JP2022105160A - 関節リウマチの治療における、又は、鎮痛剤としての使用のための抗体中和gm-csf - Google Patents
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Description
関節リウマチ(RA)は自己抗体の存在、全身性の炎症及び小型及び中型の関節の軟骨及び骨に主に影響する持続性の滑膜炎を特徴とする自己免疫疾患である。種々の炎症細胞、例えばマクロファージ及び好中球は関節に浸潤する。これらの活性化された細胞は局所組織を損傷する大量の炎症サイトカイン及び酵素を放出する。RAにおける重要な炎症メディエーターは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であるが、その理由は、全てRAの進行に寄与するマクロファージ、好中球、顆粒球、好酸球及び樹状細胞を含む免疫系の生得アームの活性化にそれが関与しているためである。GM-CSFの非存在は抗原誘導マウスモデルにおける関節炎発症の重症度を劇的に低下させることがわかっている。GM-CSFがRA滑膜において生産され、このサイトカインの濃度はRA滑液中で計測できるというエビデンスがあり、これが当該疾患の病因において直接又は間接的な役割を果たしていることを示唆している。更に、研究によれば、連鎖球菌細胞壁誘導関節炎の急性及び慢性マウスモデルにおける抗マウスGM-CSFモノクローナル抗体を用いたGM-CSFの全身中和の有効性が明らかにされている。他のRAモデルに関する以前の発表では、コラーゲン誘導関節炎及びメチル化ウシ血清アルブミンにより誘導された関節炎においても、中和抗GM-CSFモノクローナル抗体(mAb)による治療が疾患の重症度を低下させたのに対し、マウスへのGM-CSFの注射が疾患を悪化させたことが報告されている。更に、実験的に誘導した疾患(例えばコラーゲン誘導関節炎、例えばBischof、R.J等、Clin Exp Immunol.、2000 Feb;119(2):361-367参照)に罹患した動物や、フェルティ症候群のような疾患を有する患者へのGM-CSFの投与は疾患の症状を悪化させる場合があることがわかっている(Hazenberg BPC等;Blood、1989;83:876-82)。即ち、GM-CSF拮抗剤を含む医薬品の投与はRAのような自己免疫疾患の一般的に使用されている治療を代替又は補足する有効な方法でありえる。
-治療されている個体における全般的身体機能の改善;及び/又は、
-本発明の組成物により治療されている患者における疲労の予防又は低減;及び/又は、
-本発明の鎮痛剤組成物により治療されている患者における疲労の予防又は低減;及び/又は、
-患者のクオリティーオブライフの改善;及び/又は、
-作業生産性の改善;及び/又は、
-医薬品の安全性及び耐容性の改善;及び/又は、
-免疫原性の改善(例えば本発明の医薬品の活性成分に対抗する抗薬品抗体(ADA)、例えば中和抗体の形成の予防又は最小限化)。
本発明の態様は霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントに関し、ここで、当該抗体は配列番号19、34、54又は55に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号20から33、35から48、52又は53のいずれかに示すものよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。可変領域の配列の何れの可能な組み合わせも本発明の範囲に明示的に包含され、例えば、配列番号19及び配列番号20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33の組み合わせ、及び残りの重鎖及び軽鎖の可変領域の組み合わせが可能である。
1.関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、例えばグルココルチコイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は抗フォレート化合物から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗フォレート化合物がメトトレキセートである、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム;
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここでメトトレキセートは週1回投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は週当たり用量で、例えば7.5から25mg、例えば15から25mg、例えば7.5から15mgの投与あたり用量で週1回投与されるメトトレキセートである上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗体は皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチに対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチに関連する疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)関節リウマチに対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチに対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチに関連する炎症性の疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)関節リウマチに対して治療されている患者、
から選択され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は10から50mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9g)に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は25から100mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は80mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は50から300mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は150mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛である上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又は他の化学物質DMARDの少なくとも1種及び/又はTNF-阻害剤の少なくとも1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有し、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、単独又はメトトレキセート又は他の抗フォレート化合物と組み合わせた中和抗体又は機能的フラグメントの投与がTNF非応答者において24週目に≧50%/20%/10%又はメトトレキセート非応答者において≧55%/30%/10%のACR20/50/70スコアを誘導する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週又は15から25mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有し、ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、治療開始後少なくとも12週、例えば治療開始後少なくとも24週の疾患活動性(DAS28CRP)が≦3.2、例えば≦2.6のスコアまで低下している上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者が以下のサブグループ:
a-1)炎症性の状態に対して、又は疼痛に対して治療されていない患者であって、更に下記:
-以前にRAに対して治療されていないRAを有する個体、又は、
-1回目の初期用量前少なくとも6ヶ月、1回目の初期用量前少なくとも1年、1回目の初期用量前2年、1回目の初期用量前3年、1回目の初期用量前4年、又は1回目の初期用量前5年を超える時にRAと診断された、RAに対して以前に治療されていない個体から選択される患者、又は、
a-2)RAに対する治療に加えて疼痛に対する薬物治療を受けていない、RAに対して治療されている患者、
a-3) 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性の状態に対して治療されている患者であって、以下のサブグループ:
-非生物学的医薬品のDMARD治療を受けているが、以前に生物学的医薬品により治療されていない患者(生物学的医薬品治療未治療)、
-抗フォレート化合物、例えばメトトレキセート又は他のDMARS及び/又はグルココルチコイドによる治療を受けている患者、
-抗フォレート化合物、例えば約>15mg/週の安定用量のメトトレキセートによる治療を少なくとも12週間受けており、好中球減少症に罹患していない患者、
-少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている患者であって、患者が更にフォリン酸又は葉酸をメトトレキセート投与後の日であるがメトトレキセートを投与する日以外に投与されている患者、
-メトトレキセートにより治療されているがテオフィリン及びカフェインを含む群から選択されるアデノシン受容体拮抗剤により同時治療されていない患者、
-7.5から25mg/週の毎週用量の初期投与の後、例えば7.5から15mg/週の毎週用量の初期投与の後、
少なくとも12週間、好中球減少症を含む骨髄抑制のいずれかの兆候を伴わずメトトレキセートにより治療されている患者、
-少なくとも1つのチミジレートシンターゼ遺伝子、AICARトランスホルミラーゼ遺伝子、又はRFC1遺伝子における遺伝子的多形を有するメトトレキセートにより治療されている患者、
-MTHFR(メチレンテトラヒドロフォレート還元酵素遺伝子)中のC677Tにおける多形を有さない患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間例えばスルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-別の非生物学的医薬品(化学物質)のDMARD、例えば抗フォレート化合物、例えばメトトレキセートと組み合わせて少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている、中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性の不十分に管理されたRAを有する患者、
-別の生物学的医薬品DMARD、例えばIL-6R、IL-6又はIL-17の拮抗剤と組み合わせて少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている、中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性の不十分に管理されたRAを有する患者、
-非生物学的医薬品のDMARDによる治療、例えば抗フォレート化合物による治療、例えばメトトレキセートによる治療に加えて生物学的医薬品による治療を受けている個体の群から選択される患者であって、生物学的医薬品の治療が下記:
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体の群から選択される抗サイトカイン拮抗剤、
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるサイトカイン受容体拮抗剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるTNF-アルファ中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-1中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6R中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるCD20中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-17中和剤、
を含む化合物群から選択される、上記患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する、生物学的医薬品DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
から選択される上記患者、
a-4)下記患者サブグループ:
-関節リウマチ以外の疾患に関連する疼痛に対して治療されている患者であって、当該疾患が自己免疫疾患、神経障害又は炎症性疾患から選択される上記患者、
-中等度/中等度から重度/重度の疾患活動性を有する生物学的医薬品DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている患者であって、ここで疼痛が治療により不十分に管理されている上記患者、
-非生物学的医薬品のDMARDによる治療を受け、RAの兆候及び症状が低減し、そして構造的損傷の進行が抑制されている患者であって、疼痛が持続又は緩解している上記患者、
-進行中の炎症の兆候を有さない患者であって、関節における疼痛がなお存在している上記患者、
-メトトレキセートにおいて不十分に管理された患者、
-メトトレキセートに加えてTNF阻害剤による治療において不十分に管理された患者、
-スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン及び/又はレフルノミドにより治療されている不十分に管理された患者、
-好中球減少症に罹患していない患者(又は場合により癌に罹患していない)、
-1回目の初期用量より前にGM-CSFにより治療されていない患者、
-化学療法誘導血球減少症を是正するため、及び血球減少症関連の感染及び出血の易罹患性に対抗するために以前に治療されていない患者、
-気道に問題、特に感染に関連する肺の問題を有さない患者、
から選択される個体を含む疼痛に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後の7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後の21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、例えばグルココルチコイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は抗フォレート化合物から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗フォレート化合物がメトトレキセートである、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム;
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここでメトトレキセートは週1回投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は7.5から25mg、例えば15から25mg、又は7.5から15mgの投与あたり用量で週1回投与されるメトトレキセートである上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗体は皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患では霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後の7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後の21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して治療されていない患者、又は、
a-2)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(v)1回目の初期用量、
(vi)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(vii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(viii)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する炎症性の疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで当該疾患において、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(v)1回目の初期用量、
(vi)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(vii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(viii)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチに関連する炎症性の疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)関節リウマチに対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又は機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(v)1回目の初期用量、
(vi)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(vii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(viii)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ対して以前に治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチに関連する炎症性の疼痛に対して以前に治療されていない患者、又は、
a-3)関節リウマチに対して治療されている患者、
から選択され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は10から50mgの用量を含むか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、ここで、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は10から50mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9g)に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、15から25mg、又は7.5から25mg/週の用量、例えば7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は25から100mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は80mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は50から300mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は150mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛である上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9a)から9c)に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又は他の化学物質DMARDの少なくとも1種及び/又はTNF-阻害剤の少なくとも1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9及び9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9及び9a)から9c)のいずれか項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9及び9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有し、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、単独又はメトトレキセート又は他の抗フォレート化合物と組み合わせた中和抗体又は機能的フラグメントの投与がTNF非応答者において24週目に≧50%/20%/10%又はメトトレキセート非応答者において≧55%/30%/10%のACR20/50/70スコアを誘導する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
(i) 項目9及び9a)から9c)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化されるか、又は
(ii)項目9d)から9f)のいずれか1項目に記載のものであり、ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤はメトトレキセートであり、これは7.5から25mg/週の用量、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の用量で投与され、ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与され、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量並びに2回目の用量及び場合により更なる用量は20mg、又は80mg、又は150mgの量を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛であり、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントが配列番号19に示す軽鎖可変領域及び配列番号21に示す重鎖可変領域、又は配列番号19及び/又は配列番号21と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列、例えば、配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35から48のいずれか、例えば配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列、又は配列番号34及び/又は配列番号35から48、例えば配列番号35と少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は少なくとも99%同一である配列を含み、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、対象はメトトレキセート単独により、又はTNF-阻害剤の1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有し、
ここで(i)又は(ii)のいずれかにおいて、治療開始後少なくとも12週、例えば治療開始後少なくとも24週の疾患活動性(DAS28CRP)が≦3.2、例えば≦2.6のスコアまで低下している上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者が以下のサブグループ:
a-1)炎症性の状態に対して、又は炎症性の疼痛に対して治療されていない患者であって、更に下記:
-以前にRAに対して治療されていないRAを有する個体、又は、
-1回目の初期用量前少なくとも6ヶ月、1回目の初期用量前少なくとも1年、1回目の初期用量前2年、1回目の初期用量前3年、1回目の初期用量前4年、又は1回目の初期用量前5年を超える時にRAと診断された、RAに対して以前に治療されていない個体から選択される患者、又は、
a-2)RAに対する治療に加えて疼痛に対する薬物治療を受けていない、RAに対して治療されている患者、
a-3) 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性の状態に対して治療されている患者であって、以下のサブグループ:
-非生物学的医薬品のDMARD治療を受けているが、以前に生物学的医薬品により治療されていない患者(生物学的医薬品治療未治療)、
-抗フォレート化合物、例えばメトトレキセート又は他のDMARS及び/又はグルココルチコイドによる治療を受けている患者、
-抗フォレート化合物、例えば約>15mg/週の安定用量のメトトレキセートによる治療を少なくとも12週間受けており、好中球減少症に罹患していない患者、
-少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている患者であって、患者が更にフォリン酸又は葉酸をメトトレキセート投与後の日であるがメトトレキセートを投与する日以外に投与されている患者、
-メトトレキセートにより治療されているがテオフィリン及びカフェインを含む群から選択されるアデノシン受容体拮抗剤により同時治療されていない患者、
-7.5から25mg/週の毎週用量の初期投与の後、例えば15から25mg、又は7.5から15mg/週の毎週用量の初期投与の後、少なくとも12週間、好中球減少症を含む骨髄抑制のいずれかの兆候を伴わずメトトレキセートにより治療されている患者、
-少なくとも1つのチミジレートシンターゼ遺伝子、AICARトランスホルミラーゼ遺伝子、又はRFC1遺伝子における遺伝子的多形を有するメトトレキセートにより治療されている患者、
-MTHFR(メチレンテトラヒドロフォレート還元酵素遺伝子)中のC677Tにおける多形を有さない患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-別の非生物学的医薬品のDMARD、例えば抗フォレート化合物、例えばメトトレキセートと組み合わせて少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている、中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性の不十分に管理されたRAを有する患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間スルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-非生物学的医薬品のDMARDによる治療、例えば抗フォレート化合物による治療、例えばメトトレキセートによる治療に加えて生物学的医薬品による治療を受けている個体の群から選択される患者であって、生物学的医薬品による治療が下記:
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体の群から選択される抗サイトカイン拮抗剤、
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるサイトカイン受容体拮抗剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるTNF-アルファ中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-1中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるCD20中和剤、
を含む化合物群から選択される、上記患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する、生物学的医薬品DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
から選択される上記患者、
a-4)下記患者サブグループ:
-関節リウマチ以外の疾患に関連する疼痛に対して治療されている患者であって、当該疾患が自己免疫疾患、神経障害又は炎症性疾患から選択される上記患者、
-中等度/中等度から重度/重度の疾患活動性を有する生物学的医薬品DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている患者であって、ここで炎症性の疼痛が治療により不十分に管理されている上記患者、
-非生物学的医薬品のDMARDによる治療を受け、RAの兆候及び症状が低減し、そして構造的損傷の進行が抑制されている患者であって、疼痛が持続又は緩解している上記患者、
-進行中の炎症の兆候を有さない患者であって、関節における疼痛がなお存在している上記患者、
-メトトレキセートにおいて不十分に管理された患者、
-メトトレキセートに加えてTNFアルファ阻害剤による治療において不十分に管理された患者、
-スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン及び/又はレフルノミド又は他のDMARD類により治療されている不十分に管理された患者、
-好中球減少症又は癌に罹患していない患者、
-1回目の初期用量より前(t=d0)にGM-CSFにより治療されていない患者、
-化学療法誘導血球減少症を是正するため、及び血球減少症関連の感染及び出血の易罹患性に対抗するために以前に治療されていない患者、
-気道に問題、特に感染に関連する肺の問題を有さない患者、
から選択される個体を含む炎症性の疼痛に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
米国リウマチ学会(ACR)はRAを分類するための一式の基準を提案している。一般的に使用されている基準は、ACR 1987年改定基準である。ACR基準に従ったRAの診断は、圧痛又は腫脹関節数、こわばり、疼痛、放射線所見及び血清中リウマチ因子の計測のような、列挙された基準の最小限の数を患者が満足することを要件としている。ACR20、ACR50及びACR70は特に臨床治験においてRA療法の有効性を表示するための尺度として一般的に使用されている。ACR20は計測されたACR基準における20%の改善を示す。同様に、ACR50は計測されたACR基準における50%の改善を示し、そしてACR70は計測されたACR基準における70%の改善を示す。本発明の好ましい実施形態においては、中和抗体又はその機能的フラグメントは少なくとも20、例えば少なくとも30、例えば少なくとも40、50、60又は70のACRを達成する。
一次薬効値:
DAS28-CRP
○CRP、血清中で計測すべきC反応性蛋白
○圧痛関節の数(TJC)28関節
○腫脹関節の数(SJC)28関節
○視覚アナログスケール上のVAS患者全般評価疾患活動性
APARSPSPST QPWEHVNAIQ EARRLLNLSR DTAAEMNETV EVISEMFDLQ
EPTCLQTRLE LYKQGLRGSL TKLKGPLTMM ASHYKQHCPP TPETSCATQI
ITFESFKENL KDFLLVIPFD CWEPVQE。(配列番号49)
マカク属のサルのファミリー、例えばアカゲザル及びカニクイザルの特定のメンバーにおけるGM-CSFの配列を以下に示す。
APARSPSPGT QPWEHVNAIQ EARRLLNLSR DTAAEMNKTV
EVVSEMFDLQ EPSCLQTRLE LYKQGLQGSL TKLKGPLTMM
ASHYKQHCPP TPETSCATQI ITFQSFKENL KDFLLVIPFD CWEPVQE。(配列番号50)
実施例1
配列番号16に示す軽鎖CDR1、配列番号17に示す軽鎖CDR2、配列番号18に示す軽鎖CDR3、配列番号14に示す重鎖CDR1、配列番号15に示す重鎖CDR2、及び配列番号2に示す重鎖CDR3を含む抗体中和GM-CSF(以降「抗GM-CSF-1」と称する)(配列番号34及び35に示す可変重鎖及び軽鎖を有する抗体)の3段階の異なる用量レベルを比較するために設計された種々の用量アームを有する、第2相多施設無作為二重盲検プラセボ対照並行群間用量決定治験を、第0、2、6、10、14、18、22週において皮下投与した20mg、80mg又は150mgの用量において安定連続用量のMTXと組み合わせてプラセボと対比しながら採用した。この抗体の製造はWO2006/111353に開示されている。
-スクリーニング期間(第-8/-2週からベースライン訪問)
-治療期間(ベースライン訪問第3日(第1日)から第24週)
-能動的延長期間(第24週から第72週)
-安全性フォローアップ期間(第72週から第80週/最終投与の12週間後)
単剤療法における、又は、10mg/日以下の用量のグルココルチコイド(GC)との複合療法におけるMTX及び/又は他のDMARD類では疾患が十分に管理されないRA患者は、現在の勧告に従えば現在のMTX/DMARD/GC療法に追加した生物学的医薬品の使用に適合している。
現在のデザインは一次エンドポイント上でのプラセボとの妥当な相違の検出力が90%を超えている(第12週におけるベースラインからのDAS28CRPの平均の変化)。
対照の選択はCPMP/EMAガイドライン(2003年12月4日)にも従っている。ガイドラインのセクション5.1は3から6ヶ月の限定された期間のプラセボ対照の使用を推奨している。プラセボアームにおけるMTX単剤療法の使用はMTX単独と比較した場合のいずれかの用量レベルの抗GM-CSF-1+MTXの優越性の評価のために、しかし更には、応答が見られた場合にその規模の適応を得るためにも必要である。
連続エンドポイントDAS28 (DAS28-CRP) を一次エンドポイントとして選択した理由は、それがより伝統的な二分型のACR20応答率と比較して兆候及び症状に関するより高感度なエンドポイントであると考えられ、そして疾患の活動性を追跡するための日常的な臨床慣行において使用されている絶対的パラメーターであり、EULAR/ACRの共同推奨(Fransen and Van Riel 244;Aletaha等。1371-77)に従ってRAの臨床治験における疾患の活動性の評価に適切なパラメーターであることが確認されているためである。
RAにおける生物学的医薬品の大多数に関しては、DAS28緩解又は高レベルのACR応答、例えばACR50/70として計測可能な十分な炎症の管理を発生させるためには24週間を要する。従って本治験においては二重盲検治療期間を24週間とする。
DMCによる用量レベルに渡る安全性の十分な評価により延長期間を妨げる何れの危険性対利益の問題もなかったことが判明した場合に限り、第24週における応答者は第70週まで自身の現在の二重盲検用量の抗GM-CSF-1を継続するのに適合している。ベースラインでプラセボに無作為に割り付けられ、第24週において応答者である対象は、少なくとも12週間4週毎に皮下投与される最高用量レベルの抗GM-CSF-1(80mg、150mg)の1つに無作為に割り付けられた能動的延長期間まで継続するのに適合している。24週間後のプラセボ応答者のこのような取り扱いの根拠は、低疾患活動性又はベースラインからのDAS28CPR>1.2の改善を達成することはRAの究極的な達成可能なゴールではなく、むしろより良好な臨床応答をこのような対象において追及することができるからである。能動的延長期間中の12週間後に改善された臨床応答(>1.2のDAS28-CRPの変化)を実際に達成できれば、この用量において第70週までの全能動的延長期間継続するのに適合しているはずである。
IMP投与の前の第-8週から第-3週のスクリーニング訪問時に対象をスクリーニングすることにより、対象の適合性を慎重に評価し、TNF阻害剤及び/又はMTX以外のDMARD類(及びヒドロキシクロロキン及びクロロキン)をウオッシュアウトすることができる。ベースラインの3週間前に、対象を訪問場所に戻し、そこで適合性を確認し、そして対象はベースラインの3週間前から第24週まで毎日、VAS疼痛、VAS疲労及び起床時のこわばりを電子的にキャプチャーする訓練を受ける。
適合する対象は第1日に病院に戻り、その時に適合性基準を再度確認し、バイタルサインを記録し、肺機能試験を実施し、臨床有効性評価、血液標本を収集し、そして抗GM-CSF-1又はプラセボの1回の皮下注射を受ける。
第24週に低疾患活動性(DAS28CRP<3.2)を達成しているか、ベースラインから第24週までに≧1.2のDAS28CRPの低下を有する対象を適合とする。対象は治療期間と同じ用量を継続し、治療は盲検化されたままとする。しかしながら治療期間にプラセボにより治療されている患者でこの応答基準に合致している者はプラセボを継続せず、能動的延長期間には80mgか150mの抗GM-CSF-1のいずれかを1:1で使用し、能動的延長期間の最初の12週の後にDAS28CRP<3.2の低疾患活動性を達成しているか≧1.2のDAS28CRP低下を有している場合に、第72週までの能動的延長期間での継続に適合とする。そうでない場合には治験から離脱しなければならない。
一回目は電話でよい2回の施設連絡を予定し、治験終了前に何らかの有害事象や免疫原性がないかどうかフォローアップする。この期間中、治験医師は自身の裁量により現在の医療慣行による対象の治療を開始できる。
6ヶ月以内に診断された中等度から重度の早期RAを有し、MTX単独では不十分に管理されていた患者において、TNF抗体アダリムマブと比較した場合の、皮下投与した実施例1において言及した中和抗霊長類GM-CSF150mgの有効性を調べる24週無作為オープンラベル並行群間実薬対照探査的機序証明画像化試験。
-スクリーニング期間(第-4/-2週からベースライン訪問)
-治療期間(ベースライン訪問[第1日]から第24週)
-無治療期間(第25週から第40週)
-試験終了時の訪問(第40週)
1)第0週に投与する負荷用量として中和抗霊長類GM-CSF300mgを皮下投与(SC)、その後、毎週既存の安定MTX及び葉酸への追加として第2、6、10、14、18、及び22週に150mgを皮下投与:24対象。
2)毎週既存の安定MTX及び葉酸への追加として第0、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20及び22週に実薬対照アダリムマブ40mgを皮下投与:12対象。
RAMRIS OMERACTスコアを使用して、MRI上で第24週に中手指節(MCP)の関節及び手根における滑膜炎、骨びらんの進行及び骨髄浮腫(骨炎)におけるベースラインからの変化として計測する構造的損傷画像化マーカーに対する作用を調べること。
MCP関節及び手根において第24週にダイナミック造影増強(DCE)MRIパラメーターにおけるベースラインからの変化として計測する構造的損傷画像化マーカーに対する作用を調べること。C反応性蛋白に基づく疾患活動性スコア28(DAS28-CRP)及び米国リウマチ学会(ACR)の20、50及び70基準のようなRAにおける抗GM-CSFのその他の有効性転帰を調べること。第6週及び12週に静的及びDCE-MRIを用いて滑膜炎、骨髄浮腫、骨びらん(RAMRIS)及び滑膜灌流に対する作用として計測する有効性の開始速度を調べること。抗GM-CSF抗体/MTX同時投与の安全性及び耐性を評価すること。
一次エンドポイント
第24週におけるRAMRIS OMERACTを用いた場合のMCPと手根のMRI上での滑膜炎、骨びらん及び骨髄浮腫(骨炎)におけるベースラインからの変化。
以下に関する変化を評価する。
-第24週におけるダイナミック造影増強MRI(DCE-MRI)パラメーターにおけるベースラインからの変化として計測する滑膜炎の血管灌流。滑膜緩解(滑膜炎症の非存在)を誘導する能力を静的(RAMRIS OMERACT滑膜炎スコア)及びDCE-MRIパラメーターを用いて第6週及び第12週に評価する。
-第24週までにDAS28-CRP(<2.6)の緩解を達成した対象の比率。
-第24週までにDAS28-CRP(<3.2)の低疾患活動性を達成した対象の比率。
-全ての適用可能なベースライン後の訪問時のベースラインからのDAS28-CPRの減少として計測した臨床疾患活動性。
-ベースラインからの第24週におけるSDAI<3.3として定義される臨床緩解の比率。
-ベースラインからの第24週におけるSDAI<11として定義される低疾患活動性の比率。
-第40週までの訪問を包含する全ての適用可能なベースライン後の訪問時にACR20、50及び70を達成した対象の比率として計測した兆候及び症状に対する作用。
中等度から重度の早期RAを有する18歳の男性及び女性成人。
対象は以下を有する。
-スクリーニング及びベースラインの訪問時に腫脹関節数(SJC)≧4及び圧痛関節数 (TJC)≧4(28関節数システム参照);及び、
-スクリーニング訪問時にC反応性蛋白(CRP)≧4.3mg/L及びESR≧28mm/hr、及び、
-スクリーニング及びベースライン訪問時の少なくとも利き手MCP関節の1つ又は利き手の手首関節の1つの中等度から重度の炎症の画像(超音波パワードプラー)エビデンス;
-スクリーニング訪問前に少なくとも3ヶ月間毎週MTXを投与;及び、
-ベースライン訪問前に少なくとも8週間同じ投与経路及び製剤による安定用量におけるMTX≧15から25mg/週を用いた治療。又は、
-対象は≧7.5mg/週のMTXで少なくとも8週間安定用量で維持され、MTX用量が証明されたMTX非耐性の理由により低減されている場合に許容され、
-経口葉酸(少なくとも5mg/週)又は同等物による治療を継続又は開始し、全治験の間治療する意思を対象が有する(MTX治療のための強制的な併用薬物治療)。
皮下注射用の1mlの抗GM-CSF抗体150mg/ml溶液を試験参加患者に投与した。
アダリムマブ40mgを1週おきに単回用量として皮下注射により投与した。アダリムマブによる治療の間、メトトレキセートを継続した。
全試験期間中、適切な経口葉酸/(少なくとも5mg/週)フォリン酸の補給と共に安定用量における毎週のMTX(15から25mg)による併用治療を継続するか、又は同等処置を継続した(MTX治療のための強制的な併用薬物治療)。
MRI
ベースライン及び第6、12及び24週において利き手と手根のMRIを実施した。いくつかのMRI像はガドリニウムを用いた造影剤注射の前後に撮影した。
適合性のための中等度から重度の炎症のエビデンスを確認するためにスクリーニング及びベースライン時に利き手又は利き手の手根に対してUSパワードプラーを実施した。
スクリーニング及びベースライン時、及び第2、6、10、12、18、24、32及び40週の訪問時にDAS28-CRPスコアを計算した。
DAS28(CRP)=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.014*GH+0.36*ln(CRP+1)+0.96
式中、TJCは圧痛関節数、SJCは浮腫関節数、(GHは100mm視覚アナログスケール(VAS)を用いた疾患活動性の対象評価であり、0=最良、100=最悪)、そしてCRPはC反応性蛋白(単位mg/L)である。
DAS28(ESR)=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.014*GH+0.70*ln(ESR)+0.70
ESRの単位はmm/時である。
スクリーニング及びベースライン時、及び第2、6、10、12、18、24、32及び40週の来院時にACR基準評価を実施した。
TJC(66/68)における≧20/50/70%の低下。
SJC(66/68)における≧20/50/70%の低下。
以下の追加的尺度の3つにおける≧20/50/70%の低下:
患者全般及び医師全般のVAS、及びHAQ-DI。
安全性の評価は、有害事象(AE)、身体検査、バイタルサイン、検査結果(血液学的検査、血清生化学的検査、及び尿検査)、肺機能試験及び心電図(ECG)のモニタリングにより治験期間中を通して実施する。更に、肺の症状及び兆候の十分で広範囲なモニタリング(全訪問時のパルスオキシメーター及び呼吸困難質問票、及び選択された時点における胸部X線及び肺機能試験)を実施することにより、早期の段階において潜在的なPAPの兆候があるかどうか確認する。
Claims (72)
- 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1又は2記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は抗フォレート化合物から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から4のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗フォレート化合物がメトトレキセートである、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から5のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム;
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここでメトトレキセートは週1回投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は7.5から25mg、例えば7.5から15mgの投与あたり用量で週1回投与されるメトトレキセートである上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から7のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで当該疾患では霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する疼痛に対して治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項9記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量の約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者が以下のサブグループ:
a-1)炎症性の状態に対して、又は疼痛に対して治療されていない患者であって、更に下記:
-以前にRAに対して治療されていないRAを有する個体、又は、
-1回目の初期用量前少なくとも6ヶ月、1回目の初期用量前少なくとも1年、1回目の初期用量前2年、1回目の初期用量前3年、1回目の初期用量前4年、又は1回目の初期用量前5年を超える時にRAと診断された、RAに対して以前に治療されていない個体から選択される患者、又は、
a-2)RAに対する治療に加えて疼痛に対する薬物治療を受けていない、RAに対して治療されている患者、
a-3) 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性の状態に対して治療されている患者であって、以下のサブグループ:
-非生物学的医薬のDMARD治療を受けているが、以前に生物学的医薬により治療されていない患者(生物学的医薬治療未治療)、
-抗フォレート化合物、例えばメトトレキセート又は他のDMARS及び/又はグルココルチコイドによる治療を受けている患者、
-好中球減少症に罹患していない抗フォレート化合物、例えばメトトレキセートによる治療を受けている患者、
-少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている患者であって、当該患者が更にフォリン酸又は葉酸をメトトレキセート投与後の日であるがメトトレキセートを投与する日以外に投与されている患者、
-メトトレキセートにより治療されているがテオフィリン及びカフェインを含む群から選択されるアデノシン受容体拮抗剤により同時治療されていない患者、
-7.5から25mg/週の毎週用量の初期投与の後、例えば7.5から15mg/週の毎週用量の初期投与の後、少なくとも12週間、好中球減少症を含む骨髄抑制のいずれかの兆候を伴わずメトトレキセートにより治療されている患者、
-少なくとも1つのチミジレートシンターゼ遺伝子、AICARトランスホルミラーゼ遺伝子、又はRFC1遺伝子における遺伝子的多形を有するメトトレキセートにより治療されている患者、
-MTHFR(メチレンテトラヒドロフォレート還元酵素遺伝子)中のC677Tにおける多形を有さない患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間スルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-別の非生物学的医薬のDMARD、抗フォレート化合物、メトトレキセートと組み合わせて少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている、中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性の不十分に管理されたRAを有する患者、
-非生物学的医薬のDMARDによる治療、抗フォレート化合物による治療、メトトレキセートによる治療に加えて生物学的医薬による治療を受けている個体の群から選択される患者であって、生物学的医薬による治療が下記:
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体の群から選択される抗サイトカイン拮抗剤、
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるサイトカイン受容体拮抗剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるTNF-アルファ中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-1中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6R中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-17中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるCD20中和剤、
を含む化合物群から選択される、上記患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する、生物学的医薬DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
から選択される上記患者、
a-4)下記患者サブグループ:
-関節リウマチ以外の疾患に関連する疼痛に対して治療されている患者であって、当該疾患が自己免疫疾患、神経障害又は炎症性疾患から選択される上記患者、
-中等度/中等度から重度/重度の疾患活動性を有する生物学的医薬DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている患者であって、ここで炎症性の疼痛が治療により不十分に管理されている上記患者、
-非生物学的医薬のDMARDによる治療を受け、RAの兆候及び症状が低減し、そして構造的損傷の進行が抑制されている患者であって、疼痛が持続又は緩解している上記患者、
-進行中の炎症の兆候を有さない患者であって、関節における疼痛がなお存在している上記患者、
-メトトレキセートにおいて不十分に管理された患者、
-メトトレキセートに加えてTNFアルファ阻害剤による治療において不十分に管理された患者、
-中等度、中等度から重度又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間スルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-好中球減少症に罹患していない患者;又は、
-1回目の初期用量より前にGM-CSFにより治療されていない患者、
-化学療法誘導血球減少症を是正するため、及び血球減少症関連の感染及び出血の易罹患性に対抗するために以前に治療されていない患者、
-気道に問題、特に感染に関連する肺の問題を有さない患者、
から選択される個体を含む炎症性の疼痛に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで2回目の用量の投与を省略することにより1回目の初期用量後の用量を21から35日の間隔で、特に28日後に投与する、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで患者は中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチに罹患している上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで抗体は皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量、並びに2回目の用量、3回目の用量及び場合により約28日の間隔内に投与される更なる用量が10から50mgの、又は25から100mgの、又は50から300mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量、並びに2回目の用量、3回目の用量及び場合により約28日の間隔内に投与される更なる用量が20mgの、又は80mgの、又は150mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から15のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該抗体が配列番号19、34、54又は55に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号20から33、35から48、52又は53のいずれかに示すものよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から16のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその重鎖可変領域中に配列番号1から13又は56のいずれかに示すものよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から17のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントは配列番号1から13又は56におけるアミノ酸配列のいずれかに示す重鎖可変領域CDR3を、配列番号14のアミノ酸配列に示される重鎖可変領域CDR1及び配列番号15のアミノ酸配列に示される重鎖可変領域CDR2と共に含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から18のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその軽鎖可変領域中に配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号18に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から19のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその軽鎖可変領域中に配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17に示すアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号18に示すアミノ酸配列を有するCDR3を含み、そしてその重鎖可変領域中に配列番号14に示すアミノ酸配列を含むCDR1領域、配列番号15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、及び配列番号2に示すアミノ酸配列を有するCDR3を含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列を含む請求項1から20のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から21のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントは配列番号1から48及び/又は52から56に示すそれぞれのアミノ酸配列と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から22のいずれか1項に記載の炎症性疾患の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで追加的に少なくとも1種の鎮痛剤化合物を使用する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から23のいずれか1項に記載の使用のための中和抗霊長類GM-CSF抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで少なくとも1種の鎮痛剤化合物が経口コルチコステロイド類、グルココルチコイド類又はコデインを含む群から選択される上記抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項1から24のいずれか1項に記載の霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントを投与することを含む患者における関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される疾患の治療方法。
- 請求項25に記載の方法であって、ここで関節リウマチに中等度、中等度から重度又は重度の疼痛が伴う上記方法。
- 請求項25又は26のいずれか1項に記載の方法であって、ここで対象がメトトレキセート単独により、又は他の化学物質DMARDの少なくとも1種及び/又はTNF-阻害剤の少なくとも1種及び/又はTNFとは異なるサイトカインの阻害剤の少なくとも1種、例えばIL-6R阻害剤と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記方法。
- 請求項25から27のいずれか1項に記載の方法であって、ここで中和抗体又はその機能的フラグメントが皮下投与される上記方法。
- 請求項25から28のいずれか1項に記載の方法であって、ここで先行する請求項のいずれかに記載の中和抗体又はその機能的フラグメントが少なくとも21週間にわたって少なくとも3、少なくとも5又は少なくとも7用量において皮下投与される上記方法。
- 請求項25から29のいずれか1項に記載の方法であって、ここで治療が疲労及び/又は睡眠障害を軽減する上記方法。
- 請求項25から30のいずれか1項に記載の方法であって、ここで患者の疼痛の症状が治療開始後少なくとも1年間緩解する上記方法。
- 請求項25から31のいずれか1項に記載の方法であって、ここで構造的な関節の損傷が治療開始後少なくとも1年間進行しない上記方法。
- 請求項25から32のいずれか1項に記載の方法であって、ここで治療開始後の少なくとも12週間、例えば治療開始後少なくとも24週間に、疾患活動性(DAS28CRP)が<3.2のDASスコアまで低下する上記方法。
- 請求項25から33のいずれか1項に記載の方法であって、ここで血清中濃度が中和抗霊長類GM-CSF抗体又はその機能的フラグメントの少なくとも20%、例えば少なくとも25%、例えば少なくとも30%、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも50%をその最終投与後7日に含有する上記方法。
- 先行する請求項のいずれか1項に記載の中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法であって、ここで1回目の用量が、場合により先行する請求項に定義した1回目の用量として投与される中和抗体又はその機能的フラグメントの量の2倍、好ましくは40mg、80mg、160mg又は300mgの当該中和抗体又はその機能的フラグメントを含む当該中和抗体又はその機能的フラグメントによる負荷用量である上記中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法。
- 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36又は37記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者はDMARD類、コルチコステロイド類、NSAID類、オピオイド類及び生物学的医薬品類を含む群から選択される少なくとも1種の追加的抗炎症剤を投与される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から38のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は抗フォレート化合物から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から39のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗フォレート化合物がメトトレキセートである、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から40のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム;
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここでメトトレキセートは週1回投与される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から41のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで少なくとも1種の追加的抗炎症剤は7.5から25mg、例えば7.5から15mgの投与あたり用量で週1回投与されるメトトレキセートである上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から42のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該疾患は関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択され、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の約28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで抗体又はその機能的フラグメントは皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎及び変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて当該1回目の初期用量後7から21日の期間内の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量後21から35日の期間内に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて21から35日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者は以下の患者サブグループ:
a-1)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性疾患に対して治療されていない患者、又は、
a-2)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎又は変形性関節症を含む炎症性疾患の群に関連する疼痛に対して治療されていない患者、又は、
a-3)炎症性の状態に対して治療されている患者、
から選択される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項44記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、
ここで、霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントは以下の投薬スキーム:
(i)1回目の初期用量、
(ii)それに引き続いて約14日後の2回目の用量の投与、
(iii)当該2回目の用量の28日後に投与される少なくとも更に1回の用量、
(iv)場合によりそれに引き続いて約28日の間隔内に投与される更なる用量、
に従って使用され、
ここで患者が以下のサブグループ:
a-1)炎症性の状態に対して、又は疼痛に対して治療されていない患者であって、更に下記:
-以前にRAに対して治療されていないRAを有する個体、又は、
-1回目の初期用量前少なくとも6ヶ月、1回目の初期用量前少なくとも1年、1回目の初期用量前2年、1回目の初期用量前3年、1回目の初期用量前4年、又は1回目の初期用量前5年を超える時にRAと診断された、RAに対して以前に治療されていない個体から選択される患者、又は、
a-2)RAに対する治療に加えて疼痛に対する薬物治療を受けていない、RAに対して治療されている患者、又は、
a-3)関節リウマチ、SLE、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎又は変形性関節症を含む群から選択される炎症性の状態に対して治療されている患者であって、以下のサブグループ:
-非生物学的医薬のDMARD治療を受けているが、以前に生物学的医薬により治療されていない患者、
-抗フォレート化合物、例えばメトトレキセート又は他のDMARS及び/又はグルココルチコイドによる治療を受けている患者、
-好中球減少症に罹患していない抗フォレート化合物、例えばメトトレキセートによる治療を受けている患者、
-少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている患者であって、患者が更にフォリン酸又は葉酸をメトトレキセート投与後の日であるがメトトレキセートを投与する日以外に投与されている患者、
-メトトレキセートにより治療されているがテオフィリン及びカフェインを含む群から選択されるアデノシン受容体拮抗剤により同時治療されていない患者、
-7.5から25mg/週の毎週用量の初期投与の後、例えば7.5から15mg/週の毎週用量の初期投与の後、少なくとも12週間、好中球減少症を含む骨髄抑制のいずれかの兆候を伴わずメトトレキセートにより治療されている患者、
-少なくとも1つのチミジレートシンターゼ遺伝子、AICARトランスホルミラーゼ遺伝子、又はRFC1遺伝子における遺伝子的多形を有するメトトレキセートにより治療されている患者、
-MTHFR(メチレンテトラヒドロフォレート還元酵素遺伝子)中のC677Tにおける多形を有さない患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間スルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-別の非生物学的医薬のDMARD、例えば抗フォレート化合物、例えばメトトレキセートと組み合わせて少なくとも3ヶ月メトトレキセートにより治療されている、中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性の不十分に管理されたRAを有する患者、
-非生物学的医薬のDMARDによる治療、抗フォレート化合物による治療、メトトレキセートによる治療に加えて生物学的医薬による治療を受けている個体の群から選択される患者であって、生物学的医薬が下記:
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体の群から選択される抗サイトカイン拮抗剤、
-化学物質拮抗剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるサイトカイン受容体拮抗剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるTNF-アルファ中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-1中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-6R中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるIL-17中和剤、
-化学物質中和剤及び抗体又はその誘導体を含む群から選択されるCD20中和剤、
を含む化合物群から選択される、上記患者、
-中等度、中等度から重度、又は重度の疾患活動性を有する、生物学的医薬DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
から選択される上記患者、
a-4)下記患者サブグループ:
-関節リウマチ以外の疾患に関連する疼痛に対して治療されている患者であって、当該疾患が自己免疫疾患、神経障害又は炎症性疾患から選択される上記患者、
-中等度/中等度から重度/重度の疾患活動性を有する生物学的医薬DMARDと組み合わせて少なくとも3ヶ月間メトトレキセートにより治療されている患者であって、ここで疼痛が治療により不十分に管理されている上記患者、
-中等度、中等度から重度又は重度の疾患活動性を有する少なくとも3ヶ月間スルファサラジン、レフルノミド又はヒドロキシクロロキンから選択されるDMARD類により治療されている不十分に管理されたRAを有する患者、
-非生物学的医薬のDMARDによる治療を受け、RAの兆候及び症状が低減し、そして構造的損傷の進行が抑制されている患者であって、疼痛が持続又は緩解している上記患者、
-進行中の炎症の兆候を有さない患者であって、関節における疼痛がなお存在している上記患者、
-メトトレキセートにおいて不十分に管理された患者、
-メトトレキセートに加えてTNFアルファ阻害剤による治療において不十分に管理された患者、
-好中球減少症に罹患していない患者;又は、
-1回目の初期用量より前にGM-CSFにより治療されていない患者、
-化学療法誘導血球減少症を是正するため、及び血球減少症関連の感染及び出血の易罹患性に対抗するために以前に治療されていない患者、
-気道に問題、特に感染に関連する肺の問題を有さない患者、
から選択される個体を含む疼痛に対して治療されている患者、
から選択される、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から45のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで2回目の用量の投与を省略することにより1回目の初期用量後の用量を21から35日の間隔で、特に28日の間隔で投与する、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36か
ら46のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の疼痛である上記中和抗体又はその機能的フラグメント。 - 請求項36から47のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで抗体は皮下投与のために製剤化される上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から48のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量、並びに2回目の用量、3回目の用量及び場合により約28日の間隔内に投与される更なる用量が10から50mgの、又は25から100mgの、又は50から300mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から49のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントの1回目の初期用量、並びに2回目の用量、3回目の用量及び場合により約28日の間隔内に投与される更なる用量が20mgの、又は80mgの、又は150mgの量を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から50のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該抗体が配列番号19、34、54又は55に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号20から33、35から48、52又は53のいずれかに示すものよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から51のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその重鎖可変領域中に配列番号1から13又は56のいずれかに示すものよりなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から52のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントは配列番号1から13又は56におけるアミノ酸配列のいずれかに示す重鎖可変領域CDR3を、配列番号14のアミノ酸配列に示される重鎖可変領域CDR1配列及び配列番号15のアミノ酸配列に示される重鎖可変領域CDR2配列と共に含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から53のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその軽鎖可変領域中に配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17に示すアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号18に示すアミノ酸配列を含むCDR3を含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から54のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントはその軽鎖可変領域中に配列番号16に示すアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17に示すアミノ酸配列を有するCDR2、及び配列番号18に示すアミノ酸配列を有するCDR3を含み、そしてその重鎖可変領域中に配列番号14に示すアミノ酸配列を含むCDR1領域、配列番号15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、及び配列番号2に示すアミノ酸配列を有するCDR3を含む、上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 配列番号34に示す軽鎖アミノ酸配列及び配列番号35に示す重鎖アミノ酸配列を含む請求項36から55のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から56のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで当該中和抗体又はその機能的フラグメントは配列番号1から48及び/又は52から56に示すそれぞれのアミノ酸配列と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から57のいずれか1項に記載の炎症性疾患に起因する疼痛の治療における使用のための霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで追加的に少なくとも1種の更なる鎮痛剤化合物を使用する上記中和抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から58のいずれか1項に記載の使用のための中和抗霊長類GM-CSF抗体又はその機能的フラグメントであって、ここで少なくとも1種の更なる鎮痛剤化合物が経口コルチコステロイド類、グルココルチコイド類又はコデインを含む群から選択される上記抗体又はその機能的フラグメント。
- 請求項36から59のいずれか1項に記載の霊長類GM-CSFに特異的に結合する中和抗体又はその機能的フラグメントを投与することを含む、先行する請求項のいずれかに記載の患者における疼痛の治療方法。
- 請求項60に記載の方法であって、ここで疼痛は中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチ、例えば中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチに関連している上記方法。
- 請求項60又は61のいずれか1項に記載の方法であって、ここで対象がメトトレキセート単独により、又は他の化学物質DMARDの少なくとも1種及び/又はTNF-阻害剤の少なくとも1種及び/又はTNFとは異なるサイトカインの阻害剤の少なくとも1種と組み合わせたメトトレキセートにより不十分に管理された中等度、中等度から重度又は重度の関節リウマチを有する上記方法。
- 請求項60から62のいずれか1項に記載の方法であって、ここで中和抗体又はその機能的フラグメントが皮下投与される上記方法。
- 請求項60から63のいずれか1項に記載の方法であって、ここで先行する請求項のいずれかに記載の中和抗体又はその機能的フラグメントが少なくとも21週間にわたって少なくとも3、例えば少なくとも5、例えば少なくとも7用量において皮下投与される上記方法。
- 請求項60から64のいずれか1項に記載の方法であって、ここで治療が疼痛に関連する疲労及び/又は睡眠障害を軽減する上記方法。
- 請求項60から65のいずれか1項に記載の方法であって、ここで患者の疼痛の症状が治療開始後少なくとも1年間緩解する上記方法。
- 請求項60から66のいずれか1項に記載の方法であって、ここで構造的な関節の損傷が治療開始後少なくとも1年間進行しない上記方法。
- 請求項60から67のいずれか1項に記載の方法であって、ここで治療開始後の少なくとも12週間、例えば治療開始後少なくとも24週間に、疾患活動性(DAS28CRP)が<3.2のDASスコアまで低下する上記方法。
- 請求項60から68のいずれか1項に記載の方法であって、ここで血清中濃度が中和抗霊長類GM-CSF抗体又はその機能的フラグメントの少なくとも20%、例えば少なくとも25%、例えば少なくとも30%、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも50%をその最終投与後7日に含有する上記方法。
- 請求項36から69のいずれか1項に記載の中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法であって、ここで1回目の用量が、場合により先行する請求項に定義した1回目の用量として投与される中和抗体又はその機能的フラグメントの量の2倍を含む当該中和抗体又はその機能的フラグメントの負荷用量である上記中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法。
- 先行する請求項1から69のいずれか1項に記載の中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法であって、ここで約250から400mg、好ましくは300mgの負荷用量を第1回の用量前約7から21日、10から18日、又は14日に投与する上記中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法。
- 休薬日を更に含む先行する請求項1から71のいずれか1項に記載の中和抗体又はその機能的フラグメント又は方法。
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