高めることによって薬物の放出及び吸収を促進する。代表的な湿潤剤としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、湿潤剤はポロキサマーである。いくつかのそのような実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー４０７である。いくつかの実施形態では、本発明において使用するための組成物は、ブレンドされた粉末の総重量を基準にして、約１重量％～約３０重量％の湿潤剤を含む。
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の潤滑剤をさらに含んでもよい。潤滑剤とは、ある種の加工特性を改善するために製剤に少量添加される薬剤のことである。潤滑剤は、製剤混合物が圧縮機に付着するのを防ぎ、粒子間摩擦を減らすことにより生成物の流れを向上させる。代表的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、及び脂肪酸（すなわち、パルミチン酸及びステアリン酸）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、提供される製剤は、所与の製剤の総重量に基づいて、約０．２％～約３％の潤滑剤を含む。
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の吸着剤をさらに含んでもよい。代表的な吸着剤には、シリカ（すなわち、ヒュームドシリカ）、微結晶セルロース、デンプン（すなわち、コーンスターチ）及びカルボネート（すなわち、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、提供される製剤は、所与の製剤の総重量に基づいて、約０．２％～約３％の吸着剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１、メチルセルロース、及びＴｗｅｅｎ ８０を含む医薬組成物を提供する。いくつかのそのような実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）である。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、化合物１、ＨＰＭＣＡＳ、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、単位用量の化合物１を含む。当業者であれば、本明細書に記載されている単位投与形態が、遊離塩基としての化合物１の量を指すことを理解するであろう。当業者であれば、医薬組成物が化合物１の塩形態を含む場合、組成物中に存在する塩形態の量は、化合物１の遊離塩基の単位用量に相当する量であることをさらに理解するであろう。いくつかの実施形態では、単位用量は、約３ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、単位用量の化合物１は、約３０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、単位用量の化合物１は、約６０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、単位用量の化合物１は、約１５０ｍｇを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、単位用量の化合物１を投与することを含み、該単位用量の化合物１は、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＫ２に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、単位用量の化合物１を投与することを含み、該単位用量の化合物１は、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約１５０ｍｇである。
以下の実施例に示されているように、特定の例示的な実施形態では、以下の一般的な手順に従って、化合物を調製する。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される全ての化合物及びこれらの各化合物のサブクラス及び種に適用され得ると理解される。
実施例１．
化合物１のＭＫ２への不可逆的な共有結合
アデノシン三リン酸結合部位における標的アミノ酸残基であるシステイン１４０（Ｃｙｓ１４０）に対する、化合物１によるヒト組換えＭＫ２への不可逆的共有結合の形成について調査した。
完全長のヒスチジンタグ付きヒト組換えＭＫ２を、キナーゼに対して１０倍モル過剰の化合物１と室温で１時間インキュベートした後、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析法で分析し、共有結合の改変を評価した。化合物１の存在下で観測された重心質量のシフトは、化合物１の分子量に近いものであり、ＭＫ２の改変が確認された（表１）。したがって、化合物１は、ヒト組換えＭＫ２と共有結合を形成した。
Figure 2022533368000002
実施例２
組換えＭＫ２に対する化合物１の生化学的効力
ＭＫ２に対する化合物１の阻害活性の生化学的効力パラメーター（見掛けのＩＣ５０及び見掛けのｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）の測定は、キナーゼ反応活性及び阻害をリアルタイムでモニタリングする連続読み取りＯｍｎｉａ（登録商標）キナーゼアッセイを使用して実施した。化合物１を３回試験して、ＭＫ２の阻害に関するＩＣ５０及び全体的な効力（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）値を決定した。
結果は、化合物１が１５６．３±５．５ｎＭのＩＣ５０値を持つＭＫ２の強力な阻害剤であることを示した（表２）。阻害は時間依存性であり、全体的な効力は、速度論的パラメーターｋｉｎａｃｔ／ＫＩによって表され、（４．９４±０．６３）ｘ１０３Ｍ－１ｓ－１である。
Figure 2022533368000003
実施例３
化合物１の効力－細胞ＭＫ２の阻害
ＭＫ２調節に対する化合物１のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞活性は、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株における２つの異なるアプローチを使用して調査した：１）ＭＫ２リン酸化のすぐ下流の標的であるＨｓｐ２７のリン酸化（セリン７８）の阻害の測定、及び２）化合物曝露後の「遊離」または非結合ＭＫ２の決定。化合物１によって結合されないＭＫ２タンパク質のパーセンテージは、遊離ＭＫ２率（％）と呼ばれる。
化合物１は、ヒトＴＨＰ－１単球細胞において、Ｈｓｐ２７のリン酸化の減少及び遊離ＭＫ２量の減少によって測定される細胞ＭＫ２の強力な阻害を示し、ＥＣ５０値は、それぞれ８９±２．６ｎＭ及び１６４±１８ｎＭであった。
実施例４
Ｉｎ Ｖｉｖｏ薬力学
Ｉｎ ｖｉｖｏでは、化合物１は、コラーゲン抗体誘導性関節炎（ＣＡＩＡ）、イミキモド誘導性耳腫脹、及びマンナン誘導性乾癬性関節炎（ＰｓＡ）疾患のマウスモデルにおいて、ならびにラットのＡＳのＨＬＡ－Ｂ２７トランスジェニックモデルにおいて、薬理学的活性を示した（表３）。各疾患モデルにおいて、定常状態の薬物動態を特性決定した。ＭＫ２の占有率は、脾臓ホモジネート及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でも定量化され、初期のＰＫ／占有率モデルの構築に貢献した。
Figure 2022533368000004
実施例５
強直性脊椎炎の動物モデル
化合物１は、ラットにおけるＡＳのＨＬＡ－Ｂ２７トランスジェニックモデルにおいて評価され、この対象となる患者集団での評価をサポートしている。ＡＳのこの動物モデルは、ＭＨＣ Ｉ対立遺伝子、ＨＬＡ Ｂ２７、ヒトのＡＳに関連する対立遺伝子の複数のコピーを発現することが文献に記載されている（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ．ＨＬＡ－Ｂ２７ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ：ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＨＬＡ－Ｂ２７－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．１９９７；２５（４）：４０７－８；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．ＨＬＡ－Ｂ２７ ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５ Ａｕｇ １５；１７５（４）：２４３８－４８；ｖａｎ Ｔｏｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＩＬ－１７Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｗ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ＨＬＡ－Ｂ２７ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：Ｔｈｅ ２０１５ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．２０１５ Ｎｏｖ６－１１；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ；ＵＳＡ：Ａｂｓｔｒａｃｔ ９８１．ｈｔｔｐ：／／ａｃｒａｂｓｔｒａｃｔｓ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔ／ａｎｔｉ－ｉｌ－１７ａ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｌｏｃｋｓ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ－ａｎｄ－ｎｅｗｂｏｎｅ－ｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｉｎ－ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ－ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ－ｉｎ－ｈｌａ－ｂ２７－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ－ｒａｔｓ．にて入手［２０１７年１２月１５日にアクセス］；ｖａｎ Ｔｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃａｎ ｔｒｉｇｇｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ＨＬＡ－Ｂ２７／Ｈｕβ２ｍ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ Ａｕｇ ７；８：９２０）。抗ＴＮＦ（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＴＮＦ－α ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｉｎ ａ ｎｅｔｗｏｒｋ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６；６：３２７６８）及び抗ＩＬ１７（Ｂａｅｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ，ａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５；３７３（２６）：２５３４－４８）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を用いたヒト臨床試験において観察された疾患修飾活動については、脊椎関節症のこのラットモデルにおいて説明されている（ｖａｎ Ｔｏｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＩＬ－１７Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｗ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ＨＬＡ－Ｂ２７ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ：Ｔｈｅ ２０１５ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ．２０１５ Ｎｏｖ６－１１；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ；ＵＳＡ：Ａｂｓｔｒａｃｔ ９８１．ｈｔｔｐ：／／ａｃｒａｂｓｔｒａｃｔｓ．ｏｒｇ／ａｂｓｔｒａｃｔ／ａｎｔｉ－ｉｌ－１７ａ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｌｏｃｋｓ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ－ａｎｄ－ｎｅｗｂｏｎｅ－ｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｉｎ－ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ－ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ－ｉｎ－ｈｌａ－ｂ２７－ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ－ｒａｔｓ．にて入手［２０１７年１２月１５日にアクセス］；ｖａｎ Ｔｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃａｎ ｔｒｉｇｇｅｒ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ＨＬＡ－Ｂ２７／Ｈｕβ２ｍ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７ Ａｕｇ ７；８：９２０）。ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であるトファシチニブは、ＡＳにおいて臨床活性を示すことも報告されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ，１６－ｗｅｅｋ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１７ Ａｕｇ；７６（８）：１３４０－７）。
エタネルセプト及びトファクチニブ（Ｂａｌａｇｕｅ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ｐ３８ ａｎｄ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｄｊｕｖａｎｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ：ａ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ；１６６（４）：１３２０－３２）は、コンパレータ分子として、本ラットの試験に含まれた。化合物１、トファクチニブ、及びビヒクルを毎日強制経口投与し、エタネルセプトを週２回皮下注射した。
化合物１は、ＡＳのＨＬＡ－Ｂ２７／Ｈｕβ２ｍラットモデルにおいて、用量依存的に足腫脹の阻害を誘発した（表４、図１）。有効であると判断された最低試験投与量は２０ｍｇ／ｋｇであり、２４時間後の脾臓及びＰＢＭＣにおけるＡＵＣＬＳＴは２８２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、標的占有率はそれぞれ２３％及び５３％に相当した。サイトカインであるＩＬ－７及びＩＬ－１β、ケモカインであるＭＣＰ－１、マクロファージ炎症性タンパク質－１α（ＭＩＰ－１α）、ケラチノサイト走化性物質（ＫＣ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が減少する傾向が観察された。
Figure 2022533368000005
実施例６
非臨床薬物動態及び代謝
ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施し、化合物１の吸収、ＰＫ、分布、及び代謝の特性決定をした。化合物１の血漿濃度を測定するためのロバストで再現性の高いバイオ分析法を開発し、ＰＫ及びＧＬＰに準拠したトキシコキネティック（ＴＫ）試験に使用した。化合物１の薬物動態及び経口バイオアベイラビリティは、非臨床毒性評価に使用される齧歯類及び非齧歯類種であるマウス及びサル、ならびにラットにおいて評価した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を実施し、化合物１の代謝、血漿タンパク結合、血液から血漿への分配、代謝を担うヒト酵素、ならびにＣＹＰ酵素の阻害及び誘導能を評価した。さらに、マウス及びサルにおける単回投与時のＰＫ研究の血漿試料を、循環代謝物について評価した。
雄及び雌のＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、及びカニクイザルにおいて、静脈内投与（ＩＶ）及び経口投与による化合物１の薬物動態を評価した。ＰＫパラメーターの平均値を表５及び表６にまとめた。
化合物１の全身クリアランスは、マウスでは低く（肝臓血流の約２５％）、ラットでは中程度（肝臓血流の約２９％～５６％）、サルでは高かった（肝臓血流と同様）。分布容積は、マウスとサルで高く（２～３倍超の総体水分量）、ラットで中程度（体水分量と同様）であった。化合物１の最終半減期は、マウスでは長く（約７時間）、ラットとサルでは短かった（１時間以下）。経口投与後、化合物１は、マウス及びラットでは０．２５～１時間、サルでは１～６時間の最大血漿濃度（ｔｍａｘ）までの時間で吸収された。化合物１の経口バイオアベイラビリティは、１５～３７５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で、ラット及びサルでは低く（８％～２８％）、マウスでは低～中程度（２２％～５１％）であった。
毒物学研究に最適な製剤を特定するために、さまざまな賦形剤及び製剤アプローチを使用して、カニクイザルでいくつかの単回投与ＰＫ及びＴＫ研究を実施した。化合物１をさらに開発するために、３５％の化合物１／６５％のＨＰＭＣＡＳを含むＳＤＤ製剤を選択した。この製剤は、毒物学研究に必要な高用量濃度をサポートするだけでなく、高い血漿曝露を提供する可能性がある。投与可能な最大用量の化合物１のＳＤＤの水中濃度は７５ｍｇ／ｍＬであり、これはマウス及びサルの２８日間ＧＬＰ準拠毒性試験において、それぞれ７５０ｍｇ／ｋｇ及び３７５ｍｇ／ｋｇの投与可能な最大用量をサポートした。
化合物１を用いたマウスにおける２８日間のＧＬＰ準拠毒性試験では、全身曝露（ＡＵＣＬＳＴ）は、１５～７５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の用量範囲において、１日目の化合物１の雄及び雌ではほぼ用量比例的に増加し、２１日目では用量比例未満で増加した。化合物１の反復投与時に、化合物１の２１日目と１日目のＡＵＣＬＳＴ比は、７５０ｍｇ／ｋｇでの化合物１への全身曝露において適度な時間依存性の減少を示したが、より低い試験用量では時間依存性の変化はなかった。化合物１の曝露において、性別に関連した顕著な違いはなかった。
化合物１を用いたサルにおける２８日間のＧＬＰ準拠毒性試験では、化合物１の全身曝露（ＡＵＣＬＳＴ）は、５０～３７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の用量範囲において、１日目ではほぼ用量比例的に増加し、２０日目では用量比例的未満で増加した。定常状態での化合物１曝露において減少があり（ＡＵＣＬＳＴ比０．２２５～１．２５）、これは他の用量群と比較して最高用量群（３７５ｍｇ／ｋｇ）においてより高かった。
Figure 2022533368000006
Figure 2022533368000007
実施例７
毒性研究
最初の探索的非ピボタル毒性試験は、０．５％のメチルセルロース（４００ｃｐｓ）及び０．１％のＴｗｅｅｎ８０中のＳＤＤとして投与された化合物１を使用して実施した（表７）。
雄及び雌のマウスにおいて、１４日間の反復投与フェーズの単回経口投与試験を実施した。２５０ｍｇ／ｋｇが、試験の反復投与部分の最高用量として選択された。最大２５０ｍｇ／ｋｇ／日でマウスに１４日間投与した後、化合物に関連する所見は確認されなかった。
カニクイザルでは、最大２５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で７日間の反復投与毒性試験を実施した。どの評価項目においても化合物関連の所見はなかった。その後のピボタル試験のための用量選択に役立てるため、追加の試験を実施し、カニクイザルにおける最適な給餌条件下での投与可能な最大用量を決定した。化合物１のＳＤＤは、０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０（７５ｍｇ／ｍＬの用量処方濃度）中の３７５ｍｇ／ｋｇを単回用量として、または蒸留水中の５００ｍｇ／ｋｇ（用量処方濃度）を単回用量として、絶食または非絶食のカニクイザルに投与された。曝露は、３７５ｍｇ／ｋｇと５００ｍｇ／ｋｇの両方の用量で類似していたが、さらに、より高用量である５００ｍｇ／ｋｇを投与するために必要な１００ｍｇ／ｍＬの製剤濃度は、粘稠すぎて反復投与試験における投与には一貫性を保つことができないことが注目された。投薬前に絶食状態でサルに投薬すると、より一貫してより高い曝露が得られた。したがって、絶食したサルに投与された０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中の３７５ｍｇ／ｋｇの用量が、試験の１４日間の反復投与フェーズで選択され、実行可能な最大用量と見なされた。
これらの研究の結果は、ＧＬＰ準拠の反復投与毒性試験の用量を選択するために使用された。探索的反復投与毒性試験のいずれも、化合物に関連する所見を特定しなかった。したがって、極めて重要な反復投与毒性試験の高用量として、実行可能な最大用量が選択された。製剤の制限により、実行可能な最大用量は、マウスで７５０ｍｇ／ｋｇ、サルで３７５ｍｇ／ｋｇと決定された。
さらに、重要な研究で使用されたビヒクルは、０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）及び０．１％Ｔｗｅｅｎ８０から蒸留水に変更された。Ｔｗｅｅｎ８０がビヒクルに存在する場合、化合物１はアモルファスから結晶形態に変化し、これは投与量製剤の調製後最初の１時間以内に始まった。化合物１を蒸留水中で調製した場合、結晶形態への変換は起こらず、全ての化合物１は少なくとも２４時間アモルファス形態のままであった。化合物１のアモルファス形態は、分子のより高いバイオアベイラビリティをもたらし、したがって、水ビヒクルは、試験種において最大の化合物１曝露を可能にした。
Figure 2022533368000008
Figure 2022533368000009
実施例８
マウスにおける２８日間の反復投与経口毒性試験
ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ中の３５％ ｗ／ｗの化合物１を含有するＳＤＤとして供給される化合物１を、０（脱イオン水）、１５、１００、または７５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、連続２８日間にわたって、雄及び雌のＣｒｌ：ＣＤ１（登録商標）（ＩＣＲ）マウスに強制経口投与した。さらに、トキシコキネティクス動物は、主要な試験群と同じ方法及び用量レベルでビヒクルまたは化合物を投与された。
全ての動物は、予定されていた検死まで生存した。
臨床観察、摂食量、体重、眼科検査所見、血清化学、及び尿検査パラメーター、または肉眼観察に対して、化合物関連の影響はなかった。
１５ｍｇ／ｋｇ／日では化合物関連の所見はなかった。
以下の変化は、化合物１投与の結果と見なされた：
化合物に関連する悪影響：
７５０ｍｇ／ｋｇ／日での心臓における筋繊維の変性が軽微または軽度であること
化合物関連の有害でない影響：
７５０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した対照と比較して、リンパ球数の減少が軽微または軽度、好中球（雌のみ）、単球（雌のみ）、好酸球（雄のみ）、及び好塩基球数を含む、他のほとんどの白血球サブタイプの一貫性のない減少（リンパ球数の減少は胸腺におけるリンパ球の枯渇と相関している）
７５０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した対照と比較して、平均血小板数の軽度な増加（＋９６％）、平均網状赤血球絶対数の軽度な減少（－２９％）
７５０ｍｇ／ｋｇ／日を投与した対照と比較して、肝臓及び心臓の重量の増加（雄の肝臓重量の増加は、顕微鏡的には、化合物１関連の肝細胞肥大と相関している）
肝臓、骨格筋、十二指腸、及び胸腺における化合物１関連の顕微鏡的所見：
７５０ｍｇ／ｋｇ／日での小葉中心性肝細胞肥大（通常は最小の重症度）
１００ｍｇ／ｋｇ／日以上での骨格筋における筋繊維の変性が軽微または軽度であること、主にヒラメ筋及び四頭筋で観察され、変性のエビデンス（断片化及び／またはマクロファージ浸潤）を伴う筋線維が散在し、再生した筋線維（好塩基性の細胞質と中央または列状の核）が多いのを特徴とする。
７５０ｍｇ／ｋｇ／日での近位十二指腸における浸食／潰瘍形成が軽微または軽度であること
胸腺皮質リンパ球枯渇が軽微または軽度であること（７５０ｍｇ／ｋｇ／日でのリンパ球数の減少と相関する）
トキシコキネティクスパラメーターの概要は、化合物１の表８に含まれる。
Figure 2022533368000010
化合物１の曝露において、顕著な性差の違いはなかった。化合物１への平均（性別を合わせた）曝露（ＡＵＣＬＳＴ）は、１５～７５０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の用量範囲（５０倍増加）において、１日目にほぼ用量比例的に増加し（４２．４倍増加）、２１日目には用量比例未満で増加した（２１．７倍増加）。
７５０ｍｇ／ｋｇ／日での心臓における有害な所見に基づいて、ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／日で確立し、これは、化合物１のＡＵＣＬＳＴが２８，９００及び１０，３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに相当する。
実施例９
サルにおけるピボタル２８日間反復投与毒性試験
ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ中の３５％ ｗ／ｗの化合物１を含有するＳＤＤとして供給される化合物１を、０（脱イオン水）、５０、１５０、及び３７５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルで、連続２８日間にわたって、雄及び雌のカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）（３／性／群）に強制経口投与した。
死亡率、体重、眼科検査、心電図、臨床病理学パラメーター、肉眼的観察、または臓器重量に対する化合物関連の影響はなかった。
化合物関連の有害な所見はなかった。
化合物関連の有害でない影響：
１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上での変色尿、５０ｍｇ／ｋｇ／日以上での変色便及び/または水様便の用量依存的な発生に限られた臨床観察
対照群と比較して１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上での骨格筋における筋繊維の変性が軽微であること、これは変性のエビデンス（細胞質の好酸球増多、横紋の消失、または断片化）を伴う筋線維がまれに散見され、再生のさまざまなエビデンス（細胞質の好塩基球増多と中央または列状の核）を特徴とし、最も一般的には大腰筋で観察され、大腿直筋ではより少なく発生する。
トキシコキネティクスパラメーターの概要は、化合物１の表９に含まれる。
Figure 2022533368000011
化合物１の雄及び雌の平均全身曝露（平均ＡＵＣＬＳＴ）は、５０～３７５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１の用量範囲（７．５倍増加）において、１日目にほぼ用量比例的に増加し（６．７３倍増加）、２０日目には用量比例未満で増加した（４．２９倍増加）。
評価したいずれのパラメーターにおいても有害な変化がないことに基づいて、用量に関する化合物１のＮＯＡＥＬは、試験で使用した最高用量である３７５ｍｇ／ｋｇ／日とした。ＡＵＣＬＳＴに関する化合物１のＮＯＡＥＬは、雄で８７９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（３７５ｍｇ／ｋｇ／日）、雌で７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）であり、試験において定常状態に達した最高の全身曝露量であった。
実施例１０
健康な成人被験体において、化合物１の単回及び複数回投与の安全性、忍容性、ＰＫ、及び薬力学（ＰＤ）を評価し、化合物１の単回投与時のＰＫに及ぼす食物の影響を特性決定するために、第１相無作為化単施設３パートのヒト初回投与（ＦＩＨ）試験を実施した。
パート１及びパート２では、試験参加者、治験責任医師、及び試験の実施に直接関与する他の施設スタッフは、試験期間中、治療に関して盲検化されていた。パート３は非盲検で実施される。
パート１。パート１は無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、健康な成人被験体に単回経口投与した後の化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤを評価した。
パート１では、単回投与量をグループ毎に順次増加させていった。表１０に示すように、約４８名の被験体が６つの計画された用量レベルのコホートに登録された。
Figure 2022533368000012
各用量レベルのコホートは８名の被験体で構成され、無作為化スケジュールに従って６名の被験体に化合物１を、２名の被験体にプラセボを投与した。パート１の全ての用量レベルでは、最初の２名の被験体（センチネル）はプラセボまたは化合物１に１：１で無作為化し、残りの６名の被験体はそれぞれプラセボまたは化合物１に１：５で無作為化した。センチネル被験体２名（無作為化スキームに従って選択）は１日目に投与された。少なくとも２４時間後、安全性プロファイルが治験責任医師に認められ（最低でも有害事象［ＡＥ］、併用薬及び処置、ならびに任意の他の重要な臨床観察に基づく）、残りのコホートは無作為化スケジュールに従って投与された。
治験薬は一度に１つの用量レベルでのみ投与された。次の用量レベルでの投与は、前の用量レベルの安全性及び忍容性が評価され、治験責任医師及びスポンサーの医療モニターによって許容可能であると見なされるまで開始されず、化合物１の曝露は事前に指定された制限内に留まった（投与後０時間から２４時間までの濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ０－２４］≒７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、これは雌サルにおいて無毒性量レベル［ＮＯＡＥＬ］での定常状態暴露に相当する）。連続するコホートの投与の間には７日以上の間隔があった。
治験薬（化合物１またはプラセボのいずれか）を、無作為化スケジュールに従って、絶食条件下で１日目に投与した。
パート２。パート２は無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、健康な成人被験体に複数回経口投与（１４日間）した後、化合物１の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤを評価した。
パート２は、パート１の少なくとも最初の３つの用量レベルからの安全性及びＰＫデータが評価されるまで開始されなかった。パート１で安全性及び忍容性があり、定常状態でパート１での安全性及び忍容性があった曝露量ならびに雌サルにおけるＮＯＡＥＬでの化合物１定常状態曝露量（ＡＵＣ０－２４≒７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）を超えないと予測される用量のみがパート２で投与された。
この試験では、複数回投与量をグループ毎に順次増加させていった。３７名の被験体が無作為化され、５つの計画された用量レベルのコホートに登録された。
パート１からの新たなＰＫデータにより用量比例的にまたは用量比例未満で曝露の増加が示されたため、パート２のどの用量レベルに対してもセンチネル投与は提案されなかった。
治験薬は一度に１つの用量レベルでのみ投与された。次の用量レベルでの投与は、前の用量レベルの安全性及び忍容性が評価され、治験責任医師及びスポンサーの医療モニターによって許容可能であると見なされるまで開始されず、化合物１の曝露は事前に指定された制限内に留まった（ＡＵＣ０－２４≒７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）。パート２では、連続するコホートの投与の間には１４日以上の間隔があった。さらに、次の用量レベルに増量する前に、前の用量レベルコホートからの最低３週間の安全性データをレビューした。
治験薬（化合物１またはプラセボのいずれか）の初回用量を、無作為化スケジュールに従って、絶食条件下で１日目に投与した。次に、計画された治療スケジュールの残りの部分（２日目から１４日目まで）に同じ１日の総用量を投与した。
パート３。パート３は、健康な成人被験体における化合物１の単回投与時のＰＫに及ぼす食物の影響を特性決定するための、非盲検無作為化２期間２ウェイクロスオーバー試験であった。
パート３は、パート１の少なくとも最初の５つの用量レベルからの安全性及びＰＫデータが評価されるまで開始されなかった。パート３で投与される用量は、パート１のデータに基づいて選択された。パート１での安全性及び忍容性があり、雌サルにおけるＮＯＡＥＬでの化合物１曝露量（ＡＵＣ０－２４≒７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）を超えないと予測される用量のみが投与された。食品が化合物１の曝露に影響を及ぼす可能性を考慮し、たとえ曝露量が４倍に増加しても７８４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの曝露量を超えないと予測された用量のみを投与した（４倍の増加とは、予測されるヒトのバイオアベイラビリティが２５％から１００％に増加することを意味する）。
約１２名の被験体が２つの治療シーケンスのうちの１つに無作為に割り当てられた。各被験体は、適切な間隔で区切られた治療Ａと治療Ｂを受け、無作為に割り当てられた順序によって、各被験体が各治療を受ける順番が決まる。
治療Ａ：絶食条件下で製剤化されたカプセル（複数可）として投与された化合物１の単回投与
治療Ｂ：摂食条件下で製剤化されたカプセル（複数可）として投与される化合物１の単回投与
この試験は２つの試験期間で構成された。被験体は、無作為化された治療順序に応じて、絶食または摂食条件下のいずれかで、各試験期間の１日目に割り当てられた治療を受けた。
各用量は、試験のパート１で得られたデータに基づく適切な間隔（すなわち、ウォッシュアウト）によって分離された。このウォッシュアウトは、少なくとも、化合物１の推定終末相消失半減期（ｔ１／２，ｚ）の５倍以上であった。
摂食条件下での用量投与の場合（治療Ｂ）、被験体は、投与の約３０分前に標準的な高脂肪、高カロリーの朝食を摂取した。
結果。この試験は、二重盲検プラセボ対照単回投与漸増（ＳＡＤ）フェーズ、二重盲検複数回投与漸増（ＭＡＤ）フェーズ、及び非盲検クロスオーバー食事の影響フェーズを含む第１相３部構成の試験であった。この試験には、合計９７名の健康な成人被験体が登録された。
パート１（単回投与漸増、すなわちＳＡＤフェーズ）では、３ｍｇから４００ｍｇの単回経口投与後の化合物１の安全性、忍容性、及びＰＫを評価した。パート１では、４８名の被験体が無作為化され、６つのコホートに登録された。各コホートは８名の被験体で構成され、６名の被験体に化合物１を、２名の被験体にプラセボを投与した。このパートでの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のうち最も多かったのは、筋骨格及び結合組織障害、皮膚及び皮下組織障害、ならびに感染症及び寄生虫感染症のカテゴリー内であった。パート１では、合計２２のＴＥＡＥのうち５つが化合物１に関連していると疑われた。化合物１との関連が疑われたＴＥＡＥのうち最も多かったのは、皮膚及び皮下組織障害のカテゴリー内であり、４００ｍｇの投与レベルで他の臓器の病変を伴わない軽度で一過性の掻痒性紅斑発疹の被験体２名に、２つのＴＥＡＥが発生した。大半のＴＥＡＥは軽度のものであった。中等度のＴＥＡＥは１つのみであった（３０ｍｇコホートで２４時間未満の胃腸炎）。重度のＴＥＡＥまたは重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかった。
パート２（ＭＡＤフェーズ）では、１０、３０、６０、１２０、及び１５０ｍｇを１日複数回経口投与後、化合物１の安全性、忍容性、及びＰＫを評価した。パート２では、３７名の被験体が無作為化され、登録され、１４日間の投与を受けた。パート２で最も多かったＴＥＡＥは、神経系障害（頭痛及びめまい）及び消化器系障害（吐き気、便秘、下痢、腹痛、消化不良、及び直腸出血）に分類された。パート２では、合計４２のＴＥＡＥのうち９つが化合物１に関連していると疑われた。パート２の化合物１に関連していると疑われる最も多かったＴＥＡＥは、血管障害クラス内であり、２名の被験体に２つのＴＥＡＥがあった（１人の被験体に皮膚紅潮と１人の被験体にほてり）。１２０ｍｇの用量コホートでは、６人中３人の被験体で、正常基準値の上限（ＵＬＮ）を超える血清トランスアミナーゼレベル（特にアラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］）の増加が積極的な治療で観察された。これらの被験体のうち１名のＡＬＴ上昇（１７日目に２．３ＸＵＬＮでピークに達した）が、化合物１に関連していると疑われるＴＥＡＥであると治験責任医師によって判断された。このＡＥは、ＡＬＴが２８日目までに通常の基準範囲に戻った時に、介入なしで解消した。他の２人の被験体のＡＬＴ上昇は正常上限の２倍未満であった。ＡＬＴ値がＵＬＮを超えている１２０ｍｇコホートの全ての被験体は無症候性であり、投薬完了後のフォローアップ実験室内試験で、全てのトランスアミナーゼレベルが介入なしでベースライン値に戻り始めた。他の肝機能異常は認められなかった。その後の１５０ｍｇ投与コホートでは、１４日間の投与期間中にどの被験体でもトランスアミナーゼレベルの変化は観察されなかった。１５０ｍｇ投与コホートの１名の被験体は、投薬終了後１４日目（２８日目）の外来患者のフォローアップでアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルが上昇していることがわかり、これは、普段は座位中心型被験体が、隔離期間終了後にサイトを出た後、運動量が増えた結果であると判断された。その用量コホートにおけるどの被験体においても、肝臓トランスアミナーゼ濃度（ＡＬＴ及びＡＳＴ）を増加させる明らかな傾向はなかった。
身体検査、バイタルサイン測定、臨床検査評価、心電図（ＥＣＧ）、及びＴＥＡＥを含む安全性データのレビューに基づくと、化合物１は、４００ｍｇまでの単回投与時、及び１４日間、１５０ｍｇまでの投与時に十分に許容されるようである。
臨床薬理学。臨床薬理学試験では、３～４００ｍｇの範囲の化合物１の単回投与と、１０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲の化合物１の毎日繰り返し投与（ＱＤｘ１４日）も評価した。
単回経口投与後、化合物１は、３ｍｇ～４００ｍｇまでの用量範囲にわたって、最大血漿中濃度が観測されるまでの時間の中央値（Ｔｍａｘ）１～３時間で、速やかに吸収された。化合物１の全身曝露（最大血漿中濃度［Ｃｍａｘ］及び曲線下面積［ＡＵＣ］）は、この範囲全体でほぼ用量比例的に増加した。終末相消失半減期（ｔ１／２）は、１．６６～６．９５時間の範囲であった（幾何平均）。
毎日複数回投与した後、化合物１は、１０ｍｇ～１５０ｍｇの用量範囲で１～２．５時間のＴｍａｘで急速に吸収された。化合物１の１４日目の全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、ほぼ用量比例的に増加した。１４日目のｔ１／２は、１．９６～４．３９時間の範囲（幾何平均）で、試験された用量間で類似していた。毎日の反復投与では、化合物１の蓄積は限られていた（ＡＵＣ０－ｔの蓄積率の範囲は、１０～１５０ｍｇでそれぞれ１．１～１．２であった）。
食物は、化合物１の現在の製剤のＰＫに限定的な影響を及ぼす。したがって、化合物１は食物の有無にかかわらず摂取することができる。
薬力学。化合物１の薬力学（ＰＤ）は、化合物１で治療した被験体またはプラセボで治療した被験体から分離した血液をリポ多糖刺激（ＬＰＳ）とともに２４時間インキュベートした全血ｅｘ ｖｉｖｏアッセイを用いて、ＭＫ２タンパク質との標的エンゲージメント（ＴＥ）及び炎症性サイトカインのレベルに対する化合物１の用量レベルの増加の影響を評価することにより、実験のパート１及びパート２において評価した。試験のパート１では、１０ｍｇ～４００ｍｇの範囲の単回経口投与により、４時間までに、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおけるＴＥ及びＴＮＦ阻害の用量依存的な増加が観察された。試験のパート２では、化合物１を毎日投与したところ、１０ｍｇ～１２０ｍｇの用量レベルでＴＥが用量依存的に増加し、１２０ｍｇ及び１５０ｍｇの用量レベルで平坦となった。これは、１０ｍｇを超える用量で１４日間の投与にわたってＴＮＦ－αの持続的な減少を伴い、１５０ｍｇで最大の阻害効果が得られた。
実施例１１
第２相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験が実施され、活動性ＡＳの被験体における化合物１の２つの用量群の有効性及び安全性が評価される。主な試験対象集団は、少なくとも２つのＮＳＡＩＤによる治療が効かないＡＳ被験体で構成され、追加のサブスタディでは、２つのＮＳＡＩＤによる治療が効かず、１つの生物学的薬剤も効かないＡＳ被験体を募集する。これらの患者集団は、化合物１から臨床効果を得る可能性が最も高いＡＳ患者を代表して選択された。生物学的無効障害の被験体は抗炎症治療に対する反応性が低いと予想されるため、一般に、化合物１のベネフィット－リスクプロファイルは、主な試験集団とサブスタディ集団について別々に評価される。
この試験の有効性評価は、患者と医師が報告した結果、及び炎症と疾患活動性の客観的尺度に基づいている。ＡＳＡＳ応答基準は、被験体の自記式調査の結果を利用する疾患評価ツールに基づいている。ＡＳＡＳ２０及びＡＳＡＳ ４０基準は、ＡＳ臨床試験の文脈において症状の改善を測定するためのツールとして広く検証されている。ＡＳＡＳ ２０は、この試験の主要評価項目であり、ＡＳのほとんどの第２相及び第３相臨床試験で広く使用されている。実験中の化合物１の有効性評価を裏付けるために、他のいくつかの疾患活動性尺度が評価される。これらには、ＡＳＡＳ ４０、ＡＳＤＡＳ－ＣＲＰ、ＢＡＳＤＡＩ、バース強直性脊椎炎疾患機能指標（ＢＡＳＦＩ）、及びバース強直性脊椎炎疾患可動性指標－Ｌｉｎｅａｒ（ＢＡＳＭＩ－Ｌｉｎｅａｒ）が挙げられる。カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（ＳＰＡＲＣＣ）スコアリングシステムを使用した脊椎及び仙腸関節の磁気共鳴画像法（Ｍａｋｓｙｍｏｗｙｃｈ， ｅｔ ａｌ． Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｆ Ｃａｎａｄａ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｄｅｘ Ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｓａｃｒｏｉｌｉａｃ Ｊｏｉｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｓｉｔ Ｒｈｅｕｍ．２００５；５３（５）：７０３－９；Ｍａｋｓｙｍｏｗｙｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｗ－ｄｏｓｅ Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（３ｍｇ／ｋｇ） Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｓｐｉｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１０；３７（８）；１７２８－３４）は、脊椎及び仙腸関節の炎症に対する化合物１の効果を評価するために実施される。磁気共鳴画像法は、炎症の客観的評価と仙腸関節炎のエビデンスを提供し、Ｘ線基準を満たす疾患の進行を予測する（Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｉｓ Ｔｈｅｒｅ ａ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＭＲＩ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｘｉａｌ Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ？Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１９；４５（３）：３４１－５８でレビューされる）。ＡＳの臨床試験では、ＭＲＩで測定されるように、臨床的改善は骨髄浮腫の急速な（１２週間以内の）減少を伴う（Ｌａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｐｉｎａｌ ａｎｄ ｓａｃｒｏｉｌｉａｃ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００７；５６（１２）：４００５－１４；Ｂｒａｕｎ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ ｏｖｅｒ ９６ ｗｅｅｋｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ ａｎｄ ｓａｃｒｏｉｌｉａｃ ｊｏｉｎｔｓ，ａｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ＭＲＩ，ａｎｄ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ＭＲＩ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＲＭＤ Ｏｐｅｎ ２０１７；３（１）：ｅ０００４３０；ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ，１６－ｗｅｅｋ， ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１７；７６（８）：１３４０－４７；ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ（ＴＯＲＴＵＧＡ）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１８；３９２（１０１６２）：２３７８－８７）。したがって、ＭＲＩは炎症の迅速で応答性の高いＰＤ測定値を提供し、化合物１の有効性の裏付けとなるエビデンスをもたらす。
この試験の１２週間の治療期間は、ＭＲＩによって評価されるように、潜在的な臨床効果と脊髄及び仙腸関節の炎症の改善を評価するのに最適であると考えられている。この期間は、ＡＳにおける生物学的薬剤の他の試験と一致する（Ｍｅａｓｅ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｆｏｒ Ａｘｉａｌ Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｕｒｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ．２０１９；２１（７）：３５）。ＡＳにおける生物製剤の２４週間のプラセボ対照試験では、最大の臨床効果は１２週間の治療後にすでに明らかであり（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００３；４８（１１）：３２３０－６；Ｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｇｏｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００８；５８（１１）：３４０２－１２；Ｌａｎｄｅｗｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ ｏｎ ｓｉｇｎｓ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ａｘｉａｌ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：２４－ｗｅｅｋ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１４；７３（１）：３９－４７）、プラセボによる治療期間を最小限に抑えながら、抗炎症剤の最大の効果を実証するには、１２週間の治療が最適な期間であることを示唆する。
投与量、スケジュール、及びレジメンの選択の根拠。本試験では、前臨床及び臨床データに加えて、臨床的に許容される用量で十分な標的への関与を裏付けるシミュレーションに基づき、化合物１を１日あたり６０ｍｇ及び１５０ｍｇの用量で選択した。
健康なボランティアのフェーズ１試験において、６０ｍｇから１５０ｍｇの１日当たりの投与量は、前臨床の複数の動物モデルでの有効性と相関するヒトにおけるＴＥレベルを達成するのに十分である化合物１の曝露量と関連していた。関節炎及び皮膚炎症の複数の動物モデルにおいて、４０％以上のＴＥが有効性と関連し、より高いレベルのＴＥが疾患活動における、より大きな改善と関連していた。ラットにおけるＡＳのヒト白血球抗原－Ｂ２７トランスジェニック（ＨＬＡ－Ｂ２７Ｔｇ）モデルでは、約７０％のＴＥは、治療用量のエタネルセプト、生物学的ＴＮＦ－α阻害剤、及びヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であるトファシチニブと比較して、足腫脹における大幅な減少と関連していた。健康なボランティアからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のｅｘ ｖｉｖｏ研究では、６０％のＴＥがＴＮＦ－α分泌の約７０％の阻害を達成した。化合物１の曝露とＴＥの関係は、第１相試験の臨床データを用いた最大効果（Ｅｍａｘ）モデルを使用して調査した。６０ｍｇと１５０ｍｇの用量は、予測される中央値がそれぞれ約６７％と７９％のＴＥでの曝露量に相当する。これらの２つの用量は、ＡＳにおける臨床効果につながると予測できる標的エンゲージメントレベルの範囲にわたる分布を示している。
マウスを用いた９１日間の反復投与毒性試験では、ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／日と決定され、化合物１の平均ＡＵＣＬＳＴは２８８００ｎｇ－ｈｒ／ｍＬに相当する。ヒトでは、本試験で試験された最高用量は１５０ｍｇであり、化合物１の観察されたＡＵＣＬＳＴ１３６１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに相当する。これは、化合物１のマウスＮＯＡＥＬの２１倍下のマージンを表す。マウスのＮＯＡＥＬは、７５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での心臓の顕微鏡所見に基づいた（化合物１の平均ＡＵＣＬＳＴは１４４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）。カニクイザルにおける２８日及び９１日の試験では、化合物１の試験された最高用量である３７５ｍｇ／ｋｇ／日に対応するＮＯＡＥＬでのＡＵＣＬＳＴ９１１５が得られたが、このような有害な所見は認められなかった。サルにおける曝露は、１５０ｍｇの用量に基づいて、化合物１の６．７倍のマージンを表す。
健康なボランティアでの単回投与及び複数回投与試験を含む第１相試験の安全性及び忍容性のデータが、提案された用量を裏付ける。さらに、１４日間の毎日の投与で化合物１の蓄積は観察されなかった。要約すると、非臨床及び臨床の安全性、忍容性、曝露、ＰＤ、及び前臨床の有効性データは、提案された用量がこの試験に適切であることを示す。
プラセボコンパレータの根拠。この第２相試験では、化合物１のベネフィット－リスクプロファイルを正確に決定するためにプラセボ群が必要である。ＡＳ臨床試験におけるプラセボＡＳＡＳ ２０の奏効率は、２８．３％から４１．２％の範囲で大きく変動した。比較的高く変動するプラセボ奏効率は、ＡＳ治療試験における有効性の解釈に大きな影響を及ぼし、ＡＳにおける化合物１の治療効果を適切に評価するためにプラセボ調整奏効率を決定する必要性を正当化する。
研究デザイン。これは、活動性ＡＳの被験体において、プラセボと比較した、化合物１の２つの用量の（６０ｍｇ及び１５０ｍｇ ＱＤ）、第２相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間の有効性及び安全性試験である。試験は複数の期間で構成されている：
スクリーニング期間（最長６週間）
二重盲検プラセボ対照治療期間（１２週間）
治療後の観察フォローアップ期間（４週間）
生物学的製剤を使用しない本試験。ＡＳの改訂ニューヨーク基準を満たすＡＳの診断を有する（ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａ Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８４；２７（４）：３６１－８）、ＢＡＳＤＡＩスコア４以上に基づく活動性疾患の症状を有する、合計腰痛数値化評価尺度（ＮＲＳ）スコア４以上を有する、及びＡＳの生物学的治療への以前の曝露がない約１６２名の成人男性及び女性の被験体は、１：１：１で無作為化され（群あたり５４名の被験体）、化合物１ １５０ｍｇ ＰＯ ＱＤ、化合物１ ６０ｍｇ ＰＯ ＱＤ、または対応するプラセボのいずれかを１２週間投与される。治療群への無作為化は、最初のスクリーニング来院１で得られたｈｓＣＲＰ濃度（正常値の上限以下／正常値の上限超）によって層別化される。約５０名の追加の被験体が生物学的無効障害のサブスタディに登録される。
来院１での最初のスクリーニング後、対象となる被験体は、試験の１日目（ベースライン来院時）から、化合物１ １５０ｍｇ ＰＯＱＤまたは６０ｍｇ ＰＯ ＱＤ、または対応するプラセボのいずれかに無作為化される。無作為化及び治療の割り当ては、インタラクティブＷｅｂレスポンスシステム（ＩＷＲＳ）によって管理される。
被験体は最大２２週間試験に留まり、合計７回の試験来院（スクリーニング来院から観察フォローアップ来院まで）に参加することが求められる。有効性、安全性、忍容性、生活の質、ＰＫ、及びＰＤの評価は、指定された時点で実施する。試験を途中で中止した被験体は、４週間の治療後観察フォローアップ段階に入ることが求められる。
試験の継続的な実施に責任を持つ人には、盲検が維持される。盲検者には、被験体、施設関係者、臨床研究医師、臨床研究科学者、臨床試験マネージャー、試験統計担当者、データマネージャー、プログラマー、及び臨床開発担当者などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）／医薬品の臨床試験の実施基準（ＧＣＰ）及び適用される規制要件に準拠して行われる。
生物学的製剤を使用しない本試験の対象基準
被験体は、本試験に登録されるには、以下の基準を満たしていなければならない。
一般的な患者集団：
１．被験体は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した時点で１８歳以上６５歳以下である。
２．被験体は、いかなる試験関連評価／手順も実行される前に、ＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自主的に署名しなければならない。
３．被験体は、試験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、それらを遵守することができる。
４．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）は以下の条件を満たす必要がある：
ａ．治験薬（ＩＰ）を開始する前に、治験責任医師により確認される２回の妊娠検査で陰性でなければならない。女性は、試験の期間中、及び試験治療終了後の、進行中の妊娠検査に同意しなければならない。これは、被験体が異性との性的接触による完全な禁欲＊を行った場合でも適用される
ｂ．異性との接触を完全に禁欲する＊か（月単位で評価し、情報源を文書記録する必要がある）、ＩＰ投与開始前２８日間、治療期間中（投与中断を含む）、及びＩＰ投与中止後２８日間、極めて効果的な避妊法（ホルモン系避妊薬のみに頼らないもの）を中断なく使用し、遵守できることに同意すること
ｃ．試験中、または試験薬の最終投与日から２８日以内に卵子を提供してはならない。承認されている避妊方法は以下の通りである：
次のいずれかの有効性の高い方法：子宮内避妊具（ＩＵＤ）、卵管結紮（卵管を結ぶこと）、または精管結紮術を受けたパートナー
注：化合物１のホルモン避妊薬のＰＫへの影響は不明であるため、有効性の高い避妊法の唯一の手段としてこれらの薬剤を使用することは禁止されている。
妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）とは、１）初潮をすでに迎え、２）子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けておらず、３）自然閉経後少なくとも２４ヵ月経過していない（すなわち、これより前２４ヵ月間のいずれかの時点で月経があった）女性であり、がん治療後の無月経状態は出産の可能性を否定するものではない。
５．男性被験体は以下の条件を満たす必要がある：
ａ．精管結紮術を受けている場合であっても、試験参加中、投与中断中、及び治験薬の最終投与後２８日間は、真の禁欲＊を実施するか（月単位で評価する必要がある）または妊娠中の女性もしくは妊娠可能な女性との性的接触中に天然（動物）の膜から作られていないコンドームを使用することに同意しなければならない。男性被験体の妊娠していないＦＣＢＰパートナーは、試験期間中（投与中断中を含む）、及び治験薬の最終投与後少なくとも２８日間、承認された有効な避妊方法を中断することなく使用しなければならない。
＊真の禁欲は、これが被験体の好ましく通常な生活様式に沿ったものであり、地域のガイドラインや慣行により避妊法として認められている場合には許容される。周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、徴候体温法、排卵後法）及び膣外射精（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）は、認められる避妊法でない。
６．被験体は、以下の光保護ガイドラインを遵守することにより、試験期間中及びＩＰの最終投与後少なくとも３日間、紫外線（ＵＶ）の曝露を制限することに同意する：
ａ．太陽が最大の強度にある時は屋外にいることを避けること
ｂ．長袖、サングラス、及び帽子など、太陽から保護する服を着用すること
ｃ．地域のガイドラインに従って日焼け止めローションを使用すること
疾患別パラメーター：
７．被験体は、ＡＳの改訂ニューヨーク基準を満たすＡＳの診断を受け（ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａ Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８４；２７（４）：３６１－８）、中央読影により記録された放射線学的エントリー基準を有する（１２ヶ月前までの過去のＸ線写真は許容される）。
８．被験体は、ＢＡＳＤＡＩスコア４以上（０～１０のスケール）によって定義されるスクリーニング及びベースライン時の活動性の体軸型疾患を有し、ＮＲＳ４以上（０～１０のスケール）で測定される総腰痛を有する。
以前及び現在の治療：
９．被験体は、少なくとも２つのＮＳＡＩＤ（最大許容量）をそれぞれ少なくとも４週間使用した前治療が効かず、十分な効果がなかったことが記録されていなければならない。
注：ＡＳに対する１つのＮＳＡＩＤまたはシクロオキシゲナーゼ２阻害剤の併用は、被験体がベースラインの２週間前に安定した用量を投与され、安全性及び／または忍容性に関する懸念から、用量を減らすか、または治療を中止する場合を除いて、第１２週までこの用量を維持することに被験体が同意することを条件に認められる。
１０．被験体は、ＡＳ治療のための生物学的療法（例えば、ＴＮＦアンタゴニストまたはＩＬ－１７Ａに対するモノクローナル抗体［ｍＡｂ］）を受けていないこと。
１１．スタチンを投与された被験体は、プロトコル要件に従って用量を変更することに同意すること
生物学的製剤を使用しない本試験の除外基準
疾患別要件：
１．被験体が脊椎の完全な強直のＸ線基準を満たすエビデンスを有すること
２．被験体が制御不能な重度の乾癬（体表面積の１０％超と定義される）を患っていること
３．被験体が臨床評価に基づくスクリーニング来院から６ヶ月以内に、活動性の炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）を患っていること
４．スクリーニング来院前から４週間以内に急性前部ブドウ膜炎の存在があること
５．全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、関節リウマチ、痛風、反応性関節炎、血管炎が挙げられるが、これらに限定されない自己免疫疾患
６．被験体が線維筋痛症を併発し、その症状または治療法がＡＳ疾患の症状及び活動の評価に大きな影響を及ぼすこと（治験責任医師の見解）
７．被験体がＡＳ以外の疾患（例えば、変性椎間板症、変形性関節症）に起因する臨床的に重要な腰痛を有し、その症状または治療法がＡＳ疾患の症状及び活動の評価に大きな影響を及ぼすこと（治験責任医師の見解）
以前及び／または現在の投薬／治療法：
８．細胞を枯渇させる生物学的製剤（例えば、抗ＣＤ２０［例えば、リツキシマブ］、抗ＣＤ４、抗ＣＤ３）、デノスマブ、抗ＩＬ－６［例えば、トシリズマブ、サリルマブ］、及び抗ＩＬ－２３（例えば、ウステキヌマブ）による、ベースライン前６ヶ月以内の併用治療または治療がされていること
９．ベースライン来院前２週間以上の経口コルチコステロイド（プレドニゾンまたはそれと同等のもの）１０ｍｇ超／日を全身的に使用していること
注：ベースライン来院から４週間以内に安定した用量で服用する場合は、１０ｍｇ以下のプレドニゾンの併用が許可される。
１０．ベースライン来院から４週間以内に筋肉内、静脈内、または関節内のコルチコステロイド治療を使用していること
１１．ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、ワルファリン）を使用していること。
１２．ベースライン来院から４週間以内、及びスクリーニング期間中のＩＰ初回投与までの間に、イソニアジドによる治療がされていること。
１３．１つまたは複数のトランスポーターＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＣＴ１、ＯＡＴＰ１Ｂ１、及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質であり、治療指数が狭い薬剤（例えば、メトトレキサート、スルファサラジン、及びレフルノミド）を使用していること。
注：従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）では、コレスチラミンのウォッシュアウトが行われていない限り、無作為化の前に８週間中止する必要があるレフルノミドを除き、無作為化の前に少なくとも１ヶ月のウォッシュアウト期間が必要である。被験体は、この試験に参加するためだけに、上記の合成ＤＭＡＲＤＳのいずれも中止してはならない。
１４．スクリーニング来院前の１ヶ月以内、または治験薬のＰＫもしくはＰＤ半減期の５倍以内のいずれか長い方の期間に治験薬の試験に参加していること、またはスクリーニング来院前の１年以内にＡＳの治験薬の１回以上の試験に参加していること
健康全般：
１５．スクリーニング来院前８週間以内に大手術が行われた、またはスクリーニング来院後１２週間以内に大手術が予定されている
１６．重大な心疾患、腎疾患、神経疾患、精神疾患、内分泌疾患（ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）９．５％以上と定義されるコントロール不良の糖尿病を含む）、代謝性疾患、肝疾患、または消化器疾患のエビデンスがあること
１７．先天性及び／または後天性免疫不全の既往歴またはエビデンスがあること（例えば、一般的な可変免疫不全、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］など）
１８．被験体が、スクリーニング時の血清学的検査でＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎の感染が確認され、及び／またはＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎の感染歴が確認されていること。Ｂ型肝炎表面抗体が単独で陽性の被験体は除外しない。
１９．被験体が、試験にさらに参加した場合に許容できない安全上のリスクをもたらすというエビデンスを肺病変の胸部Ｘ線写真上に有すること（治験責任医師の見解）。
注：さらなる試験への参加を妨げるＸ線所見の例には、活動性の下気道感染症または悪性腫瘍の疑いが含まれる。以前のＸ線との比較で変化のない所見が示された場合、被験体は医療モニターとの話し合いの後にさらに参加する資格がある可能性がある。
２０．活動性または潜伏性の結核（ＴＢ）既往歴があること（ただし、適切と考えられる標準的な治療コースを無事に完了したことを示す医療記録文書がある場合はこの限りではない）
注：無作為化の前に、ＴＢに対する十分な治療を受けたことを示す文書を入手し、医療モニターが確認する必要がある。このような被験体では、クォンティフェロンＴＢゴールド検査は必要ない。その代わりに、スクリーニング前１２週間以内またはスクリーニング中に得られた胸部Ｘ線写真で、資格のある放射線科医が判断した活動性ＴＢ感染を示唆する変化がなければ、これらの被験体は、試験にさらに参加するのに十分である。
被験体がＴＢの高負担国（アンゴラ、アゼルバイジャン、バングラデシュ、ベラルーシ、中国、朝鮮民主主義人民共和国、コンゴ民主共和国、エチオピア、インド、カザフスタン、ケニア、キルギス、インドネシア、モルドバ、モザンビーク、ミャンマー、ナイジェリア、パキスタン、パプアニューギニア、ペルー、フィリピン、ロシア連邦、南アフリカ、タイ、ウクライナ、ベトナム、ウズベキスタン、ソマリア共和国、タジキスタン、及びジンバブエ）に居住しているか、またはその国から移住してきた場合、さらに試験に参加するためには、スクリーニング来院から２年以内に活動性または潜伏性のＴＢ感染に対する適切な治療を受けたことを示す文書が必要である。ＴＢの高負担国に居住しているか、そこから移住し、スクリーニング来院から２年以上前にＴＢの治療を受けた被験体の場合、さらなる試験参加には、スクリーニング時にクォンティフェロンＴＢゴールド検査が陰性であることが必要となる。
２１．活動性または潜伏性のＴＢ感染の既往歴があり、被験体が多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢ高負担国（アンゴラ、アゼルバイジャン、バングラデシュ、ベラルーシ、中国、朝鮮民主主義人民共和国、コンゴ民主共和国、エチオピア、インド、カザフスタン、ケニア、キルギス、インドネシア、モルドバ、モザンビーク、ミャンマー、ナイジェリア、パキスタン、パプアニューギニア、ペルー、フィリピン、ロシア連邦、南アフリカ、タイ、ウクライナ、ベトナム、ウズベキスタン、ソマリア共和国、タジキスタン、及びジンバブエ）に居住しているか、またはそこから移住していること。
２２．被験体が活動性ＴＢ患者と家庭内で接触したことがあり、被験体が適切かつ文書化されたＴＢの予防措置を受けていないこと。
注：家庭内接触とは、現在の治療を開始する前の３ヵ月間に、指針症例と同じ密閉された生活空間を１晩以上、または日中に頻繁もしくは長時間共有した人を指す
２３．スクリーニング来院から４週間以内、及びスクリーニング期間中のＩＰ初回投与までの間に、細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、または他の感染症（非定型マイコバクテリア症、及び帯状疱疹などを含むがこれらに限定されない）の活動歴または再発歴、あるいは入院または静脈内もしくは経口の抗生物質による治療を必要とする重大な感染症エピソードがあること
２４．ベースライン前の４週間以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンを投与されていること
２５．悪性腫瘍の既往歴（例外：切除され治癒した基底細胞／扁平上皮癌、及び５年間再発していない子宮頸部上皮内癌）
２６．被験体が試験に参加できない、または試験に参加しても許容できないリスクがあると思われる、何らかの他の重大な医学的／精神医学的状態または検査所見の異常を被験体が有すること
２７．以下の検査基準のいずれかを満たす被験体：
白血球数（ＷＢＣ）３５００／ｍｍ３未満（３．５Ｘ１０９／Ｌ未満）及び１４，０００／ｍｍ３未満（１４Ｘ１０９／Ｌ未満）
好中球数１５００／ｍｍ３未満（１．５Ｘ１０９／Ｌ未満）
血清クレアチニン１．５ｍｇ／ｄＬ超（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ超）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）１．５Ｘ基準値上限（ＵＬＮ）超
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）１．５ＸＵＬＮ超
総ビリルビン２ＸＵＬＮ超
ヘモグロビン８．５ｇ／ｄＬ未満（８５ｇ／Ｌ未満）
２８．被験体が、無作為化後４週間以内にマリファナ、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤオイル）、またはカンナビノイドを全身的に使用（例えば、喫煙、摂取）したか、その履歴があるか、またはスクリーニング前１年以内に娯楽目的の薬物乱用または連続３ヶ月以上の著しいアルコール摂取の履歴があること。著しいアルコール摂取とは、平均して、女性では週に１４オンス（４２０ｍＬ）以上、男性では週に２１オンス（６３０ｍＬ）以上と定義される（１オンス／３０ｍＬのアルコールは、１２オンス／３６０ｍＬのビール１本、４オンス／１２０ｍＬのワイン１杯、または１オンス／３０ｍＬの４０％プルーフのアルコールに存在する）。また、被験体は、試験期間中、娯楽目的の薬物乱用、上記のような大量のアルコール摂取、またはマリファナ、ＴＨＣ、ＣＢＤオイル、またはカンナビノイドの全身使用を行わないことに同意しなければならない。
２９．被験体は薬剤性の光線過敏症の既往歴があること
３０．被験体が化合物１または治験薬の任意の成分に対して既知の過敏症を有すること
生物学的無効障害のサブスタディ。ＡＳに対して服用された１つ以上の生物学的薬剤が、少なくとも１２週間、承認された用量に対して十分な効果が得られないために効かなかった、及び／または、少なくとも１回の生物学的製剤の投与で安全性／忍容性が認められなかった（治験責任医師の見解）、ＡＳの約５０名の被験体は、生物学的製剤を使用しない本試験と並行して実施される別のサブスタディに採用される。治療に対して十分な効果が得られないため、生物学的無効障害の被験体の最低５０％が採用される。被験体は２：２：１の比率で無作為化され、１２週間、それぞれ２０名の被験体が化合物１ １５０ｍｇ ＰＯ ＱＤ、化合物１ ６０ｍｇ ＰＯ ＱＤのいずれかの治療を受け、１０名の被験体が対応するプラセボを受ける。被験体は最大２２週間試験に留まり、合計７回の試験来院（スクリーニング来院から観察フォローアップ来院まで）に参加することが求められる。試験を途中で中止した被験体は、４週間の治療後観察フォローアップ段階に入ることが求められる。
生物学的無効障害のサブスタディの対象基準。生物学的無効障害のサブスタディに参加する被験体は以下の条件を満たす必要がある：
１．生物学的製剤を使用しない本試験の被験体に対する全ての対象基準を満たすこと（対象基準１０を除く）
２．ＡＳに対する生物学的製剤（例えば、ＴＮＦアンタゴニストまたはＩＬ－１７Ａに対するモノクローナル抗体［ｍＡｂ］）を、承認された生物学的製剤を少なくとも１２週間投与しても十分な効果が得られない、及び／または少なくとも１回の生物学的製剤の投与で安全性／忍容性が認められない（治験責任医師の見解）といういずれかの理由で、１種類のみ中止したことがあること。生物学的製剤またはそれに対応するバイオシミラーについては、ベースライン前の以下の最低ウォッシュアウト期間を遵守しなければならない：
ａ．エタネルセプト：４週間
ｂ．アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ：８週間
ｃ．セクキヌマブ、イキセキズマブ：１２週間
注：ベースライン前のウォッシュアウト期間に関する質問は、医療モニターに直接問い合わせること。被験体は、この試験に参加するためだけに、上記の生物学的製剤のいずれも中止してはならない。
生物学的無効障害のサブスタディの除外基準。生物学的無効障害のサブスタディに参加する被験体は以下の条件を満たす必要がある：
１．生物学的製剤を使用しない本試験の被験体について列挙された全ての除外基準を満たすこと
有効性評価。以下のセクションでは、被験体が直接取得または完了した有効性の測定及び評価、または被験体に対して治験責任医師（または認定された施設スタッフ）が完了した有効性の評価について説明する。
国際脊椎関節炎評価会の対応基準。ＡＳＡＳ ２０及びＡＳＡＳ ４０は、ａｘＳｐＡの治療に使用される薬剤の有効性の評価に広く使用されている検証済みの対応基準である（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。ＡＳＡＳ ２０は、３つのドメインのそれぞれにおいて２０％以上かつ０～１０の範囲で１単位以上の改善、４つ目のドメインでは悪化がないと定義され、該ドメインとは、身体機能、総腰痛、患者による疾患の全般的評価、及び炎症である（朝のこわばりに対するＢＡＳＤＡＩ ＮＲＳ質問５及び６の平均値）（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００１；４４（８）：１８７６－８６）。
ＡＳＡＳ ４０は、３つのドメインのそれぞれにおいて４０％以上かつ０～１０の範囲で２単位以上の改善、４つ目のドメインでは悪化がないと定義され、該ドメインとは、身体機能、総腰痛、患者による疾患の全般的評価、及び炎症である（朝のこわばりに対するＢＡＳＤＡＩ ＮＲＳ質問５及び６の平均値）（Ｂｒａｎｄｔ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ａｌｐｈａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００４；６３（１１）：１４３８－４４）。
ＣＲＰを用いた強直性脊椎炎疾患活動性スコア。ＡＳＤＡＳ－ＣＲＰは、ＡＳの検証済の疾患活動性指標であり、患者が報告した腰痛（ＢＡＳＤＡＩの質問２）、朝のこわばりの継続時間（ＢＡＳＤＡＩの質問６）、末梢関節の痛み及び／または腫れ（ＢＡＳＤＡＩの質問３）、一般的な健康状態、及びＣＲＰを重み付けして組み合わせたものである（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＤＡＳ，ａ ｈｉｇｈｌｙ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｏｒｙ ＡＳＡＳ－ｅｎｄｏｒｓｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００９；６８（１２）：１８１１－１８）。疾患活動状態及び改善スコアのカットオフ値は、以下のように定義される：１．３未満は不活性疾患、１．３以上かつ２．１未満は低疾患活動、２．１以上かつ３．５以下は高疾患活動、及び３．５は非常に高い疾患活動。臨床的意義のある最小変化量（ＭＣＩＤ）は、少なくとも１．１単位の変化で「臨床的意義のある改善」、少なくとも２．０単位の変化で「大きな改善」と定義される（Ｍａｃｈａｄｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＤＡＳ）：ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃｕｔ－ｏｆｆ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔａｔｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１１；７０（１）：４７－５３；Ｍａｃｈａｄｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＤＡＳ）：２０１８ ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔａｔｅｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１８；７７（１０）：１５３９－４０）。
バース強直性脊椎炎疾患活動性指標。ＢＡＳＤＡＩは、ＡＳの５つの主要症状を評価する０～１０単位の数値化評価スケール（ＮＲＳ）を用いた６つの質問の被験体による自記式調査に基づいた複合スコアである：１）疲労感、２）脊椎の痛み、３）末梢関節の痛み／腫れ、４）局所的な圧痛領域、５ａ）起床時の朝のこわばりの重症度、５ｂ）起床時の朝のこわばりの継続時間（Ｃａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｉｓ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｒｉａｂｌｅｓ（Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）ａｎ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ？Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．１９９９；３８（９）：８７８－８２；Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。被験体は、６つの質問のそれぞれについて、０～１０単位のＮＲＳのボックスにＸでマークすることが求められる。５つの症状のそれぞれに等しい重みを与えるために、朝のこわばりに関連する２つのスコアの平均が取られる。結果の０から５０のスコアを５で割って、最終的な０から１０のＢＡＳＤＡＩスコアを算出する。ＢＡＳＤＡＩスコアが４以上の場合は、活動性ＡＳ疾患を示していると見なされる。
バース強直性脊椎炎機能指標。ＢＡＳＦＩは、被験体の可動性及び機能的能力の程度を評価する０～１０単位の数値化評価尺度（ＮＲＳ）を使用した、１０個の質問の被験体の自記式調査に基づく複合スコアである（Ｃａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｔｈ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ． Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９４；２１（１２）：２２８１－５；Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。質問票は、ＡＳの機能に関する８つの質問と、被験体の日常生活への対処能力を反映する最後の２つの質問で構成されている。被験体は、１０個の質問のそれぞれについて０～１０単位のＮＲＳのボックスにＸでマークすることが求められ、ここで、左側のボックスの０は「簡単」を表し、右側のボックスは「不可能」を表す。結果の０から１００のスコアを１０で割って、最終的な０から１０のＢＡＳＦＩスコアを算出する。より高いＢＡＳＦＩスコアは、機能的能力の低下と相関する。
患者による疾患活動性の全般的評価；患者による疾患活動性の全般的評価は、先週１週間の平均的な脊椎炎の活動性に関する被験体の評価である。被験体は、０～１０単位のＮＲＳのボックスにＸでマークすることが求められ、ここで、左側のボックスの０は「活動的ではない」を表し、右側のボックスは「非常に活動的」を表す（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。
総腰痛。ＡＳによる背骨の痛み。被験体は、０～１０単位のＮＲＳのボックスにＸでマークすることが求められ、ここで、左側のボックスの０は「痛みなし」を表し、右側のボックスは「非常に深刻な痛み」を表す（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。
夜間の腰痛。夜間の腰痛ＮＲＳは、先週１週間の平均で、夜間のＡＳにより、どの程度の痛みが背骨にあるかを被験体が評価したものである。被験体は、０～１０単位のＮＲＳのボックスにＸでマークすることが求められ、ここで、左側のボックスの０は「痛みなし」を表し、右側のボックスは「非常に深刻な痛み」を表す（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。
バース強直性脊椎炎疾患可動性指標－Ｌｉｎｅａｒ。ＢＡＳＭＩ－Ｌｉｎｅａｒは、軸の状態（すなわち、頸椎、背棘、及び腰椎、腰、及び骨盤軟部組織）を評価し、脊椎運動の臨床的に重要な変化を定義するように設計されている（Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ（ＡＳ）：Ｔｈｅ Ｂａｔｈ ＡＳ Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ Ｉｎｄｅｘ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９４；２１（９）：１６９４－８；Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。動きの５つの次元（外側腰椎屈曲、耳珠から壁、前方腰椎屈曲、最大くるぶし間距離、及び頸椎回転）が測定され、０～１０ユニットのＮＲＳで正規化される。これらのスコアの平均は、ＢＡＳＭＩ－Ｌｉｎｅａｒスコアの合計であり、値が高いほど、脊椎の可動性がより厳しく制限されていることを示す。
後頭部から壁までの測定値。後頭部から壁までの測定値は、被験体の頭蓋骨の後ろに位置する後頭部と壁の間で測定された距離である。被験体は、かかとと肩を壁につけ立ち、背中をまっすぐにする。あごは通常のキャリーレベルである。頭を壁につけるための最大の努力が被験体に求められる。後頭部と壁の間の距離はセンチメートル（ｃｍ）で測定される（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。
胸郭拡張測定。強直性脊椎炎が背中の中央部（胸椎）に影響を与えると、正常な胸郭拡張が損なわれる可能性がある。胸郭拡張測定値は、最大吸気時と最大呼気時の胸囲の差である。試験を実施するために、被験体は両手を頭の上または後ろに置く。胸郭拡張の量は、深い呼気から完全な吸気まで測定され、男性では第４肋間前方のレベルで測定され、女性では乳房のすぐ下で測定される。最大吸気と呼気の差異はセンチメートル（ｃｍ）で記録される（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）。
腱付着部炎の評価。腱付着部炎、または腱もしくは靭帯が骨に挿入される部位の腫れは、ＡＳの被験体における顕著な臨床症状である。この試験では、マーストリヒト強直性脊椎炎腱付着部炎スコア（ＭＡＳＥＳ）を使用して、被験体の腱付着部炎の重症度を測定する（Ｈｅｕｆｔ－Ｄｏｒｅｎｂｏｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｔｈｅｓｉｔｉｓ ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００３；６２（２）：１２７－３２）。
末梢関節数。「４４の圧痛及び４４の腫脹」関節数を含むＡＳＡＳ関節評価（Ｓｉｅｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＳｐｏｎｄｙｌｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＳＡＳ）ｈａｎｄｂｏｏｋ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８（Ｓｕｐｐｌ ２）；ｉｉ１－ｉｉ４４）が、末梢関節病変をモニタリングするために全被験体に対して実施される。関節の圧痛及び腫脹を評価するために、重み付けされていない測定値が使用される。試験全体を通して一貫性を維持するために、できれば同じ評価者が各試験訪問時に試験施設で末梢関節評価を実施する必要がある。
仙腸関節と脊椎のＭＲＩ（ＳＰＡＲＣＣ法）。ＭＲＩ評価は全ての施設で実施される。ＭＲＩ固有の手順とＭＲＩ画像の一貫した取得に関する詳細は、別の画像取得文書で概説される。
ＭＲＩ評価は、仙腸関節と脊椎全体（頸椎、胸椎、及び腰椎）で行われる。ベースラインＭＲＩは、来院１と２の間に実行する必要がある。その後のＭＲＩは、来院６（最終治療来院）または早期終了来院時に完了する必要がある。早期終了来院が第６週より前に行われる場合は、仙腸関節のＭＲＩを行うべきではない。
適切な計画を立てるために、全てのＭＲＩ来院は、十分な余裕を持ってスケジュールする必要がある。さらに、プロトコルの各指定時点において高品質のＭＲＩスキャンを保証するために、ＭＲＩ時点ごとに２回のＭＲＩ来院（初回来院と再来院）をスケジュールすることが強く推奨される。初回ＭＲＩ来院と再ＭＲＩ来院は、初回ＭＲＩからの品質スキャンを確認するのに十分な時間を確保するために、約７～１４日間隔でスケジュールする必要がある。初回ＭＲＩスキャンが許容される品質である場合、スケジュールされた再ＭＲＩセッションはキャンセルしてもよい。標準化されたＭＲＩのスコアリングは、十分に訓練された独立した中央読影によって行われる。
被験体報告結果。
強直性脊椎炎の生活の質。ＡＳＱｏＬは、強直性脊椎炎（ＡＳ）が個人の生活の質に与える影響を評価するための、検証済みの疾患別患者報告結果評価法であり、個人のニーズを満たす能力に重点を置いている（Ｄｏｗａｒｄ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＳＱｏＬ：ａ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｏ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００３；６２（１）：２０－６）。これは、質問に対して「はい」（スコア＝１）または「いいえ」（スコア＝０）で答えることが求められる１８項目で構成されており、質問は、痛みが睡眠、気分、動機、対処能力、日常生活動作（ＡＤＬ）、自立、人間関係、及び社会生活に与える影響に関する。サマリースコアの範囲は０～１８で、スコアが高いほど生活の質が悪いことを示す。ＭＣＩＤは、ＡＳＱｏＬの１．８ポイントの変化として定義された（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ，ｅｔ ａｌ．２００７ａ）。
医療評価試験の短縮版３６項目の健康調査，バージョン２。Ｔｈｅ ＳＦ－３６（Ｗａｒｅ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６－ｉｔｅｍ ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）。Ｉ．概念的な枠組みと項目の選択（Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－８３）は、臨床試験及び医療サービスの研究においてよく使用される３６項目の一般的な健康状態の検証済みの自記式の評価法である。これは、以下の８つのスケールからなる：身体機能（ＰＦ）、日常役割機能（身体）（ＲＰ）、活力（ＶＴ）、全体的健康感（ＧＨ）、身体の痛み（ＢＰ）、社会生活機能（ＳＦ）、日常役割機能（精神）（ＲＥ）、及び心の健康（ＭＨ）（Ｗａｒｅ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＭＯＳ ３６－ｉｔｅｍ ｓｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ｈｅａｌｔｈ ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）。Ｉ．概念的な枠組みと項目の選択（Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－８３）。スケールスコアの範囲は０～１００で、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す。２つの全体的なサマリースコア、身体的側面のサマリースコア（ＰＣＳ）と精神的側面のサマリースコア（ＭＣＳ）も取得できる。ＰＣＳスコアとＭＣＳスコアは、平均が５０、標準偏差が１０になるように変換され、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す。ＳＦ－３６によって測定された概念は、年齢、疾患、または治療群に固有のものではなく、さまざまな疾患の相対的な負荷とさまざまな治療の相対的な効果を比較することができる。この調査では、ＳＦ－３６のバージョン２を使用する。
ＡＳＡＳ健康指標。ＡＳＡＳ健康指標は、検証済みの線形統合測定であり、１７項目が含まれており、ＡＳ患者の機能及び健康に関する関連情報を収集することを目的としている（Ｋｉｌｔｚ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＡＳＡＳ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｅｘ（ＡＳＡＳ ＨＩ）－ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ２０１４；３２（５ Ｓｕｐｐｌ．８５）：Ｓ１０５－Ｓ１０８）。
許可された併用薬と手順。薬剤がＡＳの治療用であり、ベースライン（試験の１日目）の前に少なくとも２週間安定した用量で使用される場合、地域のガイドラインに従って最大推奨用量まで定期的に１つのＮＳＡＩＤまたはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）－２阻害剤を併用することが許可される。たとえ被験体が疾患活動性の改善を経験したとしても、投薬の用量及び頻度は、試験治療の終了（１２週目の終わり）まで安定に維持されなければならない。被験体が有害事象（例えば、胃腸出血）を経験した場合、用量を減らすか、一度停止するか、別のＮＳＡＩＤもしくはＣＯＸ－２阻害剤に切り替えるか、または薬剤の中止が許可される。必要に応じてＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ－２阻害剤を試験中に使用することは推奨されておらず、試験来院前の２４時間以内では許可されていない。
被験体が必要に応じて痛みのための投薬を必要とする場合、地域のガイドラインに従って推奨される最大用量までのアセトアミノフェン／パラセタモール及び／または低強度オピオイド鎮痛薬を使用することができるが、疾患活動性評価を伴う試験来院前の２４時間以内では服用することはできない。
心疾患予防のための３２５ｍｇ／日以下の用量のアセチルサリチル酸が許可されている。
ビスフォスフォネート治療は、無作為化の前に少なくとも１年間安定している場合に許可され、試験治療の終了（１２週目の終わり）まで安定に維持されなければならない。
プレドニゾンまたは同等物の１０ｍｇ／日までの全身性コルチコステロイドの併用は、ベースラインの少なくとも４週間前から安定した用量で使用されていることを条件に認められる。投薬の用量及び頻度は、試験治療の終了（１２週目の終わり）まで安定に維持されなければならない。
被験体は、試験中にスタチン（３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル－コエンザイムＡレダクターゼ［ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ］阻害剤）を投与される場合があり、これには注意深いモニタリングが必要である。被験体の安全を確保するために、スタチンは、試験中に服用している間、適切な治療レベルに用量調整される。
注意深いモニタリングを必要とする許可された薬。化合物１が関与する薬物間相互作用は、ヒトでは研究されていない。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価は、化合物１が腸のＣＹＰ３Ａ４／５の直接的かつ時間依存的な阻害の可能性を有することを示唆している。この酵素経路で排除される薬物を投与されている被験体は、同時投与中に注意深くモニタリングされなければならない。
化合物１は、トランスポーターＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、及びＯＣＴを阻害する可能性がある。これらのトランスポーターの基質である薬物を投与されている被験体は、試験への参加中に潜在的な毒性について綿密にモニタリングされなければならない。ＡＳ集団の一般的な合併症の治療に関連する基質を含む、これらのトランスポーターの基質の一部としては、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、ロスバスタチン、アリスキレン、アンブリセンタン、コルヒチン、シクロスポリン、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、エベロリムス、フェキソフェナジン、メトトレキサート、ラノラジン、リバロキサバン、サクサグリプチン、シロリムス、シタグリプチン、タリノロール、チカグレロル、トルバプタン、アンブリセンタン、アトルバスタチン、エゼチミブ、フルバスタチン、グリブリド、ロスバスタチン、シンバスタチン酸、ピタバスタチン、プラバスタチン、レパグリニド、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、マイコフェノール酸、メトホルミン、ガバペンチン、プラミペキソール、トラマドール、バレニクリンが挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４／５またはこれらのトランスポーターの基質である薬物との化合物１の潜在的な同時投与に関する質問については、医療モニターと話し合わなければならない。
スタチン。化合物１によるＣＹＰ３Ａ４、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＢＣＲＰ、及びＰ－ｇｐの潜在的な阻害のため、試験中にスタチンを投与された被験体に対して以下のことを行う必要がある：
スタチンを投与されている全ての被験体は、ベースライン来院の約１週間前に成人に対して承認されている最低のスタチン用量を処方されなければならない。例えば、スクリーニング期間中にアトルバスタチン２０ｍｇを投与された被験体は、無作為化の約１週間前に、代わりにアトルバスタチン１０ｍｇの投与を開始するように指示されなければならない。
注：成人に対して承認されている最低スタチン用量をすでに投与された被験体は、その用量を維持する必要がある。
無作為化後の試験来院時、被験体の脂質プロファイルの結果に基づいて、医学的に必要な場合は、スタチンの用量を次に承認されている最高用量に増やすことができる。
注：治験責任医師は、スタチン曝露の増加に関連するＡＥ（例えば、筋肉痛、肝機能検査の異常など）を注意深くモニタリングし、それぞれのスタチンラベルの警告及びモニタリングの推奨事項に従わなければならない。
メトホルミン。化合物１によるＯＣＴタンパク質の潜在的な阻害の結果として、試験中にメトホルミンを投与された被験体に対して以下のことを行う必要がある：
試験のスクリーニング期間中、メトホルミンを投与されている全ての被験体は、地域の臨床ガイドラインに従って血糖コントロールの目標に達しているかどうかを判断するために、血清グルコースまたはＨｂＡ１ｃ評価を受けなければならない。
血糖コントロールの目標に達しており、１日あたり５００ｍｇ以下のメトホルミンを含む血糖降下療法を受けている被験体は、試験の無作為化に進むことができる。
来院５では、血清血糖プロファイルが評価される。３回目の来院時の被験体の血糖コントロールプロファイルの結果に基づいて、医学的に必要な場合は、禁止されている併用薬でない限り、非メトホルミン血糖降下薬を追加してもよい。
注：無作為化後、治験責任医師は、メトホルミン曝露の増加に関連するＡＥ（例えば、下痢、悪心、嘔吐、鼓腸、乳酸アシドーシスなどの胃腸症状）について被験体を注意深くモニタリングし、メトホルミンラベルの警告及び推奨事項に従わなければならない。したがって、血清検査値からアニオンギャップ及び腎機能をより頻繁に評価してもよい。
禁止併用薬。以下の薬剤は、試験ＩＰの開始前の指定された時間、及び試験期間中は投与できない。
試験中、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、ワルファリン）の使用。
メトトレキサート、スルファサラジンまたはレフルノミドの使用。
トランスポーターＰ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＯＣＴの基質であり、治療指数が狭い薬の使用。例としては、ジゴキシン、シクロスポリン、レフルノミド、ミコフェノール酸、プロカインアミド、シロリムス、エベロリムス、及びダビガトランエテキシレートが挙げられる。
注：これらのトランスポーターの基質と見なされる薬物（治療指数が狭いものを除く）（例えば、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３基質－スタチン及びＯＣＴ基質－メトホルミン）は、被験体が試験に参加している間、潜在的な薬物相互作用について綿密にモニタリングしなければならない。これらのトランスポーターの基質のさらなる例としては、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、ロスバスタチン、アリスキレン、アンブリセンタン、コルヒチン、シクロスポリン、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、エベロリムス、フェキソフェナジン、メトトレキサート、ラノラジン、リバロキサバン、サクサグリプチン、シロリムス、シタグリプチン、タリノロール、チカグレロル、トルバプタン、アンブリセンタン、アトルバスタチン、エゼチミブ、フルバスタチン、グリブリド、ロスバスタチン、シンバスタチン酸、ピタバスタチン、プラバスタチン、レパグリニド、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、マイコフェノール酸、メトホルミン、ガバペンチン、プラミペキソール、トラマドール、バレニクリンが挙げられる。
高力価のオピオイド鎮痛薬（例えば、メタドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、またはオキシコドン）の使用。
ＡＳに適応される生物学的製剤（例えば、抗ＴＮＦまたは抗ＩＬ－１７Ａ ｍＡｂ）による治療
６－メルカプトプリン、アザチオプリン、シクロスポリン、または他のカルシニューリン阻害剤（例えば、シロリムス、タクロリムス）、金療法を含むがこれらに限定されない、ＪＡＫ阻害剤または免疫調節療法の導入。
全身、静脈内、筋肉内、または関節内のコルチコステロイドによる治療。
他の治験薬の使用。
本明細書において言及される全ての出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (11)

  1. ＭＫ２に関連する１つまたは複数の疾患または障害の治療、安定化または重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１：
    Figure 2022533368000013
    を含む薬学的に許容される組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  2. ＭＫ２に関連する前記疾患または障害が、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、または自己炎症性障害から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. ＭＫ２に関連する前記疾患または障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、及び強直性脊椎炎から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 化合物１が、１日１回投与される（「ＱＤ」）、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 化合物１が、約３ｍｇ～約１０００ｍｇの量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 化合物１が、約３ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約１２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 化合物１が、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの化合物１を含む単位用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 化合物１が、経口剤形で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記経口剤形が、カプセルである、請求項８に記載の方法。
  10. 化合物１が、噴霧乾燥分散製剤で投与される、請求項８または請求項９に記載の方法。
  11. 前記噴霧乾燥分散製剤が、化合物１、ＨＰＭＣＡＳ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１０に記載の方法。
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