CN112203660A - 用于治疗银屑病关节炎的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗银屑病关节炎的式I的化合物：
Description
发明领域
本发明涉及本发明式I的化合物在治疗银屑病关节炎(PsA)中的医疗用途。本发明还提供了用于治疗和/或预防PsA的方法，通过施用本发明式I的化合物来进行。
背景
银屑病关节炎(PsA)是关节炎的一种炎症形式，其影响达30％的银屑病患者。银屑病关节炎会导致关节内和周围的肿胀、僵硬和疼痛，引起指甲改变和整体疲劳。研究表明，将银屑病关节炎的治疗延迟少至六个月就可能会导致永久性关节损伤。早期识别、诊断和治疗银屑病关节炎对于缓解疼痛和炎症和帮助防止关节损伤至关重要。尽管有许多治疗选择可用，但目前几乎没有治疗方法能够有效缓解关节和皮肤的起止点炎症(enthesitis)以及症状。
在对抗RA方面，已经开发了Janus激酶(JAK)抑制剂。JAK是胞质酪氨酸激酶，其可将细胞因子信号从膜受体传导至STAT转录因子。已经描述了四个JAK家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STAT磷酸化，然后迁移到细胞核以调节转录。JAK-STAT胞内信号转导用于干扰素、大多数白介素以及各种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker等人,2008)。
JAK1是免疫炎性疾病领域的靶标。JAK1与其他JAK异二聚化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAK1抑制对于具有使用JAK1信号传导的与病理相关的细胞因子例如IL-6、IL-4、IL-9、IL-15、IL-21或IFNγ的免疫炎性疾病以及由JAK-介导的信号传导驱动的其他疾病具有意义。WO2010/149769(Menet和Smits,2010)公开了根据式I的化合物环丙烷羧酸{5-[4-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基}酰胺(化合物1)，并且具有以下所示的化学结构：
化合物I是有效的选择性JAK1抑制剂，其用于治疗炎性障碍。在体外测试的451种独特激酶基因产物中，化合物I对抑制JAK1具有高度选择性。在人类全血试验中，化合物I抑制了细胞因子诱导的STAT1磷酸化，其中最大半数抑制浓度(IC50)值对于JAK1和JAK2介导的信号传导分别为629nM和17,453nM，证明在这种试验中对JAK1的选择性超过对JAK2选择性的27倍。化合物I因此是JAK1选择性抑制剂。
在人体中，化合物I被代谢成一种主要的代谢物式II的化合物：
该分子也抑制JAK1信号传导，但是比母体化合物的效力低约20倍，并且富集约10倍以上。尽管这种代谢物的功效低于母体分子，但在人中的总体暴露量和血浆峰值浓度却高于所有受测动物物种中的水平。因此，已经用化合物II进行了专门的药理学和毒理学研究。在健康志愿者中进行药效学(PD)测试的结果启示，化合物I的临床活性可能源于母体分子和代谢物的组合。式II的化合物在WO2013/189771中描述。
JAK抑制剂被评估用于治疗PsA。对先前对常规的合成疾病缓解(diseasemodifying)抗风湿药物响应不足的活动银屑病关节炎患者施用托法替尼(tofacitinib)的III期临床试验显示，ACR20应答率以5mg给药时在第3个月为50％，并且以10mg给药时为61％，相比之下安慰剂组中为33％(Mease P.等人，NEJM 377；16 1537-1550)。
然而，尽管JAK抑制剂在治疗炎症性疾病方面是有用且有效的分子，但据报道使用这些化合物的缺点包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少、高胆固醇血症、肌酐升高，所有这些可能是由于缺乏选择性、尤其是对JAK2的选择性所致(O’Shea,J.J.等人2013.Backto the Future:Oral targeted therapy for RA and other autoimmunediseases.Nat.Rev.Rheumatol.9,173–182；O’Shea,J.J.,Plenge,R.,2012.JAKs andSTATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease.Immunity 36,542–550)。相反，选择性JAK抑制、特别是JAK1抑制可以产生安全有效的治疗剂。(Yamaoka,K.,2016.Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis.Curr.Opin.Chem.Biol.32,29–33)。
因此，在本领域中仍然需要具有更好的风险-收益特性的其他药物来治疗PsA。
发明概述
本发明涉及以下发现：化合物I已经显示出其在治疗银屑病关节炎方面具有出乎意料的高潜力，并且具有有利的利益风险特性。在IIa期试验(本文报告的实施例1)中，显示了在使用化合物I治疗患有银屑病的患者16周后达80％的ACR20。在以下本发明的描述中，其他特定发现将是显而易见的。
因此，本发明提供了式I的化合物
其用于治疗银屑病关节炎，以选自每日1次100-200mg或每日2次50-100的剂量每日口服给药。
在一个具体的实施方案中，式I的化合物作为单一活性剂给药用于治疗PsA。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗银屑病关节炎，以选自100或200mg每日1次或100mg每日2次的剂量口服给药，其中至少60、70或80％的患者中观察到ACR20应答。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗银屑病关节炎，以选自100或200mg每日1次或100mg每日2次的剂量口服给药，其中至少30、35或40％的患者中观察到ACR50应答。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗银屑病关节炎，以选自100或200mg每日1次或100mg每日2次的剂量口服给药，其中在治疗第1周后观察到统计学显著性的ACR20应答。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗银屑病关节炎，以选自100或200mg每日1次或100mg每日2次的剂量口服给药，其中在治疗第1周后观察到统计学显著性的ACR50应答。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗具有起止点炎症的患者的银屑病关节炎。
在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，用于治疗预先未暴露于bDMARD、特别是抗-TNF药物的患者的银屑病关节炎。
在另一个实施方案中，提供了组合物，例如药物组合物，其包含本文公开的任一实施方案的化合物I和药学上可接受的媒介物。
在另一个方面，提供了治疗银屑病关节炎的方法，包含对有此需要的人口服施用式I的化合物的步骤，其剂量选自100或200mg每日1次，或100mg每日2次。
在一个实施方案中，所述治疗方法导致至少60、70或80％的患者的ACR20应答。在另一个实施方案中，ACR20应答在治疗第1周后具有统计学显著性。
在另一个实施方案中，所述治疗方法导致至少30、35或40％的患者的ACR50应答。在另一个实施方案中，ACR50应答在治疗第1周后具有统计学显著性。
在另一个实施方案中，经历所述治疗的患者预先未暴露于bDMARD，特别是抗-TNF治疗。
在另一个实施方案中，经历所述治疗的患者显示起止点炎症的征兆和/或症状。
发明详述
以下术语旨在具有以下所提出的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。
当描述可能包括化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物的方法的本发明时，除非另有说明，否则以下术语(如果存在的话)具有以下含义。还应当理解，当在本文中描述时，下文定义的任何部分都可以被多种取代基取代，并且相应的定义旨在将这种取代的部分包括在如下所述的范围内。除非另有说明，否则术语“取代的”应定义如下。应当进一步理解，术语“基团”和“基”在本文中使用时可以被认为是可互换的。
本文中的“一”和“一个”一词可用来指该冠词的一个或多个(即至少一个)语法对象。作为实例，“类似物”是指一个或一个以上类似物。
术语“化合物I”、“根据式I的化合物”或“式I的化合物”可以互换使用，指具有结构式I的化合物：
“药学上可接受”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可批准的，或在《美国药典》或其他公认的药典中列出用于动物、尤其是人的。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的一种盐，其为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理活性。特别地，这种盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱的配位化合物，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当所述化合物包含碱性官能团时，为无毒的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受阳离子抗衡离子。这样的阳离子以钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等为示例。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物形式。该物理缔合包括氢键。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸等。本发明的化合物可以以例如结晶形式制备并且可以被溶剂化或水合。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种溶剂分子时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可以互换使用。
“有效量”是指当施用于受试者用于治疗疾病时足以影响这种针对所述疾病治疗的本发明化合物的用量。“有效量”可以根据化合物、疾病及其严重性和待治疗受试者的年龄、体重等的不同而改变。
“预防”或“防止”是指在可能暴露于致病剂或在疾病发作之前易患疾病的受试者中，获得或发生疾病或病症的风险降低，即导致至少一种该疾病的临床症状不发生。
“预防”一词与“防止”相关，是指旨在预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可包括疫苗的施用；向因例如固定(immobilization)等原因而有血栓形成风险的住院患者施用低分子量肝素；和在访问疟疾流行或患疟疾风险高的地理领域之前先施用抗疟药如氯喹。
在一个实施方案中，对任何疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一个身体参数，这可能是受试者无法辨认的。在又一个实施方案中，“治疗”是指以物理方式(例如稳定可识别症状)、生理方式(例如稳定身体参数)或两者兼而有之调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”涉及减慢疾病的进展。
出于本发明的目的，本文所用的术语“ACR20”、“ACR50”和“ACR70”是表示根据American College of Rheumatology(ACR)制定的标准、表示患者的外周关节炎症状已改善多少的分数。ACR分数代表百分比。ACR20分数表示一个人的关节炎症状改善了20％，ACR50分数表示一个人的关节炎症状改善了50％，ACR70分数表示一个人的关节炎症状改善了70％。具体而言，为了定量ACR20评分，一个人必须具有至少20％更少的关节触痛(tender)(触痛关节计数TJC68从基线改善至少20％)和至少20％更少的肿胀关节(肿胀关节计数SJC66从基线至少20％改善)。此外，患者必须在以下五个方面中的至少三个方面表现出20％的改善：患者对自身疾病活动的整体(综合)评价(使用0-100mm视觉模拟量表(VAS))、临床医师的对患者疾病活动的整体评价(使用0-100mm VAS)、患者对其自身的PsA疼痛强度的评价(使用0-100mm VAS)、根据HAQ-DI测定的对其自身身体功能的评价，以及C反应蛋白(CRP)血液测试的结果(以mg/dL或mg/L为单位)。ACR50和ACR70评分使用相同的标准，但分别需要改善50％和70％。
如本文所用，“DAS28(CRP)”是指从2.0到10.0的临床评分，用于衡量患者的疾病活动，并且包括28个触痛和肿胀的关节计数、来自血液分析的CRP测量值以及使用VAS的一般健康评价。实施例1中提供了关于DAS28(CRP)测定的更多细节。低于2.6的DAS28(CRP)值指示缓解，介于2.6至3.2之间的DAS28(CRP)指示低疾病活动，介于3.2至5.1之间的DAS28(CRP)指示中度疾病活动，而DAS28(CRP)高于5.1与高疾病活动性相关(Wells等人,2009Ann.Rheum.Dis.68,954-960)。
如本文所用，术语“CRP”是指血清中的C-反应蛋白并且为炎症标记物。具体地，CRP的指导原则为广泛可利用的，并且推荐<0.5mg/dL的正常值(Porter,2011The MerckManual of Diagnosis and Therapy(Wiley))。
如本文所用，术语“起止点炎症”是指肌腱骨附着处(entheseal)炎症，其为PsA的典型特征并且为使其区别于类风湿性关节炎的特征之一。
如本文所用，术语“SPARCC起止点炎症指数”是指在检查16个周围部位的(肌腱骨附着处)触痛后进行的临床评分，通过触诊评价触痛程度，并打0分(无触痛)或1分(有触痛)。起止点炎症总分是所有部位得分的总和，且最高为16。得分越高，则起止点炎症负荷越高。(Maksymowych WP等人Development and validation of the SpondyloarthritisResearch Consortium of Canada(SPARCC)enthesitis index.Ann Rheum Dis 2009；68:948-53)。
如本文所用，术语“Leeds起止点炎症指数”或“LEI”是指在检查六个部位的(肌腱末端的)触痛后的临床评分：肱骨外上髁、股骨内侧髁和跟腱附着点(insertion ofAchilles tendon)各自的两个部位。LEI得分范围是0-6。分数越高，则起止点炎症负荷越高。
如本文所用，术语“HAQ-ID”是指没有残疾指数的健康评价问卷，其为衡量患者身体机能的量度。HAQ-DI是一个有20个问题的工具，用于评价一个人在8个功能领域完成任务时的困难程度(B.Bruce和J.Fries,“The Stanford Health Assessment Questionnaire:dimensions and practical applications”Health Qual Life Outcomes,p.1:20,2003)。HAQ-DI总分范围为0到3，得分越高表示功能障碍越严重。
如本文所用，术语“MDA”是指最小疾病活动度，其为疾病缓解的量度。出于本发明的目的，如果满足以下7个标准中的5个，则将患者分类为达到MDA：
-TJC68≤1
-SJC66≤1
-PASI≤1或BSA≤3％
-患者的PsA疼痛强度打分综合评价≤15(0-100mm VAS)
-患者的疾病活动综合评价≤20(0-100mm VAS)
-HAQ-DI≤0.5
-SPARCC起止点炎症指数≤1
如本文所用，术语“PASI”是指银屑病区域和严重性指数评分并且是用于表示银屑病严重程度的指数。它结合了严重程度(红斑、硬结(induration)和脱屑(desquamation))和受侵害领域的百分比。实施例1中提供了有关确定PASI的更多细节。PASI得分代表相对于基线的变化。“PASI50”是指在测试治疗时PASI得分达到50％改善的患者部分。“PASI75”是指在测试治疗时PASI得分达到75％改善的患者部分。“PASI90”是指在测试治疗时PASI得分达到90％改善的患者部分。
如本文所用，术语“BSA”是指人体表面积，并且为受银屑病侵害的人体百分比的估算值。BSA<3％被评为轻度银屑病病例，BSA为3-10％被评为中度银屑病病例，BSA>10％被评为严重银屑病病例。
如本文所用，术语“cDMARD”是指常规的缓解疾病的抗风湿药。典型地，cDMARD是合成药物，也称作常规合成改变疾病的抗风湿药(csDMARD)。用于治疗银屑病关节炎的cDMARD的具体实例包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、氯喹和羟氯喹。
如本文所用，术语“bDMARD”是指生物学缓解疾病的抗风湿药。bDMARDS的具体类别为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，也称作抗-TNF药物，例如依那西普、阿达木单抗(Adalimumab)、英夫利昔单抗(Infliximab)、戈利木单抗(golimumab)、塞妥珠单抗(certolizumab)或培化舍珠单抗(certolizumab pegol)。
如本文所用，术语“首次
TNF患者”是指预先未暴露于抗-TNF药物例如抗-TNF单克隆抗体治疗的患者，或先前暴露于抗-TNF疗法(例如但不限于英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗和/或培化舍珠单抗)的受试者，其使用剂量为治疗炎性病症注册的剂量，所述炎性病症的治疗在进入本研究前已经中断至少8周。
如本文所用，术语“已经历TNF的患者”是指在进入本研究时正在接受或已经接受抗-TNF药物例如抗-TNF单克隆抗体治疗(例如但不限于英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗和/或培化舍珠单抗)并且不再对这类治疗有应答的患者。
如本文所用，术语“抗-TNF药物”是指用于治疗炎性病症的药物类别，特别是类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎、幼年型关节炎、炎性肠病(局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、强直性脊柱炎和银屑病。TNF为导致体内炎症的免疫系统产生的化学物质。在健康个体中，血液中过量的TNF被天然阻断，但在那些炎症病症中，血液中高水平的TNF导致更多炎症和持续性症状。抗-TNF药物的具体实例包括英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗和培化舍珠单抗。因此，术语“抗-TNF治疗”是指通过施用抗-TNF药物的治疗。
术语“本发明的化合物”和等同表达方式是涵盖如本文所述的式I的化合物，如果上下文中允许，则该表达方式包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，和药学上可接受的盐的溶剂化物。类似地，涉及中间体时，如果上下文中允许，则无论它们是否要求保护，则意欲包括其盐和溶剂化物。
术语“治疗效果”是指归因于特定或具体治疗的效果，例如使用化合物I治疗银屑病关节炎。
银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节疾病，其特征在于异质性肌肉骨骼表型，它们牵涉多个区域，包括外周关节、轴向骨骼、肌腱和韧带插入部位(起止点炎症)和手指(指炎)。PsA发生在大约30％的银屑病患者中。在大部分病例中(75％)，银屑病先于关节疾病，但在某些情况下(15％)，发病是同步的，而在10％的患者中，关节炎先于银屑病。在后者中，可能会发现无法识别的银屑病，或者可能有儿童时期广泛的点状银屑病(guttate psoriasis)病史或明显的家族史。
PsA在男性和女性中的发生频率相同。PsA中的关节炎通常累及远端关节，并且倾向于以射线模式分布，使得单个手指的所有相同关节都更可能受到侵害(指炎)。受侵害的关节上的红斑程度、存在不对称的脊柱受累、存在起止点炎症和较低水平的触痛也是PsA的典型特征。由于多达40％的患者存在脊柱炎，因此PsA也属于脊椎关节病。PsA中观察到的关节外特征与其他脊椎关节病相似，包括粘膜损害、虹膜炎、尿道炎、腹泻和主动脉根部扩张，并且与HLA-B27相关。
传统上，一线治疗由非类固醇抗炎药(NSAID)和常规的缓解疾病的抗风湿药(cDMARD)组成，例如柳氮磺胺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)和来氟米特(LEF)。这些药物仍然是治疗的主要手段，在这种情况下，获得生物制剂的机会有限。十多年前，抗肿瘤坏死因子(TNF)药物的到来显著地增加了PsA的治疗装备，导致皮肤和关节疾病的预后极大改善。但是，抗-TNF药并非对所有患者都起作用，并且可能会随着时间的推移而失去反应，部分原因是由于免疫原性。靶向促进皮肤和关节发炎的白介素(IL)-23/IL-17途径、具有不同作用机制的药物已经可以获得，并且更多的药物正在临床研究中进行评估。这些药物包括IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)和替拉珠单抗(tildrakizumab)；IL-23抑制剂古斯库单抗(guselkumab)；IL 17受体A抑制剂例如苏金单抗(secukinumab)和依克珠单抗(ixekizumab)、IL-17受体抑制剂布罗达单抗(brodalumab)、IL 17受体A/F抑制剂比美珠单抗(bimekizumab)和磷酸二酯酶E4抑制剂阿普斯特(apremilast)。这些新药的治疗反应在银屑病中最为明显，导致明显的斑块清除；这些药物在PsA中的结果类似于抗-TNF药物所观察到的结果。IL-17阻滞也对中轴型疾病(axial disease)有效，并抑制放射性进展。口服制剂阿普斯特在皮肤和关节中提供适度的反应，几乎没有安全性信号，并且在表现出放射学损害或轴型受累的患者中不适用。
IL-23/IL-17途径中的几种关键细胞因子通过与受体相关的TYK的Janus激酶(JAK)家族促进皮肤和关节炎症信号。活化的JAK募集并激活信号转导物和转录激活物(STAT)，进而驱动基因转录。特异性JAK-STAT活化取决于细胞因子信号，其包括IFN及其相关细胞因子、常见的γ-链细胞因子和IL-6型细胞因子。研究表明，银屑病皮肤中的磷酸STAT3(pSTAT3)和pSTAT1表达增加，且显示IFNγ、IL-6和IL-22可以诱导角质形成细胞中的pSTAT1或pSTAT3。
本发明
本发明提供了用于治疗银屑病关节炎的本发明的化合物，其中本发明的化合为式I：
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物，作为游离碱存在。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物为药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物作为1:1马来酸盐存在。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物为该化合物的溶剂化物。
在一个方面，根据本文所述实施方案的任意一个的本发明的化合物为化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。在一个具体的实施方案中，药学上可接受的盐的溶剂化物为[式I的化合物:HCl:3H2O]加合物。
应当理解，本发明的化合物可以代谢成生物活性代谢物。式I的化合物的活性代谢物描述在WO2013/189771中。在一个可替代选择的方面，本发明的化合物为式I的化合物的所述代谢物，所述代谢物为式II：
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，当以100mg-250mg的每日剂量口服给药时，其用于治疗银屑病关节炎，分一次或两次用量施用。特别地，该剂量选自50mg每日2次(b.i.d.)、100mg每日1次(q.d.)、100mgb.i.d.和200mg q.d。
在一个实施方案中，在上述用途和方法的方面，患者不同时使用另一种用于银屑病关节炎的药剂或药物治疗。
在另一个实施方案中，在上述用途和方法的方面，患者对于一种或多种常规的缓解疾病的抗风湿性药物(cDMARD)例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹或氯喹反应不充分或不耐受。
在一个可替代选择的实施方案中，在上述用途和方法的方面，患者同时使用另一种治疗银屑病关节炎的药剂治疗，例如cDMARD疗法，例如使用甲氨蝶呤(例如至多25mg/周，口服或胃肠外)、来氟米特(例如至多20mg/日，口服)、柳氮磺胺吡啶(例如3g/日，口服)、羟氯喹(例如至多400mg/日)或氯喹(例如至多250mg/日)治疗。
在另一个实施方案中，在上述用途和方法的方面，患者首次使用bDMARD治疗，特别是抗-TNF药物。
在一个可替代选择的实施方案中，在上述用途和方法的方面，患者先前用bDMARD治疗，特别是抗-TNF药物，且特别地，患者对预先使用bDMARD、例如抗-TNF药物治疗无充分应答或响应不足。
在另一个实施方案中，本发明的化合物特别地用于治疗患有银屑病关节炎的患者，其展示出起止点炎症的体征和症状。在另一个实施方案中，这类PsA患者患有起止点炎症，如根据SPARCC起止点炎症指数视所测定。在一个可替代选择的实施方案中，这类PsA患者患有起止点炎症，如根据Leeds起止点炎症指数(LEI评分)所测定，例如LEI评分高于0.5或高于1.0。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的一个具体的实施方案中，治疗4周后在至少50％的患者人群中观察到ACR20应答。特别地，治疗4周后在至少55％、至少60％的患者人群中观察到ACR20应答。特别地，治疗8周后、治疗12周后或治疗16周后观察到ACR20应答。特别地，治疗12周后在至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％的患者人群中观察到ACR20应答。特别地，治疗16周后观察到至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％的ACR20应答。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的一个具体的实施方案中，治疗12周后在至少30％的患者人群中观察到ACR50应答。特别地，治疗16周后观察到在至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％的患者人群中观察到ACR50应答。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的一个具体的实施方案中，治疗12周后在至少10％的患者人群中观察到ACR70应答。特别地，治疗16周后观察到在至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％的患者人群中观察到ACR70应答。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的一个具体的实施方案中，LEI评分减少至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8或至少1.9。特别地，更具体地在治疗16周后、在治疗12周后、在治疗8周后乃至更具体地在治疗4周后LEI评分减少至少1.5。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的一个具体的实施方案中，HAQ-DI(与患者的身体功能相关)在使用化合物I治疗后减少了至少0.35、至少0.40、至少0.43、至少0.44、至少0.45、至少0.46、至少0.47、至少0.48、至少0.49、至少0.50、至少0.51、至少0.52、至少0.53、至少0.54、至少0.55或至少0.57。特别地，HAQ-DI在治疗4周后减少了至少0.40点。特别地，HAQ-DI在治疗12周后减少了至少0.45点。特别地，HAQ-DI在治疗8周后减少了至少0.45点。特别地，HAQ-DI在治疗16周后减少了至少0.50点。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的另一个实施方案中，化合物I有效地减轻银屑病皮肤表现，也称作银屑病。这类效果通过银屑病区和严重性指数(PASI)(参见1.5.3节)评价和量化。进一步，式I的化合物用于具有银屑病的PsA患者，例如具有至少3％的其体表区域被银屑病覆盖的患者。在一个可替代选择的实施方案中，化合物I用于改善银屑病的瘙痒要素。
在银屑病关节炎患者中有关上述用途和方法的另一个实施方案中，至少15％、至少17％或至少20％的患者在治疗16周后、或更具体地在治疗12周后达到MDA状态。
实施例
本发明式I的化合物已经广泛描述且数据公开在WO 2010/149769中(Menet和Smits,2010)。盐的合成和适合的制剂描述在WO2015/117980、WO2015/117981和PCT/US2018/022027中。
类似地，本发明式II的化合物已经广泛描述且数据公开在WO 2013/189771中(Van’t Klooster等人,2013)。
实施例1.临床研究–中度至重度活动性银屑病关节炎的受试者的治疗(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03101670)
a.研究目的
本研究的主要目的在于评价治疗16周后由ACR20评价的化合物I与安慰剂相比对银屑病关节炎的作用。
本研究的次要目标在于：
-评价化合物I与安慰剂相比对如下的作用：
·PsA的体征和症状，如通过MDA评价。
·外周关节炎的体征和症状，如通过ACR50和ACR70应答、DAS28(CRP)、SDAI、CDAI、EULAR、PsARC、临床医师和患者对疾病活动的总体评价(Physician’s and Patient’sGlobal Assessment of Disease Activity)、患者对PsA疼痛强度的总体评价(Patient’sGlobal Assessment of PsA painintensity)、66/68-关节计数和CRP测量所评价。
·银屑病，如通过PASI、PASI50、PASI75、PASI90和PASI100(包括体表面积[BSA])、临床医生和患者对银屑病的总体评价、mNAPSI和瘙痒性NRS所评价。
·起止点炎，如通过SPARCC起止点炎症指数和Leeds起止点炎症指数所评价。
·指炎，如通过LDI所评价。
·身体功能，如通过HAQ-DI所评价。
·疲劳和一般生活质量，如通过FACIT-Fatigue、SF-36和PsAID所评价。
-评价化合物I的安全性和耐受性。
本研究的探查目的在于：
-评价化合物I对脊柱症状的作用，如通过BASDAI所评价。
-评价化合物I对PsA所有方面的作用，如通过PASDAS所评价。
-表征化合物I及其活性代谢物在该人群中的群体PK和PD。
1.2研究设计
这是一项在受试者中的多中心、2期、双盲、安慰剂对照研究，所述受试者具有中度至重度活动性PsA，他们对常规疾病缓解疗法反应不充分或不耐受。总共约124名受试者按1：1比例随机分配至2个治疗组之一：化合物I 200mg q.d.或相配的安慰剂q.d.。根据当前cDMARD的使用(是或否)和先前的抗-TNF药物使用(是或否)将治疗组随机分层。
1.3研究人群
1.3.1样本量
将足够数量的受试者进行筛查，以确保将约124名中度至重度PsA受试者随机分配至200mg化合物I或匹配的安慰剂的组。
1.3.2入选标准
满足以下所有条件的受试者有资格参加本研究：
1.在签署知情同意书之日，年龄≥18岁的男性或女性受试者。
2.筛查前至少12周诊断为PsA，且目前满足银屑病关节炎分类标准(CASPAR)。
3.在筛查和基线时(可测量的指炎指计数，作为单一肿胀关节，且如果有触痛，也可以是单一触痛关节)，活动性PsA定义为≥5个肿胀关节(来自66个肿胀计数[SJC])和≥5个触痛关节(来自68个触痛关节计数[TJC])。
4.曾有记录在案的斑块状银屑病或当前活动性斑块状银屑病的病史。
5.如果使用cDMARD疗法，则仅允许受试者使用以下药物之一，并且必须在筛选前已服用12周，并在基线之前至少服用4周稳定剂量(包括稳定的施用途径)：
-口服或胃肠外至多25mg/周甲氨蝶呤(在同时使用叶酸或亚叶酸补充剂时，必须遵守局部护理标准)；
-口服来氟米特至多20mg/日；
-口服柳氮磺吡啶3g/日；
-羟氯喹至多400mg/日或氯喹至多250mg/日。
6.如果使用非药物疗法(包括物理疗法)，则它们在筛查过程中应当保持稳定。
7.有异性间性交的有生育能力的男性和女性受试者必须同意使用高效的避孕方法。
8.有生育能力的女性在筛查时血清妊娠试验必须为阴性，并且在基线时尿液妊娠试验必须为阴性。
9.能够并且愿意签署独立道德委员会(Independent Ethics Committee)(IEC)批准的知情同意表格(ICF)。在开始任何筛选评价之前，必须提供书面同意。受试者必须已经阅读并理解ICF，必须完全了解研究的要求，并且必须愿意遵守所有研究访问和评价。
1.3.3排除标准
满足以下一项或多项条件的受试者不能选择用于本研究：
1.应用如下治疗的任一种：
-当前使用高效力的阿片类止痛药(例如美沙酮、氢吗啡酮、吗啡或羟可酮)；
-在任何时间使用烷化剂，例如苯丁酸氮芥或环磷酰胺；
-在任何时间使用研究性或已批准的JAK抑制剂，包括化合物I；
-在任何时间预先使用一种以上的TNF抑制剂(包括拟议的生物仿制药，其在临床研究中具有与已批准的TNF抑制剂等效的功效)。允许事先使用一种TNF抑制剂，并在筛选之前具有以下最短清除期：
i.依那西普(Etanercept):4周
ii.阿达木单抗、培化舍珠单抗、戈利木单抗:8周
iii.英夫利昔单抗:12周；
-在任何时间使用上述未列出的任意其他研究性或已批准的生物免疫调节剂，包括但不限于：细胞耗竭性生物制剂(例如抗-CD20、CAMPATH、抗-CD4、抗-CD3)、地舒单抗(denosumab)、抗-IL-6(例如托珠单抗(tocilizumab))、抗-IL-17(例如苏金单抗(secukinumab)、依克珠单抗(ixekizumab)、溴达单抗(brodalumab))、抗-IL-12/IL-23(例如乌斯替单抗(ustekimumab))、抗-IL-23(例如替古拉单抗(tildrakizumab)、古斯库单抗(guselkumab))、利妥昔单抗；
-筛查前4周内进行任何肌内或静脉内皮质类固醇治疗；
-以>10mg/日的泼尼松或泼尼松等效物的剂量或在基线前至少4周内以不稳定的剂量使用口服类固醇；
-在筛选前4周内通过关节内注射进行的任何疗法(例如皮质类固醇、透明质酸盐)；
-使用1种以上的NSAID或环加氧酶-2(COX-2)抑制剂。如果使用NSAID或COX-2抑制剂，则其剂量不得超过局部标记所允许的最大剂量，并且必须在基线之前至少2周以稳定剂量使用。另外，允许受试者以≤325mgq.d.的剂量服用乙酰水杨酸用于心脏预防；
-来氟米特，如果在基线前停药少于12周或如果已经执行清除期(例如考来烯胺)在基线前停药少于4周；
-在筛选前4周内进行任意以下全身免疫调节治疗，包括但不限于：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、环孢菌素或其他钙调磷酸酶抑制剂(例如西罗莫司、他克莫司)、氨苯砜、富马酸衍生物、金疗法、MTX(如果停用)、霉酚酸酯、抗疟疾药物(例如羟氯喹、氯喹)(如果停用)、SSZ(如果停用)、阿普斯特(apremilast)或硫鸟嘌呤；
-在基线之前指定的最短清除期内持续使用禁用的如下银屑病治疗/药物：
iv.口服类视黄醇类物质(包括他扎罗汀(tazarotene))或维生素D类似物：4周
v.光疗法(UVA或UVB)，使用或不使用补骨脂素(psoralens)，或使用日光浴或日晒床(tanning bed)自我治疗：4周
vi.任何局部疗法，包括但不限于：α或β羟基酸、蒽地酚、皮质类固醇(面部、头皮、腋窝和生殖器区域的轻度功效皮质类固醇除外)、>3％水杨酸制剂、类视黄醇类物质、包括他扎罗汀、焦油制剂(tar preps)或脲：2周；
-使用任何强效P-糖蛋白(P-gp)诱导物(例如卡马西平、克霉唑、环孢菌素、地塞米松、吩噻嗪、苯妥英、视黄酸、利福平、圣约翰草(St.John’s wort)和文拉法辛(venlafaxine))治疗。强效的P-gp诱导物需要在基线前3周清除；
-在筛选之前的4周内或5个半衰期内使用尚未提及的任何研究用药物和/或装置，以时间较长者为准。
2.已知对研究药物成分的超敏反应。
3.在3个以上的关节中和/或在筛查之前的最后12周内已经经历PsA手术治疗，包括滑膜切除术和关节成形术。
4.在筛查前12周内的大手术史(需要局部阻滞或全身麻醉)或计划在本研究期间进行手术。
5.诊断为任何全身性肌肉骨骼障碍，例如全身性骨关节炎，或除PsA以外的全身性炎症，例如但不限于RA、青少年慢性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、IBD相关性关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、炎症性肌病、混合性结缔组织病、重叠综合征(overlapsyndrome)或全身性脉管炎。如果受试者在使用降低尿酸盐疗法时取得了良好控制，并且在过去一年没有疾病发作的证据，且当前尿酸水平<7.0mg/dL，则允许痛风。
6.存在非常差的功能状态或无法进行自我护理。
7.存在需要全身或局部疗法的活动性IBD、当前的消化性溃疡病或严重憩室炎的既往病史(即需要住院)或在先的胃肠道穿孔。
8.显著的医疗状况，包括但不限于以下各项：在筛查之前的24周内出现不受控制的高血压(≥160/95mmHg)、充血性心力衰竭(纽约心脏协会的III级或IV级状态)、不受控制的糖尿病、脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、失稳性心律失常或任何其他心血管病症，这些在研究者认为将使参与本研究的受试者处于危险之中。
9.筛查前5年内的恶性肿瘤或骨髓增生异常或淋巴增生性疾病的病史(已经治疗没有证据表明存在复发的、终生发生率不超过3次的经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外)。
10.骨髓或器官移植史。
11.基于以下任何发现，未经治疗或未得到充分治疗的活动性或潜伏性TB感染(LTBI)：
-QuantiFERON-TB Gold测试结果呈阳性(注意：如果QuantiFERON-TB Gold测试结果不确定，则可重复一次；而如果复测不确定或阳性，则该受试者不合格)；或
-胸片(后部前视图)，在筛查之前12周内或筛查时拍摄，由合格的放射科医生或胸肺科医生阅读，有证据表明当前有活动性TB或陈旧性非活动性TB；或
-在初次研究药物施用之前的12周内，有启示临床上患有明显TB疾病的症状。
经LTBI或活动性TB感染的充分治疗的受试者可在申办者批准下被允许进入本研究；该治疗必须记录在案，并定义为：
i.先前接受过TB治疗的受试者，即如果受试者先前已经完成了对潜伏期(36周的异烟肼或其他可接受方案的充分疗程，并且居住在原发性多药耐药结核病感染率<5％的位置)或活动期(可接受的多药方案)TB的充分治疗，则无需得到QuantiFERON-TB Gold测试，但如果在筛查前12周内未如此进行或在研究地点未获得结果，则必须获得胸片。
患有新近鉴定的LTBI的受试者，即具有新鉴定出的阳性诊断性TB检测结果的受试者(定义为任何阳性的QuantiFERON-TB Gold试验或两个单独的QuantiFERON-TB Gold试验结果不确定的受试者)，对于他们，已经排除活动性TB，包括胸片阴性，并且对于他们已经开始适当的LTBI治疗，在首次研究药物施用之前至少持续4周，且如果在筛查时仍在进行中则计划在研究期间继续进行，直至完成。LTBI的充分治疗根据美国疾病控制中心(UnitedStates(US)Centers for Disease Control)指南定义。
12.人类免疫缺陷病毒(HIV)1或2、乙型肝炎病毒(即乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]或核心抗体[Ab]阳性)或丙型肝炎病毒(HCV)(即HCV Ab阳性)的阳性血清学或何原因引起的任何传染性肝炎病史，甲型肝炎除外。
13.侵袭性或机会性感染(例如李斯特菌病(listeriosis)、肺囊虫(pneumocystis)或组织胞浆菌病(histoplasmosis))或免疫缺陷综合征的病史。
14.根据研究者的判断具有临床意义的活动性感染，或在筛选的30天内需要住院治疗或需要静脉抗感染药物治疗的任何感染，或在筛选的14天内需要口服抗感染疗法的任何感染。
15.当前使用慢性感染(例如肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹和非典型分枝杆菌)的任何疗法。
16.在筛查之前的12周内存在有症状的带状疱疹或单纯疱疹感染的病史，或在任何时间有弥散性或复杂的带状疱疹感染史(例如多发皮肤(multidermatomal)、眼部或中枢神经系统受累)。
17.弥散性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染史。
18.受感染的关节假体史，其中假体仍在原位。
19.在基线之前的12周内施用活疫苗或减毒疫苗。
20.根据研究人员的意见，过去2年内药物或酗酒史或当前药物或酗酒的证据。
21.如果适用于国家或地方立法，根据行政或法院命令被机构接纳(beingadmitted to an institution)的历史。
22.加入本研究时或最后一次服用研究药物后35天内的妊娠、母乳喂养或计划怀孕。
23.基于研究者的临床评价，包括不稳定的伴随医疗状况或活动性纤维肌痛在内的任何病症，由于可能使风险效益评价混淆，使受试者不适合作为研究的候选者。
24.研究者或申办者认为可能使受试者不太可能或无法完成研究或符合研究程序和要求的任何病症或情况。
-在基线前12周内出现大量失血(>450mL)或任何血液制品输注。
-在筛查中心实验室进行的以下实验室测试的结果满足以下任何标准：
-血红蛋白<8.5g/dL(国际单位制[SI]:<85g/L)；
-白血细胞<3.0x 103细胞/mm3(SI:<3.0x 109细胞/L)；
-中性粒细胞<1.5x 103细胞/mm3(SI:<1.5x 109细胞/L)；
-淋巴细胞<0.5x 103细胞/mm3(SI:<0.5x 109细胞/L)；
-血小板<100x 103细胞/mm3(SI:<100x 109细胞/L)；
-丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥1.5x ULN；
-总胆红素≥2x ULN，诊断为Gilbert病且明确记录的受试者除外；
-通过Cockcroft-Gault方程式计算肌酸酐清除率<40mL/min。
1.4功效评价
在基线(第1天)和第1、2、4、8、12、16周或如果适合的话在早期中断就诊(EDV)时进行功效评价，以评估PsA和周围关节炎、银屑病、起止点炎症、指炎、脊椎炎和身体功能的体征和症状，另有说明的除外。在筛选和整个研究过程中均获得ACR应答标准的各个组成要素。
此外，在基线(第1天)以及第4周和第16周(或EDV，如果适用)，要求受试者完成慢性疾病疗法疲劳等级(FACIT-Fatigue)调查问卷、36-项简式健康调查(SF-36调查)和银屑病关节炎疾病影响(PsAID)调查问卷的功能评价。
1.4.1高灵敏度血清C反应蛋白
使用hsCRP测试在研究流程图中指示的时间点测量受试者的血清CRP。基线后的CRP结果对研究者和申办者不知情，直到数据库锁定为止。
1.4.2 66/68-关节计数
将在方案中描述的时间点对66个关节中的每个关节进行肿胀评价(SJC66)，对68个关节中的每个关节进行触痛评价(TJC68)。
在每个研究地点指定一名经过充分培训并具有进行关节评估经验的关节评估人，以执行所有关节评价。该关节评估者优选为风湿病医师；但是，如果没有风湿病医师，则应当是一位具有至少一年关节评价经验的医护人员。在整个研究过程中，每个受试者的评估者应尽可能保持一致。如果指定的关节评估人缺席，则要求指定的关节评估人确定适当的备用评估人以提供保障。
68触痛关节计数应当通过评分存在或不存在触痛来进行，如在体检时通过压力和关节操作所评价。
滑液和/或软组织肿胀、但没有骨骼过度生长，代表在66个关节中评价的肿胀关节计数的阳性结果。
1.4.3临床医师对疾病活动性的综合评价
由可获得关节评价(第1.4.2节)的临床医师对受试者的关节炎疾病活动进行总体评价。使用直观类比标度(VAS)绘制一条垂直线，并用尺子将“无疾病活动”锚点与10-cm线(以mm为单位)(末端表示“极端疾病活动”)的标记之间的距离计为0-100的评分。
1.4.4起止点炎症评价
使用SPARCC起止点炎症指数评价起止点炎症。通过触诊评价16个身体部位的触痛程度，并用0(无触痛)或1(有触痛)评分。起止点炎症总分是所有部位得分的总和，且最高为16。得分越高，则起止点炎症负荷越高。
除了评价SPARCC起止点炎症指数时用于评价起止点炎症的16个部位外，还按照与其他16个部位类似方式评价和评估了股骨内侧髁(medial femoral condyles)(左和右)，以评价Leeds起止点炎症指数(LEI)。
1.4.5指炎评价
使用LDI通过评价所有手指和脚趾的大小和触痛来评价指炎。LDI使用LeedsDactylometer测量患侧指周长与对侧手或足的指周长之比。指炎指(dactylitic digit)定义为最小差异10％。如果对侧指也为指炎指，则使用基于群体平均值的标准值表提供比较。周长之比乘以二进制的触痛得分(无触痛为0，有触痛为1)。然后将带有指炎的每个手指的结果相加，得出最终分数。
1.4.6银屑病区和严重性指数(PASI)评分、包括体表面积(BSA)
PASI评分用于衡量银屑病的严重性和程度。针对每个身体区域(头部、手臂、躯干和腿部)选择银屑病的代表性区域。将银屑病的红斑、硬结和脱屑的强度评价为无(0)，轻度(1)，中度(2)，严重(3)或非常严重(4)。
如研究人员评价，使用0到100％范围内的数字评分来衡量牵涉银屑病的受试者的总BSA。
1.4.7银屑病的临床医师综合评价
临床医师对银屑病的总体评价可用于确定受试者在给定时间点的银屑病总体病变情况。临床医师使用6-点制的量表(参见下面的1.5.1)对受试者的银屑病疾病活动进行评价，其范围从0(清除)到5(严重)。
1.4.8改良的指甲银屑病区和严重性指数(mNAPSI)
mNAPSI将评价指甲母质银屑病和甲床银屑病的严重程度(Cassell S.等人“Themodified Nail Psoriasis Severity Index:validation of an instrument to assesspsoriatic nail involvement in patients with psoriatic arthritis.,”,JRheumatol.,pp.34(1):123-9,2007)。甲母质银屑病的特征包括凹陷、白甲病、甲弧影中的红斑和指甲板剥落(nail plate crumbling)。受银屑病侵害的甲床特征包括油滴变色(oil-drop discoloration)、甲剥离(onycholysis)、甲床角化过度(nail bedhyperkeratosis)和线状出血(splinter hemorrhages)。
考虑以下异常和规则，评价了每个受试者的指甲是否存在甲母质和甲床银屑病特征：
以下异常的等级范围为0-3：
-甲剥离和油滴(粉黄色斑(salmon patch))皮肤变色(将一起考虑)。
-凹陷甲
-指甲板剥落
接下来的4个异常仅通过它们的存在或不存在来评分。分数1表示存在，而分数0表示不存在：
-白甲病
-甲弧影中的红斑
-甲床角化过度
-线状出血
每个手指的得分在0到14之间，而mNAPSI的总得分在0到140之间。
1.4.9患者的疾病活动性综合评价
受试者对关节炎疾病活动的总体评价记录在0-100mm VAS上。在VAS上画一条垂直线，并用尺子将线的起点与10-cm线上的标记之间的距离(mm为单位)为0-100的分数。对于问题“考虑银屑病影响您的所有方式，您今天的状况如何？”，分数“0”表示“非常好”，而100则表示“非常差”。
1.4.10患者的银屑病综合评价
患者对银屑病的总体评价是一项单项、患者完成的评价，其使用从“清晰”(0个点-无银屑病)到“严重”(4个点)的5类量级。用于评价特定时间点的银屑病相关皮肤疾病的总体程度。
1.4.11患者对PsA疼痛强度的评价
患者对疼痛的评价使用0-100mm VAS进行，范围在“请用竖线(|)在水平线上标出您今天银屑病关节炎的最大疼痛”问题之后的“无疼痛”到“难以忍受的疼痛”。记录从0到患者标记的线的长度。该评价应在关节检查之前完成。这种疼痛评分还用于导出ACR20/50/70。
1.4.12健康评价调查问卷-残伤指数(HAQ-DI)
HAQ-DI用于监测受试者自我评价的身体机能或残疾。该20个问题的工具评价了一个人在8个功能领域(穿衣、起身、进食、行走、睡眠、卫生、伸手、握力、执行任务和琐事)中完成任务的困难程度。回答以4点Likert量表评分，从0(表示没有困难)到3(表示无法在该领域执行任务)。还记录了对辅助物/装置或其他人帮助的需要。HAQ DI总分在0到3之间，得分越高表示功能障碍越严重。
1.4.13 Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)
使用BASDAI(Sieper J.等人，”The Assessment of SpondyloArthritisinternational Society(ASAS)handbook:a guide to assess spondyloarthritis.,”AnnRheum Dis.,pp.68增刊2:ii1-44,2009)测定患者报告的受试者疾病活动。这是一个6-项指数(疲劳、脊柱疼痛、周围关节炎、起止点炎症、晨僵的强度和持续时间)，其中将所述各项以0到10NRS记录。总分从0到10不等，且得分为4或以上启示疾病的次优控制。
1.4.14瘙痒症数字评定量表(瘙痒症NRS)
在每次研究访视时，要求受试者使用带有编号间隔(整数)的视觉评定量表完成对瘙痒的评价。受试者根据在该时间间隔内经历的最严重的瘙痒发作的24小时回忆期来评价瘙痒的强度。要求受试者以0(无瘙痒)至10(最严重的可能瘙痒)等级对瘙痒进行评分。
1.4.15慢性疾病疗法疲劳等级的功能评价(FACIT-Fatigue)
FACIT-Fatigue量表(第4版)用于衡量个人在过去一周的日常活动中的疲劳程度。它由13个问题组成，以5-点Likert量表进行7-天的回忆期，其中0表示“完全不”，而4表示“非常”。总分从0到52。得分越高，则生活质量越好。
1.4.16 36-项简式健康调查(SF-36)
使用SF-36(第2版，
健康调查)评价受试者与健康有关的生活质量，其回忆期为1周。它由36个问题组成，分别属于8个领域，分为2个部分：
-身体健康：4个领域：身体机能(10个项目)，生理职能(role physical)(4个项目)，身体疼痛(2个项目)和总体健康感(5个项目)。
-心理健康：4个领域：活力(4个项目)，社会功能(2个项目)，情感职能(roleemotional)(3个项目)和心理健康(5个项目)。
其余项目(健康过渡)不属于上述领域，而是单独保存。
这些分数从0重新调整为100(将最低的可能分数转换为0，并将最高的可能分数转换为100)，分数越高表示生活质量越好。
1.4.17银屑病关节炎疾病影响调查问卷(PsAID)
PsAID问卷调查评价PsA对人们生活的影响。对于本研究，使用用于临床试验的EULAR PsAID问卷调查PsAID9。这是一个9-项问卷调查，其中每一项的评分在0到10之间。根据项目所代表的健康领域的重要性，对所有项目进行优先级排序。在总PsAID分数中考虑了每个领域的权重。PsAID的分数越高表明该疾病的影响越大。得分低于10中的4被认为是患者可接受的状态。3或以上点数的变化被认为是相关的绝对变化。
1.5功效分析
1.5.1 ACR20/50/70
使用ACR20/50/70测量外周关节炎的体征和症状。ACR反应是多种疾病评价标准中衡量改善程度的指标。
将ACR20阳性反应定义为肿胀(SJC66)和触痛(TJC68)关节计数均较基线至少20％改善，并且在以下5个标准中的3个或以上中至少20％改善：
-患者的疾病活动总体评价(0-100mm VAS)
-临床医师的疾病活动总体评价(0-100mm VAS)
-患者的PsA疼痛强度总体评价(0-100mm VAS)
-如通过HAQ-DI测定的患者的身体功能评价
-以mg/dL或mg/L计的CRP
ACR50和ACR70的阳性反应来源于ACR20的定义，但分别需要至少50％和70％的改善。
在第16周时，化合物I与安慰剂相比的ACR20、ACR50和ACR70得分达到了统计学上显著性差异。从第1周开始，与安慰剂相比ACR20和ACR50达到统计学显著差异。
表1-ACR20
| 200mg化合物I q.d.(n＝65) | 安慰剂q.d.(n＝66) | P-值 | |
| 第1周 | 26.2％ | 4.5％ | 0.003 |
| 第2周 | 33.8％ | 15.2％ | 0.0123 |
| 第4周 | 61.5％ | 18.2％ | <0.0001 |
| 第8周 | 67.7％ | 28.8％ | <0.0001 |
| 第12周 | 83.1％ | 36.4％ | <0.0001 |
| 第16周 | 80.0％ | 33.3％ | <0.0001 |
表2-ACR50
| 200mg化合物I q.d.(n＝65) | 安慰剂q.d.(n＝66) | P-值 | |
| 第1周 | 6.2％ | 0％ | 0.0364 |
| 第2周 | 10.8％ | 0％ | 0.048 |
| 第4周 | 20.0％ | 0.83％ | 0.0017 |
| 第8周 | 32.3％ | 4.23％ | 0.0007 |
| 第12周 | 41.5％ | 7.34％ | 0.0003 |
| 第16周 | 47.7％ | 8.44％ | <0.0001 |
表3-ACR70
| 200mg化合物I q.d.(n＝65) | 安慰剂q.d.(n＝66) | P-值 | |
| 第1周 | 1.5％ | 0％ | 0.3055 |
| 第2周 | 3.1％ | 0％ | 0.1448 |
| 第4周 | 7.7％ | 0.27％ | 0.0830 |
| 第8周 | 12.3％ | 0.27％ | 0.0125 |
| 第12周 | 10.8％ | 2.38％ | 0.2968 |
| 第16周 | 23.1％ | 2.38％ | 0.0037 |
在首次使用
抗TNF药物的患者与先前接受抗TNF治疗的患者之间未观察到显著差异。
1.5.2最少疾病活动(MDA)
PsA中的疾病活动将使用MDA测量，MDA是一种指示疾病缓解的量度。MDA基于7个领域的综合评分。如果满足以下7个标准中的5个，则将患者分类为达到MDA：
-TJC68≤1
-SJC66≤1
-PASI≤1或BSA≤3％
-患者的PsA疼痛强度打分总体评价≤15(0-100mm VAS)
-患者的疾病活动总体评价≤20(0-100mm VAS)
-HAQ-DI≤0.5
-SPARCC起止点炎症指数≤1
表4-MDA
| 200mg化合物I q.d.(n＝65) | 安慰剂q.d.(n＝66) | P-值 | |
| MDA第12周 | 21.5％ | 10.6％ | 0.0691 |
| MDA第16周 | 23.1％ | 9.1％ | 0.0212 |
在首次使用抗TNF药物的患者与先前接受抗TNF治疗的患者之间未观察到显著差异。
1.5.3银屑病(PASI)
使用三个参数红斑(E)、硬结(I)和脱屑(D)分别给四个受累部位头部(h)、上肢(u)、躯干(t)和下肢(l)打分，每个以严重性等级0到4(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝严重和4＝非常严重)(第1.4.6节)分级。所涉及部位的面积百分比计算公式为：1＝小于10％的面积；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％；5＝70-89％；且6＝超过90％。PASI分数的最终公式为：
PASI＝0.1x(Eh+Ih+Dh)x Ah+0.2x(Eu+Iu+Du)x Au+0.3x(Et+It+Dt)x At+0.4x(El+Il+Dl)x Al
总PASI得分介于0(无疾病)至72(最大疾病)之间，但当BSA<3％时，则被认为不可靠。因此，仅在基线时涉及≥3％BSA的银屑病患者亚人群中分析PASI。
可以得到下列PASI参数：
-PASI从基线的改变
-PASI 50％改善(PASI50)
-PASI 75％改善(PASI75)
-PASI 90％改善(PASI90)
-PASI 100％改善或所有疾病完全解决(PASI100)
表5-PASI
| 200mg化合物I q.d.(n＝42) | 安慰剂q.d.(n＝40) | P-值 | |
| PASI平均值cfb W12 | -5.5 | -3.1 | 0.0427 |
| PASI平均值cfb W16 | -6.3 | -3.2 | 0.0070 |
表6-PASI75
| 200mg化合物I q.d.(n＝42) | 安慰剂q.d.(n＝40) | P-值 | |
| PASI75 W12 | 33.3％ | 12.5％ | 0.0304 |
| PASI75W16 | 45.2％ | 15.0％ | 0.0034 |
在首次使用抗TNF药物的患者与先前接受抗TNF治疗的患者之间未观察到显著差异。
1.5.4起止点炎症
使用SPARCC起止点炎症指数和Leeds起止点炎症指数(LEI)评价起止点炎症。仅在基线具有起止点炎症(LEI>0)的受试者亚群中分析起止点炎症。分析集中于从基线的改变。
与安慰剂相比，化合物I改善了起止点炎症。根据SPARCC起止点炎症指数，在基线时患有起止点炎症的85名(65％)患者中，与安慰剂相比，使用非洛替尼(filgotinib)在第16周时从基线的平均改变更大(LS平均差-1.4[95％CI-2.6至-0.1],p＝0.0310)。两组之间起止点炎症的缓解无显著性差异(治疗差异为12％[-6.5至31.0],p＝0.1583)。
当根据LEI评价时，76(58％)名患者在基线患有起止点炎症。将治疗效果报告在表7中。与接受安慰剂的患者相比，起止点炎症在更多的接受非洛替尼的患者中得到缓解(治疗差异26％[95％CI 4.0–45.1],p＝0.0059)。
表7–LEI评分(从基线的改变)
| 200mg化合物I q.d.(n＝33) | 安慰剂q.d.(n＝43) | P-值 | |
| 第4周 | -1.7 | -0.5 | 0.0003 |
| 第8周 | -2.1 | -0.9 | 0.0004 |
| 第12周 | -1.9 | -1.0 | 0.0201 |
| 第16周 | -1.8 | -0.7 | 0.0004 |
在首次使用抗TNF药物的患者与先前接受抗TNF治疗的患者之间未观察到显著差异。
1.5.5躯体功能(HAQ-DI)
以0到3的级别评分HAQ-DI，并报告了基线的变化。认为与基线相比降低至少0.22点具有临床意义。
HAQ-DI
| 200mg化合物I q.d.(n＝33) | 安慰剂q.d.(n＝43) | P-值 | |
| 第1周 | -0.19 | -0.09 | 0.0781 |
| 第2周 | -0.30 | -0.12 | 0.0078 |
| 第4周 | -0.44 | -0.13 | 0.001 |
| 第8周 | -0.50 | -0.13 | <0.001 |
| 第12周 | -0.53 | -0.28 | 0.0090 |
| 第16周 | -0.57 | -0.28 | 0.0009 |
在首次使用抗TNF药物的患者与先前接受抗TNF治疗的患者之间未观察到显著差异。
Claims (15)
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物或溶剂化物的盐、或其活性代谢物，用于治疗被诊断为银屑病关节炎的患者，其中以100-200mg的每日剂量给予所述化合物。
2.根据权利要求1使用的化合物，其中每日1次(q.d.)或2次(b.i.d.)给予所述化合物。
3.根据权利要求1或2使用的化合物，其中将所述化合物给予至少1、2、3、4、6、8、10、12或16周的期限。
4.根据权利要求1、2或3使用的化合物，其中所述治疗诱导的治疗效果的特征在于至少70％、至少75％或至少80％的ACR20。
5.根据权利要求1、2或3使用的化合物，其中所述治疗诱导的治疗效果的特征在于至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％的ACR50。
6.根据权利要求1-5任一项使用的化合物，其中被诊断为银屑病关节炎的患者展示出起止点炎症的临床体征和症状。
7.根据权利要求1-6任一项使用的化合物，其中被诊断为银屑病关节炎的患者具有大于0、大于0.5或大于1.0的leeds起止点炎症指数(LEI)评分。
8.根据权利要求6或7使用的化合物，其中所述治疗诱导的治疗效果的特征在于至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8或至少1.9的LEI评分下降。
9.根据权利要求1-8任一项使用的化合物，其中所述治疗诱导的治疗效果的特征在于至少0.35、至少0.40、至少0.43、至少0.44、至少0.45、至少0.46、至少0.47、至少0.48、至少0.49、至少0.50、至少0.51、至少0.52、至少0.53、至少0.54、至少0.55或至少0.57的HAQ-DI评分下降。
10.根据权利要求4、5或8使用的化合物，其中在治疗的第12周时观察到治疗效果。
11.根据权利要求4、5或8使用的化合物，其中在治疗的第16周时观察到治疗效果。
12.根据权利要求1-6任一项使用的化合物，其中被诊断为银屑病关节炎的患者展示出大于3％的BSA银屑病。
13.根据权利要求1-11任一项的使用的化合物，其中所述患者未同时接受银屑病关节炎的任何其他治疗，或者，其中该患者未同时接受任何抗-TNF治疗。
14.根据权利要求1-11任一项使用的化合物，其中所述患者从未暴露于抗-TNF治疗。
15.根据权利要求1-11任一项使用的化合物，其中所述患者对先前的抗TNF治疗反应不足。
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