KR20220041042A - Mk2-매개 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

Mk2-매개 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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KR20220041042A
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프란시스코 라미레즈-발레
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셀젠 카르 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 MK2와 연관된 하나 이상의 질환 또는 병태의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

Description

MK2-매개 장애를 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참고
본 출원은 2019년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/849,185호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌 전체는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAPK2: MK2)와 연관된 하나 이상의 질환 및 병태의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 하나 이상의 질환 및 병태의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다:
Figure pct00001
.
하기 "화합물 1"에 대한 언급은 화합물 1의 자유 염기 형태, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염, 화합물 1의 결정 또는 고체 형태, 및 화합물 1 및 공-형성제(co-former)를 포함하는 비-공유 착물을 포함하는, 모든 형태의 화합물 1을 포함한다는 것이 인식될 것이다.
화합물 1은 생화학적 검정(156.3±5.5nM의 IC50) 및 세포 기반 검정(활성의 근위 판독(proximal readout)으로서 Hsp27 포스포릴화의 저해를 사용하는 89±2.6nM의 EC50) 둘 모두에서 MK2의 강력한, 공유, 및 비가역적 저해제이다. MK2와의 공유 상호작용은 세포-기반 검정에서 및 생체내에서 설치류 약리학 연구에서 단리된 PBMC로부터 확인되었다. 강직성 척추염의 설치류 모델을 포함하는, 설치류 질환의 다수 모델에서, 화합물 1은 질환 스코어의 감소를 나타내었다. 이러한 데이터는 인간에서 관절병증 및 잠정적으로 다른 염증성 질환에서 화합물 1에 의한 MK2 저해의 잠재적인 이점을 지지한다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명은 강직성 척추염, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 MK2와 연관된 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 환자에게 화합물 1을 포함하는 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물은 캡슐 제형이다. 일반적으로, 제공된 방법은 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 결합제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제 및 흡착제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1의 투여를 위한 투약 요법 및 프로토콜을 제공한다.
도 1은 수컷 HLA-B27/Huβ2m 래트에서 관절염 질환 스코어에 대한 화합물 1의 효과를 도시한 것이다. 도 1A는 명시된 시점에서의 치료군 간의 차이를 이원분산 분석(two-way analysis of variance: ANOVA) 및 던네트 사후검정(Dunnett’s post hoc)을 이용하여 분석한 것을 도시한 것이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸 것이다. 도 1B는 비히클 대비 통계적 유의성을 도시한 것이다. 도 1C는 임상 스코어의 AUC를 계산하고 크루스칼 왈리스 사후검정(Kruskal Wallis post hoc)과 함께 ANOVA에 의해 데이터를 분석함으로써 치료군 간의 차이를 또한 결정한 것을 도시한 것이다. 오차 막대는 SEM을 나타낸 것이다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 수치 값을 참조하여 사용될 때, 그러한 값의±10%를 의미한다. 예를 들어, "약 100㎎"의 화합물 1을 포함하는 용량은 90㎎ 내지 110㎎ 범위 내의 화합물 1의 임의의 양을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "MK2와 연관된 질환(들) 또는 장애(들)"는 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAPK2; MK2) 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 이러한 것으로 의심되는 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 이에 따라, 본 발명의 다른 실시형태는 MK2, 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려져 있거나 이러한 것으로 의심되는 하나 이상의 질환의 중증도 또는 진행을 예방, 치료, 안정화 또는 완화시키는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 증식성 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등이 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술하고 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가염의 예에는 무기산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 과염소산과 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 함께, 또는 이온 교환과 같은 당분야에서 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노 기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우에, 반대 이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 요망되는 생물학적 반응을 이끌어 내는 물질(예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제형)의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 물질의 치료학적 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태로 고통을 받고 있거나 걸리기 쉬운 대상체에 투약 요법의 일부로서 투여될 때, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료, 진단, 예방, 및/또는 이의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 물질의 유효량은 요망되는 생물학적 종점, 전달되는 물질, 표적 세포 또는 조직, 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위한 제형에서의 화합물의 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태를 완화, 개선, 경감, 저해, 예방, 이의 발병을 지연, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발병률을 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, "치료학적 유효량"은 MK2와 연관된 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분한, 화합물, 또는 화합물을 함유한 조성물의 적어도 최소량이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 의미하고, 인간 및 동물 대상체, 예를 들어, 가축 동물(예를 들어, 말, 개, 고양이, 등)을 포함한다. 용어 "대상체"가 때때로 "환자"와 동의어로 사용된다는 것이 인식될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 장애 또는 병태, 또는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 저해, 이의 발병의 지연, 예방, 개선 및/또는 경감하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료," "치료하다," 및 "치료하는"은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 장애 또는 병태, 또는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 저해, 이의 발명의 지연, 예방, 개선 및/또는 경감하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 나타난 후 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 예방 또는 중단하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 볼 때 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어 볼 때) 증상의 발병 전에 감수성인 개체에 투여될 수 있다. 치료는 예를 들어, 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해, 치료가 해결된 후에도 계속될 수 있다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재발 또는 반복을 방지하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 표현 "단위 투약 형태"는 치료받는 대상체에 대해 적절한 본 발명의 제형의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 일일 사용량이 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정의 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성제의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식사; 투여 시간, 및 사용되는 특정 활성제의 배설률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 조합하거나 이와 함께 사용되는 약물 및/또는 추가 치료법, 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사한 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
인간 질환에서 MK2의 역할
MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2("MK2")는 인간 MAPKAPK2 유전자에 의해 인코딩된 효소이다. MK2 효소는 p38 MAP 키나제에 의한 직접 포스포릴화를 통해 조절되는 세린/트레오닌(Ser/Thr) 단백질 키나제이다.
MK2는 N-말단 프롤린-풍부 도메인, 촉매 도메인, 자동저해 도메인 및 C-말단에 핵 배출 신호(NES) 및 핵 국소화 신호(NLS)로 이루어진 다중-도메인 단백질이다. 인간 MK2의 2개의 아이소형이 특성화되었다. 하나의 아이소형은 400개의 아미노산으로 이루어지며, 다른 아이소형은 370개의 잔기로 이루어지며, 이는 C-말단 NLS가 누락된 접합 변형체인 것으로 사료된다.
MK2는 스트레스 및 염증 반응, 핵 배출, 유전자 발현 조절 및 세포 증식을 포함하는 여러 세포 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 실제로, MK2는 전사후 메커니즘에 의해, 류머티스성 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환에서 과도하게 생성되는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 생합성을 조절한다(문헌[Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047] 참조).
MK2 저해제는 열 충격 단백질 27(Hsp27)의 포스포릴화를 방지하거나 차단한다. Hsp 27 포스포릴화의 저해는 p38 키나제-MK2-Hsp27 신호전달 복합체의 형성을 저해함으로써 일어난다. Hsp27의 포스포릴화는 세포외 자극에 대한 응답으로 발생하는 복잡한 신호전달 캐스케이드에서 끝에서 두 번째의 이벤트이다(문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조). Hsp27은 대개 올리고머로서 존재하고, 사멸 수용체-매개 아폽토시스의 저해, 분자 샤페론으로서 작용함으로써 변성된 단백질의 적절한 재폴딩의 촉진, 및 세포 골격의 조절과 같은 여러 세포 기능의 조절에서 역할을 한다. MK2의 존재는 세포에서 p38 키나제-MK2-Hsp27 신호전달 복합체의 형성에 필요한 조건이다(문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조).
증거는, 여러 신호전달 단백질이 멀티머 복합체를 형성함을 시사한다(문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조). 하나의 이러한 복합체는 Hsp27/Akt(세린/트레오닌 키나제) 다이머로서, 이는 세포의 세포질에서 형성된다. 다른 복합체는 MK2와 p38 사이에 형성된다(문헌[Ben-Levy et al., Current Biology 1998, 8:1049-1057; Natesan et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2035-2047; Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조).
자극되지 않은 조건에서, 비활성 p38 및 포스포릴화되지 않은 MK2는 세포의 핵에서 이러한 다이머를 형성한다. 활성화 시에, p38은 MK2를 포스포릴화하여, MK2의 자동저해 도메인의 구조적 변화를 유도하고, 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출한다. MK2가 포스포릴화된 직후에, p38-MK2 다이머는 세포질로 전위되며, 여기서, 이는 Hsp27-Akt 다이머와 4차 복합체를 형성한다(문헌[Zheng et al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, 37215-37226, December 1, 2006] 참조). Hsp27은 이후에, MK2에 의해 포스포릴화되어, 4차 복합체의 분해 및 p-Hsp27 모노머 및 다이머의 방출을 야기시킨다. 이론으로 얽매이고자 하는 것은 아니지만, MK2의 저해가 Hsp27의 포스포릴화를 차단하기 때문에, MK2의 저해가 p38-MK2-Akt-Hsp27 4차 복합체의 분해를 방지하여, 다운스트림 효과를 변경시키는 것으로 사료된다. 4차 복합체 분해 저해의 결과로, 4차 복합체의 양은 이에 의해 증가할 것이다. 또한, 세포질과 핵 사이에서 p38 및 MK2의 평형은 세포질 쪽으로 이동될 것이다.
흥미롭게도, 활성 부위 돌연변이체, Asp207Ala가 여전히 세포질로 수송되기 때문에, 핵 밖으로 MK2/p38 복합체의 수송은 촉매 활성 MK2를 필요로 하지 않는다. 잔기 T222, S272 및 T334에서 p38에 의한 인간 MK2의 포스포릴화는 자동저해 도메인의 구조적 변화를 유도함으로써 효소를 활성화시키고 이에 따라 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출시키는 것으로 사료된다. 뮤린 MK2에서 2개이 자동저해 도메인 잔기 W332A 및 K326E의 돌연변이는 기저 활성의 증가를 나타내며, 자동저해 도메인의 C-말단 결실은 효소가 구조적으로 활성이 되게 하여, MK2 활성의 저해에서 이러한 도메인의 역할에 대한 추가 증거를 제공한다.
MK2 저해제는, 예를 들어, 자가면역 장애, 만성 염증 장애, 급성 염증 장애, 및 자가염증 장애를 치료하는 데 유용하다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2-매개 염증 또는 자가면역 과정을 조절하는 방법을 제공한다.
화합물 1은 비가역적 MK2 저해제임
미국 특허 출원 공개 U.S. 2016/0075720호(2016년 3월 17일에 공개됨, "'720 공개문," 문헌 전체는 본 명세서에 참조에 의해 원용됨)에는 MK2의 활성을 공유적으로 및 비가역적으로 저해하는 특정 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물은 '720 공개문에서 화합물 번호 I-82로서 지정된 화합물 1을 포함하며, 이의 합성은 실시예 82에서 상세히 기술되어 있다. 화합물 1은 MK2의 공유, 비가역적 저해를 나타내는 다양한 효소 및 세포 검정 및 치료 모델에서 활성적이다. 특히, 화합물 1은 MK2에 대한 기질인, Hsp27의 포스포릴화를 저해하는 것으로 밝혀졌다('720 공개문의 실시예 138 참조).
화합물 1은 156.3±5.5nM의 50% 저해 농도(IC50) 및 (4.94±0.63)×103 M-1s-1의 겉보기 비활성화 상수(Kinact)/겉보기 저해 상수(KI)(kinact/KI) 비율로 생화학적 검정에서 MK2의 키나제 활성을 강력하게 저해한다. 화합물 1은 Cys140에서 재조합 MK2를 공유적으로 변형시킨다. 세포 환경에서, 화합물 1은 89±2.6nM의 열 충격 단백질 27(pHsp27)의 포스포릴화의 저해를 위한 절단-최대 유효 농도(EC50) 및 164±18nM의 점유(자유 MK2 %로서 나타냄)를 위한 EC50으로 인간 THP-1 세포에서 MK2 활성을 강력하게 저해한다.
생체내에서, 화합물 1은 콜라겐 항체-유도 관절염(CAIA)의 마우스 모델, 이미퀴모드-유도 귀 부종의 마우스 모델 및 만난-유도 건선성 관절염(PsA) 질환의 마우스 모델을 포함하는, 인간 질환의 동물 모델에서, 및 래트에서 강직성 척추염의 HLA-B27 형질전환 모델에서 약리학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 각 질환 모델에서, 정상 상태 약물 동력학 및 MK2의 점유가 정량화되었다. 질환의 약리학 모델에서 효능은 40% 내지 70%의 MK2 표적 점유율과 연관되었다. 인간 샘플의 생체외 평가에서, 화합물 1은 TNF-α, 인터류킨(IL)-17A, 단핵구 화학유인 물질 단백질 1(MCP-1), 및 IL-6을 포함하는, 시험관내에서 강직성 척추염 환자 세포에 의해 생산된 수 개의 사이토카인 및 케모카인의 생산을 상당히 저해하였다. 전염증성 사이토카인 IL-17을 생산하는 T 헬퍼 17(Th17) 세포는 척추관절염에서 연관되어 있으며, 이는 강직성 척추염 및 PsA에서 항-IL-17 생물학적 제제의 효능에 의해 확인되었다(Baeten, et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015;373(26):2534-48; Mease, et al. Secukinumab: a new treatment option for psoriatic arthritis. Rheumatol Ther. 2016 Jun;3(1):5-29). 이에 따라, 본 발명은 화합물 1이 MK2의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다는 인식을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 MK2와 연관된 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
화합물 1에 의해 치료되는 MK2와 연관된 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 염증 장애, 급성 염증 장애, 자가염증 장애, 섬유증 장애, 대사 장애, 종양형성, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애를 포함한다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 MK2-매개 질환 또는 장애는 본 명세서에 기술된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, MK2-매개 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 만성 및/또는 급성 염증 장애, 및/또는 자가염증 장애이다. 예시적인 자가면역 및/또는 염증 및/또는 자가염증 장애는 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 또는 크론병), 다발성 경화증, 건선, 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 아동 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군, 가족성 한냉 자가염증 증후군, 신생아-발병 다발성 염증성 질환, TNF 수용체 관련 주기적 증후군, 급성 및 만성 췌장염, 동맥경화증, 통풍, 강직성 척추염, 섬유증 장애(예를 들어, 간 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증), 신장병증, 사르코이드증, 경피증, 아낙필락시스, 당뇨병(예를 들어, 제1형 진성 당뇨병 또는 제2형 진성 당뇨병), 당뇨병성 망막병증, 스틸병, 혈관염, 사르코이드증, 폐 염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 습식 및 건식 연령-관련 황반 변성, 자가면역 용혈 증후군, 자가면역 및 염증성 간염, 자가면역 신경병증, 자가면역 난소 부전, 자가면역 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 실리콘 보형물 관련 자가면역 질환, 소그렌 증후군, 가족성 지중해열, 전신 홍반 루푸스, 혈관염 증후군(예를 들어, 측두엽, 타까야수 및 거대 세포 동맥염, 베체트병 또는 베게너 육아종증), 백반증, 자가면역 질환의 2차 혈액학적 징후(예를 들어, 빈혈), 약물-유도 자가면역, 하시모토 갑상선염, 뇌하수체염, 특발성 혈소판증, 금속-유도 자가면역, 중증 근무력증, 천포창, 자가면역 난청(예를 들어, 메니에르병), 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, HW-관련 자가면역 증후군, 길랑바레 질환, 애디슨병, 항-인지질 증후군, 천식, 아토피성 피부염, 복강 질환, 쿠싱 증후군, 피부근염, 특발성 부신 위축증, 특발성 혈소판감소증, 카와사키 증후군, 램버트-이튼 증후군, 악성 빈혈, 화분증, 결절성 다발동맥염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 레이노드, 라이터 증후군, 재발성 다발연골염, 슈미트 증후군, 갑상선 중독증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 외독소-유도 독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 사구체신염, 복막염, 간질성 방광염, 저산소-유도 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 혈관염, 이식편 대 숙주 반응(예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 동종이식 거부(예를 들어, 급성 동종이식 거부 또는 만성 동종이식 거부), 조기 이식 거부(예를 들어, 급성 동종이식 거부), 재관류 손상, 통증(예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 또는 섬유근육통), 만성 감염증, 수막염, 뇌염, 심근염, 치은염, 수술후 외상, 조직 손상, 외상성 뇌 손상, 장염, 부비동염, 포도막염, 안구 염증, 시신경염, 위궤양, 식도염, 복막염, 치주염, 피부근염, 위염, 근염, 다발성 근육통, 폐렴, 및 기관지염을 포함한다.
일부 실시형태에서, MK2-매개 질환 또는 장애는 섬유증 장애이다. 예시적인 섬유증 장애는 전신 경화증/경피증, 루푸스 신염, 결합 조직 질환, 상처 치유, 수술 흉터, 척수 손상, CNS 흉터, 급성 폐 손상, 폐 섬유증(예를 들어, 특발성 폐 섬유증 또는 낭포성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐 손상, 약물-유도 폐 손상, 사구체신염, 만성 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신장병증), 고혈압-유도 신장병증, 소화관 또는 위장 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담즙 섬유증, 간 섬유증(예를 들어, 비알코올성 지방간염, C형 간염, 또는 간세포 암종), 간경변증(예를 들어, 원발성 담즙성 간경병증 또는 지방 간 질환으로 인한 간경변증(예를 들어, 알코올성 및 비알코올성 지방증)), 방사선-유도 섬유증(예를 들어, 두경부, 위장 또는 폐), 원발성 경화성 담관염, 재협착증, 심장 섬유증(예를 들어, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 안과 흉터, 섬유경화증, 섬유증 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 켈로이드, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 및 신성 전신 섬유증을 포함한다.
일부 실시형태에서, MK2-매개 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 예시적인 대사 장애는 비만, 스테로이드-내성, 포도당 과민증, 및 대사 증후군을 포함한다.
일부 실시형태에서, MK2-매개 질환 또는 장애는 종양형성이다. 예시적인 종양형성은 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 종양형성은 혈관 신생 장애, 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 또는 전골수구성 백혈병), 림프종(예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만 세포 종양, 호지킨 질환 또는 비호지킨 질환), 골수이형성이상 증후군, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종; 흑색종, 정액종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각막세포암, 갑상선 여포암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 골 장애뿐만 아니라 뼈, 입/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐(예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌(예를 들어, 신경교종 또는 다형성 교모세포종), 두경부, 목, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부의 암을 포함한다.
일부 실시형태에서, MK2-매개 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 예시적인 심혈관 장애는 동맥경화증, 동맥경화성 관상동맥의 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 심장-동종이식 혈관병증 및 뇌졸중을 포함한다. 예시적인 뇌혈관 질환은 염증성 또는 아폽토스성 성분을 갖는 중추신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 신경 허혈 및 말초 신경병을 포함한다.
일부 실시형태에서, MK2와 연관된 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애이다. 일부 실시형태에서, MK2와 연관된 질환 또는 장애는 염증성 질환 또는 장애이다. 이러한 일부 실시형태에서, 염증성 질환 또는 장애는 만성 염증 장애, 급성 염증 장애, 또는 자가염증 장애로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 이러한 자가면역 또는 염증성 질환 및 장애는 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 및 강직성 척추염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 자가면역 또는 염증성 MK2와 연관된 질환 또는 장애의 진행을 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 자가면역 또는 염증성 질환 및 장애는 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 및 강직성 척추염으로부터 선택된다.
강직성 척추염
강직성 척추염(AS)은 주로 척추에 영향을 미치는 만성 형태의 관절염이지만, 다른 관절이 관여될 수 있다. 불분명한 병인의 전신 염증성 질환인 강직성 척추염은 이의 특징으로서 천장관절염을 갖는, 축형 척추(척추염)에 영향을 미친다. 가장 흔히 나타나는 증상은 척추 및 천장관절에 영향을 미치는 염증의 결과인 만성 등 통증 및 진행성 척추 경직이다(Feld et al. Axial disease in psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: a critical comparison. Nat Rev Rheumatol 2018;14(6):363-71). 더욱 진행된 경우에, 이러한 염증은 척추에서 새로운 골 형성인 강직으로 이어지고, 고정되고 움직이지 않는 위치에서 척추의 일부가 융합되게 한다.
강직성 척추염은 또한, 어깨, 엉덩이, 갈비뼈, 발뒤꿈치, 및 손과 발의 작은 관절과 같은 신체의 다른 부위에 염증, 통증, 및 강직을 유발할 수 있다. 때때로, 눈은 관련될 수 있으며(홍채염 또는 포도막염으로서 알려짐), 드물게, 폐 및 심장이 영향을 받을 수 있다. 강직성 척추염의 특징은 질환의 진행 동안 천장(SI) 관절의 관여이다. SI 관절은 척추의 기저부에 위치되며, 여기서, 척추는 골반과 연결되어 있다.
강직성 척추염은 통상적으로, 40세 미만의 사람에서 진단되며, 환자 중 약 80%는 30세 미만일 때 최초 증상을 나타낸다(Hanson et al. Genetics and the Causes of Ankylosing Spondylitis. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(3):401-14). AS를 갖는 환자의 대략 70%가 수컷인 것으로 추정된다(de Winter et al. Prevalence of peripheral and extra-articular disease in ankylosing spondylitis versus non-radiographic axial spondyloarthritis: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2016;18:196). 최근 연구에서는, AS의 유병률이 지역, 연구 집단 또는 데이터 출처, 케이스 정의, 및 확인 방법에 따라 일반 집단에서 10,000명 당 9 내지 30명의 범위인 것으로 보고되었다. 일반적으로, 제공된 집단의 AS 유병률과 그러한 그룹에서 HLA-B27의 유병률 간에는 명확한 상관 관계가 있으며, AS의 유병률은 HLA-B27-양성인 사람들 중에서 대략 5 내지 6%이다(Reveille et al. The Epidemiology of Back Pain, Axial Spondyloarthritis and HLA-B27 in the United States. Am J Med Sci. 2013;345(6): 431-6). AS를 갖는 개체의 대략 94%는 HLA-B27-양성이다(Brown et al. HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom. Ann Rheum Dis. 1996;55(4):268-70).
HLA-B27이 질환 병태생리에 가장 큰 단일 유전자 기여자이기 때문에, 인터류킨(IL)-17A 경로와 관련된 것을 포함하는, 다수의 다른 유전자 좌는 AS와 관련이 있다(Brown et al. Genetics of ankylosing spondylitis ― insights into pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(2):81-91; Costantino et al. Genetics and Functional Genomics of Spondyloarthritis. Front Immunol. 2018:9:2933). AS에서 만성 염증은 선천성-유사 림프구, 및 사이토카인, 예를 들어, 종양 괴사 인자(TNF)-α 및 IL-17A를 포함하는, CD4+ 및/또는 CD8+ T 림프구에 의해 유발되는 것으로 사료된다(Ranganathan et al. Macrophage Migration Inhibitory Factor Induces Inflammation and Predicts Spinal Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheumatol 2017;69(9):1796-1806). AS에 대한 분류 기준은 1960년대 임상적 근거를 기초로 하여 제안되었고, 이후에 AS의 진단을 위한 수정된 뉴욕 기준으로서 알려진, 방사선학적 기준을 포함하도록 수정된다(van der Linden et al. Evaluation of Diagnostic Criteria for Ankylosing Spondylitis. A Proposal for Modification of the New York Criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361-8). 보다 최근에, 척추관절염 국제 학회(ASAS)의 평가는 축형 척추관절염(axSpA)에 대한 분류 기준을 포뮬레이션하였으며, AS는 이미징, 임상, 및 실험실 기준을 기초로 하여 프로토타입 질환으로 간주된다(Rudwaleit et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (Part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):770-6; Rudwaleit et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (Part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68(6):777-83). axSpA의 질환 분류는 45세가 되기 전 연속 3개우러 이상 동안 등 통증의 병력, 자기공명영상(MRI) 또는 단순 방사선촬영에서 확인된 천장관절염의 존재, 및 척추관절염(SpA)의 특징인 적어도 하나의 임상 또는 실험실 발견을 갖는 사람에서 확인된다. 대안적으로, HLA-B27에 대한 양성 시험 결과 및 SpA의 2 이상의 임상 또는 실험실 특징을 갖는 이러한 병력을 갖는 사람은 또한, axSpA에 대한 분류 기준을 충족한다. 천장관절염의 확립된 방사선학적 증거를 갖는 axSpA를 갖는 개체는 AS에 대한 정의를 추종한 것으로 간주된다(Rudwaleit et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (Part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):770-6; Rudwaleit et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (Part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009;68(6):777-83).
AS를 갖는 환자의 치료 목표는 징후 및 증상의 제어, 구조적 손상의 예방, 기능의 정상화 또는 보존, 독성 회피 및 동반이환의 최소화를 통해 장기적인 건강 관련 삶의 질 및 사회적 참여를 최적화하는 것이다(Smolen et al. Treating axial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, to target: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):3-17). 활성 AS에 대한 현재 치료 지침(적어도 4의 배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스[Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index: BASDAI], 또는 적어도 2.1의 강직성 척추염 질환 활성 스코어-C-반응성 단백질[ASDAS-CRP])은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)의사용을 매우 낮은 질적 증거를 기초로 하여, 강력하게 권고하고, 이의 지속적인 사용을 조건부로 권고하였다(van der Heijde D, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978-91). 종양 괴사 인자(TNF) 차단인자 및 항-IL-17A 단클론성 항체(mAb) 제제는 NSAID에 반응이 없거나 불내성인 환자를 치료의 표준이 되었다. AS에서 현재 승인된 생물학적 제제의 중추 시험의 결과를 기초로 하여, 생물학적 제제로 치료된 환자의 약 30% 내지 40%는 적어도 20%(ASAS 20)의 개선을 갖는 척추관절염 국제 학회 반응 기준의 평가를 달성하지 못하였으며, 환자의 최대 64%는 적어도 40%(ASAS 40)의 개선을 갖는 척추관절염 국제 학회 반응 기준의 평가를 달성하지 못하였다(Sieper et al. Secukinumab efficacy in anti-TNF-naive and anti-TNF-experienced subjects with active ankylosing spondylitis: results from the MEASURE 2 Study. Ann Rheum Dis. 2017; 76:571-75; Deodhar et al. Efficacy and Safety of Ixekizumab in the Treatment of Radiographic Axial Spondyloarthritis: Sixteen-Week Results From a Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients With Prior Inadequate Response to or Intolerance of Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol 2019;71(4):599-611).
생물학적 제제가 염증을 감소시키고 증상을 개선시킬 수 있지만, 현재 l용 가능한 생물학적 TNF 차단제가 척추 방사선학적 진행에 영향을 미친다는 간접 증거만이 존재하며(Haroon et al. Effect of TNF-alpha inhibitor treatment on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(22):155-61; Maas et al. Reduction in Spinal Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis Patients Receiving Prolonged Treatment With Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(7):1011-19; Molnar et al. TNF blockers inhibit spinal radiographic progression in ankylosing spondylitis by reducing disease activity: results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):63-69), 이는 치료에도 불구하고 계속 발생한다(Poddubnyy et al. Physical Function and Spinal Mobility Remain Stable Despite Radiographic Spinal Progression in Patients with Ankylosing Spondylitis Treated with TNF-α Inhibitors for Up to 10 Years. J Rheumatol 2016;43(12); 2142-8). 생물학적 제제는 비경구 투여를 필요로 하고, 자가항체의 발달과 관련이 있는데, 이는 중화되고 약물 효과를 제한할 수 있다. 또한, 현재 이용 가능한 TNF-유도 생물학적 제제에 의한 심각한 TNF 저해는 심각한 감염증 및 악성 종양의 위험 증가와 관련이 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 NSAID에 실패했거나 내약성이 없는 AS환자, 및 생물학적 제제로의 치료에도 실패한 환자가 현재 기저 질환을 치료하기 위해 이용 가능한 승인된 경구 약제가 없는 높은 충족되지 않은 의학적 필요성을 갖는 환자 집단을 나타냄을 인식을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 강직성 척추염의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 방사선학적으로 확인된 AS를 갖는 대상체에 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, 대상체는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)에 대한 부적절한 반응을 가지고 있다.
일부 실시형태에서, 용어 "강직성 척추염의 중증도를 치료 또는 완화시킴"은 (i) AS의 징후 및 증상의 제어, (ii) 구조적 손상의 예방, (iii) 기능의 정상화 또는 보존, 및 (iv) 독성 방지 및 동반이환의 최소화 중 하나 이상을 통해 장기적인 건강-관련 삶의 질 및 사회적 참여의 개선을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 HLA-B-27-양성인 대상체에 화합물 1을 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 대상체는 하나 이상의 림프구 및/또는 사이토카인과 연관되거나 이에 의해 매개된 만성 염증으로 고통받고 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 하나 이상의 림프구 및/또는 사이토카인은 CD4+ T 림프구, CD8+ T 림프구, 선천성-유사 림프구, 종양 괴사 인자(TNF)-α, 및 IL-17A이거나 이로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 축형 척추관절염(axSpA)에 대한 분류 기준을 충족하는 대상체에 화합물 1을 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, axSpA에 대한 분류 기준은 영상, 임상, 및 실험실 기준을 기초로 한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 방사선촬영 axSpA를 갖거나 이로 진단된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 비-방사선촬영 axSpA를 갖거나 이로 진단된다. 이러한 대상체는 SpA의 임상 징후 및 증상을 나타내지만, 골반 X선에서 특징적인 방사선학적 변화를 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, axSpA에 대한 분류 기준을 충족하는 대상체는 45세에 도달하기 전에 연속 3개월 이상 동안 등 통증, 확인된 천장관절염, 및 척추관절염(SpA)의 특징을 나타내는 적어도 하나의 임상 또는 실험실 발견의 이력을 갖는 대상체이다. 본 명세서에서 사용되는 "확인된 천장관절염"은 자기공명영상(MRI) 또는 단순 방사선 촬영에서 확인되거나 확인된 천장관절염을 의미한다. 일부 실시형태에서, axSpA에 대한 분류 기준을 충족하는 대상체는 HLA-B27에 대한 검사 결과가 양성이고 SpA의 2 이상의 임상 또는 실험실 특성을 갖는 대상체이다. 일부 실시형태에서, AS로부터 고통받는 대상체는 axSpa를 가지고 천장관절염의 방사선학적 증거가 확립된 대상체이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 강직성 척추염으로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 구조적 손상의 진행 및/또는 기능의 보존을 예방하거나 늦추는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 강직성 척추염으로 고통받거나 이로 진단된 대상체는 하기 기준 중 하나 이상을 나타낸다:
a. 운동으로 개선되지만 휴식으로 완화되지 않는 3개월 이상 하부 등 통증 및 강직임;
b. 시상면 및 전두면에서 요추 운동의 제한;
c. 연령 및 성별과 상관관계가 있는 정상값에 대한 흉부 팽창의 제한; 및
d. 양측으로 천장관절염 등급 2 이상 또는 일측으로 등급 3 또는 4.
일부 실시형태에서, 대상체는 강칙성 척추염에 대한 변형된 뉴욕 기준(1984)에 따라 AS로 진단되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스(BASDAI) 스코어 ≥ 4를 기초로 하여 활성 AS의 증상을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 전체 등 통증 수치 평가 스케일(NRS) 스코어 ≥ 4를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하기 기준 중 하나 이상을 충족한다:
a. 강직성 척추염에 대한 변형된 뉴욕 기준(1984)에 따라 AS로 진단됨;
b. BASDAI 스코어 ≥ 4를 기초로 한 활성 AS의 증상; 및
c. 전체 등 통증 수치 평가 스케일(NRS) 스코어 ≥ 4.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 AS를 치료하는 방법으로서,
대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 대상체는 척추관절염 국제 학회(ASAS) 기준에서 하기 평가 중 적어도 3개에서 개선 또는 반응을 경험하는, 방법을 제공한다:
a. 질환의 환자 전체 평가;
b. 전체 등 통증;
c. 기능; 및
d. 염증.
일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 20%의 ASAS 기준 중 적어도 3개 및 0 내지 10의 스케일에서 최소 1 단위에서 개선 또는 반응을 경험하며, 나머지 기준에 대하여, 대상체는 기준선으로부터 20% 이하 및 0 내지 10의 스케일에서 최소 1 단위 악화되지 않는다. 이러한 일부 실시형태에서, 이러한 개선 또는 반응 기준은 "ASAS 20 개선 기준"으로서 공지되어 있다.
이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 AS를 치료하는 방법으로서,
대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 대상체는 하기 ASAS 기준 중 적어도 3개에서 적어도 20% 및 최소 1 단위의 개선 또는 반응을 경험하며:
a. 질환의 환자 전체 평가(0 내지 10 수치 평가 스케일);
b. 전체 등 통증 (0 내지 10 수치 평가 스케일);
c. 기능(배스 강직성 척추염 기능 인덱스(BASFI)에 의해 평가됨); 및
d. 염증(배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스(BASDAI)에서 질문 #5 및 #6에 대한 수치 평가 스케일의 평균);
여기서, 나머지 기준에 대하여, 대상체는 기준선으로부터 20% 초과 및 0 내지 10의 스케일에서 최소 1 단위 악화되지 않는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 질환 활성(예를 들어, AS의 징후 및 증상)을 개선시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 질환 활성은 ASAS 20 개선 기준에 의해 평가되는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 40%의 ASAS 기준 중 적어도 3개 및 0 내지 10의 스케일에서 최소 2개 단위에서 개선 또는 반응을 경험하고, 나머지 기준에 대하여, 대상체는 기준선에서 악화되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 40%의 ASAS 기준 중 적어도 3개 및 0 내지 10의 스케일에서 최소 2개의 단위에서 개선 또는 반응을 경험하고, 나머지 기준에 대하여, 대상체는 기준선으로부터 20% 이하 및 0 내지 10 스케일에서 최소 1 단위 악화되지 않는다. 이러한 일부 실시형태에서, 이러한 개선 또는 반응 기준은 "ASAS 40 개선 기준"으로서 공지된다.
이에 따라, 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 AS를 치료하는 방법으로서,
대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 대상체는 하기 ASAS 기준 중 적어도 3개에서 적어도 40% 및 최소 2개 단위의 개선 또는 반응을 경험하며:
a. 질환의 환자 전체 평가(0 내지 10의 수치 평가 스케일);
b. 전체 등 통증(0 내지 10의 수치 평가 스케일);
c. 기능(배스 강직성 척추염 기능 인덱스(BASFI)에 의해 평가됨); 및
d. 염증(배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스(BASDAI)에서 질문 #5 및 #6에 대한 수치 평가 스케일의 평균);
여기서, 나머지 기준에 대하여, 대상체는 기준선으로부터 20% 초과 및 0 내지 10 스케일에서 최소 1 단위 악화되지 않는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로부터 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 질환 활성(예를 들어, AS의 징후 및 증상)을 개선시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 질환 활성은 ASAS 40 개선 기준에 의해 평가되는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 질환 활성(예를 들어, AS의 징후 및 증상)을 개선시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 질환 활성은 강직성 척추염 질환 활성 스코어 - C-반응성 단백질(ASDAS-CRP)에 의해 평가되는, 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ASDAS-CRP 스코어 ≥ 1.1을 달성한다. 이러한 일부 실시형태에서, 대상체는 ASDAS-CRP 스코어 ≥ 2.0을 달성한다. 이러한 일부 실시형태에서, 대상체는 ASDAS-CRP 스코어 < 1.3을 달성한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 질환 활성(예를 들어, AS의 징후 및 증상)을 개선시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 질환 활성은 배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스(BASDAI)에 의해 평가된, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 신체 기능을 개선시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 신체 기능은 배스 강직성 척추염 기능 인덱스(BASFI)에 의해 평가되는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 AS로 고통받거나 이로 진단된 대상체에서 척추 및 천장관절 염증을 감소시키는 방법으로서, 대상체에 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 척추 및 천장관절 염증은 천장관절 및 척추의 캐나다의 척추관절염 연구 컨소시엄(SPARCC) MRI 스코어에 의해 평가되는, 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 강직성 척추염으로 고통받거나 이로 진단된 대상체는 적어도 2개의 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로의 치료에 실패하였다. 일부 실시형태에서, 강직성 척추염으로 고통받거나 이로 진단된 대상체는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 치료를 받지 않았다:
a. 화합물 1의 투여 전 적어도 6개월 동안 세포 고갈 생물학적 제제, 예를 들어, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙), 항-CD4 항체, 항-CD3 항체, 데노수맙, 항-IL-6 항체(예를 들어, 토실리주맙 및 사릴루맙), 및 항-IL-23 항체(예를 들어, 우스테키누마);
b. 화합물 1의 투여 전에 적어도 2주 동안 전신으로 10㎎/일 초과의 양의 경구 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 등);
c. 화합물 1의 투여의 적어도 4주 내에 임의의 양의 근육내, 정맥내, 또는 관절내 코르티코스테로이드;
d. 비타민 K 길항제(예를 들어, 와파린);
e. 화합물 1의 투여의 적어도 4주 내에 이소니아지드; 및
f. 하기 수송체 중 하나 이상의 기질이고 좁은 치료 인덱스를 갖는 임의의 약제: p-당단백질(P-gp)(예를 들어, 알리스키렌, 암브리센탄, 콜키신, 사이클로스포린, 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 에베롤리무스, 펙소페나딘, 메토트렉세이트, 라놀라진, 리바록사반, 삭사글립틴, 시롤리무스, 시타글립틴, 탈리놀롤, 티카그렐로르, 톨밥탄, 등), 유방암 저항 단백질(BCRP)(예를 들어, 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노마이드, 로수바스타틴, 등), 유기 양이온 수송체 1(OCT1)(예를 들어, 메트포르민, 가바펜틴, 프라미펙솔, 트라마돌, 바레니클린, 등), 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B1 및 1B3(각각, OATP1B1 및 OATP1B3)(예를 들어, 암브리센탄, 아토르바스타틴, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부라이드, 로수바스타틴, 심바스타틴 산, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 레파글리나이드, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 미코페놀산, 등).
일부 실시형태에서, 강직성 척추염으로 고통받거나 이로 진단된 대상체는 1개 초과의 생물학적 제제가 아닌, 적어도 2개의 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로의 치료에 실패하였다. 일부 실시형태에서, 1개 이하의 생물학적 제제로 치료에 실패한 대상체는 적어도 12주 동안, AS에 대한 적어도 1회 용량의 생물학적 제제(예를 들어, TNF 길항제 또는 IL-17A 단클론성 항체)에 대한 부적절한 반응 및/또는 허용되지 않는 안전성/내약성을 갖는 대상체이다.
이러한 일부 실시형태에서, 환자에는 치료학적 유효량의 화합물 1이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에는 단위 용량의 화합물 1이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 강직성 척추염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 강직성 척추염을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1을 제공한다.
AS의 바이오마커. 일부 실시형태에서, 본 개시는 대상체에 화합물 1을 투여하고 AS와 관련되거나 상관된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 모니터링하는 방법을 제공한다. 화합물 1은 생화학적 및 세포 검정에서 MK2의 강력하고 선택적 저해제이다. 또한, 동물 모델에서 생체내에서의 염증 및 환자-유래 세포에서 시험관 내에서 전염증성 사이토카인의 효과적인 저해제이다. 이러한 전염증성 사이토카인 및 케모카인은 TNF-α, 단핵구 화학유인 물질 단백질-1(MCP-1), 및 IL-17A를 포함하고, AS 환자에서 증가하는 것으로 나타났다(Braun et al. anti-tumour necrosis factor a therapy for ankylosing spondylitis: international experience. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl III):iii51-iii60; West et al. Oncostatin M drives intestinal inflammation and predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in patients with inflammatory bowel disease. Nat Med. 2017; 23(5)579-89; Romero-Sanchez et al. Serum monocyte chemotactic protein-1 concentrations distinguish patients with ankylosing spondylitis from patients with mechanical low back pain. J Spinal Disord Tech. 2011;24(3):202-7). 추가적으로, TNF-α의 혈청 수준 증가는 AS 환자에서 CRP 수준 증가와 상관관계가 있었다(Wagner et al. Serum markers associated with clinical improvement in patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. Ann Rheum Dis. 2012;71(5):674-80). 이에 따라, 일부 실시형태에서, AS와 관련되거나 상관된 바이오마커는 전염증성 사이토카인 또는 케모카인으로부터 선택된다. 이러한 일부 실시형태에서, 전염증성 사이토카인 또는 케모카인은 TNF-α, 단핵구 화학유인 물질 단백질-1(MCP-1), 및 IL-17A로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 전염증성 사이토카인 또는 케모카인의 수준은 시간에 따라 기준 표준에 비해 감소한다. 이러한 일부 실시형태에서, 기준 표준은 화합물 1에 노출 전에 제공된 대상체 또는 제공된 집단에 대한 전염증성 사이토카인 또는 케모카인의 수준이다.
AS에서, 여러 골 리모델링 과정, 즉, 인대증식체 형태의 병리학적 신규 골 형성 및 골 침식, 골용해 및 골다공증으로 이어지는 골 미네랄 밀도(BMD) 손실 형태의 골 손실이 동시에 발생한다(Klingberg et al. Osteoporosis in ankylosing spondylitis - prevalence, risk factors and methods of assessment. Arthritis Res Ther 2012:14(3):R108). 화합물 1은 시험관 내에서 골 재흡수 활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, AS와 연관되거나 상관된 바이오마커는 골 형성 마커이다. 이러한 일부 실시형태에서, 골 형성 마커는 프로콜라겐 타입 1 N-말단 프로펩타이드(P1NP) 및 뼈 재흡수 마커, 예를 들어, 타입 1 콜라겐의 카복시 말단 가교된 텔로펩타이드(CTX-1)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 골 형성 마커의 수준은 시간에 따라 기준 표준에 비해 감소한다. 일부 실시형태에서, 골 형성 마커의 수준은 시간에 따라 기준 표준에 비해 증가한다. 일부 실시형태에서, 기준 표준은 화합물 1에 노출 전에 제공된 대상체 또는 제공된 집단에 대한 골 형성 마커의 수준이다.
뼈 파괴는 염증이 있는 조직으로 파골세포 전구체(OCP)의 모집 및 성숙한 파골세포로의 이의 분화에 의해 매개된다. TNF 저해는 파골세포로 분화할 수 있는 순환하는 OCP의 지속적인 손실을 초래하였다(Lam et al. TNF-alpha induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J Clin Invest. 2000;106(12):1481-8; Li et al. Systemic tumor necrosis factor alpha mediates an increase in peripheral CD11bhigh osteoclast precursors in tumor necrosis factor alpha-transgenic mice. Arthritis Rheum. 2004;50(1):265-76). 화합물 1은 시험관 내에서 파골세포 분화를 저해하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 MK2 저해가 AS 대상체에서 파골세포 전구체의 유사한 감소를 초래할 수 있음을 시사한다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, AS와 연관되거나 상관된 바이오마커는 파골세포 전구체(OCP)이다. 일부 실시형태에서, 파골세포 전구체의 수준은 소정 시간에 따라 기준 표준에 비해 감소한다. 이러한 일부 실시형태에서, 기준 표준은 화합물 1에 노출 전에 제공된 대상체 또는 제공된 집단에 대한 파골세포 전구체의 수준이다.
일부 실시형태에서, AS와 연관되거나 상관된 바이오마커는 유전적 마커이다. 이러한 일부 실시형태에서, 유전적 마커는 HLA-B27로부터 선택되며, 다유전자 리스크 스코어는 공공 AS 데이터를 이용하여 구축되었다(예를 들어, 문헌[Rostami et al. Prediction of Ankylosing Spondylitis in the HUNT Study by a Genetic Risk Score Combining 110 Single-nucleotide Polymorphisms of Genome-wide Significance. J Rheumatol 2019;46:1-7] 참조).
류머티스성 관절염
류머티스성 관절염은 신체의 면역계가 관절 내막, 활막 조직, 연골 및 뼈를 포함하는, 자신의 조직을 공격하여 통증이 있는 부종을 유발하는 만성 자가면역 장애이다. 면역계 공격으로 인한 염증은 관절 재부를 감싸는 조직인 활막이 두꺼워져 부종 및 관절 내부 및 주변 통증을 유발한다. 장기간에 걸쳐, 류머티스성 관절염과 관련된 염증은 관절의 뼈 끝을 덮고 있는 탄력있는 조직인 연골뿐만 아니라 뼈 자체를 손상시킬 수 있다. 시간이 지남에 따라, 연골이 소실되며, 뼈 사이의 관절 간격이 더 좁아질 수 있다. 관절은 느슨하고, 불안정해지고, 고통스러워지고, 이의 운동성을 잃을 수 있다. 관절 변형이 또한 일어날 수 있다. 관절 손상은 되돌릴 수 없으며, 조기에 발생할 수 있기 때문에, 의사들은 류머티스성 관절염을 조절하기 위해 조기 진단 및 공격적인 치료를 권장한다. 심각한 경우에, 류머티스성 관절염은 내장을 공격한다.
류머티스성 관절염을 갖는 환자는 림프성, 골수성 및 유섬유종 서브세트를 포함하는 별개의 서브세트로 분류될 수 있다(Dennis et al., "Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics," Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R90, 1-18; Setiadi, et. al, "Synovial Subset-Derived Baseline Serum Biomarkers Segregate Rheumatoid Arthritis Patients into Subgroups with Distinct Serum Protein and Clinical Characteristics," Abstract Number 1307, 2013 ACR/ARHP Annual Meeting).
일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 류머티스성 관절염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, 환자에게는 치료학적 유효량의 화합물 1이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에는 단위 용량의 화합물 1이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염의 림프성, 골수성 및 유섬유종 서브세트 중 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 화합물 1을 하나 이상의 서브세트로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 서브세트는 문헌[Dennis et al., "Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics," Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R90, 1-18; Setiadi, et. al, "Synovial Subset-Derived Baseline Serum Biomarkers Segregate Rheumatoid Arthritis Patients into Subgroups with Distinct Serum Protein and Clinical Characteristics," Abstract Number 1307, 2013 ACR/ARHP Annual Meeting]에 상세히 기술된 특정의 바이오마커의 존재에 의해 분류되며, 이러한 문헌 각각은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 류머티스성 관절염의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 환자는 류머티스성 관절염의 림프성 서브세트에 대한 하나 이상의 바이오마커를 가지며, 환자에게 화합물 1을 포함하는 방법을 제공한다. 류머티스성 관절염의 림프성 서브세트에 대한 이러한 바이오마커는 예를 들어, 높은 CXCL13 및 낮은 가용성 ICAM1 발현 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 류머티스성 관절염의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 환자는 류머티스성 관절염의 골수성 서브세트에 대한 하나 이상의 바이오마커를 가지며, 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 류머티스성 관절염의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 여기서, 환자는 류머티스성 관절염의 유섬유종 서브세트에 대한 하나 이상의 바이오마커를 가지며, 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염의 적어도 하나의 서브세트의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법으로서, 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 류머티스성 관절염의 서브세트는 림프성이다. 일부 실시형태에서, 류머티스성 관절염의 서브세트는 골수성이다. 일부 실시형태에서, 류머티스성 관절염의 서브세트는 유섬유종이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염을 위한 약제의 제조에서의 화합물 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염에서 사용하기 위한 화합물 1을 제공한다.
건선 및 건선성 관절염
건선은 팔꿈치, 무릎, 및 두피 상에서 가장 자주 발생하지만 더 많은 신체를 덮을 수 있는 비늘 모양의 발진에 의해 특징되는 피부, 두피, 손발톱 및 관절의 만성 염증성 질환이다. 정상적인 피부 세포는 발달하고 28 내지 30일이 지나면 신체 표면에서 떨어져 나가지만, 건선성 피부 세포는 성숙하고 표면에 모여져서 병소를 형성하는 데 단지 3 내지 4일 소요된다.
건선을 갖는 사람의 최대 30%는 또한, 건선성 관절염도 발병한다. 대부분의 경우에(항상 그런 것은 아니지만), 때때로 관절염 수 년 전에 건선이 선행될 것이다. 관절염 증상이 건선과 함께 발생할 때, 이는 건선성 관절염(PsA)으로 불리워진다. 이러한 경우에, 손가락 끝의 관절이 가장 흔하게 영향을 받아서, 염증 및 통증을 유발하지만, 손목, 무릎, 및 발목과 같은 다른 관절이 또한 연관될 수 있다. 손톱과 발톱에서의 증상은 손발톱에서 작은 피트(small pit) 내지 반응성 관절염 또는 진균 감염증에서 볼 수 있는 바와 같이 거의 완전한 파괴 및 붕해(crumbling)의 범위이다.
PsA를 갖는 환자 중 약 20%는 건선성 척추염으로 불리워지는, 척추 관여를 나타낼 것이다. 척추의 염증은 강직성 척추염(AS)에서와 같이, 완전 융합(complete fusion)으로 이어질 수 있거나, 등 아래 부분 또는 목과 같은 특정 부위에만 영향을 미친다. HLA-B27 양성인 환자는 다른 사람보다 이러한 질환이 척추로 진행할 가능성이 더 크다.
PsA 및 AS는 둘 모두가 HLA-B27 유전자와 연관된 염증성 류머티스 질환이기 때문에 유전적으로 및 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주된다. HLA-B27은 여러 류머티스 질환과 관련된 강력한 소인 유전자이다. 유전자 자체는 질환을 유발하지 않지만, 사람들을 더 취약하게 만들 수 있다. 다수의 유전자가 PsA와 연관되어 있지만, HLA-B27이 가장 높은 예측 값을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 건선 및/또는 건선성 관절염을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, 환자에는 치료학적 유효량의 화합물 1이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에는 단위 용량의 화합물 1이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 건선 및/또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 건선 및/또는 건선성 관절염을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1을 제공한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 3㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 약 3㎎ 내지 약 15㎎, 약 10㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 50㎎, 약 25㎎ 내지 약 75㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 75㎎ 내지 약 125㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 200㎎ 내지 약 300㎎, 약 250㎎ 내지 약 500㎎, 약 500㎎ 내지 약 750㎎, 또는 약 750㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 약 0.1㎎ 내지 약 10,000㎎의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 0.1㎎ 내지 약 9000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 8000㎎, 약 0.1 내지 약 7000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 6000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 4000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 2000, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 900㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 800㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 700㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 600㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 400㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 300㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 200㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 75㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 15㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 또는 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 0.5㎎ 내지 약 500㎎, 약 1㎎ 내지 약 400㎎, 약 3㎎ 내지 약 300㎎, 약 5㎎ 내지 약 200㎎, 약 10㎎ 내지 약 150㎎, 약 15 내지 약 100㎎, 또는 약 25㎎ 내지 약 75㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 3㎎ 내지 약 400㎎, 약 5㎎ 내지 약 300㎎, 약 10㎎ 내지 약 200㎎, 약 15㎎ 내지 약 150㎎, 약 25㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 3㎎ 내지 약 500㎎, 약 5㎎ 내지 약 400㎎, 약 10㎎ 내지 약 300㎎, 약 15㎎ 내지 약 200㎎, 약 25㎎ 내지 약 150㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 또는 약 75㎎ 내지 약 125㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 5㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 400㎎, 약 15㎎ 내지 약 300㎎, 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 75㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 약 15㎎ 내지 약 400㎎, 약 25㎎ 내지 약 300㎎, 약 50㎎ 내지 약 200㎎, 약 75㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 125㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 15㎎ 내지 약 500㎎, 약 25㎎ 내지 약 400㎎, 약 50㎎ 내지 약 300㎎, 약 75㎎ 내지 약 200㎎, 또는 약 100 내지 약 150㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 25㎎ 내지 약 500㎎, 약 50㎎ 내지 약 400㎎, 약 75㎎ 내지 약 300㎎, 약 100 내지 약 200㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 150㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 50㎎ 내지 약 500㎎, 약 75㎎ 내지 약 400㎎, 약 100㎎ 내지 약 300㎎, 또는 약 150㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 75㎎ 내지 약 500㎎, 약 100㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 300㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 약 150㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 200㎎ 내지 약 300㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 200㎎ 내지 약 1000㎎, 약 250㎎ 내지 약 900㎎, 약 300㎎ 내지 약 800㎎, 약 350㎎ 내지 약 750㎎, 약 400㎎ 내지 약 700㎎, 또는 약 500㎎ 내지 약 600㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 약 3㎎ 내지 약 400㎎의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 약 3㎎, 약 10㎎, 약 30㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 400㎎의 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 50㎎ 내지 약 150㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 60㎎ 내지 약 150㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 54㎎ 내지 66㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 56㎎ 내지 64㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 58㎎ 내지 62㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 135㎎ 내지 165㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 140㎎ 내지 160㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 145㎎ 내지 155㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 148㎎ 내지 152㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 1㎎, 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 105㎎, 약 110㎎, 약 115㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 135㎎, 약 140㎎, 약 145㎎, 약 150㎎, 약 155㎎, 약 160㎎, 약 165㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 185㎎, 약 190㎎, 약 195, 약 200㎎, 약 205㎎, 약 210㎎, 약 215㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 235㎎, 약 240㎎, 약 245㎎, 약 250㎎, 약 255㎎, 약 260㎎, 약 265㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 285, 약 290㎎, 약 295㎎, 약 300㎎, 약 305㎎, 약 310㎎, 약 315㎎, 약 320㎎, 약 325㎎, 약 330㎎, 약 335㎎, 약 340㎎, 약 345㎎, 약 350㎎, 약 355㎎, 약 360㎎, 약 365㎎, 약 370㎎, 약 375㎎, 약 380㎎, 약 385㎎, 약 390㎎, 약 395㎎, 약 400㎎, 약 405㎎, 약 410㎎, 약 415㎎, 약 420㎎, 약 425㎎, 약 430㎎, 약 435㎎, 약 440㎎, 약 445㎎, 약 450㎎, 약 455㎎, 약 460㎎, 약 465㎎, 약 470㎎, 약 475㎎, 약 480㎎, 약 485㎎, 약 490㎎, 약 495, 약 500㎎, 약 505㎎, 약 510㎎, 약 515㎎, 약 520㎎, 약 525㎎, 약 530㎎, 약 535㎎, 약 540㎎, 약 545㎎, 약 550㎎, 약 555㎎, 약 560㎎, 약 565㎎, 약 570㎎, 약 575㎎, 약 580㎎, 약 585㎎, 약 590㎎, 약 595㎎, 약 600㎎, 약 605㎎, 약 610㎎, 약 615㎎, 약 620㎎, 약 625㎎, 약 630㎎, 약 635㎎, 약 640㎎, 약 645㎎, 약 650㎎, 약 655㎎, 약 660㎎, 약 665㎎, 약 670㎎, 약 675㎎, 약 680㎎, 약 685㎎, 약 690㎎, 약 695㎎, 약 700㎎, 약 705㎎, 약 710㎎, 약 715㎎, 약 720㎎, 약 725㎎, 약 730㎎, 약 735㎎, 약 740㎎, 약 745㎎, 약 750㎎, 약 755㎎, 약 760㎎, 약 765㎎, 약 770㎎, 약 775㎎, 약 780㎎, 약 785㎎, 약 790㎎, 약 795㎎, 약 800㎎, 약 805㎎, 약 810㎎, 약 815㎎, 약 820㎎, 약 825㎎, 약 830㎎, 약 835㎎, 약 840㎎, 약 845㎎, 약 850㎎, 약 855㎎, 약 860㎎, 약 865㎎, 약 870㎎, 약 875㎎, 약 880㎎, 약 885㎎, 약 890㎎, 약 895㎎, 약 900㎎, 약 905㎎, 약 910㎎, 약 915㎎, 약 920㎎, 약 925㎎, 약 930㎎, 약 935㎎, 약 940㎎, 약 945㎎, 약 950㎎, 약 955㎎, 약 960㎎, 약 965㎎, 약 970㎎, 약 975㎎, 약 980㎎, 약 985㎎, 약 990㎎, 약 995㎎, 또는 약 1000㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 60㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1을 약 150㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 일일 총 용량의 화합물 1을 약 1㎎ 내지 약 5㎎, 약 8㎎ 내지 약 12㎎, 약 28㎎ 내지 약 32㎎, 약 98㎎ 내지 약 102㎎, 약 198㎎ 내지 약 202㎎, 또는 약 398㎎ 내지 약 402㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 마우스에서 약 3㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 10㎎/㎏, 약 15㎎/㎏, 또는 약 30㎎/㎏과 동등한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 마우스에서 약 100㎎/㎏과 동등한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시형태에서, 화합물 1의 양은 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 150㎎, 또는 약 500㎎이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 래트에서 약 5㎎/㎏, 약 20㎎/㎏, 약 30㎎/㎏, 또는 약 100㎎/㎏과 동등한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시형태에서, 화합물 1의 양은 약 50㎎, 약 200㎎, 약 300㎎, 또는 약 1000㎎이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 원숭이에서 약 5㎎/㎏, 약 50㎎/㎏, 약 150㎎/㎏ 또는 약 375㎎/㎏과 동등한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시형태에서, 화합물 1의 양은 약 100㎎, 약 1000㎎, 약 3000㎎, 또는 약 7500㎎이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 1의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물 1의 용도를 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, MK2-매개 질환 또는 장애는 강직성 척추염, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 건선으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 1회("QD") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 2회("BID") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 3회("TID") 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 4회("QID") 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 매주 1회("QW") 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28일의 기간 동안 하루에 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 연속 28일("28일 사이클") 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 적어도 1회의 28일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회의 28일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회 또는 적어도 12회의 28일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 적어도 13회, 적어도 14회, 적어도 15회, 적어도 16회, 적어도 17회, 적어도 18회, 적어도 19회, 또는 적어도 20회의 28일 사이클 동안 하루에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 환자의 수명 동안 환자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 2회의 인접한 28일 사이클은 휴지 기간에 의해 분리될 수 있다. 이러한 휴지 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 이상일 수 있으며, 그 동안에, 환자에는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물이 투여되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 2회의 인접한 28일 사이크른 연속적이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 적어도 1회의 이전 치료에 실패하였다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 자외선 광에 대한 노출을 최소화하는 요법에 따라 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, 화합물 1은 태양광에 대한 노출을 최소화하는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 장파 자외선 A(UVA) 방사선 및/또는 단파 자외선 B 방사선(UVB)에 대한 노출을 최소화하는 요법에 따라 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 저녁에 투여된다.
화합물 1의 제형
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 MK2와 연관된 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화합물 1을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투약 형태이다. 이러한 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐 형태이다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 화합물 1 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 결합제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제 및 흡착제를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제 조성물은 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 활성 약제학적 구성성분 및 비활성 구성성분을 응집성 혼합물로 함께 유지시키기 위해 고체 경구 투약 형태의 제형에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제 조성물은 약 5% 내지 약 50%(w/w)의 하나 이상의 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제 조성물은 약 20%(w/w)의 하나 이상의 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 적합한 결합제 및/또는 희석제("충전제"로도 지칭됨)는 당분야에 공지되어 있다. 대표적인 결합제 및/또는 희석제는 전분, 예를 들어, 셀룰로스(저분자량 HPC(하이드록시프로필 셀룰로스), 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 저분자량 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 저분자량 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스), 당, 예를 들어, 락토스(즉, 락토스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 말토스, 글루코스, 및 폴리올, 예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 말리톨 및 자일리톨, 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 미정질 셀룰로스 및/또는 락토스 일수화물의 결합제를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약제 조성물은 하나 이상의 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 당분야에 공지되어 있고, 한천, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 미정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 25%의 붕해제를 포함한다.
생체이용률 인헨서로도 지칭되는 습윤제는 당분야에 널리 공지되어 있고, 통상적으로, 난용성 약물의 용해도를 향상시킴으로써 약물 방출 및 흡수를 촉진시킨다. 대표적인 습윤제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에터, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리소르베이트, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 습윤제는 폴록사머이다. 이러한 일부 실시형태에서, 폴록사머는 폴록사머 407이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 블렌딩된 분말의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 습윤제를 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 윤활제는 특정의 가공 특징을 개선시키기 위해 제형에 소량으로 첨가되는 작용제이다. 윤활제는 제형 혼합물이 압축 기계에 달라붙는 것을 방지하고, 미립자간 마찰을 감소시킴으로써 제품 흐름을 향상시킨다. 대표적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 및 지방산(즉, 팔미트산 및 스테아르산)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 제공된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 3%의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 흡착제를 추가로 포함할 수 있다. 대표적인 흡착제는 실리카(즉, 흄드 실리카), 미정질 셀룰로스, 전분(즉, 옥수수 전분) 및 카보네이트(즉, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 제형은 제공된 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.2% 내지 약 3%의 흡착제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1, 메틸 셀룰로스 및 Tween 80을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 이러한 일부 실시형태에서, 약제 조성물은 분무-건조된 분산물(SDD)이다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제 조성물은 화합물 1, HPMCAS, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제공된 약제 조성물은 단위 용량의 화합물 1을 포함한다. 당업자는 본 명세서에 기술된 단위 투약 형태가 자유 염기로서 화합물 1의 양을 지칭한다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 약제 조성물이 화합물 1의 염 형태를 포함할 때, 조성물에 존재하는 염 형태의 양이 화합물 1의 자유 염기의 단위 용량과 동등한 양인 것을 추가로 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 3㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 또는 약 200㎎의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 또는 약 100㎎의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 단위 용량은 약 30㎎을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 단위 용량은 약 60㎎을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1의 단위 용량은 약 150㎎을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 단위 용량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 화합물 1의 단위 용량은 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 또는 약 100㎎인 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 MK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 단위 용량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 화합물 1의 단위 용량은 약 30㎎, 약 60㎎, 또는 약 150㎎인 방법을 제공한다.
실시예
하기 실시예에 나타내는 바와 같이, 특정의 예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 나타내지만, 하기 일반적인 방법, 및 당업자에게 공지된 다른 방법이 본 명세서에 기술된 바와 같이, 모든 화합물 및 이러한 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
실시예 1.
MK2에 대한 화합물 1의 비가역적 공유 결합
아데노신 트리포스페이트 결합 부위에서 표적화된 아미노산 잔기인 시스테인 140(Cys140)에 대한 화합물 1에 의한 인간 재조합 MK2에 비가역적 공유 결합의 형성을 조사하였다.
전장 히스티딘-태그 인간 재조합 MK2를 실온에서 1시간 동안 키나제에 비해 10배 몰 과량의 화합물 1과 함께 인큐베이션하고, 후속하여, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 질량 분광법에 의해 분석하여 공유 개질을 평가하였다. 화합물 1의 존재 하에서 관찰된 중심 질량 시프트는 화합물 1의 분자량에 가까웠고, 이에 따라, MK2의 변형을 확인하였다(표 1). 이에 따라, 화합물 1은 인간 재조합 MK2와 공유 결합을 형성하였다.
Figure pct00002
실시예 2.
재조합 MK2에 대한 화합물 1의 생화학적 효능
MK2에 대한 화합물 1의 저해 활성의 생화학적 효능 파라미터(겉보기 IC50 및 겉보기 kinact/KI)의 측정을, 키나제 반응 활성 및 저해를 실시간으로 모니터링하는, 연속-판독 Omnia® 키나제 검정을 이용하여 수행하였다. 화합물 1을 3회 시험하여 MK2의 저해에 대한 IC50 및 전체 효능(kinact/KI) 값을 결정하였다.
결과는, 화합물 1이 156.3±5.5nM의 IC50 값을 갖는 MK2의 강력한 저해제임을 나타났다(표 2). 저해는 시간-의존적이며, 전체 효능은 (4.94±0.63)×103 M-1s-1의 동력학 파라미터 kinact/KI로 기술된다.
Figure pct00003
실시예 3.
화합물 1의 효능 - 세포 MK2의 저해
MK2 조절에 대한 화합물 1의 시험관내 세포 활성을 인간 THP-1 단핵구 세포주에서 하기 2가지 다른 방법을 이용하여 조사하였다: 1) MK2 포스포릴화의 바로 다운스트림 표적인, Hsp27의 포스포릴화(세린 78)의 저해 측정, 및 2) 화합물 노출 후 "자유" 또는 결합되지 않은 MK2의 결정. 화합물 1에 의해 결합되지 않은 MK2 단백질의 백분율은 자유 MK2 %로서 지칭된다.
화합물 1은 Hsp27의 포스포릴화 감소에 의해 및 인간 THP-1 단핵구 세포에서 자유 MK2의 양 감소에 의해 측정한 경우 세포 MK2의 강력한 저해를 나타내었으며, EC50 값은 각각 89±2.6nM 및 164±18nM이다.
실시예 4.
생체내 약력학
생체내에서, 화합물 1은 콜라겐 항체-유도 관절염(CAIA), 이미퀴모드-유도 귀 부종, 및 만난-유도 건선성 관절염 질환의 마우스 모델에서, 및 래트에서 AS의 HLA-B27 형질전환 모델에서 약리학적 활성을 나타내었다(표 3). 각 질환 모델에서, 정상 상태 약물 동력학을 특징분석하였다. MK2의 점유율을 또한, 비장 호모게네이트 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 정량화하고, 초기 PK/점유율 모델 발달에 기여하였다.
Figure pct00004
실시예 5.
강직성 척추염의 동물 모델
이러한 의도된 환자 집단에서 이의 평가를 뒷받침하기 위해 래트에서 AS의 HLA-B27 형질전환 모델에서 화합물 1을 평가하였다. 이러한 AS 동물 모델은 인간에서 AS와 관련된 대립 유전자인 MHC I 대립 유전자의 다수 카피, HLA B27을 발현하는 것으로 문헌에 기술되었다(O'Neill. HLA-B27 transgenic rats: animal model of human HLA-B27-associated disorders. Toxicol Pathol. 1997;25(4):407-8; Turner et al. HLA-B27 misfolding in transgenic rats is associated with activation of the unfolded protein response. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2438-48; van Tok et al. anti-IL-17A treatment blocks inflammation, destruction and new bone formation in experimental spondyloarthritis in HLA-B27 transgenic rats [abstract]. Presented at: The 2015 ACR/ARHP Annual Meeting. 2015 Nov 6-11; San Francisco, CA; USA: Abstract 981. Available from: http://acrabstracts.org/abstract/anti-il-17a-treatment-blocks-inflammation-destruction-and-newbone-formation-in-experimental-spondyloarthritis-in-hla-b27-transgenic-rats. [Accessed 15 Dec 2017]; van Tok et al. Innate immune activation can trigger experimental spondyloarthritis in HLA-B27/Huβ2m transgenic rats. Front Immunol. 2017 Aug 7;8:920). 항-TNF(Liu et al. Efficacy and safety of TNF-α inhibitors for active ankylosing spondylitis patients: multiple treatment comparisons in a network meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:32768) 및 항-IL17(Baeten et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015;373(26):2534-48) 단클론성 항체(mAb)와의 인간 임상 실험에서 관찰된 질환-변형 활성은 척추관절병의 이러한 래트 모델에 기술되어 있다(van Tok et al. anti-IL-17A treatment blocks inflammation, destruction and new bone formation in experimental spondyloarthritis in HLA-B27 transgenic rats [abstract]. Presented at: The 2015 ACR/ARHP Annual Meeting. 2015 Nov 6-11; San Francisco, CA; USA: Abstract 981. Available from: http://acrabstracts.org/abstract/anti-il-17a-treatment-blocks-inflammation-destruction-and-newbone-formation-in-experimental-spondyloarthritis-in-hla-b27-transgenic-rats. [Accessed 15 Dec 2017]; van Tok et al. Innate immune activation can trigger experimental spondyloarthritis in HLA-B27/Huβ2m transgenic rats. Front Immunol. 2017 Aug 7;8:920). 야누스 키나제(JAK) 저해제, 토파시티닙은 또한, AS에서 임상 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다(van der Heijde et al. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-7).
에타네르셉트 및 토팍티닙(
Figure pct00005
et al. Profiling of dihydroorotate dehydrogenase, p38 and JAK inhibitors in the rat adjuvant-induced arthritis model: a translational study. Br J Pharmacol. 2012 Jun;166(4):1320-32)는 비교 분자로서 이러한 래트 연구에 포함되었다. 화합물 1, 토파시티닙, 및 비히클을 경구 섭식에 의해 매일 투여하였으며, 에타네르셉트를 피하 주사로서 매주 2회 투여하였다.
화합물 1은 AS의 HLA-B27/Huβ2m 래트 모델에서 발 부종의 용량-의존 저해를 유도하였다(표 4; 도 1). 효과적인 것으로 결정된 최저 시험 용량은 20㎎/㎏이었으며, 이는 24시간에, 비장 및 PBMC 각각에서 2820 ng·hr/㎖의 AUCLST 및 23% 및 53% 표적 점유율에 해당하는 것이다. 사이토카인 IL-7 및 IL-1β; 케모카인 MCP-1, 대식세포 염증 단백질-1 알파(MIP-1α), 케라티노사이트 화학유인 물질(KC); 및 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)가 감소하는 추이가 관찰되었다.
Figure pct00006
실시예 6.
비임상 약물 동력학 및 대사
화합물 1의 흡수, PK, 분포 및 대사를 특징분석하기 위해 시험관내 및 생체내 연구를 수행하였다. PK 및 GLP-순응 독성 역학(TK) 연구에서 화합물 1의 혈장 농도의 결정을 위한 강력하고 재현 가능한 생체분석 방법을 개발하고 이용하였다. 화합물 1의 약물 동력학 및 경구 생체이용률을 비임상 독성 평가를 위해 사용되는 마우스 및 원숭이, 설치류 및 비-설치류 종뿐만 아니라 래트에서 평가하였다. 화합물 1 대사, 혈장 단백질 결합, 혈액에서 혈장 분할, 대사를 담당하는 인간 효소, 및 CYP 효소의 저해 및 유도 가능성을 평가하기 위해 시험관내 연구를 수행하였다. 추가적으로, 마우스 및 원숭이에서 단일 용량 PK 연구로부터의 혈장 샘플을 순환 대사물에 대해 평가하였다.
정맥내(IV) 및 경구 투여 후 수컷 및 암컷 CD-1 마우스, 스프라그 둘리 래트, 및 시노몰구스 원숭이에서 화합물 1의 약물 동력학을 평가하였다. 평균 PK 파라미터는 표 5 및 표 6에 요약되어 있다.
화합물 1의 전신 제거율은 마우스에서 낮고(간 혈류의 대략 25%), 래트에서 중간이고(간 혈류에서 대략 29% 내지 56%), 원숭이에서 높았다(간 혈류와 유사함). 분포 용적은 마우스 및 원숭이에서 높았고(총 체수분량의 2배 내지 3배 초과), 래트에서 중간이었다(체수분량과 유사함). 화합물 1의 말단 반감기는 마우스에서 길고(대략 7시간), 래트 및 원숭이에서 짧았다(≤ 1시간). 경구 투약 후에, 화합물 1은 마우스 및 래트에서 0.25 내지 1시간 및 원숭이에서 1 내지 6시간의 최대 혈장 농도까지의 시간(tmax)으로 흡수되었다. 화합물 1의 경구 생체이용률은 15 내지 375㎎/㎏ 범위의 용량에서 래트 및 원숭이에서 낮았고(8% 내지 28%), 마우스에서 낮거나 중간 정도였다(22% 내지 51%).
독성 연구에 대한 최적의 제형을 식별하기 위해 다양한 부형제 및 제형 방법을 이용하여 시노몰구스 원숭이에서 여러 단일 용량 PK 및 TK 연구를 수행하였다. 화합물 1의 추가 개발을 위해 35% 화합물 1/65% HPMCAS를 함유한 SDD 제형을 선택하였다. 이러한 제형은 독성학 연구에 요구되는 고용량 농도를 지원할 뿐만 아니라 높은 혈장 노출을 제공할 수 있다. 수 중 화합물 1 SDD의 최대 가능한 용량 농도는 75㎎/㎖이었으며, 이는 28일 GLP-순응 독성학 연구에서 마우스 및 원숭이에서 각각 750㎎/㎏ 및 375㎎/㎏의 최대 가능한 용량을 지원하였다.
전신 노출(AUCLST)은, 화합물 1과 함께 마우스에서의 28일 GLP-순응 독성학 연구에서, 15 내지 750㎎/㎏/일의 화합물 1에 대한 용량 범위에서, 1일에 화합물 1에 대해 수컷 및 암컷에서 대략 용량-비례 방식으로 및 21일에 용량-비례 방식 미만으로 증가하였다. 반복된 화합물 1 투약 시에, 화합물 1에 대한 1일에 대한 21일의 AUCLST 비율은 750㎎/㎏에서 화합물 1에 대한 전신 노출의 보통의 시간-의존 감소를 제시하였지만, 시험된 더 낮은 용량에서 시간-의존 변화를 제시하지 않았다. 화합물 1 노출에서 주목할 만한 성별-관련 차이가 존재하지 않았다.
화합물 1과 함께 원숭이에서 28일 GLP-순응 독성학 연구에서, 화합물 1에 대한 전신 노출(AUCLST)은 50 내지 375㎎/㎏/일의 화합물 1 용량 범위에서 1일에 대략 용량-비례 방식으로 그리고 20일에 용량-비례 방식 미만으로 증가하였다. 정상 상태에서 화합물 1 노출이 감소되었으며(0.225 내지 1.25의 AUCLST 비율), 이는 다른 용량 그룹과 비교하여 최고 용량 그룹(375㎎/㎏)에서 더 높았다.
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 7.
독성 연구
초기 탐색적 비핵심 독성 연구를 0.5% 메틸 셀룰로스(400 cps) 및 0.1% Tween 80 중 SDD로서 투여된 화합물 1로 수행하였다(표 7).
14일 반복-용량 단계로의 단일 경구 투여 연구를 수컷 및 암컷 마우스에서 수행하였다. 250㎎/㎏을 본 연구의 반복 투여 부분에서 최고 용량으로서 선택하였다. 최대 250㎎/㎏/일로 마우스에 14일 투약 후, 화합물 관련 소견이 확인되지 않았다.
시노몰구스 원숭이에서, 7일 반복 투여 독성 연구를 최대 250㎎/㎏/일의 용량으로 수행하였다. 임의의 종점에서 화합물 관련 소견이 존재하지 않았다. 후속 핵심 연구를 위한 용량 선택을 돕기 위해, 추가 연구를 수행하여 시노몰구스 원숭이에서 최적의 섭식 조건 하에서 가능한 최대 용량을 결정하였다. 화합물 1 SDD를 금식되거나 금식되지 않은 시노몰구스 원숭이에 0.5% 메틸 셀룰로스(400 cps) 및 0.1% Tween 80 중 375㎎/㎏(75㎎/㎖의 투여 제형 농도) 또는 증류수 중 500㎎/㎏(100㎎/㎖의 투여 제형 농도)의 단일 용량으로서 투여하였다. 노출은 375㎎/㎏ 및 500㎎/㎏ 용량 둘 모두에서 유사하였으며, 또한, 500㎎/㎏의 더 높은 용량을 투여하기 위해 필요한 100㎎/㎖ 제형 농도가 반복-용량 연구에서 일관된 용량 투여를 가능하게 하기에 너무 점성을 나타내었다는 것이 주목되었다. 투약 전 금식 상태의 원숭이에 투여는 더욱 일관되게 더 높은 노출을 나타내었다. 이에 따라, 금식 원숭이에 투여된 0.5% 메틸 셀룰로스(400 cps) 및 0.1% Tween 80 중 375㎎/㎏의 용량을 본 연구의 14일 반복 투여 단계를 위해 선택하였고, 이는 가능한 최대 용량으로 간주되었다.
이러한 연구 결과를 사용하여 GLP-순응 반복-용량 독성 연구를 위한 용량을 선택하였다. 탐색적 반복-용량 독성 연구에서는 어떠한 화합물-관련 소견도 식별되지 않았다. 이에 따라, 가능한 최대 용량을 핵심 반복-용량 독성 연구를 위한 고용량으로서 선택하였다. 제형 제한으로 인해, 가능한 최대 용량은 마우스에 대해 750㎎/㎏, 및 원숭이에 대해 375㎎/㎏인 것으로 결정되었다.
추가적으로, 핵심 연구에서 사용된 비히클을 0.5% 메틸 셀룰로스(400 cps) 및 0.1% Tween 80에서 증류수로 교체하였다. Tween 80이 비히클에 존재하였을 때, 화합물 1은 비정질 형태에서 결정질 형태로 변경되었는데, 이는 용량 제형 준비 후 1식나 내에 시작하였다. 결정질 형태로의 전환은, 화합물 1이 증류수 중에 제조되었을 때 발생하지 않았으며, 모든 화합물 1은 적어도 24시간 동안 비정질 형태로 잔류하였다. 화합물 1의 비정질 형태는 분자의 더 높은 생체이용률을 산출하며, 이에 따라, 물 비히클은 시험 종에서 최대 화합물 1 노출을 허용하였다.
Figure pct00009
실시예 8.
마우스에서 28일 반복-용량 경구 독성 연구
HPMCAS-M 중 35% w/w 화합물 1을 함유한 SDD로서 공급된 화합물 1을 연속 28일의 기간 동안 0(탈이온수), 15, 100, 또는 750㎎/㎏/일의 투여량 수준으로 수컷 및 암컷 Crl:CD1®(ICR) 마우스에 경구 섭식에 의해 투여하였다. 추가적으로, 독성 역학 동물은 주요 연구 그룹으로서 동일한 방식 및 용량 수준으로 비히클 또는 화합물을 수용하였다.
모든 동물은 예정된 부검까지 생존하였다.
임상적 관찰, 식품 소비, 체중, 안과 검사 소견, 혈청 화학 및 소변 검사 파라미터, 또는 거시적 관찰에 대해 화합물-관련 효과가 존재하지 않았다.
15㎎/㎏/일에서 화합물-관련 소견이 존재하지 않았다.
화합물 1 투여의 결과로 하기 변화가 고려되었다:
화합물-관련 부작용:
Figure pct00010
750㎎/㎏/일에서 심장에서 최소 내지 경미한 근섬유 변성
화합물-관련 비부작용:
Figure pct00011
750㎎/㎏/일에서 대조군에 비해, 림프구 카운트의 최소 내지 경미한 감소, 및 호중구(단지 암컷), 단핵구(단지 암컷), 호산구(단지 수컷) 및 호염기구 카운트를 포함하는 대부분의 다른 백혈구 서브타입의 일관되지 않은 감소, 흉선의 림프계 고갈과 관련하여 림프구 카운트의 감소
Figure pct00012
750㎎/㎏/일에서, 수컷에서 대조군에 비해, 평균 혈소판 카운트의 경미한 증가(+96%), 및 평균 절대 망상적혈구 카운트의 경미한 감소(-29%)
Figure pct00013
화합물 1-관련 간세포 비대와 현미경적으로 관련된 수컷의 더 높은 간 중량과 함께, 750㎎/㎏/일에서 대조군에 비해 증가된 간 및 심장 중량
Figure pct00014
간, 골격근, 십이지장 및 흉선에서 화합물 1-관련 현미경 소견:
o 750㎎/㎏/일에서 소염중심성 간세포 비대(통상적으로 최소 중증도)
o 100㎎/㎏/일 이상에서 골격근에서 최소 내지 경미한 근섬유 변성, 주로 비장근 및 대퇴사두근에서 관찰되고, 변성(단편화 및/또는 대식세포 침투) 및 높은 백분율의 재생 근섬유(중앙핵 또는 로우드 핵(rowed nuclei)을 갖는 호염기성 세포질)의 증거와 함께 흩어져 있는 근섬유에 의해 특징됨.
o 750㎎/㎏/일에서 근위 십이지장의 최소 내지 경미한 침식/궤양
o 750㎎/㎏/일에서 림프구 카운트의 감소와 관계가 있는, 최소 내지 경미한 흉선 피질 림프구 고갈
독성 역학 파라미터의 요약은 화합물 1에 대해 표 8에 포함되어 있다.
Figure pct00015
화합물 1 노출에서 주목할 만한 성별 차이는 존재하지 않았다. 화합물 1에 대한 평균(성별 결합된) 노출(AUCLST)은 1일에 대략 용량-비례 방식으로(42.4배 증가), 및 21일에 용량-비례 방식 미만으로(21.7배 증가), 15 내지 750㎎/㎏/일 범위의 화합물 1 용량 범위(50배 증가)에서 증가하였다.
750㎎/㎏/일에서 심장에서 부정적 소견을 기초로 하여, NOAEL을 100㎎/㎏/일로 설정하였는데, 이는 화합물 1에 대한 28,900 및 10,300 ng·hr/㎖의 AUCLST에 해당한 것이다.
실시예 9.
원숭이에서 핵심 28일 반복-용량 독성 연구
HPMCAS-M 중 35% w/w 화합물 1을 함유한 SDD로서 공급된 화합물 1을 연속 28일의 기간 동안 0(탈이온수), 50, 150, 및 375㎎/㎏/일의 투약 수준으로 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이(Macaca fascicularis)(3/성별/그룹)에 경구 섭식을 통해 투여하였다.
사망률, 체중, 안과 검사, 심전도, 임상 병리 파라미터, 거시적 관찰, 또는 장기 중량에 대한 화합물-관련 효과가 존재하지 않았다.
불리한 화합물-관련 소견이 존재하지 않았다.
화합물-관련 비부작용이 포함되었다:
Figure pct00016
임상적 관찰은 150㎎/㎏/일 이상에서 변색된 소변 및 50㎎/㎏/일 이상에서 변색 및/또는 묽은 변의 용량-의존 사건으로 제한함
Figure pct00017
대조군과 비교하여 더 높은 발병률에서 150㎎/㎏/일 이상에서 골격근의 최소 근섬유 변성, 퇴행(세포질 호산구증가증, 횡문의 소실, 또는 단편화)의 증거 및 퇴행(세포질 호염기성 및 중심 또는 로우드 핵) 및 요근에서 가장 일반적으로 관찰되고 대퇴직근에서 발생 빈도가 낮은, 가변적 증거와 함께 드물게 흩어진 근섬유에 의해 특징됨.
독성 역학 파라미터의 요약은 화합물 1에 대해 표 9에 포함되어 있다:
Figure pct00018
화합물 1에 대한 수컷 및 암컷 평균 전신 노출(평균 AUCLST)은 1일에 대략 용량-비례 방식(6.73배 증가) 및 20일에 용량-비례 방식 미만(4.29배 증가), 50 내지 375㎎/㎏/일의 화합물 1 용량 범위(7.5배 증가)에서 증가하였다.
평가된 임의의 파라미터의 불리한 변화의 결여를 기초로 하여, 용량에 대한 화합물 1에 대한 NOAEL은 375㎎/㎏/일이었으며, 본 연구에서 최고 용량이 사용되었다. AUCLST에 대한 화합물 1에 대한 NOAEL은 수컷의 경우 8790 ng·hr/㎖(375㎎/㎏/일) 및 암컷의 경우 7840 ng·hr/㎖(150㎎/㎏/일)이며, 본 연구에서 정상 상태에서 최고 전신 노출이 달성되었다.
실시예 10.
화합물 1의 단일 및 다중 용량의 안전성, 내약성, PK, 및 약력학(PD)을 평가하고, 건강한 성인 대상체에서 화합물 1의 단일 용량 PK에 대한 식품의 효과를 특징분석하기 위해 1상 무작위, 단일-중심, 3-파트, 인간 최초(FIH) 연구를 수행하였다.
파트 1 및 파트 2에 경우, 연구 참가자, 조사자, 및 시험 수행에 직접 연관된 임의의 다른 현장 직원은 본 연구 전반에 걸쳐 치료에 대해 맹검되었다. 파트 3은 오픈 라벨 방식으로 수행될 것이다.
파트 1. 파트 1는 건강한 성인 대체에서 단일 경구 용량의 투여 후 화합물 1의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하기 위한 무작위, 이중-맹검, 플라시보-제어된 연구이다.
파트 1은 순차적 그룹에서 단일 용량을 상승시키는 것으로 이루어졌다. 대략 48명의 대상체는 표 10에 나타낸 바와 같이 6개의 계획된 용량 수준 코호트로 등록되었다:
Figure pct00019
각 용량 수준 코호트를 8명의 대상체로 이루어졌다. 6명의 대상체는 화합물 1을 수용하였으며, 2명의 대상체는 무작위 스케쥴에 따라 플라시보를 수용하였다. 파트 1에서 모든 용량 수준에 대하여, 제1의 2명의 대상체(센티넬(sentinel))를 플라시보 또는 화합물 1에 대해 1:1로 무작위화하였으며, 나머지 6명의 대상체를 각각 플라시보 또는 화합물 1에 대해 1:5로 무작위화하였다. 2명의 센티넬 대상체(무작위화 방식에 따라 선택됨)를 1일에 투여하였다. 적어도 24시간 후에, 안전성 프로파일은 조사자(최소, 부작용[AE], 부수적 약제 및 절차, 및 임의의 다른 중요한 임상적 관찰을 기초로 함)에게 허용되었으며, 코호트의 나머지는 무작위 스케쥴에 따라 투약되었다.
조사용 제품을 한 번에 단지 1 용량 수준으로만 투여하였다. 다음 용량 수준에서의 투여는 이전 용량 수준의 안전성 및 내약성이 평가되고 조사자 및 후원자의 의학적 모니터에 의해 허용되는 것으로 간주될 때까지 시작되지 않았으며, 화합물 1의 노출은 규정 한계 이내로 잔류하였다(투여후 시간 0에서 24시간까지 농도 시간 곡선하 면적[AUC0-24]
Figure pct00020
7840 ng·hr/㎖, 이는 암컷 원숭이에서 부작용이 관찰되지 않는 수준[NOAEL]에서 정상 상태 노출과 동등함). 연속 코호트의 투약 사이에 7일 이하의 간격이 존재하였다.
조사용 제품(화합물 1 또는 플라시보)를 1일에, 금식 조건 하에서, 무작위 스케쥴에 따라 투여하였다.
파트 2. 파트 2는 건강한 성인 대상체에서 다수의 경구 용량의 투여(14일) 후 화합물 1의 안전성, 내약성, PK, 및 PD를 평가하기 위한 무작위, 이중-맹검, 플라시보-제어 연구였다.
파트 2는 파트 1에서 적어도 최초 3개 용량 수준으로부터의 안전성 및 PK 데이터가 평가될 때까지 시작하지 않았다. 파트 1에서 안전하고 내약성이 있고, 정상 상태에서, 파트 1에서 안전하고 내약성이 있는 노출 및 암컷 원숭이에서 NOAEL(AUC0-24
Figure pct00021
7840 ng·hr/㎖)에서 화합물 1 정상 상태 노출을 초과하지 않을 것으로 예측된 용량만을 파트 2에서 투여하였다.
본 연구는 순차적 그룹에서 증가하는 다수의 용량으로 이루어졌다. 37명의 대상체를 무작위화하고, 5개의 제안된 용량 수준 코호트로 등록하였다.
센티넬 투약이 파트 2에서 임의의 용량 수준에 대해 제안되지 않았으며, 단, 파트 1로부터의 신규 PK 데이터는 용량 비례 또는 용량 비례 방식 미만으로 노출 증가를 나타내었다.
조사용 제품을 한 번에 단지 1 용량 수준만으로 투여하였다. 다음 용량 수준에서의 투여는 평가되고, 이전 용량 수준의 안전성 및 내약성이 조사자 및 후원자 의학적 모니터에 의해 허용 가능한 것으로 간주되었으며, 화합물 1의 노출은 규정 한도(AUC0-24
Figure pct00022
7840 ng·hr/㎖) 내에서 유지되었다. 파트 2에서, 연속적인 코호트의 투약 사이에 14일 이상의 간격이 존재하였다. 추가적으로, 다음 용량 수준까지의 상승 전에 이전 용량 수준 코호트로부터의 최소 3주 안정성 데이터를 검토하였다.
조사용 제품(화합물 1 또는 플라시보)의 제1 용량을 1일에, 금식 조건 하에서, 무작위 스케쥴에 따라 투여하였다. 동일한 총 일일 용량을 이후에 계획된 치료 스케쥴(2일 내지 14일 포함)의 나머지 동안 투여하였다.
파트 3. 파트 3은 건강한 성인 대상체에서 화합물 1의 단일 용량 PK에 대한 식품의 효과를 특징분석하기 위한 오픈 라벨, 무작위, 2-기간, 2-방향 교차 연구였다.
파트 3은 파트 1에서 적어도 최초 5개 용량 수준으로부터의 안전성 및 PK 데이터가 평가될 때까지 시작되지 않았다. 파트 3에서 투여된 용량은 파트 1로부터의 데이터를 기초로 하여 선택되었다. 파트 1에서 안전하고 내약성이고 암컷 원숭이에서 NOAEL에서의 화합물 1 노출을 초과하지 않을 것으로 예측된(AUC0-24
Figure pct00023
7840 ng·hr/㎖) 용량만을 투여하였다. 식품이 화합물 1 노출에 효과를 가질 가능성을 고려하기 위해, 노출에서 잠재적으로 4배 증가 후에도 7840 ng·hr/㎖ 노출을 초과하지 않을 것으로 예측된 용량만을 투여하였다(4배 증가는 25%에서 100%의 예측된 인간 생체이용률의 증가를 설명할 것임).
대략 12명의 대상체를 2개의 치료 순서 중 1에 무작위적으로 할당하였다. 각 대상체는 적절한 간격으로 분리된 치료 A 및 치료 B를 수용할 것이며, 무작위적으로 할당된 순서는 각 대상체가 각 치료를 수용하는 순서를 지정할 것이다:
Figure pct00024
치료 A: 금식 조건 하에서 제형화된 캡슐(들)로서 단일 용량의 화합물 1을 투여함
Figure pct00025
치료 B: 섭식 조건 하에서 제형화된 캡슐(들)로서 단일 용량의 화합물 1을 투여함
본 연구는 2개의 연구 기간으로 이루어졌다. 대상체는 무작위화된 치료 순서에 따라 금식 또는 섭식 조건 하에서 각 연구 기간의 1일에 이의 할당된 치료를 수용하였다.
각 용량을 적절한 간격(즉, 세척)에 의해 분리하였으며, 이는 본 연구의 파트 1에서 얻어진 데이터를 기초로 할 것이다. 이러한 세척은 최소로, 화합물 1의 추정 말단 제거 반감기(t1/2,z)의 5배 이상이었다.
섭식 조건 하에서 투여된 용량(치료 B)의 경우에, 대상체는 투약하기 대략 30분 전에 표준 고지방, 고칼로리 아침식사를 수용하였다.
결과. 본 연구는 이중맹검, 플라시보-제어, 단일 상승 용량(SAD) 단계, 이중맹검 다중 상승 용량(MAD) 단계, 및 오픈-라벨 교차 식품 효과 단계를 갖는 1상, 3-파트 연구였다. 본 연구는 총 97명의 건강한 성인 대상체를 등록하였다.
파트 1(단일 상승 용량, 또는 SAD 단계)은 3㎎ 내지 400㎎의 단일 경구 용량 후 화합물 1의 안전성, 내약성, 및 PK를 평가하였다. 파트 1에서, 48명의 대상체를 무작위화하고, 6개의 코호트에 등록하였다. 각 코호트는 8명의 대상체로 이루어졌으며, 6명의 대상체는 화합물 1을 수용하였으며, 2명의 대상체는 플라시보를 수용하였다. 이러한 파트에서 가장 일반적으로 치료-출현 부작용(TEAE)은 근골격 및 결합 조직 장애, 피부 및 피하 조직 장애, 및 감염증 및 체내침입의 카테고리에 속한다. 파트 1에서, 총 22개의 TEAE 중 5개는 화합물 1과 관련이 있는 것으로 의심되었다. 화합물 1과 관련된 것으로 의심되는 가장 일반적인 TEAE는 400-㎎ 용량 수준에서 다른 장기 침범 없이 경미하고, 일시적인 가려움증 홍반성 발진을 갖는 2명의 대상체에서 2개의 TEAE를 갖는 피부 및 피하 조직 장애 카테고리에 속한다. 대부분의 TEAE는 본질적으로 경미하다. 단지 하나의 TEAE는 본질적으로 중등도이다(위장염은 30㎎ 코호트에서 24시간 미만 지속됨). 중증 TEAE 또는 심각한 부작용(SAE)이 존재하지 않았다.
파트 2(MAD 단계)는 10, 30, 60, 120, 및 150㎎의 다중 일일 경구 투여 후 화합물 1의 안전성, 내약성, 및 PK를 평가하였다. 파트 2에서, 37명의 대상체를 무작위화하고 등록하고, 14일 투약을 수용하였다. 파트 2에서 가장 일반적인 TEAE는 신경계 장애(두통 및 현기증) 및 위장 장애(메스꺼움, 변비, 설사, 복통, 소화불량, 및 직장 출혈)로 분류되었다. 파트 2에서, 총 42개의 TEAE 중 9개는 화합물 1과 관련된 것으로 의심되었다. 파트 2에서 화합물 1과 관련된 것으로 의심되는 가장 일반적인 TEAE는 2명의 대상체에서 2개의 TEAE(1명의 대상체는 피부 홍조, 및 1명의 대상체는 안면 홍주)를 나타내는 혈관 장애 클래스에 속한다. 120-㎎ 용량 코호트에서, 정상 기준 범위(ULN)의 상한치를 초과하는 혈청 트랜스아미나제 수준(특히, 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT])의 증가와 함께 활성 치료에 대한 6명의 대상체 중 3명에서의 관찰이 존재하였다. 17일에 2.3×ULN에서 정점을 찍는, 이러한 대상체 중 하나에서 ALT 상승은 조사자에 의해 화합물 1과 관련된 것으로 의심되는 TEAE인 것으로 판단되었다. 이러한 AE는, ALT가 28일까지 정상 기준 범위 쪽으로 되돌아갔을 때 개입 없이 해결되었다. 다른 2명의 대상체는 정상 상한치 위로 2배 미만의 ALT 상승을 나타내었다. ULN을 초과하는 ALT 값을 갖는 120-㎎ 코호트에서의 모든 대상체는 무증상이며, 투약 완료 후 추적 실험실 시험에서, 모든 트랜스아미나제 수준은 개입 없이 기준선 값 쪽으로 되돌아가기 시작하였다. 다른 간 화학적 이상이 나타나지 않았다. 후속 150-㎎ 용량 코호트에서, 트랜스아미나제 수준 변화가 14일 투약 기간 동안 어떠한 대상체에서도 관찰되지 않았다. 150-㎎ 용량 코호트에서 한 명의 대상체는 투약 종료(28일) 후에 14일의 추적 관찰에서 외래환자에서 상승된 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준을 가짐을 확인하였는데, 이는 격리 기간의 종료 시에 현장에서 떠난 후에 정상적으로 앉아 있던 대상체에 의해 수행된 증가된 운도의 결과인 것으로 결정되었다. 그러한 용량의 코호트에서 어떤 대상체에서도 간 트랜스아미나제 농도(ALT 및 AST)가 증가하는 경향이 명확하게 나타나지 않았다.
신체 검사, 생체 신호 측정, 임상 실험실 평가, 심전도(ECG), 및 TEAE를 포함하는, 안전성 데이터의 검토를 기초로 하여, 화합물 1은 단일 용량으로서 최대 400㎎으로 투여되었을 때 및 14일 동안 최대 150㎎까지 투여되었을 때 내약성이 좋은 것으로 나타난다.
임상 약리학. 임상 약리학 연구는 3 내지 400㎎ 범위의 화합물 1의 단일 용량 및 또한, 10㎎ 내지 150㎎ 범위의 화합물 1의 반복 일일 용량(QD×14일)을 평가하였다.
단일 경구 투약 후에, 화합물 1은 3㎎ 내지 400㎎의 용량 범위에 걸쳐 1 내지 3시간의 고나찰된 최대 혈장 농도에 대한 중간 시간(Tmax)에 빠르게 흡수되었다. 화합물 1의 전신 노출(최대 혈장 농도[Cmax] 및 곡선하 면적[AUC])은 이러한 범위에 걸쳐 대략 용량 비례 방식으로 증가하였다. 말단 제거 반감기(t½)는 (기하 평균) 1.66 내지 6.95시간의 범위였다.
1일 수회 투여 후, 화합물 1을 10㎎ 내지 150㎎의 용량 범위에 걸쳐 1 내지 2.5시간의 Tmax로 빠르게 흡수하였다. 14일 화합물 1에 대한 전신 노출(Cmax 및 AUC)은 대략 용량-비례 방식으로 증가하였다. 14일에 t½은 (기하 평균) 1.96 내지 4.39시간 범위의 연구 용량에 걸쳐 유사하였다. 반복된 일일 투여 시에 화합물 1의 축적량이 제한적이었다(AUC0-t의 축적 비율 범위는 각각 1.1 내지 1.2, 10 내지 150㎎임).
식품은 화합물 1의 현 제형의 PK에 대한 제한된 효과를 갖는다. 이에 따라, 화합물은 1은 식품과 함께 또는 이의 없이 섭취될 수 있다.
약력학. 화합물 1의 약력학(PD)을, 24시간 동안 화합물 1 또는 플라시보로 치료된 대상체로부터 단리된 혈액을 지질다당류 자극(LPS)과 함께 인큐베이션한 전혈 생체외 검정을 이용하여 전염증 사이토카인의 수준 및 MK2 단백질과의 표적 결합(TE)에 대한 화합물 1의 상승 용량 수준의 효과를 평가함으로써 본 연구의 파트 1 및 2 동안 평가하였다. 생체와 검정에서 TE 및 TNF 저해의 용량 의존 증가는 본 연구의 파트 1에서 10㎎ 내지 400㎎ 범위의 단일 경구 용량에서 4시간까지 관찰되었다. 본 연구의 파트 2에서 화합물 1의 일일 투약은 10㎎ 내지 120㎎의 투여 후 TE의 용량-의존 증가 및 120㎎ 및 150㎎ 용량 수준에서의 안정기를 초래하였다. 이는 10㎎ 초과의 용량에서, 14일 투약에 걸쳐 TNF-α의 지속적인 감소가 동반되며, 150㎎에서 최대 저해된다.
실시예 11.
활성 AS를 갖는 대상체에서 화합물 1의 2개의 용량 그룹의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 2상, 무작위, 이중맹검, 플라시보-제어, 다기관 연구를 수행할 것이다. 주요 연구 집단은 적어도 2개의 NSAID로의 치료에 실패한 AS 대상체를 포함하며, 추가 하위연구는 2개의 NSAID로의 치료에 실패하고 1개의 생물학적 제제에도 실패한 AS 대상체를 모집할 것이다. 화합물 1로부터 임상 이점을 도출하 가능성이 높은 AS 환자를 대표하도록 이러한 환자 집단을 선택하였다. 생물학적 제제-실패 대상체가 항-염증 치료에 덜 반응할 것으로 예상되기 때문에, 일반적으로, 화합물 1의 이점-위험 프로파일은 주요 연구 집단 및 하위연구 집단에 대해 별도로 평가될 것이다.
본 연구에서 효능 평가는 환자 및 의사-보고 결과, 염증 및 질환 활성의 객관적 수단을 기초로 할 것이다. ASAS 반응 기준은 대상체 자가-투여 설문조사로부터의 결과를 이용하여 질환 평가 툴을 기초로 한 것이다. ASAS 20 및 ASAS 40 기준은 AS 임상 실험의 맥락에서 증상 개선을 측정하는 툴로서 널리 검증된 것이다. ASAS 20은 본 연구에서 1차 종점이고, AS에서 대부분의 2상 및 3상 임상 실험에서 광범위하게 사용되었다. 여러 다른 질환 활성 수단은 본 연구 동안 화합물 1의 효능 평가를 제공하기 위해 평가될 것이다. 이러한 것은 ASAS 40, ASDAS-CRP, BASDAI, 배스 강직성 척추염 기능 인덱스(BASFI) 및 배스 강직성 척추염 측정 인덱스-선형(BASMI-Linear)을 포함한다. 캐나다의 척추관절염 연구 컨소시엄(SPARCC) 스코어링 시스템을 이용한 척추 및 천장관절의 자기 공명 영상화(Maksymowych, et al. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Index For Assessment of Sacroiliac Joint Inflammation in Ankylosing Spondylitis. Arthrisit Rheum. 2005;53(5):703-9; Maksymowych, et al. Low-dose Infliximab (3㎎/㎏) Significantly Reduces Spinal Inflammation on Magnetic Resonance Imaging in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Randomized Placebo-controlled Study. J Rheumatol. 2010;37(8);1728-34)는 척추 및 천장관절 염증에 대한 화합물 1의 효과를 평가하기 위해 수행될 것이다. 자기 공명 영상화는 염증의 객과적 평가 및 천장관절염의 염증의 증거를 제공하고, 질환의 방사선학적 진행을 예측한다(문헌[Schwartzman, et al. Is There a Role for MRI to Establish Treatment Indications and Effectively Monitor Response in Patients with Axial Spondyloarthritis? Rheum Dis Clin North Am. 2019;45(3):341-58]에서 검토됨). AS의 임상 실험에서, MRI에 의해 측정한 경우, 골수 부종의 빠른(12주내) 감소가 임상적 개선이 동반된다(Lambert, et al. Adalimumab significantly reduces spinal and sacroiliac joint inflammation in patients with ankylosing spondylitis a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007;56(12):4005-14; Braun, et al. Effect of certolizumab pegol over 96 weeks of treatment on inflammation of the spine and sacroiliac joints, as measured by MRI, and the association between clinical and MRI outcomes in patients with axial spondyloarthritis. RMD Open 2017;3(1):e000430; van der Heijde, et al. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1340-47; van der Heijde, et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10162):2378-87). 이에 따라, MRI는 염증의 신속하고, 반응성이 있는 PD 수단을 제공하고, 화합물 1의 효능의 지지 증거를 제공할 것이다.
이러한 시험의 12주 치료 기간은 MRI에 의해 평가한 경우, 척추 및 천장관절 염증의 잠재적인 임상적 이점 및 개선을 평가하는 데 최적인 것으로 간주된다. 이러한 기간은 AS에서 생물학적 제제의 다른 시험과 일치한다(Mease. Emerging Immunomodulatory Therapies and New Treatment Paradigms for Axial Spondyloarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2019;21(7):35). AS에서 생물학적 제제의 24주, 플라시보-제어 시험에서, 최대 임상 이점은 12주 치료 후 이미 명확하였으며(Davis et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2003;48(11):3230-6; Inman et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008; 58(11):3402-12;
Figure pct00026
et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a doubleblind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):39-47), 12주 치료가 플라시보로의 치료 기간을 최소화하면서 항-염증제의 최대 이점을 나타내기 위한 최적 기간임을 시사한다.
용량, 스케쥴 및 요법 선택에 대한 근거. 60㎎ 및 150㎎ 화합물 1의 일일 용량을 임상적으로 내약화된 용량에서 적절한 표적 참여를 지지하는 자극 이외에, 전임상 및 임상 데이터를 기초로 하여 이러한 시험에 대해 선택하였다.
건강한 지원자의 1상 연구에서, 60㎎ 내지 150㎎의 일일 용량은 다수의 전임상 동물 모델에서 효능과 관련이 있는 인간에서 TE의 수준을 달성하기에 충분한 화합물 1의 노출과 관련이 있다. 관절염 및 피부 염증의 다수의 동물 모델에서, 40% 이상의 TE는 효능과 관련이 있으며, TE의 보다 높은 수준은 질환 활성의 큰 개선과 관련이 있다. 래트에서 AS의 인간 백혈구 항원-B27 형질전환(HLA-B27Tg) 모델에서, 대략 70%의 TE는 치료 용량의 에타네르셉트, 생물학적 제제 TNF-α 저해제, 및 토파시티닙, 야누스 키나제(JAK) 저해제와 비교하여 발 부종의 큰 감소와 관련이 있다. 건강한 지원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 생체외 연구에서, 60%의 TE는 TNF-α 분비의 대략 70% 저해를 달성하였다. 화합물 1 노출과 TE 간의 관계는 1상 연구로부터의 임상 데이터를 이용하는 최대 효과(Emax) 모델을 이용하여 조사되었다. 60㎎ 및 150㎎ 용량은 각각 대략 67% 및 79%의 예측된 중간 TE를 갖는 노출에 해당한다. 이러한 2개의 용량은 AS에서 임상 이점을 초래할 것으로 예상되는 다양한 표적 참여에 걸친 분포를 나타낸다.
마우스로의 91일 반복-용량 독성 연구에서, NOAEL은 100㎎/㎏/일인 것으로 결정되었으며, 이는 화합물 1에 대한 28800 ng-hr/㎖의 평균 AUCLST에 해당한다. 인간에서, 본 연구에서 시험된 최고 용량은 150㎎일 것이며, 이는 화합물 1에 대한 1361 ng·hr/㎖의 관찰된 AUCLST에 해당한다. 이는 화합물 1에 대한 마우스 NOAEL 미만의 21배 차이를 나타낸다. 마우스에서 NOAEL은 750㎎/㎏/일의 용량(화합물 1에 대한 144000 ng·hr/㎖의 평균 AUCLST)에서 심장의 현미경적 소견을 기초로 하였다. 이러한 불리한 소견은 시노몰구스 원숭이에서 28일 및 91일 연구에서 관찰되지 않았으며, 이는 화합물 1에 대한 9115의 시험된 최고 용량, 375㎎/㎏/일에 해당하는 NOAEL에서 AUCLST를 초래하였다. 원숭이에서 노출은 150-㎎ 용량을 기준으로, 화합물 1에 대한 6.7배 차이를 나타낸다.
건강한 지원자에서 단일 용량 및 다중 용량 시험을 포함한, 1상 연구로부터의 안전성 및 내약성 데이터는 제안된 용량을 지지한다. 또한, 14일 동안 매일 투여한 경우 화합물 1의 축적이 관찰되지 않는 것으로 제한되었다. 요약하면, 비임상 및 임상 안전성, 내약성, 노출, PD, 및 전임상 효능 데이터는 제안된 용량이 본 연구에 대해 적절함을 나타낸다.
플라시보 비교자에 대한 근거. 화합물 1의 이점-위험 프로파일을 정확하게 결정하기 위해 이러한 2상 시험에서 플라시보 아암이 필요하다. AS 임상 실험에서 플라시보 ASAS 20 반응률은 28.3% 내지 41.2% 범위로 매우 가변적이었다. 비교적 높고 가변적인 플라시보 반응률은 치료 AS 시험에서 효능의 해석에 유의미한 영향을 미치고, AS에서 화합물 1의 치료 이점을 정확하게 평가하기 위해 플라시보-조정 반응률을 결정할 필요를 정당화한다.
연구 설계. 이는 활성 AS를 갖는 대상체에서, 플라시보와 비교하기 위한, 2개 용량의 화합물 1(60㎎ 및 150㎎ QD)의 2상, 다기관, 무작위, 이중맹검, 플라시보-제어, 병행-그룹, 효능 및 안전성 연구이다. 본 연구는 여러 주기로 이루어졌다:
Figure pct00027
스크리닝 시기(최대 6주)
Figure pct00028
이중맹검, 플라시보-제어 치료 시기(12주)
Figure pct00029
치료후 관찰 추적 시기(4주)
생물학적 제제-미경험(
Figure pct00030
) 주요 연구. AS에 대한 변형된 뉴욕 기준(van der Linden et al. Evaluation of Diagnostic Criteria for Ankylosing Spondylitis. A Proposal for Modification of the New York Criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361-8), BASDAI 스코어 ≥ 4, 전체 등 통증 수치 평가 스케일(NRS) 스코어 ≥ 4를 기초로 한 활성 질환의 증상, 및 AS의 생물학적 제제 치료에 대한 이전 노출 없음을 충족하는 AS로 진단된 대략 162명의 성인 수컷 및 암컷 대상체는 12주의 기간 동안 화합물 1 150㎎ PO QD, 화합물 1 60㎎ PO QD, 또는 매칭 플라시보를 수용하기 위해 1:1:1(아암 당 54명의 대상체)로 무작위화될 것이다. 치료군에 대한 무작위화는 초기 스크리닝 방문 1에서 얻어진 hsCRP 농도(정상 상한치 이하/정상 상한치 초과)에 의해 계층화될 것이다. 대략 50명의 추가 대상체는 생물학적 제제-실패 하위연구에서 등록될 것이다.
방문 1에서 초기 스크링 후에, 적격 대상체는 연구 1일(기준선 방문)에 시작하여 화합물 1 150㎎ PO QD 또는 60㎎ PO QD 또는 매칭 플라시보에 대해 무작위화될 것이다. 무작위화 및 치료 배정은 Interactive Web Response System(IWRS)에 의해 관리될 것이다.
대상체는 최대 22주 동안 본 연구에서 유지되고, 총 7회 연구 방문(스크리닝 방문에서 관찰 추적 방문까지)에 참여하는 것을 필요로 할 것이다. 효능, 안전성, 내약성, 삶의 질, PK 및 PD는 특정 시점에 수행될 것이다. 임의의 시간에 본 연구로부터 조기에 중단된 대상체는 4주 치료후 관찰 추적 단계로 진입하는 것을 필요로 할 것이다.
본 연구의 지속적인 수행을 담당하는 사람에 대해 맹검이 유지될 것이다. 맹검된 사람은 대상체, 현장 직원, 임상 연구 의사, 임상 연구 과학자, 임상 실험 관리자, 연구 통계 전문가, 데이터 관리자, 프로그래머, 및 임상 연구 동료를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
본 연구는 인간 사용/양호한 임상 실무(GCP)를 위한 약제의 등록용 국제조화위원회(ICH) 기술 요건 및 적용 가능한 규제 요건에 따라 수행될 것이다.
생물학적 제제-미경험 주요 연구에 대한 포함 기준.
대상체는 본 연구에 등록하기 위해 하기 기준을 충족해야 한다:
일반 환자 집단:
1. 대상체는 사전 동의서(ICF)에 서명할 때 18세 이상 65세 이하이다
2. 대상체는 임의의 연구-관련 평가/절차를 수행하기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다
3. 대상체는 연구 방문 스케쥴 및 다른 프로토콜 요건을 준수할 의지와 능력이 있다
4. 가임기(FCBP)의 여성은 하기를 충족해야 한다:
a. 조사 제품(IP)을 시작하기 전에 조사자에 의해 확인된 바와 같이 2개의 임신 시험에서 음성이 나와야 한다. 여성은 연구 과정 동안, 및 연구 치료의 종료 후에 진행 중인 임신 시험에 동의해야 한다. 이는 대상체가 이성간 접촉에 대한 진정한 금욕*을 실천하는 경우에도 적용된다
b. 이성간 접촉으로부터 진정한 금욕*을 약속하거나(월 단위로 검토하고 소스를 문서화해야 함), 하나의 매우 효과적인 피임법(호르몬 피임제만으로 의존하지 않는 방법)을 사용하고 IP를 출발하기 전 28일에, 연구 치료(용량 중단 포함) 동안, 및 IP 중단 후 28일 동안, 중단 없이 매우 효과적인 피임법을 따를 수 있다는 데 동의한다
c. 연구 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 후 28일 이내에 난자를 기증해서는 안된다. 승인된 피임 옵션은 하기와 같다:
하기 매우 효과적인 방법 중 임의의 하나: 자궁내 디바이스(IUD); 난관 결찰(관 묶기); 또는 정관 수술을 받은 파트너
주석: 호르몬 피임제의 PK에 대한 화합물 1의 효과는 알려져 있지 않으며, 매우 효과적인 유일한 피임 수단으로서 이러한 약물의 사용은 금지되어 있다.
가임 가능성(FCBP)의 여성은 1) 초경을 달성하거나 2) 자궁적축술 또는 양측 난소 절제술을 받은 적이 없거나 3) 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경되지 않은(즉, 이전 연속 24개월의 임의의 시간에 월경이 있는) 여성이며, 암 치료 후 무월경은 가임 가능성을 배제하지 않는다.
5. 남성 대상체는 하기와 같아야 한다:
a. 진정한 금욕*을 실천하거나(월 단위로 검토해야 함) 본 연구에 참여하는 동안 임신한 여성 또는 가임 가능성의 여성과 이성적 접촉 동안, 투여 중단 동안 및 조사용 제품의 마지막 투여 후 28일 동안, 정관수술을 받은 경우에도 자연[동물] 막으로 만든 콘돔이 아닌 콘돔을 사용하는 데 동의한다. 남성 대상체의 임신하지 않은 FCBP 파트너는 연구 동안(임의의 투여 중단을 포함함) 및 조사용 제품의 마지막 투여 후 적어도 28일 동안, 중단 없이 효과적인 피임의 승인된 방법을 사용해야 한다.
* 진정한 금욕은 이러한 것이 대상체의 선호되고 일상적인 생활방식과 일치하고 현지 지침이나 관행에 따라 피임 방법으로서 받아들여질 때 허용된다. 주기적인 금욕(예를 들어, 달력, 배란, 증상체온, 배란후 방법) 및 금단은 허용되지 않는 피임 방법이다.
6. 대상체는 본 연구 동안 및 하기 광보호 지침을 준수하여 IP의 최종 투여 후 적어도 3일 동안 자외선(UV) 노출을 제한하는 데 동의한다:
a. 태양이 최대 강도에 있을 때 야외활동을 피한다.
b. 긴팔, 선글라스, 및 모자와 같은 태양으로부터 보호되는 의복을 착용한다.
c. 현지 지침에 따라 자외선 차단제를 사용한다.
질환 특정 파라미터:
7. 대상체는 AS에 대한 변형된 뉴욕 기준을 충족하는 AS로 진단되며(van der Linden et al. Evaluation of Diagnostic Criteria for Ankylosing Spondylitis. A Proposal for Modification of the New York Criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361-8), 중앙 판독에 의해 문서화된 방사선학적 항목 기준(최대 12개월의 과거 방사선 사진은 허용되는 것으로 간주됨)을 갖는다.
8. 대상체는 4 이상(0 내지 10 스케일)의 BASDAI 스코어에 의해 규정된 스크리닝 및 기준선에서 활성 축형 질환 및 4 이상(0 내지 10 스케일)의 NRS에 의해 측정된 전체 등 통증을 갖는다.
사전 및 현재 치료:
9. 대상체는 각각 적어도 4주 동안 적어도 2개의 NSAID(최대 허용 용량에서)로의 사전 치료에 실패하였으며, 부적절한 반응이 문서화되었다.
주석: AS에 대한 하나의 NSAID 또는 사이클로옥시게나제 2 저해제의 동시 사용이 허용되며, 단, 대상체는 기준선 2주 전에 안정적인 용량을 수용하였으며, 대상체는 용량이 감소되지 않는 경우, 12주까지 이러한 용량을 유지하는 데 동의하거나, 치료는 안전성 및/또는 내약성 문제로 인해 중단된다.
10. 대상체는 AS의 치료를 위한 생물학적 치료법(예를 들어, TNF 길항제 또는 IL-17A에 대한 단클론성 항체[mAb])을 받은 적이 없다.
11. 스타틴을 수용한 대상체는 프로토콜 요건에 따라 용량을 변경하는 데 동의한다.
생물학적 제제-미경험 주요 연구에 대한 제외 기준.
질환 특정 요건:
1. 대상체는 척추의 전체 강직의 방사선학적 증거를 갖는다.
2. 대상체는 통제되지 않는 심한 건선(10% 초과의 체표면적으로서 정의됨)을 갖는다.
3. 대상체는 임상 평가를 기초로 하여 스크리닝 방문의 6개월 내에 활성 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병)을 갖는다.
4. 스크리닝 방문 전 4주 이내에 급성 전방 포도막염의 존재
5. 자가면역 질환, 예를 들어, 비제한적으로, 전신 홍반성 루푸스, 혼합성 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 통풍, 반응성 관절염, 혈관염
6. 대상체는 섬유근육통을 동반하며, 이에 대한 증상 또는 치료법은 조사자의 옵션에서, AS 질환 징후 및 활성의 평가에 유의미하게 영향을 미칠 것이다.
7. 대상체는 AS 이외의 질환(예를 들어, 퇴행성 추간판, 골관절염)에 의해 유발된 임상적으로 유의한 등 통증을 가지며, 이에 대한 증상 또는 치료법은 조사자의 옵션에서, AS 질환 징후 및 활동의 평가에 유의미하게 영향을 미칠 것이다.
사전 및/또는 현재 약제/치료법:
8. 기준선 전 6개월 이내에 세포 고갈 생물제(예를 들어, 항-CD20[예를 들어, 리툭시맙], 항-CD4, 항-CD3), 데노수맙, 항-IL-6[예를 들어, 토실리주맙, 사릴루맙], 및 항-IL-23(예를 들어, 우스테키누맙)으로의 동시 치료 또는 치료
9. 기준선 방문 전 2주 이상 동안 전신으로 10㎎/일 미만의 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 등가물)의 사용
주석: 10㎎ 이상의 프레드니손의 동시 사용이 허용되며, 단, 이는 기준선 방문의 4주 내에 안정적인 용량으로 복용된다.
10. 기준선 방문의 4주 이내에 근육내, 정맥내 또는 관절내 코르티코스테로이드 치료의 사용
11. 비타민 K 길항제(예를 들어, 와파린)의 사용.
12. 기준선 방문 4주 이내에 및 스크리닝 기간 동안 임의의 시간에, IP의 최초 투여까지 이소니아지드로의 치료
13. 수송체 P-gp, BCRP, OCT1, OATP1B1, 및 OATP1B3 중 하나 이상의 기질이고 좁은 치료 인덱스를 갖는 임의의 약제의 사용(예를 들어, 메토트렉세이트, 술파살라진, 및 레플루노마이드).
주석: 무작위화 전 적어도 1개월 세척 기간은 레플루노마이드를 제외하고 기존 합성 질환-변형 항류머티스 약물(DMARD)을 필요로 하며, 이는 콜레스티라민 세척이 수행되지 않는 경우에 무작위화 전 8주 동안 중단되어야 한다. 대상체는 이러한 시험에 참여하기 위한 유일한 목적으로 임의의 상기 합성 DMARDS를 중단해서는 안된다.
14. 스크리닝 방문 전 1개월 이내 또는 조사 약물의 5 PK 또는 PD 반감기 중 더 긴 기간 이내에 조사 약물의 임의의 연구에 참여 또는 스크리닝 방문 전 1년 이내에 AS에 대한 조사 제제로 1회 초과 연구에 참여
일반적인 건강:
15. 주요 수술은 스크리닝 방문 전 8주 내 수행되거나 스크리닝 방문 후 12주 내에 예정된다.
16. 심장, 신장, 신경계, 정신과, 내분비학적(헤모글로빈 A1c (HbA1c) ≥ 9.5%로서 규정된, 조절되지 않은 당뇨병을 포함함), 대사, 간 질환 또는 위장 질환에 대한 유의미한 증거
17. 선천성 및/또는 후천성 면역결핍증(예를 들어, 공통 가변성 면역결핍증, 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 등)의 병력 또는 증거
18. 대상체는 B형 간염 또는 C형 간염을 감염, 및/또는 B형 간염 또는 C형 간염 감염의 확인된 병력과 일치하는 스크리닝 동안 혈청학적 시험을 갖는다. 단리된 양성 B형 간염 표면 항체를 갖는 대상체는 배제되지 않는다.
19. 대상체는 폐 병리학의 흉부 X선에 대한 증거를 가지며, 이는 조사자의 견해에서, 추가 시험에 참여할 경우 허용되지 않는 안전 위험을 제기할 것이다.
주석: 추가 시험 참여를 배제하는 X선 소견의 예는 활동성 하기도 감염증 또는 의심되는 악성 종양을 포함한다. 이전 X선과 비교하여 변화가 없는 소견을 나타내는 경우에, 대상체는 의료 모니터와 논의 후 추가 참여에 적격일 수 있다.
20. 활동성 또는 잠복성 결핵(TB) 감염증의 병력(적절하다고 간주되는 표준 치료 과정을 성공적으로 완료했다는 의료 기록 문서가 없는 경우)
주석: TB에 대한 적절한 치료에 대한 문서는 무작위화 전에 의학적 모니터에 의해 얻어지고 검토되어야 한다. 이러한 대상체에서, QuantiFERON-TB Gold 시험이 필요하지 않다. 대신에, 자격을 갖춘 방사선 전문의에 의해 결정된 활동성 TB 감염증을 암시하는 변화없이 스크리닝 전 12주 이내에 또는 스크리닝 동안 얻은 흉부 방사선 사진은 이러한 대상체에 대한 연구에 추가 참여를 허용하기에 충분하다.
대상체가 TB 고부담 국가(앙골라, 아제르바이잔, 방글라데시, 벨로루시, 중국, 북한, 콩고민주공화국, 에티오피아, 인도, 카자흐스탄, 케냐, 키르기스탄, 인도네시아, 몰도바, 모잠비크, 미얀마, 나이지리아, 파키스탄, 파푸아뉴기니, 페루, 필리핀, 러시아 연방, 남아프리카, 태국, 우크라이나, 베트남, 우즈베키스탄, 소말리아 공화국, 타지키스탄, 및 잠바부웨)에 거주하거나 이주한 적이 있는 경우, 추가 연구 참여는 스크리닝 방문 2년 이내에 활동성 또는 잠복성 TB 감염증에 대한 적절한 치료의 문서를 필요로 한다. TB 고부담 국가에 거주하거나 이주하여 스크리닝 방문 전 2년 이상 TB를 치료한 대상체에 대해, 추가 시험 참여는 스크리닝 동안 QuantiFERON-TB Gold 시험 음성이 필요하다.
21. 활동성 또는 잠복성 TB 감염증의 병력, 및 대상체는 다중약물-내성(MDR) TB 고부담 국가(앙골라, 아제르바이잔, 방글라데시, 벨로루시, 중국, 북한, 콩고민주공화국, 에티오피아, 인도, 카자흐스탄, 케냐, 키르기스탄, 인도네시아, 몰도바, 모잠비크, 미얀마, 나이지리아, 파키스탄, 파푸아뉴기니, 페루, 필리핀, 러시아 연방, 남아프리카, 태국, 우크라이나, 베트남, 우즈베키스탄, 소말리아 공화국, 타지키스탄, 및 잠바부웨)에 거주하거나 이주한 적이 있다.
22. 대상체는 활동성 TB에 걸린 사람과 가정 접촉을 가지며, 대상체는 TB에 대해 적절하고 문서화된 예방 조치를 수용하지 않았다.
주석: 가정 접촉자는 현재 치료 시작 전 3개월 동안 하나 이상의 밤 동안 또는 빈번하거나 긴 주간 기간 동안 인덱스 케이스와 동일한 밀폐된 생활 공간을 공유하는 사람이다.
23. 재발성 박테리아, 바이러스, 진균, 마이코박테리아 또는 다른 감염증(비정형 마이코박테리아 질환 및 대상 포진을 포함하지만, 이로 제한되지 않음)의 활성 또는 병력, 또는 스크리닝 방문 4주 이내에 및 스크리닝 기간 동안 IP의 첫 투여까지 입원 또는 정맥내 또는 경구 항생제 치료가 필요한 감염증의 임의의 주요 에피소드
24. 기준선 이전 4주 이내에 생백신 또는 약독화 백신의 투여
25. 악성 종양의 병력(예외: 절제 및 치료된 기저/편평 세포 피부 암종, 및 5년 이내에 재발하지 않은 상피내 자궁경부 암종)
26. 대상체는 대상체가 연구 참여를 방해하거나 연구 참여에 대해 허용할 수 없는 위험에 놓이는 임의의 다른 유의미한 의학적/정신적 상태 또는 실험실 이상을 갖는다.
27. 대상체는 하기 실험실 기준 중 어느 하나를 가짐:
Figure pct00031
백혈구 카운트(WBC) < 3500/mm3(< 3.5×109/ℓ) 및 > 14,000/mm3(> 14×109/ℓ)
Figure pct00032
호중구 카운트 < 1500/mm3(< 1.5×109/ℓ)
Figure pct00033
혈청 크레아티닌 > 1.5㎎/㎗(> 132.6 μ㏖/ℓ)
Figure pct00034
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) > 정상 상한치(ULN)의 1.5배
Figure pct00035
알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) > 1.5×ULN
Figure pct00036
전체 빌리루빈 > 2×ULN
Figure pct00037
헤모글로빈 < 8.5 g/㎗(< 85 g/ℓ)
28. 대상체는 무작위화 4주 이내에 마리화나, 테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD 오일), 또는 칸나비노이드의 전신 사용(예를 들어, 흡연, 소화)에 관여하거나 이의 이력을 가지거나, 스크리닝 전 1년 내에 연속 3개월 이상의 기간 동안 기분전환용 약물 남용 또는 상당한 알코올 소비의 이력을 갖는다. 상당한 알코올 소비는 평균적으로, 여성에서 주당 14 oz(420㎖) 이상 및 남성에서 주당 21 oz(630㎖)로서 정의된다(1 oz/30㎖의 알코올은 12 oz/360㎖ 맥주 한 잔, 4 oz/120㎖ 와인 한 잔, 또는 1 oz/30㎖의 40% 도수 알코올에 존재함). 대상체는 또한, 연구 기간 동안 기분 전환용 약물 남용, 상기에 기술된 바와 같은 상당한 알코올 소비, 또는 마리화나, THC, CBD 오일 또는 칸나비노이드의 전신 사용에 참여하지 않는 데 동의해야 한다.
29. 대상체는 약물-관련 광과민증의 병력을 갖는다.
30. 대상체는 조사용 제품에서 화합물 1 또는 임의의 구성성분에 대한 공지된 과민반응을 갖는다.
생물학적 제제-실패 하위연구. 적어도 12주 동안 승인된 용량에 대한 부적절한 반응 및/또는 적어도 하나의 용량의 생물학적 제제로의 허용되지 않는 안정성/내약성(조사자의 의견에서)으로 인해 AS에 대해 복용된 1개 이하의 생물학적 제제로 실패한 AS를 갖는 대략 50명의 대상체는 별도의 하위연구에 모집되고, 생물학적 제제-미경험 주요 연구와 동시에 수행될 것이다. 최고 50%의 생물학적 제제 실패 대상체는 치료에 대한 부적절한 반응으로 인해 모집될 것이다. 대상체는 12주의 기간 동안, 화합물 1 150㎎ PO QD, 화합물 1 60㎎ PO QD로의 치료를 각각 수용하는 20명의 대상체 및 매칭 플라시보를 수용하는 10명의 대상체를 갖도록 2:2:1 비율로 무작위화될 것이다. 대상체는 최대 22주 동안 본 연구에서 존재하고, 총 7회 연구 방문(스크르닝 방문에서 관찰 추적 방문까지)에 참석하는 것을 필요로 할 것이다. 임의의 시간에 연구를 조기에 중단한 대상체는 4주 치료후 관찰 추적 단계로 진입하는 것을 필요로 할 것이다.
생물학적 제제-실패 하위연구에 대한 포함 기준. 생물학적 제제-실패 하위연구에 참여하는 대상체는 하기를 충족해야 한다:
1. 포함 기준 10을 제외한 생물학적 제제-미경험 주요 연구에서 대상체에 대한 모든 포함 기준을 충족한다.
2. 적어도 12주 동안 승인된 생물학적 제제 용량에 대한 부적절한 반응 및/또는 생물학적 제제의 적어도 하나의 용량의 허용되지 않는 안정성/내약성(조사자의 견해에서)으로 인해, AS에 대한 하나 또는 단지 하나의 생물학적 제제(예를 들어, IL-17A에 대한 TNF 길항제 또는 단클론성 항체[mAb])를 중단한다. 기준선 이전 하기 최소 세척 기간은 생물학적 제제 또는 이의 상응하는 바이오시밀러에 대해 준수해야 한다:
a. 에타네르셉트: 4주
b. 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙: 8주
c. 세쿠키누맙, 익세키주맙: 12주
주석: 기준선 이전 세척과 관련한 임의의 질문은 의학적 모니터에게 문의해야 한다. 대상체는 이러한 시험에 하기 위한 유일한 목적으로 임의의 상기 생물학적 제제를 중단해서는 안된다.
생물학적 제제-실패 하위연구에 대한 제외 기준. 생물학적 제제-실패 하위연구에 참여하는 대상체는 하기를 충족해야 한다:
1. 생물학적 제제-미경험 주요 연구에서 대상체에 대해 나열된 모든 제외 기준을 충족한다.
효능 평가. 하기 섹션은 효능 측정 및 대상체로부터 직접적으로 획득되거나 완료된 평가, 또는 대상체에 대한 조사자(또는 공인된 현장 직원)에 의해 완료된 효능 평가를 기술한 것이다.
척추관절염 국제 학회 반응 기준의 평가. ASAS 20 및 ASAS 40은 axSpA의 치료에서 사용되는 제제의 효능 평가에서 가장 널리 사용되고 있는 승인된 반응 기준이다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44). ASAS 20은 3개 도메인 각각에서 0 내지 10의 스케일에서 20% 이상 및 1 단위 이상의 개선으로서 정의되며, 네번째 도메인에서 악화가 없으며, 여기서, 도메인은 신체적 기능, 전체 등 통증, 질환의 환자 전체 평가, 및 염증이다(아침 강직에 대한 BASDAI NRS 질문 #5 및 #6의 평균)(Anderson et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44(8):1876-86).
ASAS 40은 3개 도메인 각각에서 0 내지 10의 스케일에서 40% 이상 및 2 단위 이상 개선으로서 정의되며, 네번째 도메인에서 악화가 없으며, 여기서, 도메인은 신체적 기능, 전체 등 통증, 질환의 환자 전체 평가, 및 염증이다(아침 강직에 대한 BASDAI NRS 질문 #5 및 #6의 평균)(Brandt, et al. Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNF alpha treatment in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63(11):1438-44).
CRP를 갖는 강직성 척추염 질환 활성 스코어. ASDAS-CRP는 가중 방식으로 등 통증(BASDAI 질문 2), 아침 강직 기간(BASDAI 질문 6), 말초 관절 통증 및/또는 부종(BASDAI 질문 3), 일반적 웰빙, 및 CRP의 환자 보고 평가들을 결합한 AS에서의 승인된 질환 활성 인덱스이다(van der Heijde, et al. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68(12):1811-18). 질환 활성 상태 및 개선 스코어에 대한 컷오프 값은 하기와 같이 정의된다: 1.3 미만 비활성 질환, 1.3 이상 2.1 미만 낮은 질환 활성, 2.1 이상 3.5 이하 높은 질환 활성 및, 3.5 매우 높은 질환 활성. 최소 임상적 중요 차이(MCID)는 하기와 같이 정의된다: '임상적 중요 개선'에 대해 적어도 1.1 단위 변화, 및 '주요 개선'에 대해 적어도 2.0 단위의 변화(Machado et al. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53; Machado et al. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1539-40).
배스 강직성 척추염 질환 활성 인덱스. BASDAI는 AS의 대상체의 5가지 주요 증상을 평가하는 0 내지 10 단위 수치 평가 스케일(NRS)을 이용한 6가지 질문의 대상체 자기-관리 질문 조사를 기초로 한 복합 스코어이다: 1) 피로; 2) 척추 통증; 3) 말초 관절 통증/부종; 4) 국소적 압통의 영역; 5a) 기상 시 아침 강직 중증도; 5b) 기상 시 아침 강직 기간(Calin et al. Defining disease activity in ankylosing spondylitis: is a combination of variables (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) an appropriate instrument? Rheumatology (Oxford). 1999;38(9): 878-82; Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44). 대상체는 6가지 질문 각각에 대해 0 내지 10 단위 NRS 상에서 상자에 X 표시를 하도록 요청을 받을 것이다. 5가지 증상 각각에 동일한 가중치를 제공하기 위해, 아침 강직과 관련된 2개의 스코어의 평균을 취한다. 얻어진 0 내지 50 스코어를 5로 나누어서 0 내지 10 BASDAI 스코어를 제공한다. 4 이상의 BASDAI 스코어는 활성 AS 질환을 나타내는 것으로 간주된다.
배스 강직성 척추염 기능 인덱스. BASFI는 대상체의 이동성 정도 및 기능적 능력을 평가하는 0 내지 10 단위 수치 평가 스케일(NRS)을 이용하여 10개의 질문의 대상체 자가-관리 조사를 기반으로 한 복합 스코어이다(Calin et al. A new approach to defining functional ability on ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol.1994;21(12):2281-5; Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44). 질문은 AS에서 기능에 관한 8개의 질문과 대상체의 일상 대처 능력을 반영하는 2개의 마지막 질문으로 이루어져 있다. 대상체는 10개의 질문 각각에 대해 0 내지 10 단위 NRS에서 상자에 X를 표시하도록 요청될 것이며, 여기에서, 0의 좌측 상자는 "용이(easy)"를 나타내며, 우측 상자는 "불가능"을 나타낸다. 얻어진 0 내지 100 스코어는 10으로 나누어져서 최종 0 내지 10 BASFI 스코어를 제공한다. 더 높은 BASFI 스코어는 기능적 능력 감소와 관련이 있다.
질환의 환자 전체 평가 활성. 질환의 환자 전체 평가 활성은 지난 일주일 동안 척추염이 평균적으로 얼마나 활성인 지의 대상체 평가이다. 대상체는 0의 좌측 상자가 "활성 없음"을 나타내며 우측 상자가 "매우 활성"을 나타내는 0 내지 10 단위 NRS에서 상자에 X를 표시하도록 요청될 것이다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44).
전체 등 통증. 이는 AS로 인한 척추에서 발생한다. 대상체는 0의 좌측 상자는 "통증 없음"을 나타내며, 우측 상자는 "가장 심한 통증"을 나타내는 0 내지 10 단위 NRS에서 상자에 X를 표시하도록 요청될 것이다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44).
야간 등 통증. 야간 등 통증 NRS는 지난 일주일에 평균적으로 밤에 AS로 인한 척추에 통증이 얼마나 많이 일어났는 지의 대상체 평가이다. 대상체는 0의 좌측 상자가 "통증 없음"을 나타내며 우측 상자가 "가장 심한 통증"을 나타내는 0 내지 10 단위 NRS에서 상자에 X를 표시하도록 요청될 것이다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44).
배스 강직성 척추염 측량 인덱스 - 선형. BASMI - 선형은 축 상태(즉, 경추, 등 및 요추, 고관절, 및 골반 연조직)를 평가하고 척추 운동의 임상적 유의미한 변화를 정의하도록 설계되었다(Jenkinson, et al. Defining Spinal Mobility in Ankylosing Spondylitis (AS): The Bath AS Metrology Index. J Rheumatol 1994;21(9):1694-8; Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44). 5가지 운동 차원(외측 요추 굴곡, 이주에서 벽으로(tragus to wall), 전방 요추 굴곡, 최대 척수간 거리, 및 경추 회전)이 측정되고 0 내지 10 단위 NRS로 정규화된다. 이러한 스코어의 평균은 총 BASMI - 선형 스코어이며, 더 높은 값은 척추 가동성의 제한이 더욱 심함을 나타낸다.
후두 벽 측정. 후두 벽 측정은 대상체의 두개골 뒤쪽에 위치한 후두부와 벽 사이의 거리이다. 대상체는 등을 곧게 펴고 벽에 어깨를 대고 발뒤꿈치로 서 있는다. 턱은 일반적인 캐리 수준(carry level)에 있다. 머리를 벽에 닿게 하려는 최대한의 노력이 대상체에게 요구된다. 후두부와 벽 사이의 거리는 센티미터(cm)로 측정된다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44).
흉부 확장 측정. 강직성 척추염이 중등부(흉추)에 영향을 미칠 때, 정상 흉부 확장이 손상될 수 있다. 흉부 확장 측정은 최대 들숨 및 최대 날숨에서 흉부의 둘레의 차이이다. 시험을 수행하기 위해, 대상체는 머리 상에 또는 뒤에 손을 얹고 있다. 흉부 확장양은 깊은 날숨에서 최대 들숨까지 측정하고, 남성에서 앞쪽으로 네 번째 늑간 수준에서 측정되고, 여성에서 유방 바로 아래에서 측정된다. 최대 들숨과 날숨 간의 차이는 센티미터(cm)로 기록된다(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44).
골부착부위염 평가. 골부착부위염, 또는 뼈에 힘줄 또는 인대가 삽입된 부위의 부종은 AS를 갖는 대상체에서 두드러진 임상적 징후이다. Maastricht 강직성 척추염 골부착부위염 스코어(MASES)는 대상체의 골부착부위염의 중증도를 측정하기 위해 본 연구에서 사용될 것이다(Heuft-Dorenbosch, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(2):127-32).
말초 관절 카운트. "44개의 연한 및 44개의 부은" 관절 카운트를 포함하는 ASAS 관절 평가(Sieper, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl 2);ii1-ii44)는 말초 관절 관여를 모니터링하기 위해 모든 대상체에 대해 수행될 것이다. 연하고 부은 관절을 평가하기 위해 가중치가 없는 수단이 사용될 것이다. 연구 전반에 걸쳐 일관성을 유지하기 위해, 바람직하게는, 동일한 평가자가 각 연구 방문에서 연구 현장에서 말초 관절 평가를 수행해야 한다.
천장관절 및 척추의 MRI(SPARCC 방법). MRI 평가는 모든 현장에서 수행될 것이다. MRI 특정 절차 및 MRI 이미지의 일관된 획득에 관한 세부사항은 별도의 이미지 획득 문헌에서 설명될 것이다.
MRI 평가는 천장관절 및 전체 척추(경추, 흉추 및 요추)에 대해 수행될 것이다. 기준선 MRI는 방문 1 내지 방문 2(포함) 수행되어야 한다. 후속 MRI는 방문 6(최종 치료 방문)에서 또는 조기 종결 방문에서 완료되어야 한다. 6주 전에 조기 종결 방문이 발생하는 경우에, 천장관절의 MRI가 수행되지 않아야 한다.
모든 MRI 방문은 적절한 계획을 수립할 수 있도록 사전에 잘 예약되어야 한다. 또한, 각 프로토콜-특정 시점에서 고품질 MRI 스캔을 보장하기 위해 각 MRI 시점에 2회의 MRI 방문(초기 및 반복 방문)을 예약하는 것이 강력하게 제안된다. 초기 및 반복 MRI 방문은 초기 MRI에서 품질 스캔의 확인을 위해 충분한 시간을 허용하기 위해 대략 7 내지 14일 간격으로 예약되어야 한다. 초기 MRI 스캔이 허용 가능한 품질인 경우에, 예정된 반복 MRI 세션이 취소될 수 있다. 표준화된 MRI의 스코어링은 잘 훈련된, 독립적 중심 판독자에 의해 수행될 것이다.
대상체 보고 결과.
강직성 척추염 삶의 질. ASQoL은 개인의 욕구를충족시킬 수 있는 능력을 강조하여 개인의 삶의 질에 대한 강직성 척추염(AS)의 영향을 평가하기 위한 입증된 질환 특정 환자 보고 결과 기구이다(Doward, et al. Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(1):20-6). 이는 수면시 통증, 기분, 동기부여, 대처 능력, 일상생활 활동(ADL), 독립성, 인간관계, 및 사회생활의 영향과 관련된 질문에 대한 예(yes)(스코어=1) 또는 아니오(no)(스코어=0) 응답을 요청하는 18개의 항목으로 이루어진다. 요약 스코어는 0 내지 18의 범위이며, 높은 스코어는 나쁜 삶의 질을 나타내는 것이다. MCID는 ASQoL에 대한 1.8-포인트 변화로서 정의되었다(van der Heijde, et al. 2007a).
의학적 결과 연구 짧은 형태 36-항목 건강 조사, 버전 2. SF-36(Ware, et al. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992;30(6):473-83)은 임상 실험 및 건강 서비스 연구에서 종종 사용되는 인증된, 자가-관리 36-항목 일반 건강 상태 기구이다. 이는 8개의 스케일로 이루어진다: 신체 기능(PF), 역할 제한-신체(RP), 활력(VT), 일반 건강 지각(GH), 신체적 통증(BP), 사회적 기능(SF), 역할 제한-감정(RE), 및 정신 건강(MH)(Ware, et al. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992;30(6):473-83). 스케일 스코어는 0 내지 100의 범위이며, 높은 스코어는 더 양호한 건강을 나타내는 것이다. 2개의 전체 요약 스코어, 즉, 물리적 성분 요약 스코어(PCS) 및 정신 성분 요약 스코어(MCS)가 또한 얻어질 수 있다. PCS 및 MCS 스코어는 평균 50 및 표준 편차 10을 갖도록 변형되며, 높은 스코어는 더 양호한 건강을 나타내는 것이다. SF-36에 의해 측정된 개념은 임의의 연령, 질환, 또는 치료 그룹에 대해 특정되지 않고, 상이한 질환의 상대적 부담 및 상이한 치료의 상대적 이익을 비교할 수 있다. SF-36의 버전 2는 본 연구에서 사용될 것이다.
ASAS 건강 인덱스. ASAS 건강 인덱스는 인증된 선형 복합 수단이고, 17개 항목을 포함하고, AS를 갖는 환자의 기능 및 건강에 대한 관련 정보를 캡처하도록 의도된다(Kiltz, et al. The ASAS Health Index (ASAS HI) - a new tool to assess the health status of patients with spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2014;32(5 Suppl. 85):S105-S108).
허용된 부수적 약제 및 절차. 지역 지침에 따라 최대 권장 용량까지 정기적으로 하나의 NSAID 또는 사이클로옥시게나제(COX)-2 저해제의 병용이 허용되며, 단, 약물은 AS의 치료를 위한 것이고, 기준선(연구 1일) 전 적어도 2주 동안 안정적인 용량으로 사용된다. 대상체가 질환 활성의 개선을 경험하는 경우에도, 약제의 용량 및 빈도는 연구 치료의 종료(12주의 마지막)까지 안정적으로 유지되어야 한다. 대상체가 부작용(예를 들어, 위장 출혈)을 경험하는 경우에, 용량 감소, 중단 또는 다른 NSAID 또는 COX-2 저해제로의 전환, 또는 제제의 중단이 허용된다. 필요에 따라, NSAID 또는 COX-2 저해제의 사용은 본 연구 동안 권장되지 않고, 연구 방문 전 24시간 이내에 허용되지 않는다.
대상체가 필요에 따라 통증에 대한 약제를 필요로 하는 경우에, 현지 지침에 따라 최대 권장량까지 아세트아미노펜/파라세타몰 및/또는 저강도 오피오이드 진통제가 사용될 수 있지만, 질환 활성 평가와 함께 연구 방문 전 24시간 내에 복용할 수 없다.
심장 예방을 위해 325㎎/일 이하의 용량의 아세틸살리실산이 허용된다.
비스포스포네이트 치료법은 무작위화 전 적어도 1년 동안 안정적인 경우 허용되고, 연구 치료가 종료될 때까지(12주의 마지막) 안정적으로 유지되어야 한다.
10㎎/일의 또는 최대 10㎎/일의 프레드니손 또는 등가물에서 전신 코르티코스테로이드의 병용이 허용되며, 단, 약물은 기준선 이전에 적어도 4주 동안 안정적인 용량으로 사용된다. 약제의 용량 및 빈도는 연구 치료의 종료까지(12주의 마지막) 안정적으로 유지되어야 한다.
대상체는 본 연구 동안 스타틴(3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A 리덕타제[HMG-CoA 리덕타제] 저해제)을 수용할 수 있다. 그러나, 이는 세심한 모너터링을 필요로 할 것이다. 대상체의 안전성을 보장하기 위해, 스타틴은 본 연구 동안 복용하는 동안 적절한 치료 수준으로 용량 조정될 것이다.
세심한 모니터링이 필요한 허용된 약제. 화합물 1과 관련된 약물-약물 상호작용은 인간에서 연구된 바 없다. 시험관내 평가는 화합물 1이 장 CYP3A4/5의 직접 및 시간-의존 저해에 대한 가능성을 가짐을 시사한다. 이러한 효소 경로를 통해 제거되는 약물을 수용한 대상체는 동시-투여 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
화합물 1은 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OCT를 잠재적으로 저해할 수 있다. 이러한 수송체의 기질인 약물을 수용하는 대상체는 연구의 참여 동안 잠재적인 독성에 대해 면밀히 모니터링되어야 한다. AS 집단에서 일반적인 동반이환과 치료적으로 관련된 기질을 포함하는, 이러한 수송체의 기질의 일부 목록은 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노마이드, 로수바스타틴, 알리스키렌, 암브리센탄, 콜히친, 사이클로스포린, 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 에베롤리무스, 펙소페나딘, 메토트렉세이트, 라놀라진, 라비록사반, 삭사글립틴, 시롤리무스, 시타글립틴, 탈리놀올, 티카그렐러, 톨밥탄, 암브리센탄, 아토르바스타틴, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부라이드, 로수바스타틴, 심바스타틴 산, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 레파글리나이드, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 미코페놀산, 메트포르민, 가바펜틴, 프라미펙솔, 트라마돌, 바레니클린을 포함한다. CYP3A4/5 또는 이러한 수송체의 기질인 약물과 함께 화합물 1의 잠재적인 동시-투여에 관한 질문은 의학적 모니터와 논의되어야 한다.
스타틴. 화합물 1에 의한 CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BCRP 및 P-gp의 잠재적인 저해로 인해, 본 연구 동안 스타틴을 수용하는 대상체에 대해 하기가 수행되어야 한다:
스타틴을 수용한 모든 대상체는 기준선 방문 전 대략 1주 동안 성인에 대해 승인되 최소 스타틴 용량을 처방해야 한다. 예를 들어, 스크리닝 기간 동안 아토르바스타틴 20㎎을 수용한 대상체는 대신에, 무작위화 전 대략 1주 전에 아토르바스타틴 10㎎을 복용하기 시작하도록 지시되어야 한다.
주석: 성인에 대한 승인된 최저 스타틴 용량을 이미 수용한 대상체는 그러한 용량을 유지해야 한다.
무작위화후 연구 방문에서. 대상체의 지질 프로파일의 결과를 기초로 하여, 스타틴 용량은 의학적으로 명시된 경우, 다음으로 승인된 최고 용량까지 증가될 수 있다.
주석: 조사자는 스타틴 노출 증가와 관련된 AE(예를 들어, 근육통, 간 기능 시험 이상)에 대해 면밀하게 모니터링하고, 개개 스타틴 라벨의 경고 및 모니터링 권고 사항을 따라야 한다.
메트포르민. 화합물 1에 의한 OCT 단백질의 잠재적인 저해의 결과로서, 본 연구 동안 메트포르민을 수용한 대상체에 대해 하기가 수행되어야 한다:
본 연구의 스크리닝 기간 동안, 메트포르민을 수용한 모든 대상체는 지역 임상 지침에 따라 혈당 조절을 위한 목표인지 결정하기 위해 혈청 포도당 또는 HbA1c 평가를 받아야 한다.
혈당 조절 목표 및 하루에 메트포르민 500㎎ 이하를 포함하는 혈당 강하 요법을 받은 대상체는 본 연구에서 무작위화를 진행할 수 있다.
방문 5에서, 혈청 혈당 프로파일이 평가될 것이다. 세 번째 방문에서 대상체의 혈당 조절 프로파일의 결과를 기초로 하여, 비-메트포르민 혈당 강하제가 첨가될 수 있으며, 의학적으로 나타내는 경우에, 단, 이는 금지된 병용 약물이 아니다.
주석: 무작위화 후에, 조사자는 메트포르민 노출 증가와 관련된 AE(예를 들어, 위장 증상, 예를 들어, 설사, 메스꺼움, 구토, 헛배부름; 젖산증)에 대해 대상체를 면밀히 모니터링하고, 메트포르민 라벨의 경고 및 권장 사항을 따라야 한다. 이에 따라, 혈청 화학 값으로부터의 이온 갭 및 신장 기능의 더 빈번한 평가가 정당화될 수 있다.
금지된 부수적 약제. 연구 IP의 개시 전 지정된 시간 동안 및 연구 기간 동안 하기 약물이 투여될 수 없다:
연구 동안 비타민 K 길항제(예를 들어, 와파린)의 사용.
메토트렉세이트, 술파살라진 또는 레플루노마이드의 사용.
수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT의 기질이고 좁은 치료 인덱스를 갖는 임의의 약제의 사용. 예는 디곡신, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 미코페놀산, 프로카인아미드, 시롤리무스, 에베롤리무스 및 다비가트란 에텍실레이트를 포함한다.
주석: 이러한 수송체의 기질로 간주되고 좁은 치료 인덱스가 없는 약물(예를 들어, OATP1B1/3 기질 - 스타틴, 및 OCT 기질 - 메트포르민은 대상체가 연구에 참여하는 동안 잠재적인 약물 상호작용에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 이러한 수송체의 기질의 추가 예는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노마이드, 로수바스타틴, 알리스키렌, 암브리센탄, 콜히친, 사이클로스포린, 다비가트란, 에텍실레이트, 디곡신, 에베롤리무스, 펙소페나딘, 메토트렉세이트, 라놀라진, 라비록사반, 삭사글립틴, 시롤리무스, 시타글립틴, 탈리놀올, 티가그렐로, 톨밥탄, 암브리센탄, 아토르바스타틴, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부라이드, 로수바스타틴, 심바스타틴 산, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 레파글리나이드, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 미코페놀산, 메트포르민, 가바펜틴, 프라미펙솔, 트라마돌, 바레니클린을 포함한다.
고효능 오피오이드 진통제(예를 들어, 메타돈, 하이드로모르폰, 모르핀 또는 옥시코돈)의 사용.
AS에 대해 명시된 임의의 생물학적 제제로의 치료(예를 들어, 항-TNF or 항-IL-17A mAb)
6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 사이클로스포린 또는 다른 칼시뉴린 저해제(예를 들어, 시롤리무스, 타클로리모수), 금 치료법을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 JAK 저해제 또는 면역조절 치료법의 도입.
임의의 전신, 정맥내, 근육내 또는 관절내 코르티코스테로이드로의 치료.
임의의 다른 조사용 약물의 사용.
본 명세서에 언급된 모든 간행물은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

Claims (11)

  1. MK2와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00038
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 MK2와 연관된 질환 또는 장애가 자가면역 장애, 만성 염증 장애, 급성 염증 장애, 또는 자가염증 장애로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 MK2와 연관된 질환 또는 장애가 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 및 강직성 척추염으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 하루에 1회("QD") 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 3㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 3㎎ 내지 약 15㎎, 약 10㎎ 내지 약 25㎎, 약 15㎎ 내지 약 50㎎, 약 25㎎ 내지 약 75㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 75㎎ 내지 약 125㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 또는 약 125㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 약 3㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 또는 약 100㎎의 화합물 1을 포함하는 단위 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 경구 투약 형태로 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 경구 투약 형태가 캡슐인, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물 1이 분무-건조된 분산물 제형으로 투여되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 분무-건조된 분산물 제형이 화합물 1, HPMCAS, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는, 방법.
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