CN111344043A

CN111344043A - 使用白细胞介素-17(il-17)拮抗剂治疗肌腱病的方法

Info

Publication number: CN111344043A
Application number: CN201880070897.1A
Authority: CN
Inventors: I·麦金内斯; N·米拉; F·科尔宾格; G·布鲁因; M·希克; L·明德霍尔姆; E·韦伯; S·卡特
Original assignee: Novartis AG; University of Glasgow
Current assignee: Novartis AG; University of Glasgow
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-01
Publication date: 2020-06-26
Also published as: EP3703819A1; AU2022200690A1; JP2021501752A; WO2019087133A8; AU2018361975A1; KR20200083996A; CA3080665A1; RU2020117362A; JP2023138982A; RU2020117362A3; AU2022200690B2; US20230331834A1; IL274214A; WO2019087133A1; US20210179702A1

Abstract

本披露涉及使用例如苏金单抗等IL‑17拮抗剂治疗例如肩袖肌腱病等肌腱病的方法。本文还披露的是例如IL‑17抗体、如苏金单抗等IL‑17拮抗剂用于治疗肌腱病患者的用途，以及在所披露的用途和方法中使用的药物、给药方案、药物配制品、剂型、和试剂盒。

Description

使用白细胞介素-17(IL-17)拮抗剂治疗肌腱病的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年11月2日提交的美国临时专利申请号62/580,715的优先权，将其通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本披露涉及在患有肌腱病的患者中使用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗(secukinumab)或艾克司单抗(ixekizumab)；或IL-17受体抗体或其抗原结合片段，如布洛鲁单抗(brodalumab))治疗肌腱病和诱导肌腱组织的再生、以及促进肌腱修复的方法。

背景技术

过度使用性肌腱病(overuse tendinopathy)是一种复杂的多面性肌腱疾病，在临床上出现活动相关疼痛缓起、功能下降、以及有时伴随肌腱局部肿胀后而被诊断为这种疾病(Riley G(2005)Expert Rev Mol Med[分子医学的专家评论]；7:1-25；Riley G(2008)Nat Clin Pract Rheumatol[自然临床实践风湿病学]；4:82-9)。在过去，术语“腱炎”和“肌腱变性”与术语“肌腱病”互换，然而，这些定义现在包括在人肌腱障碍(“肌腱病”)的范围内。肌腱病是在运动员和工作人群中常见的过度使用性损伤；它是针对肌肉骨骼主诉的会诊中最常见的原因，对应于约30％的有全科医师参与的所有此类会诊(Forde等人(2005)J.of Occupational and Environmental Hygiene[职业与环境卫生杂志]；2:203-12；Riley(2008)，同上)。

过度使用性肌腱损伤的确切发病率是未知的，但是在运动医学中，它们占所有损伤的30％至50％(Scott和Ashe(2006)Current Sports Medicine Reports[最新运动医学报告]；5:233-241)。通常，对于体力劳动者，肌肉骨骼症状的患病率随着工作持续时间而增加(Forde等人(2005)，同上)。

上肢肌腱病

系统综述显示，肩袖肌腱病的发病率范围是从0.3％至5.5％/年，并且年患病率是从0.5％至7.4％(Littlewood等人(2013)Physiotherapy[物理疗法]；98:101-9)。发病率在体力劳动者和运动员中(15％-20％)、以及在轮椅人群中(31％-73％)较高。它通常见于游泳运动员、棒球运动员、网球运动员、排球运动员中(Kaux等人(2011)J Sports Sci Med[运动医学与科学杂志]；10:238-253)。

网球肘(肱骨外上髁炎)是另一种多发的肌腱病，并且常见于参与涉及过头顶的或重复的手臂动作的运动的、所有年龄的运动员中(Hume等人(2006)Sports Medicine[运动医学]36,151-170)。在网球运动员中，它的发病率高至9％至40％(Maffulli等人(2003)Clinics in Sports Medicine[临床运动医学]22,675-692；Scott和Ashe(2006)，同上)。所述病症影响大约1％至3％的总人群。另一种肘部肌腱病是高尔夫球肘(肱骨内上髁炎)，它是在掷标枪、棒球和高尔夫球中的典型主诉(同上)。

下肢肌腱病

跟腱病(Achilles tendinopathy)是最普遍的下肢肌腱病，其中在久坐人群中具有5.9％的发病率，并且在高水平耐力运动员中具有约50％的发病率(Scott和Ashe(2006),同上；Fredberg U和Stengaard-Pedersen K(2008)Scandinavian Journal of Medicine&Science in Sports[斯堪的纳维亚运动医学与科学杂志]18,3-15)。

在体育诊所中治疗的运动损伤中，约三分之一涉及膝盖，并且四分之一的治疗膝盖损伤的运动员被诊断患有肌腱病(Maffulli等人(2003),同上)。最常见的膝盖障碍是跳跃者膝(插入髌骨肌腱炎)，并且据报道，它的发病率在7％至40％的范围内(Fredberg和Stengaard-Pedersen(2008)，同上；Scott和Ashe(2006)，同上)。

治疗

目前针对肌腱病的治疗是休息、冰袋和物理疗法(包括治疗性超声、激光疗法、高温热疗和体外冲击波疗法)。支持将这些疗法广泛用于肌腱病的证据仍然不一致(Alfredson和Cook(2007)Br J Sports Med[英国运动医学杂志]；41:211-216)。非甾体抗炎药(NSAID)或局部皮质类固醇注射可以使疼痛短暂缓解，但是长期益处是值得怀疑的(Mohamadi等人(2017)Clin.Orthop.Relat.Res.[临床矫形学及相关学科研究]；475:232-243；Coombes等人(2010)Lancet[柳叶刀]；376:1751-67)。甚至已经显示，重复的类固醇注射有可能使肌腱退化加速，从而增加肌腱断裂的风险(同上)。当前使用的是自体富血小板血浆(PRP)注射，然而其长期功效的证据很薄弱，因此PRP对于肌腱病的益处仍然有争议，其中若干试验显示其与盐水相比没有功效(Krogh TP等人(2013)Am J Sports Med[美国运动医学杂志]41:625-35；de Vos RJ等人(2010)JAMA；303:144-9)。

总体而言，过度使用性肌腱病是具有高医疗需求而没有充分治疗选择的疾病。

发明内容

有证据表明，表达IL-17的肌腱常驻型免疫细胞存在于人过度使用性肌腱病中，并且IL-17mRNA和蛋白表达水平在早期人肌腱病样品中增加(Millar等人(2017)Nat RevRheumatol[自然综述-风湿病]；13:110-122)。在人腱细胞中，IL-17朝向机械下位III型胶原蛋白表型调节促炎性细胞因子、关键凋亡介质和肌腱基质变化(同上)。据推测，IL-17作为肌腱炎症、肌腱基质破损和腱细胞凋亡的介质，参与过度使用性肌腱病的发病机制(同上)。

苏金单抗是中和IL 17A的选择性高亲和力完全人单克隆抗体，并且被批准用于治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎(PsA)、和强直性脊柱炎(AS)。现在我们已经确定，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，如苏金单抗)可以用于系统地治疗肌腱病，并且解决与其相关的疼痛、肿胀和/或功能丧失，以及诱导腱细胞的再生和促进肌腱修复。

因此，本文披露的是减轻肌腱病患者的患病肌腱中的炎症、结构性损伤、和疼痛的方法，诱导肌腱病患者的肌腱组织再生的方法，促进肌腱病患者的肌腱修复的方法，以及治疗患有肌腱病(例如过度使用性肌腱病)的患者的方法，包括向有需要的患者施用IL-17拮抗剂(例如抗IL-17抗体或其抗原结合片段)。

本文披露的是用于在患有肌腱病的患者中诱导肌腱组织的再生或促进肌腱修复的方法、用途、药物组合物、和试剂盒，包括向有需要的患者皮下施用约150mg-约300mg(例如约150mg的固定剂量、约300mg的固定剂量)的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的人IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，仅向患者施用一次IL-17抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，每周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，每4周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，持续至少两个月的总治疗持续时间。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，并且然后每4周进行施用。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2、3、4、8和12周期间，向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后每4周进行施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗没有反应、具有不充分反应、或不耐受：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、及其组合。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者正在经历物理疗法治疗，患者不适合进行肌腱病手术，并且在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗没有反应、具有不充分反应、或不耐受：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、及其组合。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者正在经历物理疗法治疗，患者适合进行肌腱病手术，并且在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗没有反应、具有不充分反应、或不耐受：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、及其组合。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有过度使用性肌腱病。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有亚急性肌腱病。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，用IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗减缓了向慢性肌腱病的进展。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有慢性肌腱病。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有活动性肌腱病。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者具有部分撕裂肌腱。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，用IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗减缓了向完全撕裂肌腱的进展。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有跖筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病、肩袖肌腱病、跳跃者膝、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、冈上肌综合征、或其任何组合。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，患者经历至少20％的疼痛减轻、至少20％的炎症减轻、至少20％改善的肌腱再生和/或修复、和/或至少20％改善的患病肌腱的运动。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过VAS评分确定的，患者经历至少20％的疼痛减轻。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患者患有肩袖肌腱病，并且在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过WORC评分、QuickDASH评分、或ASES评分确定的，患者在肩相关的生活质量(QoL)方面经历至少20％的改善。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过PGA评分确定的，患者经历至少20％的总体改善。

在一些实施例中，所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒进一步包括向患者施用类固醇、NSAID、或对乙酰氨基酚。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，患者对物理疗法的需求减小，或患者的肌腱病症状减轻，从而改善物理疗法的功效。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM(例如约200pM)，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天(例如约27天)；和e)IL-17抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗(AIN457)，一种IgG1/κ类别的高亲和力重组的完全人单克隆抗人白细胞介素-17A抗体。

本文还披露的是用于治疗患有活动性过度使用性肌腱病的患者的方法、用途、药物组合物、和试剂盒，包括在第0、1、2、3、和4周，通过皮下注射向患者施用约300mg的苏金单抗，并且此后每四周进行施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

本文还披露的是用于治疗患有活动性过度使用性肌腱病的患者的方法、用途、药物组合物、和试剂盒，包括在第0、1、2、3、和4周，通过皮下注射向患者施用约150mg的苏金单抗，并且此后每四周进行施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用苏金单抗治疗之前，患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗没有反应、具有不充分反应、或不耐受：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、及其组合。

附图说明

图1示出了大鼠尾肌腱束生物力学。将大鼠尾肌腱束在1.67nM IL-17A中培养8天(N＝1；4束/组)。

图2示出了在用IL-17A处理72小时后，大鼠跟腱细胞中的IL-6和CXCL1 mRNA的水平。

图3示出了在大鼠跟腱细胞中，拮抗性IL-17A抗体BZN035抑制IL-17A诱导的IL-6和CXCL1 mRNA。

图4提供了针对实例3的肌腱病临床研究设计。所述研究由以下组成：4周筛选期、2周磨合期、12周治疗期和最后一次治疗后的12周随访期。注意，由于方案改变，将预处理期修改如下：筛选期(第-49天至第-22天)，磨合期(第-21天至第-8天)，基线(第-7天至第-1天)。

具体实施方式

如本文所用，“肌腱病”是用于描述复杂的多面性肌腱病理学的术语，其特征在于疼痛、功能下降、和运动耐量降低(Millar等人(2017)，同上)。在临床上出现活动相关疼痛缓起、功能下降、以及有时伴随局部肿胀后而被诊断为这种疾病，并且临床检查揭示病理区域在伸展和触诊时有疼痛。在诊断活动性肌腱病中，超声检查和MRI是有帮助的。肌腱病可以发生在几乎任何肌腱中(例如跟腱、髌骨、冈下肌、上髁、收肌、足底筋膜病、肩胛下肌、小圆肌、冈上肌、腕伸肌、腕屈肌、髋、臀肌等)。如本文所用，术语“肌腱病”包括所有位置和形式的肌腱病，例如跖筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病、肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病、网球肘(肱骨外上髁炎)、高尔夫球肘(肱骨内上髁炎)、腿筋肌腱病、跳跃者膝、冈上肌综合征等。它包括单一位置肌腱病以及多位置肌腱病。肌腱病患者可以患有中间物质(肌腱的中部)肌腱病或末端(附着点)肌腱病。如本文所用，术语“肌腱病”排除了由全身性炎性疾病引起的肌腱病症，并且包括由于损伤或过度使用而发展的那些肌腱病症。肌腱病患者可以患有急性的、亚急性的、或慢性的疾病(Blazina等人(1973)Orthop.Clin.NorthAm.[北美骨科诊所]4,665-678)。在过去，术语“腱炎”和“肌腱变性”与术语“肌腱病”互换，然而，这些定义现在包括在人肌腱障碍(“肌腱病”)的范围内。

如本文所用，“过度使用性肌腱病”是指特征在于休息时和/或运动时具有疼痛和压痛且伴随减小的活动度的肌腱病。肌腱可能肿胀。过度使用性肌腱病通常是由于肌腱的连续和重复的使用，并且经常发生在工人和业余运动员中。因此，“过度使用性肌腱病”与见于系统炎性疾病(例如银屑病关节炎或强直性脊柱炎)中的起止点炎不同。在一些实施例中，患者患有过度使用性肌腱病。

如本文所用，“患病(affected)肌腱”是指其中患者患有肌腱病的肌腱。

如本文所用，“慢性肌腱病”等是指已经存在至少6周、优选至少12周的肌腱病。在临床环境中，当物理疗法、NSAID和类固醇已经失败，并且持续存在疼痛和减小的活动度时，肌腱病被认为是慢性的。在一些实施例中，患者患有过度使用性肌腱病。

如本文所用，短语“活动性肌腱病”意指患者目前经历肌腱病。在一些实施例中，患者患有活动性肌腱病，例如活动性慢性过度使用性肌腱病。

如本文所用，短语“部分撕裂肌腱”是指损伤了肌腱但没有使肌腱与其关联的骨完全断开的肌腱损伤(断裂或撕裂)。在一些实施例中，患者具有部分撕裂肌腱，优选不多于50％撕裂，如通过例如超声和/或MRI确认(例如使用Sein肌腱病评分系统和/或Bauer肌腱厚度评分进行评估)。在一些实施例中，患者具有部分撕裂肌腱。

如本文所用，短语“完全撕裂肌腱”是指使所有肌腱与其关联的骨分开的肌腱损伤(断裂或撕裂)。

如本文所用，术语“NSAID”和短语“非甾体抗炎药”是指集合减轻疼痛、退烧、并且在更高剂量时减轻炎症的药物的药物类别。此组药物的最突出成员是阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID包括水杨酸盐(例如阿司匹林)、丙酸衍生物(例如布洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康)、邻氨基苯甲酸衍生物(例如甲灭酸)、选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布)、磺酰苯胺类(例如尼美舒利)、氯尼辛、利考非隆(licofelone)和h-哈帕苷(harpagide)。

如本文所用，短语“对于……没有反应”用于意指响应于特定的肌腱病治疗，患者的症状没有被消除、治疗、减轻等。在一些实施例中，患者对于先前肌腱病治疗(例如NSAID、类固醇(例如向患病肌腱局部注射类固醇)、对乙酰氨基酚、物理疗法、或其组合)没有反应。

如本文所用，短语“对于……具有不充分反应”用于意指响应于特定的肌腱病治疗，患者的症状没有被充分消除、治疗、减轻等。在一些实施例中，患者对于先前肌腱病治疗(例如NSAID、类固醇(例如向患病肌腱局部注射类固醇)、对乙酰氨基酚、物理疗法、或其组合)具有不充分反应。

如本文所用，短语“对于……不耐受”用于意指患者对于特定的肌腱病治疗有不良反应。在一些实施例中，患者对于先前肌腱病治疗(例如NSAID、类固醇(例如向患病肌腱局部注射类固醇)、对乙酰氨基酚、物理疗法、或其组合)不耐受。

如本文所用，“固定剂量”是指平稳剂量，即不基于患者的特征而修改的剂量。因此，固定剂量与例如基于体表面积的剂量或基于体重的剂量(通常以mg/kg给出)不同。在优选实施例中，用于所披露的方法、用途、指示、试剂盒等的剂量是固定剂量。在最优选实施例中，向患者施用固定剂量的IL-17抗体，例如固定剂量的苏金单抗，例如约75mg、约150mg、或约300mg的固定剂量的苏金单抗。

如本文所用，IL-17是指白细胞介素-17A(IL-17A)。

如本文所用，IL-17AF是指由IL-17A和IL-17F的单体组成的异二聚体。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

如本文所用，短语“TNF-α拮抗剂”是指能够抑制、减少和/或阻断TNF-α信号、转导、和/或活性的小分子和生物分子。TNF-α拮抗剂的实例包括

(依那西普)、

(阿达木单抗)、

(英利昔单抗)和

(戈利木单抗)。

除非另外特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，关于数值的术语“约”应理解为在本领域的正常公差内，例如，在平均值的两个标准偏差内。因此，“约”可以在所述值的+/-10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.05％或0.01％内，优选所述值的+/-10％内。当在数字范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如短语“约1-5”应理解为“约1-约5”，或者，例如短语“约1、2、3、4”应理解为“约1、约2、约3、约4等”。

单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。

本文提及的术语“抗体”包括天然存在的和完整的抗体。天然存在的“抗体”是包含由二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为V_H)和重链恒定区构成。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(在本文缩写为V_L)和轻链恒定区构成。轻链恒定区包含一个结构域，即CL。V_H和V_L区可进一步细分为被称为高变区或互补决定区(CDR)的高变区，它们散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个V_H和V_L由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q))的结合。示例性抗体包括苏金单抗(表1)和艾克司单抗(美国专利号7,838,638)。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-17)的能力的抗体的片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，一种由V_L、V_H、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)₂片段，一种包含通过铰链区处的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由V_H和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的V_L和V_H结构域组成；由V_H结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature[自然]341:544-546)；和分离的CDR。示例性抗原结合位点包括在SEQ ID NO:1-6和11-13(表1)中列出的苏金单抗的CDR，优选重链CDR3。此外，虽然Fv片段的两个结构域V_L和V_H是通过独立的基因编码的，但是这两个结构域可以使用重组方法通过合成接头接合，所述接头能够使其制成其中V_L和V_H区配对以形成单价分子的单蛋白质链(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人,1988Science[科学]242:423-426；以及Huston等人,1988Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。这种单链抗体也旨在涵盖于术语“抗体”的范围内。使用本领域技术人员已知的技术获得单链抗体和抗原结合部分。

如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除IL-17以外的抗原的抗体)。如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者都源自人来源的序列。“人抗体”无需由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变引入的突变，通过抗体基因重组期间在体内连接处的N-核苷酸添加，或通过体内体细胞突变)。在所披露的程序和组合物的一些实施例中，IL-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。

术语“IL-17”是指IL-17A，先前被称为CTLA8，并且包括来自不同物种(例如，人、小鼠、和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多态变体和IL-17A的功能等同物。根据本披露的IL-17A的功能等同物与野生型IL-17A(例如，人IL-17A)优选具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留了诱导人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。

术语“K_D”旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用，术语“K_D”旨在指由K_d与K_a的比率(即K_d/K_a)获得并表达为摩尔浓度(M)的解离常数。可以使用本领域良好建立的方法确定抗体的K_D值。用于确定抗体的K_D的方法是通过使用表面等离子体共振，或者使用生物传感器系统，如

系统。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)以约1-250pM、优选约100-200pM(例如，约200pM)的K_D结合人IL-17。

术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的IL-17的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的测定法来评估，如通过

分析。

根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种这些IL-17功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制IL-17活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的IL-17抗体可以抑制大于95％、98％或99％的IL-17功能活性。

如本文所用的“抑制IL-6”是指IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。原代人(真皮)成纤维细胞中IL-6的产生依赖于IL-17(Hwang等人,(2004)Arthritis Res Ther[关节炎研究与治疗]；6:R120-128)。简言之，在不同浓度的IL-17结合分子或具有Fc部分的人IL-17受体的存在下用重组IL-17刺激人真皮成纤维细胞。可以将嵌合的抗CD25抗体

(巴利昔单抗)方便地用作阴性对照。16h刺激后取上清液并通过ELISA测定IL-6。当如以上测试时，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)典型地具有的抑制IL-6产生(在1nM人IL-17的存在下)的IC₅₀为约50nM或更低(例如，从约0.01nM至约50nM)，即所述抑制活性是对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生而测量的。在所披露的方法和组合物的一些实施例中，如以上所定义的，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)及其功能衍生物具有的抑制IL-6产生的IC₅₀为约20nM或更低、更优选地约10nM或更低、更优选地约5nM或更低、更优选地约2nM或更低、更优选地约1nM或更低。

除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化、磷酸化、甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与所披露的IL-17抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的IL-17抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的IL-17抗体的功能衍生物(例如，苏金单抗的功能衍生物)优选地包含以下V_H和/或V_L结构域：所述结构域与本文披露的IL-17抗体和其抗原结合片段的V_H和/或V_L序列具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留与人IL-17结合的能力，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生。

短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，V_H或V_L结构域)与其相同或具有非实质性差异(例如，通过保守氨基酸取代)。非实质性差异包括微小的氨基酸变化，例如在特定区域(例如，V_H或V_L结构域)的5个氨基酸序列中的1个或2个取代。在抗体的情况下，第二抗体具有相同的特异性并且具有其至少50％的亲和力。与本文披露的序列基本上相同(例如，具有至少约85％序列同一性)的序列也是本申请的一部分。在一些实施例中，相对于所披露的序列，衍生物IL-17抗体(例如，苏金单抗的衍生物，例如苏金单抗生物类似抗体)的序列同一性可以是约90％或更高，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。

关于天然多肽与其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为，在将序列比对及必要时引入空位以实现最大百分比同一性，且不考虑任何保守性取代为序列同一性部分之后，候选序列中与相应天然多肽的残基相同的氨基酸残基的百分比。N-末端或C-末端延伸与插入均不应解释为降低同一性。用于比对的方法及计算机程序是已知的。百分比同一性可通过标准比对算法来确定，例如Altshul等人描述的基本局部比对搜索工具(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],215:403 410)；Needleman等人的算法((1970)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],48:444453)；或Meyers等人的算法((1988)Comput.Appl.Biosci.[生物科学中的计算机应用],4:11 17)。一组参数可以是具有空位罚分12、空位延伸罚分4、以及移码空位罚分5的Blosum 62评分矩阵。也可使用已经整合到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用],4:11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性。

“一个或多个氨基酸”是指例如所有天然存在的L-α-氨基酸且包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指当与根据本披露的序列相比时其氨基酸序列具有一些差异的分子。根据本披露的抗体的氨基酸序列变体，例如特定序列的变体仍然具有与人IL-17结合的能力或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生的能力。氨基酸序列变体包括取代性变体(去除至少一个氨基酸残基且在根据本披露的多肽中的相同位置插入不同氨基酸的那些变体)、插入性变体(紧邻根据本披露的多肽中的特定位置处的氨基酸插入一个或多个氨基酸的那些变体)以及缺失性变体(在根据本披露的多肽中去除一个或多个氨基酸的那些变体)。

术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性物质。

关于化合物(例如，IL-17结合分子或另一种试剂)的术语“施用”用于指通过任何途径将所述化合物递送至患者。

如本文所用，“治疗有效量”是指IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)施用时，有效地治疗、预防、防止障碍或复发的障碍的发作，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重性，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这种治疗下所预期的存活期。当应用于单独施用的单独活性成分(例如，IL-17拮抗剂，例如苏金单抗)时，所述术语仅指所述成分。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的IL-17抗体(例如，苏金单抗或艾克司单抗)或含有所述抗IL-17抗体的药物组合物向受试者或向来自受试者的分离的组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者患有特定的疾病(例如，肌腱病)，与疾病(例如，肌腱病)相关的症状，或向疾病(例如，肌腱病)发展的倾向(如果适用)，其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低严重性，减缓、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善任何与所述疾病相关的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括抑制临床复发。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中所述患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化治疗，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者进行治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不管这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。

IL-17拮抗剂

各种披露的过程、试剂盒、用途和方法利用IL-17拮抗剂。IL-17拮抗剂能够阻断、减少和/或抑制IL-17信号、活性和/或转导。IL-17拮抗剂的实例包括例如IL-17结合分子(例如可溶性IL-17受体、IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗和艾克司单抗)和IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段，例如布拉得单抗(broadalumab))。在一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子，优选IL-17抗体或其抗原结合片段。如本文所用的IL-17抗体及其抗原结合片段可以是完全人的、CDR移植的或嵌合的。优选用于在所披露的方法、用途、试剂盒等中使用的抗体或其抗原结合片段的恒定区结构域优选包含合适的人恒定区结构域，例如，如“Sequences of Proteins of Immunological Interest”[免疫学目的蛋白质序列](Kabat EA等人，美国卫生及公共服务部(US Department ofHealth and Human Services)，公共卫生署(Public Health Service)，美国国立卫生研究院(National Institute of Health))中所述。

在所披露的方法中使用的特别优选的IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在WO 2006/013107(将其通过引用以其全文并入本文)的实例1和2中所述的苏金单抗。苏金单抗是IgG₁/κ同种型的重组高亲和力的完全人单克隆抗人白细胞介素-17A(IL-17A、IL-17)抗体。苏金单抗对IL-17具有高亲和力，即约100-200pM(例如，约200pM)的K_D，体外中和约0.67nM人IL-17A的生物学活性的IC₅₀为约0.4nM，并且半衰期约为4周。

为便于参考，基于Kabat定义以及如通过X射线分析且使用Chothia和同事们的方法所确定的，在下表1中提供苏金单抗单克隆抗体的高变区的氨基酸序列。

表1：苏金单抗的高变区的氨基酸序列。编码苏金单抗的V_L的DNA列出在SEQ IDNO:9中。编码苏金单抗的V_H的DNA列出在SEQ ID NO:7中。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L’)，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个免疫球蛋白V_H结构域和至少一个免疫球蛋白V_L结构域，其中：a)所述免疫球蛋白V_H结构域包含(例如依次)：i)高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；或ii)高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ IDNO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13；和b)免疫球蛋白V_L结构域包含(例如依次)高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包括：a)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；b)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；c)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域和包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；d)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；e)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；f)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；g)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；或h)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)包含SEQ ID NO:10的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:10的三个CDR和SEQ ID NO:8的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:10的CDR。可以在SEQ ID NO:6中看到轻链(CysL97)中的游离半胱氨酸。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链(具有或不具有C-末端赖氨酸)。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链和SEQ IDNO:15的重链结构域。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR和SEQ ID NO:15的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15的多个CDR。

高变区可以与任何类型的框架区相关联，但优选是人源的。适合的框架区描述于Kabat E.A.等人(同上)中。优选的重链框架是人重链框架，例如苏金单抗抗体的框架。所述框架依次由例如FR1(SEQ ID NO:8的氨基酸1至30)、FR2(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3(SEQ ID NO:8的氨基酸67至98)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸117至127)区组成。考虑到由X射线分析确定的苏金单抗的高变区，另一个优选的重链框架依次由FR1-x(SEQ ID NO:8的氨基酸1至25)、FR2-x(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3-x(SEQ ID NO:8的氨基酸61至95)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸119至127)区组成。以类似的方式，轻链框架依次由FR1’(SEQ ID NO:10的氨基酸1至23)、FR2’(SEQ ID NO:10的氨基酸36至50)、FR3’(SEQ ID NO:10的氨基酸58至89)和FR4’(SEQ ID NO:10的氨基酸99至109)区组成。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)选自人IL-17抗体，所述抗体至少包含：a)免疫球蛋白重链或其片段，所述免疫球蛋白重链或其片段包含可变结构域以及人重链的恒定部分或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3；所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)免疫球蛋白轻链或其片段，所述免疫球蛋白轻链或其片段包含可变结构域以及人轻链的恒定部分或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。

在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自包含抗原结合位点的单链抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合位点包含：a)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一结构域，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二结构域，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；和c)肽接头，其与第一结构域的N-末端和第二结构域的C-末端结合或与第一结构域的C-末端和第二结构域的N-末端结合。

可替代地，如在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以包含通过序列在本文列出的IL-17抗体的衍生物(例如，苏金单抗的聚乙二醇化变体)。可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段的V_H或V_L结构域可以具有与在SEQID NO:8和10中列出的V_H或V_L结构域基本上相同的V_H或V_L结构域。本文披露的人IL-17抗体可以包含与SEQ ID NO:15中列出的重链基本上相同的重链和/或与SEQ ID NO:14中列出的轻链基本上相同的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：含有SEQ ID NO:15的重链和含有SEQ ID NO:14的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：a)一条重链，其包含具有与SEQID NO:8中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域以及人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包含具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域以及人轻链的恒定部分。

可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以是本文列出的参考IL-17抗体的氨基酸序列变体(只要含有CysL97)。本披露还包括IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)，其中苏金单抗(但不是CysL97)的V_H或V_L结构域的一个或多个氨基酸残基中通常仅几个(例如，1-10个)发生了改变；例如通过突变，例如对应DNA序列的定点诱变。在所有此类衍生物和变体的情况中，IL-17抗体或其抗原结合片段在所述分子的约50nM或更低、约20nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低、约2nM或更低、或更优选地约1nM或更低的浓度下，能够将约1nM(＝30ng/ml)人IL-17的活性抑制50％，如WO 2006/013107的实例1中所述针对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生来测量所述抑制活性。

在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。用于定义本文IL-17表位的残基编号方案基于是成熟蛋白(即，缺少23个氨基酸的N端信号肽且以甘氨酸开始的IL-17A)的第一个氨基酸的残基。不成熟的IL-17A的序列列出在Swiss-Prot条目Q16552中。

在一些实施例中，IL-17抗体具有约100-200pM的K_D。在一些实施例中，IL-17抗体对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有约0.4nM的IC₅₀。在一些实施例中，皮下注射(SC)施用IL-17抗体的绝对生物利用度具有约60％至约80％的范围，例如约73％、约76％。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的消除半衰期为约4周(例如，约23至约35天、约23至约30天，例如约30天)。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的T_max为约7-8天。

用于在所披露的方法、试剂盒和方案中使用的其他优选的IL-17拮抗剂包括KHK4872(协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin))、ABT-122(艾伯维公司(Abbvie))、BCD-085(JCS生物医药公司(JCS生物危害))、维多莫司(vidofludimus)(4SC-101)、NI-1401(RG7624；MCAF5352A-NovImmune公司)、ANB004(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBioInc.))、E-036041(艾尚博治疗公司(Ensemble Therapeutics Corp.))、Qβ-IL-17(基于病毒样颗粒的疫苗)、PRS-190(皮里斯公司(Pieris AG))、比美吉珠单抗(UCB 4940-UCB)、ALX-0761、CNTO 6785(杨森制药公司(Janssen Pharmaceuticals))、LY3074828(礼来公司(Eli Lilly))、LY3114062(礼来公司(Eli Lilly))、SCH-900117、MSB0010841(ALX-0761-默克公司(Merck))、ABT-122、COVA322(Covagen公司)、艾克司单抗和布洛鲁单抗、以及以下美国专利号中列出的那些：9,193,788、8,057,794、7,767,206、8,003,099、8,110,191、和7,838,638以及美国公开专利申请号：20120034656和20110027290，其关于IL-17拮抗剂的序列和/或结构的披露内容通过引用并入本文。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与IL-17的残基Arg 55和Trp 67之间的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段；b)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Arg 55、Glu 57、和Trp 67；c)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含：Arg 55、Glu 57、Trp 67、Tyr 62、和Arg 101；d)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Arg 55、Glu 57、Trp 67、Tyr 62、Arg 101、Pro 59、Ser 64、和Val65；e)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Arg 55、Glu 57、Trp 67、Tyr 62、Arg 101、Pro 59、Ser 64、Val 65、Val 22*、Leu 26、Asp 58、Glu 60、Pro63、Pro 107、Phe 110、和Lys 114*，其中标有(*)的氨基酸表示由IL-17A同源二聚体的第二个IL-17亚基贡献的残基，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约1-10pM(例如，约6pM)，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约14-23天，例如约20天；和f)IL-17抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:30中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；ii)包含SEQ ID NO:22中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；iii)包含SEQID NO:30中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域和包含SEQ ID NO:22中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；iv)包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；v)包含SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18和SEQ IDNO:20中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；vi)包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；vii)包含SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:19和SEQ ID NO:21中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；h)包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:28中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:16、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:20中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；ix)包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:21中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；x)包含SEQ ID NO:23的轻链；xi)包含SEQ ID NO:31的重链；或xii)包含SEQ ID NO:23的轻链和包含SEQ ID NO:31的重链。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是CJM112，一种IgG₁/κ类别的高亲和力重组的完全人单克隆抗人IL-17抗体。CJM112还与IL-17AF结合，并且拮抗此细胞因子(参见例如美国专利号9193788，将其通过引用以其全文并入本文)。

IL-17AF拮抗剂也可以用于在患有肌腱病的患者中治疗肌腱病和诱导肌腱组织的再生以及促进肌腱修复。这些拮抗剂(包括与IL-17A和IL-17F交叉反应的抗体，以及双特异性抗IL-17A/F抗体FynomAb(例如COVA322)、纳米抗体(例如ALX-0761)等)可以见于美国公开专利申请号20140314763、2013/0195872、20160326241，美国专利号8496936、8945553，以及公开的PCT申请号WO/2016/070062中。

IL-17拮抗剂用于肌腱病的治疗方法和用途

所披露的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗))或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用来治疗肌腱病(例如，患有肌腱病的人类患者)。

可以想到，可以使用所披露的用途、组合物、方法和试剂盒治疗肌腱病的所有代表性形式，例如跖筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病、肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病、网球肘(肱骨外上髁炎)、高尔夫球肘(肱骨内上髁炎)、跳跃者膝、冈上肌综合征等。在优选实施例中，患者患有肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病。

在一些实施例中，患者中患病肌腱没有撕裂或部分撕裂[最大50％肌腱厚度(Bauer肌腱厚度评分最大值2)；肌腱的AP撕裂尺寸[长度]最大10mm(Bauer肌腱长度评分最大值2)](例如，如使用超声和/或MRI确认)。用于部分撕裂的MRI评分方案是已知的(参见例如Bauer等人(2014)J Orthop Surg Res.[骨科手术与研究杂志]9:128)。

在一些实施例中，患者在检查时具有阳性“疼痛弧试验(Painful Arc Test)”(参见例如O’Kane和Toresdahl(2014)Curr Sports Med Rep.[最新运动医学报告]13(5):307-13)，和/或在给定周的7天中至少4天患病肩具有夜间疼痛。在一些实施例中，在给定周的7天中至少3天，患者的患病肩(在休息或运动时)具有疼痛，并且疼痛视觉模拟量表(VAS)的评分≥4(总分为10)。

在一些实施例中，患者的症状(例如，疼痛、运动抑制、和/或肿胀)已经存在≥6周。在一些实施例中，患者的症状(例如，疼痛、运动抑制、和/或肿胀)已经存在<12个月。在一些实施例中，患者的症状(例如，疼痛、运动抑制、和/或肿胀)已经存在≥6周且<12个月。

在一些实施例中，患者患有MRI阳性过度使用性(非全身性炎性)肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病。在一些实施例中，患者患有肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病，且没有全身性炎性疾病。

在一些实施例中，患者对于先前肌腱病治疗(例如类固醇治疗(例如向患病肌腱局部注射类固醇)、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、或其组合)而言是难治的(即患者对于所述先前肌腱病治疗没有反应或具有不充分的(次优的)反应[例如，如VAS疼痛评分确定的，例如VAS疼痛评分≥4])或不耐受。

在一些实施例中，患者预先对于先前肌腱病手术具有不充分反应。

利用类固醇、NSAID、对乙酰氨基酚、物理疗法、及其组合的肌腱病治疗在本文称为肌腱病“标准护理”治疗。用物理疗法治疗的患者称为“经历物理疗法治疗”。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患有肩袖肌腱病的患者正在使用肌腱病标准护理治疗进行治疗，并且不适合或不愿经历手术。患者是否适合手术可以基于生物化学特征和/或物理特征，例如心脏健康、肺健康、高龄等，这些可以由医师确定。

在一些实施例中，患者是类固醇初治的。在一些实施例中，预先向患者的患病肌腱局部注射一次或多次类固醇进行治疗。在一些实施例中，患者在多个部位有肌腱病。

在一些实施例中，患者不适合进行肌腱病手术。

在一些实施例中，患者不愿经历肌腱病手术。

在一些实施例中，患者不适合或不愿经历肌腱病手术。

可以使用患者报告结果(PRO)、临床医生报告结果、成像技术等测量患者对本文披露的治疗的反应。临床医生报告结果包括例如疾病活动的医师整体评估(PhGA)(例如，使用VAS评分)、运动范围测试(例如，使用测角器或数字评估)、以及臂肌肉强度测试(例如，使用数字压力表或肩袖功能指数)。成像技术包括例如MRI(例如用来确定MRI Sein评分、MRIBauer评分、冈上肌肌腱厚度、肩袖区域中的滑囊炎、冈上肌肌腱质量、患病二头肌肌腱的存在)；超声；和剪切波弹性成像(SWE)(例如用来评估冈上肌肌腱的生物力学特性[刚度])。PRO包括例如疾病活动的患者整体评估(PGA)(例如，使用VAS评分)；西安大略肩袖(WesternOntario Rotator Cuff，WORC)患者报告结果评分；臂、肩和手的失能问卷(Disability ofArm,Shoulder and Hand Questionnaire，QuickDASH)评分；美国肩肘外科评估表(American Shoulder and Elbow Surgeons Shoulder Evaluation Form，ASES)评分，以及EQ5D-5L评分。

WORC评分是患者报告结果的工具，由Kirkley和同事独特开发用于肩袖疾病(Kirkley等人(2003)Clin J Sport Med[运动医学临床杂志]；13:84-92)。它是针对患有肩袖损伤的患者设计的生活质量问卷。WORC中的最小临床重要变化(MCIC)被计算为275分或12.8％(如果以WORC％的模式显示)。在一些实施例中，当根据所披露的方法(例如，使用约150mg的固定剂量的苏金单抗或约300mg的固定剂量的苏金单抗，每月给予，加用或不用负荷剂量)治疗患有肩袖肌腱病的患者群体时，所述群体中至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的患者达到了WORC评分中的MCID。在优选实施例中，当根据所披露的方法(例如，使用约150mg的固定剂量的苏金单抗或约300mg的固定剂量的苏金单抗，每月给予，加用或不用负荷剂量)治疗患有肩袖肌腱病的患者群体时，所述群体中至少40％、优选至少60％的患者达到了WORC评分中的MCID。

Quick DASH是DASH(患者报告结果的工具)的缩写形式，已由美国骨科外科协会(American Academy of Orthopedic Surgeons)与工作与健康研究所(Institute forWork&Health)(多伦多，安大略，加拿大)一起开发。

美国肩肘外科协会(Society of the American Shoulder and Elbow Surgeons)已开发了ASES评分，用于评估肩功能(Richards等人(1994)J Shoulder Elbow Surg[肩肘外科杂志]3:347-352)。

广泛使用EuroQuol 5D(EQ-5D-5L)(euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/)，这是一种设计用于评估成人健康状态的自填式问卷。本研究中EQ-5D-5L的目的是用来评估患者的一般健康状态。

MRI Sein评分主要用于将冈上肌肌腱变性分级(Sein等人(2007)Br J SportsMed[英国运动医学杂志]；41(8):e9)，并且监测此分级中随时间的变化。肌腱病的特征在于增厚的不均匀肩袖肌腱且所有脉冲MRI序列上信号强度均增加，但仍未与典型T2加权像上的流体一样亮。由于肌腱炎和部分厚度肩袖损伤普遍存在于体育活动和中年人群中，另一种分级系统，即Bauer评分，可以用于评估冈上肌部分撕裂和肌腱炎(tendonosis)(Bauer等人(2014)J.Orthopaedic Surg.Res[骨科手术与研究杂志]9:128)。这些图像可以用于测量肩袖肌腱的厚度，并且评估肩袖区域中的滑囊炎的存在。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗肌腱病群体时，如通过MRI Bauer评分测量的，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少90％的患者具有较小的肌腱断裂(部分/完全)进展。在优选实施例中，当根据所披露的方法治疗肌腱病群体时，如通过MRI Bauer评分测量的，至少50％的患者具有较小的肌腱断裂(部分/完全)进展。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗肌腱病群体时，如通过MRI Sein评分测量的，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少90％的患者在肌腱结构方面具有至少一个等级的改善(即损伤减小)。在一些实施例中，当根据所披露的方法治疗肌腱病群体时，如通过MRI Sein评分测量的，至少50％的患者在肌腱结构方面具有至少一个等级的改善(即损伤减小)。

可以通过Hodgson等人((2012)Br.J.Radiology[英国放射学杂志]；85:1482-1487)的方法评估肩峰下囊的增强。

可以使用维多利亚体育研究中心跟腱评估问卷(Victorian Institute of SportAssessment-Achilles，VISA-A)评估改善的跟腱疼痛和功能。

可以使用维多利亚体育研究中心髌骨评估问卷(Victorian Institute of SportAssessment-Patellar，VISA-P)评估改善的髌骨肌腱疼痛和功能。

使用网球肘患者自评表(Patient-Rated Tennis Elbow Evaluation，PRTEE)评估改善的上髁肌腱疼痛和功能。

其他MRI测量也可以被认为是肌腱“质量/完整性”的标志物，例如基于超短回波时间(UTE)脉冲序列的MRI技术，和基于T2*弛豫速率(Juras等人(2013)Eur Radiol[欧洲放射学]23:2814-2822)和/或基于磁化传递率(MTR)(Syha等人(2011)Fortschr Rontgenstra杂志；183:1043-1050)的对比机制。

由于身体中肌腱的弹性特性，它们可以通过在运动期间吸收能量和释放能量而承受大的肌肉力的同时具有最小的变形和力传递损失。在肌腱病中，肌腱形态学和组成的变化可以导致其机械特征的改变。剪切波弹性成像(SWE)是一种非侵入性超声检查成像技术，它可以评估软组织(包括肌腱)的弹性特性(Chen等人(2013)J Ultrasound Med[医学超声杂志]；32:449-455)。可以通过SWE测量肩袖肌腱刚度。

视觉模拟量表(VAS)是测量被认为范围跨越连续统的值的特征或状态的工具。例如，患者感觉到的疼痛量范围从无跨越到极端量疼痛的连续统。从患者角度看，此范围表现出连续性±他们的疼痛并没有离散跳跃，正如无、轻度、中度和重度的分类所暗示的。VAS疼痛量表通常用于结果测量，从而表征临床研究中的疼痛强度。它通常存在为由“一点也不疼”和“可想象的最糟糕疼痛”(等)极端之间的点表示的患者疼痛强度所在的100-mm水平线。要求调查对象在当前最能表明其疼痛的位置上放置一条垂直于VAS线的线。此工具以毫米计进行评分(虽然通常使用10分量表以十分之一厘米计进行记录评分)；通常低于40毫米的评分(或如果以厘米计，则为4分)被认为是慢性疼痛管理所希望的。

在一些实施例中，在根据要求保护的方法进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月(优选1、2或3个月)的治疗后，患者经历至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的疼痛减轻、炎症减轻、肌腱再生和/或修复改善、和/或运动改善。在优选实施例中，在根据要求保护的方法进行治疗后，患者经历至少20％的疼痛减轻、炎症减轻、肌腱再生和/或修复改善、和/或运动改善。

在一些实施例中，在根据要求保护的方法进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月(优选1、2或3个月)的治疗后，患者经历至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的VAS评分、WORC评分、QuickDASH评分、ASES评分、和/或EQ5D-5L评分的改善。在优选实施例中，在根据要求保护的方法进行治疗后，如通过VAS评分确定的，患者经历至少20％的疼痛减轻。在优选实施例中，在根据要求保护的方法进行治疗后，如通过WORC评分、QuickDASH评分、或ASES评分确定的，患者在肩相关的生活质量(QoL)方面经历至少20％的改善。在优选实施例中，在根据要求保护方法进行治疗后，如通过PGA评分确定的，患者经历至少20％的总体改善。

当与药学上可接受的载体组合使用时，IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))可以用作药物组合物。除IL-17拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其他材料。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与IL-17结合分子一起来产生协同效应或使由IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))引起的副作用最小化。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按已知方式制备。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于合适的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，适合的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包含液体或冻干的配制品。

抗体，例如IL-17的抗体，通常以水性形式配制成用于肠胃外施用，或者配制成冻干物，用于在施用前用合适的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的一些实施例中，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，如苏金单抗)被配制成即用液体药物组合物。合适的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2ml或更少)中复水以允许皮下施用，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品HERCEPTIN^TM(曲妥珠单抗)、RITUXAN^TM(利妥昔单抗)、SYNAGIS^TM(帕利珠单抗)等。用于将抗体纯化为药物级抗体的技术是已知的。当通过静脉内、经皮或皮下注射施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)时，所述IL-17拮抗剂将处于无热原，肠胃外可接受的溶液形式。除IL-17拮抗剂外，用于静脉内、经皮或皮下注射的药物组合物可以含有等渗媒介物，例如氯化钠、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或在本领域中已知的其他媒介物。

在所披露的方法、用途、试剂盒等的优选实施例中，IL-17分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)是苏金单抗，将其以稳定的液体药物配制品提供，所述稳定的液体药物配制品包含约25mg/mL至约150mg/mL苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸(pH 5.8)、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸，其中所述液体配制品不是从冻干物复水的。用于在所披露的方法、用途、试剂盒等中使用的一种优选的药物产品包含稳定的液体配制品，所述稳定的液体配制品具有20mM组氨酸缓冲剂(pH 5.8)中的150mg/ml苏金单抗、200mM海藻糖、0.02％聚山梨酯80和5mM L-甲硫氨酸，以预填充的注射器或自动注射器提供(即具有1mL或2mL的配制品)。

适当的剂量将根据以下而变化：例如，使用的特定的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)；宿主；施用方式和所治疗病症的性质和严重性以及患者先前已经历的治疗的性质。最终，主治医疗保健提供者将决定用于治疗每个单独患者的IL-17拮抗剂的量。在一些实施例中，主治医疗保健提供者可以施用低剂量的IL-17拮抗剂并观察患者的应答。在其他实施例中，施用患者的IL-17拮抗剂的初始剂量高，然后滴定下降直至出现复发迹象。可以施用更大剂量的IL-17拮抗剂，直到获得患者的最佳治疗效果，并且通常不进一步增加剂量。

在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者(例如哺乳动物(例如，人))施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所披露的方法提供了使用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗肌腱病患者，但这并不排除如果患者有待最终用IL-17拮抗剂治疗，这种IL-17拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果患者被选择用IL-17拮抗剂进行治疗，那么IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)可以根据本披露的方法单独施用或与其他药剂和疗法(例如其他肌腱病标准护理疗法，例类固醇、NSAID、对乙酰氨基酚、物理疗法等)组合施用。用于与所披露的IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用治疗肌腱病的另外的疗法包括休息、冰、按摩疗法、体外冲击波疗法(ESWT)、超声、激光疗法、离心型运动、LIPUS、电疗法、贴扎、硬化性注射、三硝酸甘油酯、和其他形式的物理的疗法和物理疗法。用于与所披露的IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用治疗肌腱病的肌腱病药剂包括类固醇(例如皮质类固醇、糖皮质激素、甲泼尼龙、倍他米松)(口服、IV或IM)、自体血液、富血小板血浆(PRP)、脱蛋白血液透析液、抑肽酶、多硫酸化糖胺聚糖、对乙酰氨基酚、NSAID(水杨酸盐[例如阿司匹林]、丙酸衍生物[例如布洛芬]、乙酸衍生物[例如双氯芬酸]、烯醇酸(昔康)衍生物[例如美洛昔康]、邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酯)[例如甲氯芬那酸]、选择性COX-2抑制剂[例如塞来昔布]、磺酰苯胺类[例如尼美舒利]和其他[氯尼辛、利考非隆、h-哈帕苷])。用于与所披露的IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用治疗肌腱病的另外的肌腱病药剂包括生长激素、透明质酸、胰岛素样生长因子I、自体条件血浆、利多卡因、丁卡因贴剂、乙氧硬化醇、聚多卡醇、SM04755、倍他米松、酮咯酸、自体间充质干细胞、硫代硫酸钠、depomedrol、RCT-01、氯胺酮、MRX-7EAT、酮洛芬、TNF-α抑制剂(英利昔单抗、阿达木单抗、培戈-瑟托利珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗、依那西普)、IL-1抑制剂(阿那白滞素、利那西普、康纳单抗)、IL-23抑制剂(优特克单抗、guselkmab)、IL-17抑制剂(艾克司单抗、布拉得单抗)、aliviador、gelol、曲安奈德、赛罗卡因、多西环素、酮咯酸、依托昔布、羟考酮、布比卡因、氢可酮、和可待因。

当与一种或多种另外的肌腱病药剂共同施用时，可以与其他药剂同时地、或顺序地施用IL-17拮抗剂。如果顺序使用，主治医师将决定将IL-17拮抗剂与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)被便利地按胃肠外，例如静脉内(例如，在肘前或其他外周静脉内)、肌内，或皮下施用。

使用本披露的药物组合物的疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重性和每个单独患者的病症和个人应答而变化。医疗保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定疗法的适当持续时间和所述疗法的施用时间。如本文所用，短语“总治疗持续时间”是指用IL-17拮抗剂治疗患者期间的全部时间量，包括(如果适用)诱导期(例如，初始每周给药)。因此，例如，如果在第0、1、2、3、和4周期间，每周向患者施用IL-17拮抗剂，并且然后每4周进行所述施用且持续2个月的总治疗持续时间，则在第0、1、2、3、4、和8周期间向患者给药。类似地，例如，如果在第0、1、2、3、和4周期间每周向患者施用IL-17拮抗剂，并且然后每4周进行所述施用且持续3个月的总治疗持续时间，则在第0、1、2、3、4、8、和12周期间向患者给药。

优选的总治疗持续时间是在1-3个月、3-6个月、6-9个月、或9-12个月之间。在一些实施例中，治疗患者持续3个月或更短，例如1、2、或3个月。在其他实施例中，治疗患者持续长达12个月，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。最优选的总治疗持续时间是1、2、或3个月。

可以用于治疗肌腱病患者的使用苏金单抗的优选SC治疗方案(包括诱导方案和维持方案二者)提供于PCT申请号PCT/US 2011/064307和PCT/IB 2014/063902中，适当时所述申请通过引用以其全文并入本文。

在一些实施例中，可以向患者施用约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的单S.C.剂量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。

在一些实施例中，可以在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)每周向患者SC施用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。

在优选实施例中，可以在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的固定剂量每周向患者SC施用IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段))，并且此后每4周(每月)向所述患者SC施用约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的所述拮抗剂。以此方式，在第0、1、2、3、4、8周等期间，向患者SC给药约150mg至约300mg(例如，约150mg、约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。

在其他实施例中，可以向患者施用(不加用负荷方案)IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))，例如可以每4周(每月)以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的固定剂量向患者SC施用所述拮抗剂。以此方式，在第0、4、8、12周等期间，向患者SC给药约150mg至约300mg(例如，约150mg、约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。理想地，每月(每4周)向患者(例如患有肩袖肌腱病或跟腱病(优选地肩袖肌腱病)的患者)施用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)，持续总共四个剂量(第0、4、8、和12周)。

在其他优选实施例中，可以每月两次(每2周、每隔一周)、每隔一月、每季度(每三个月)、每年两次(每6个月)、或每年向患者施用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。

优选的S.C.剂量(例如固定剂量)是约150mg-约300mg，优选地约150mg或约300mg。然而，应当理解的是，对于某些患者，例如对用IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段))治疗表现出不充分反应的患者，可能需要剂量升级(例如，在诱导和/或维持阶段)。因此，IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)的SC剂量可以大于约150mg-约300mg，例如约175mg、约200mg、约250mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg等。还应当理解的是，对于某些患者，例如对用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)治疗表现出不良事件或不良反应的患者，还可能需要剂量减小(例如，在诱导和/或维持阶段)。因此，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)的剂量可以小于约150mg至约300mg SC，例如约75mg、约100mg、约125mg、约175mg、约200mg、约250mg、约275mg等。在一些实施例中，如通过医师确定的，所述IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))可以按150mg的初始剂量(或多个初始剂量)SC递送施用至患者，并且然后如果需要将剂量增加至约300mg。在一些实施例中，如通过医师确定的，所述IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段))可以按300mg的初始剂量(或多个初始剂量)SC递送施用至患者，并且然后如果需要将剂量增加至约450mg。

给药的时间通常从第一剂药物的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表2所示。

表2：用于给药方案的一般命名规则。粗体项是指在此使用的命名规则。

值得注意的是，第0周可以被一些医疗保健提供者称为第一周，而第0天可以被一些医疗保健提供者称为第一天。因此，有可能不同医师将指明剂量例如在第3周/在第21天期间、在第3周/在第22天期间、第4周/在第21天期间、第4周/在第22天期间给予，而指的是相同给药时间表。为了一致性，给药的第一周将在本文中称为第0周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，所述命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的IL-17抗体，无论医师是否参考特定的一周为“第1周”或“第2周”。在一个给药方案中，在第0、4、8、12周等期间每月施用抗体。在一个给药方案中，在第0、1、2、3、4、8、12周等期间施用抗体。一些提供者可以将此方案称为每周一次，持续五周，并此后从第8周期间开始，每月一次(或每4周一次)；而其他人可以将此方案称为每周一次，持续四周，并此后从第4周期间开始，每月(或每4周)一次。本领域技术人员应当理解的是在第0、1、2和3周向患者施用注射，随后在第4周开始每月(每4周)给药一次，与以下情况相同：1)在第0、1、2、3和4周向患者施用注射，随后在第8周开始每月给药；2)在第0、1、2、3和4周向患者施用注射，随后每4周给药；和3)在第0、1、2、3和4周向患者施用注射，随后每月施用。

本文披露的是治疗患有肌腱病的患者的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

此外，本文披露的是用于在治疗患有肌腱病的患者中使用的治疗有效量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

此外，本文披露的是用于在制造治疗患有肌腱病的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

此外，本文披露的是用于在制造治疗患有肌腱病的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以允许皮下递送至少约150mg至约300mg(例如，约150mg、约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)/单位剂量，并且另外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

如本文所用，短语“具有足够量的IL-17拮抗剂的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的IL-17拮抗剂(例如，作为药物组合物的一部分)。作为实例，如果所需剂量是300mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为150mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的2ml、来自含有浓度为300mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的1ml、来自含有浓度为600mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的0.5ml等。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的IL-17拮抗剂以允许递送所需的300mg的剂量。在一个实施例中，已经在容器中配置1ml的包含150mg/ml苏金单抗的配制品。在另一个实施例中，已经在容器中配置2ml的包含150mg/ml苏金单抗的配制品。优选的配制品是液体药物组合物，所述液体药物组合物包含约25mg/mL至约150mg/mL的苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸(pH 5.8)、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。

此外，本文披露的是用于在制造治疗患有肌腱病的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为以下剂量，所述剂量允许向患者皮下递送约150mg至约300mg(例如，约150mg、约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，并且此外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

如本文所用，短语“按以允许[施用途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于通过指定的施用途径(例如，SC或IV)提供所需剂量的IL-17拮抗剂，例如IL-17抗体，如苏金单抗。作为实例，如果所需的皮下剂量是300mg，那么临床医生可能使用具有浓度为150mg/ml的2ml IL-17抗体配制品、具有浓度为300mg/ml的1ml IL-17抗体配制品、具有浓度为600mg/ml的0.5ml IL-17抗体配制品等。在每个这种情况下，这些IL-17抗体配制品处于足够高的浓度以允许皮下递送IL-17抗体。皮下递送通常需要递送<2ml的体积。在一个实施例中，向患者施用含有150mg/ml苏金单抗的配制品的一次2ml SC注射。在另一个实施例中，向患者施用含有150mg/ml苏金单抗的配制品的两次1ml SC注射。

本文披露的是用于在患有肌腱病的患者中诱导肌腱组织的再生或促进肌腱修复的方法、用途、药物组合物、和试剂盒，包括向有需要的患者皮下施用约150mg-约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的人IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，持续至少四个月的总治疗持续时间。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中进一步包括向患者施用类固醇、NSAID、或对乙酰氨基酚。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用苏金单抗治疗之前，患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗而言是难治的：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、及其组合。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，在用苏金单抗治疗之前，患者对于肌腱病手术具有次优反应。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，患有肩袖肌腱病的患者正在使用肌腱病标准护理进行治疗，并且不适合进行手术。

在所披露的方法、用途、药物组合物、和试剂盒的一些实施例中，当用苏金单抗治疗患有肩袖肌腱病的患者群体时，至少40％、优选至少60％的患者达到了WORC评分中的MCID。

试剂盒

本披露还涵盖用于治疗肌腱病患者的试剂盒。此类试剂盒包含治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)(例如，处于液体或冻干形式)或包含治疗有效量的IL-17拮抗剂(如上所述)的药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含用于施用IL-17拮抗剂的工具(例如，自动注射器、注射器和小瓶、预填充的注射器、预填充笔)以及使用说明书。这些试剂盒可以含有用于治疗肌腱病的另外的治疗剂(如上所述)，例如用于与包含的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)组合递送。此类试剂盒还可以包含用于施用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，如苏金单抗)治疗肌腱病患者的说明书。此类说明书可以提供剂量(例如，约150mg-约300mg，例如约150mg、约300mg)、施用途径(例如，IV、SC、IM)、方案(例如，在第0、1、2、3、和4周期间每周；在第0、1、2、3、和4周期间每周，并且然后每4周)、以及总治疗持续时间(例如1、2、3、4、6、8、12个月等[优选地3-12个月，例如3-6个月，如3个月])，用于与包含的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)一起使用。

短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者系统地施用药物的任何可用的工具，包括但不限于预填充的注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、IV注射槽和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即，在没有医师的帮助下施用药物)或医生可以施用药物。在一些实施例中，以配置于单个PFS或自动注射器中的、具有150mg/ml的IL-17抗体(例如苏金单抗)的2ml的总体积递送300mg的总剂量。在一些实施例中，以配置于两个PFS或自动注射器中的2ml的总体积递送300mg的总剂量，每个PFS或自动注射器含有：具有150mg/ml的IL-17抗体(例如苏金单抗)的1ml的体积。

本文披露的是用于在患有肌腱病的患者的治疗中使用的试剂盒，包括IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)。在一些实施例中，试剂盒进一步包括用于向患者施用IL-17拮抗剂的工具。在一些实施例中，试剂盒进一步包括用于施用IL-17拮抗剂的说明书，其中所述说明书指示将IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以约150mg-约300mg(例如，约150mg、或约300mg)的剂量向患者皮下(SC)施用。在一些实施例中，说明书指示在第0、1、2、3、和4周期间，每周向患者施用IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)。在一些实施例中，说明书指示每4周(每月)向患者施用IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，持续至少2个月(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月(优选地，2或3个月))的总治疗持续时间。在一些实施例中，说明书指示在第0、1、2、3、和4周期间每周向患者施用IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，并且此后每4周(每月)进行施用，持续至少3个月(即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月(优选地，2或3个月))的总治疗持续时间。在一些实施例中，说明书将提供剂量升级(例如，由医师确定的根据需要从约150mg的剂量至约300mg的更高剂量，或从约300mg的剂量至约450mg的剂量)。

综述

在所披露的方法、治疗、药物、方案、用途和试剂盒的优选实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子。在优选实施例中，IL-17结合分子是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的优选实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是具有κ轻链的IgG₁同种型的人抗体。在所披露的方法的优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外明确说明，否则单数形式包括复数指代物。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。除非另外说明，否则适当时本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

实例1-在肌腱病中，IgG₁抗IL-17单克隆抗体的组织暴露和效果

在体内大鼠疾病模型中，通过沿冠状平面对冈上肌肌腱的单侧手术部分肌腱切断术诱导肩袖肌腱的肌腱病。在肌腱病的手术诱导前一周前或一天，分别皮下或静脉内给药IgG₁抗IL-17单克隆抗体(CJM112)(15mg/kg)或媒介物，随后每周一次皮下或静脉内给药，持续三周。在肌腱病的手术诱导后四周以及在抗体的最后一次给药后一周，评估抗体在肩袖肌腱组织中的暴露、及其对肌腱病炎症和对步态不平衡的药理作用。在组织匀浆和蛋白质提取后，用酶联免疫吸附测定(ELISA)评估抗体在肩袖肌腱组织、骨骼肌和皮肤中的末端谷暴露水平。通过活体磁共振成像(MRI)评估抗体对肌腱病炎症的影响(10.1136/bjsm.2006.034421)，并且通过对非受迫移动的动物穿过一次catwalk的光亮足印(illuminated footprints)进行定量来评估对步态不平衡的影响(10.1007/s11916-014-0456-x)。

在重复给药后，按照皮下和静脉内施用途径，在肩袖肌腱中IL-17抗体的谷暴露水平相似(500ng/mg总蛋白，n＝5)。抗体在肌腱组织中的谷暴露水平与在骨骼肌中相似，并且低于在皮肤中的暴露(2’500ng/mg总蛋白，n＝5)。

肌腱病的诱导显著增加了MRI T2炎症信号，从正常肌腱中的35ms增加至肌腱病肌腱中的55ms(p<0.01，学生t检验，n＝4)。抗体使增加的MRI T2肌腱病炎症信号逆转(p<0.01，学生t检验，n＝4)。肌腱病的诱导触发了步态不平衡，并且显著增加了足印接触区的前后肢比(front-hind ratio)，从肌腱病的诱导前的1增加至肌腱病的诱导后的1.5(p<0.05，ANOVA Tukey事后检验，n＝8)。抗体使步态不平衡逆转(p<0.05，ANOVA Tukey事后检验，n＝8)。

此体内测试的结果强烈表明，拮抗性IL-17抗体将可用于治疗肌腱病。

实例2-IL17诱导的肌腱束炎症的离体和体外实例

在离体大鼠尾肌腱束模型(一种无负荷诱导性肌腱退化的模型)中，RNASeq分析揭示了内在肌腱束炎症的标志。无负荷的束显示了多种细胞因子、趋化因子和MMP(包括IL6，CXCL1、CCL2，CCL20，CSF1-3，MMP2、3和9)的>10倍上调。发现IL-17RA和IL-17RC在肌腱束中高表达，这指示该组织对IL-17敏感。来自内部数据库的信号传导途径的计算分析鉴定了针对IL-17或TH17细胞特异性特征具有特异性的五个途径命中。向无负荷肌腱束添加重组IL-17A(1.67nM)诱导了细胞因子、趋化因子和MMP(IL-6、CXCL-1、PTGS-2、MMP-3)的表达的进一步增加。同时，并且根据肌腱退化，肌腱标记基因scleraxis和腱调蛋白(tenomodulin)急剧下调。此外，在八天的培养后，与新鲜组织对照相比，无负荷肌腱束的弹性模量下降(ANOVA；p＝0.0001)，并且IL-17A处理诱导进一步下降的趋势(邓尼特(Dunnett)事后检验：p＝0.0774)，这表明炎性细胞因子导致失去生物力学能力(图1)。

大鼠腱细胞中的体外测定证明IL-17A诱导IL-6和CXCL-1mRNA表达方面的剂量依赖性增加(图2)。此外，在大鼠腱细胞中，33nM的啮齿动物抗IL-17A抗体BZN035能够完全阻断IL-17A诱导的IL-6和CXCL-1表达的诱导(图3)。

实例3-一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、II期、为期24周的研究，其调查了在患有对于口服NSAID/对乙酰氨基酚、物理疗法或皮质类固醇注射而言是难治的活动性过度使用性肌腱病的患者中，AIN457的功效、安全性和耐受性

“起止点炎”是用于描述肌腱、韧带或关节囊附着点的炎症的术语。它适用于与包括AS和PsA在内的脊椎关节炎(SpA)相关的疾病。起止点炎可以是炎性的或机械诱导的；这二者可以共享共同特征(McGonagle D和Benjamin M(2009)Reports on RheumaticDiseases Series[风湿病报告系列]6.4:1-6)。

如在用苏金单抗的研究中可见，已经证明了IL-17的中和在PsA和AS的炎性起止点炎中具有功效。在研究CAIN457F2312中，在基线处具有疾病活动的患者的亚组中评估起止点炎。在此患者群体中，与安慰剂相比，苏金单抗显著增加了解决起止点炎的患者的百分比(CAIN457F2312)。总体而言，在第24周，对于苏金单抗75mg、150mg、300mg组、合并的苏金单抗组、和安慰剂组，未解决起止点炎的患者的百分比分别为67.6％、57.8％、51.8％、59.6％、和78.5％。在第24周，针对150mg和300mg剂量组对比安慰剂组，对比安慰剂组的这些差异也更大(分别为p＝0.0108和p＝0.0025)，同时75mg对比相似(p＝0.1678)。

鉴于实例1和2中显示的体外、离体和体内肌腱病治疗证据，与IL-17拮抗作用对于PsA和AS患者中的起止点炎的影响组合，我们相信，IL-17的中和将减轻肌腱炎症，并且可能更重要地，减少肌腱基质破损和退化。因此，将苏金单抗作为用于针对活动性过度使用性肌腱病而诱导腱细胞的再生和促进肌腱修复的疾病缓解性疗法进行测试。

此II期研究的目的是在诊断患有过度使用性、非全身性炎性肩袖(冈下肌、小圆肌、冈上肌和肩胛下肌)肌腱病的患者的治疗中确定苏金单抗的功效，以及证实在第1天(第0周)并且每周(直至并且包括第4周(第1、2、3、和4周))以300mg s.c.的剂量给予苏金单抗、且此后在第8和12周进行另外的注射的安全性和耐受性特征。将基于验证的患者报告结果(PRO)(包括体征和症状、身体机能、生活质量和运动范围(ROM)的改善)，在第14周结束时，评估苏金单抗的功效。将用MRI和剪切波弹性成像，研究反映肌腱再生和修复的肌腱结构的变化。从第12周至第24周，对患者进行不治疗的随访，从而调查长期安全性。以下提供了研究的细节：

Claims

1.一种在患有肌腱病的患者中诱导肌腱组织的再生或促进肌腱修复的方法，所述方法包括向有需要的患者皮下施用约150mg-约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的人IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对于人IL-17具有的K_D为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。

2.根据权利要求1所述的方法，其中仅向所述患者施用一次所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

3.根据权利要求1所述的方法，其中每周向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

4.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3、和4周期间，向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

5.根据权利要求1所述的方法，其中每四周向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

6.根据权利要求5所述的方法，其中向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，持续至少两个月的总治疗持续时间。

7.根据权利要求5所述的方法，其中每四周向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，持续至少四个月的总治疗持续时间。

8.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3、和4周期间，每周向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，并且然后每4周进行所述施用。

9.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3、4、8和12周期间，向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段。

10.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3、和4周期间，每周向所述患者施用所述IL-17抗体或其抗原结合片段，并且此后每4周进行所述施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述患者对于选自由以下组成的组的先前肌腱病治疗没有反应、具有不充分反应、或不耐受：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、及其组合。

12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有过度使用性肌腱病。

13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有亚急性肌腱病。

14.根据权利要求13所述的方法，其中用所述IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗减缓了向慢性肌腱病的进展。

15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有慢性肌腱病。

16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有活动性肌腱病。

17.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有部分撕裂肌腱。

18.根据权利要求17所述的方法，其中用所述IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗减缓了向完全撕裂肌腱的进展。

19.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有跖筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病、肩袖肌腱病、跳跃者膝、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、冈上肌综合征、或其任何组合。

20.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩袖肌腱病，正在使用肌腱病标准护理进行治疗，并且不适合进行手术。

21.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，所述患者经历至少20％的疼痛减轻、至少20％的炎症减轻、至少20％改善的肌腱再生和/或修复、和/或至少20％改善的患病肌腱的运动。

22.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过VAS评分确定的，所述患者经历至少20％的疼痛减轻。

23.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩袖肌腱病，并且其中，在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过WORC评分、QuickDASH评分、或ASES评分确定的，所述患者在肩相关的生活质量(QoL)方面经历至少20％的改善。

24.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，如通过PGA评分确定的，所述患者经历至少20％的总体改善。

25.根据以上权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用类固醇、NSAID、或对乙酰氨基酚。

26.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗后，所述患者对物理疗法的需求减小，或所述患者的肌腱病症状减轻，从而改善物理疗法的功效。

27.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包含：

i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(V_H)；

ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(V_L)；

iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ IDNO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白V_L结构域；

iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；

v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；

vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域；

vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；

viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白V_H结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白V_L结构域；

ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；

x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或

xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。

29.一种治疗患有活动性过度使用性肌腱病的患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3、和4周，通过皮下注射向所述患者施用约300mg的苏金单抗，并且此后每四周进行所述施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

30.一种治疗患有活动性过度使用性肌腱病的患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3、和4周，通过皮下注射向所述患者施用约150mg的苏金单抗，并且此后每四周进行所述施用，持续至少三个月的总治疗持续时间。

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中，在用苏金单抗治疗之前，所述患者对于选自由以下组成的组的肌腱病治疗而言是难治的：向患病肌腱局部注射类固醇、用NSAID治疗、用对乙酰氨基酚治疗、物理疗法、及其组合。

32.根据权利要求29或30所述的方法，其中，在用苏金单抗治疗之前，所述患者对于肌腱病手术具有次优反应。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩袖肌腱病。

34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩袖肌腱病，正在使用肌腱病标准护理进行治疗，并且不适合进行手术。

35.根据权利要求33或34所述的方法，其中，当用苏金单抗治疗患有肩袖肌腱病的患者群体时，至少40％、优选至少60％的患者达到了WORC评分中的MCID。