KR20200083996A - 인터류킨-17(il-17)을 사용하여 건병증을 치료하는 방법 - Google Patents

인터류킨-17(il-17)을 사용하여 건병증을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200083996A
KR20200083996A KR1020207015011A KR20207015011A KR20200083996A KR 20200083996 A KR20200083996 A KR 20200083996A KR 1020207015011 A KR1020207015011 A KR 1020207015011A KR 20207015011 A KR20207015011 A KR 20207015011A KR 20200083996 A KR20200083996 A KR 20200083996A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
patient
antibody
weeks
seq
antigen
Prior art date
Application number
KR1020207015011A
Other languages
English (en)
Inventor
이아인 맥인네스
닐 밀러
프랑크 콜빙거
게라르트 브루인
마티아스 시커
린다 민데홀름
에카르트 베버
스헤아 카르터
Original Assignee
노파르티스 아게
더 유니버시티 코트 오브 더 유니버시티 오브 글래스고우
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게, 더 유니버시티 코트 오브 더 유니버시티 오브 글래스고우 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20200083996A publication Critical patent/KR20200083996A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 건병증, 예를 들어 회전근개 건병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 건병증 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙, 및 개시된 용도 및 방법에 사용하기 위한 약제, 투약 섭생, 약학적 제제, 투여형 및 키트가 본원에 또한 개시된다.

Description

인터류킨-17(IL-17)을 사용하여 건병증을 치료하는 방법
관련 출원
본 출원은 2017년 11월 2일로 출원된 미국 가출원 제62/580,715호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.
기술분야
본 발명은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙 또는 익세키누맙, 또는 IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 브로달루맙을 사용하여 건병증(tendinopathy)을 갖는 환자에서 건병증을 치료하고, 힘줄 조직 재생을 유도하고, 힘줄 봉합을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
과사용 건병증은 활동과 관련된 점진적인 통증 시작, 기능 감소 및 때때로 국부적인 힘줄 부종 후 임상학적으로 진단되는 복잡한 다면적인 힘줄 질병이다(Riley G (2005) Expert Rev Mol Med;7:1-25; Riley G (2008) Nat Clin Pract Rheumatol; 4:82-9). 역사적으로 '건염(tendinitis)' 및 '건증(tendinosis)'이라는 용어는 '건병증'이라는 용어와 상호 교환되지만, 이들 정의들은 이제 인간 힘줄 장애('건병증')의 범위에 포함된다. 건병증은 육상경기 집단 및 노동 인구에서 흔한 과사용 손상이고; 이것은 근골격계 통증에 대한 가장 흔한 진찰 원인으로, 일반의에 의한 모든 이러한 진찰의 대략 30%에 해당한다(Forde et al (2005) J. of Occupational and Environmental Hygiene; 2:203-12; 상기 Riley의 2008년 문헌).
과사용 힘줄 손상의 정확한 발생률은 알려져 있지 않지만, 스포츠 의학에서, 이들은 모든 손상의 30% 내지 50%를 차지한다(Scott and Ashe (2006) Current Sports Medicine Reports; 5:233-241). 일반적으로, 육체 노동자의 경우, 근골격 증상의 발병률은 고용 기간에 따라 증가한다(상기 Forde 등의 2005년 문헌).
상지 건병증
체계적인 문헌고찰은 회전근개 건병증의 발생률이 매년 0.3% 내지 5.5%의 범위이고, 연간 이환율이 0.5% 내지 7.4%의 범위라는 것을 보여준다(Littlewood et al (2013) Physiotherapy; 98:101-9). 발생률은 육체 노동자 및 운동선수(15% 내지 20%)와 휠체어 집단(31% 내지 73%)에서 더 높다. 이것은 전형적으로 수영 선수, 야구 선수, 테니스 선수, 발리볼 선수에서 나타난다(Kaux et al (2011) J Sports Sci Med;10:238-253).
테니스 엘보(외측 상과염)는 다른 흔한 건병증이고, 머리 위로의 팔 동작 또는 반복적 팔 동작을 수반하는 스포츠에 참여하는 모든 연령의 운동선수에서 흔하다(Hume et al. (2006) Sports Medicine 36, 151-170). 테니스 선수에서의 이의 발생률은 9% 내지 40%만큼 높다(Maffulli et al (2003) Clinics in Sports Medicine 22, 675-692; 상기 Scott 및 Ashe의 2006년 문헌). 이 질환은 일반 인구의 대략 1% 내지 3%에서 발생한다. 다른 엘보 건병증은 골퍼 엘보(내측 상과염)이고, 이는 창 던지기, 야구 및 골프에서 전형적인 통증이다(Id.).
하지 건병증
아킬레스 건병증은 앉아 있는 사람에서 5.9%의 빈도 및 고 인내(elite endurance) 선수에서 대략 50%의 빈도로 가장 흔한 하지 건병증이다(상기 Scott 및 Ashe의 2006년 문헌; Fredberg U and Stengaard-Pedersen K (2008) Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports 18, 3-15).
스포츠 클리닉에서 치료된 스포츠 손상의 약 1/3은 무릎과 관련되고, 무릎 손상에 대해 치료된 운동선수의 1/4은 건병증이 진단된다(상기 Maffulli 등의 2003년 문헌). 가장 흔한 무릎 장애는 슬개골건염(부착부 슬개건 건염)이고, 이의 발생률은 7% 내지 40%의 범위인 것으로 보고되어 있다(상기 Fredberg 및 Stengaard-Pedersen의 2008년 문헌; 상기 Scott 및 Ashe의 2006년 문헌).
치료
현재의 건병증 치료는 휴식, 아이스 팩 및 물리요법(치료 초음파, 레이저 치료, 발열요법 및 체외 충격파 치료를 포함)이다. 건병증에서의 이 치료의 널리 퍼진 사용을 뒷받침하는 증거는 대중없다(Alfredson and Cook (2007) Br J Sports Med; 41:211-216). 비스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug) 또는 국소 코르티코스테로이드 주사는 일시적인 통증 완화를 생성할 수는 있지만, 장기간 이익은 의심스럽다(Mohamadi et al (2017) Clin. Orthop. Relat. Res.;475:232-243; Coombes et al. (2010) Lancet; 376:1751-67). 더욱, 반복적 스테로이드 주사가 힘줄 파열 위험을 증가시키는 힘줄 퇴행을 가속시킬 가능성을 가지는 것으로 나타났다(Id.). 자가 혈소판 풍부 혈장(PRP: platelet rich plasma) 주사가 사용되지만, 장기간 효능에 대한 증거가 약해서 건병증에 대한 PRP의 이익은 논란에 있으며, 몇몇 시험은 식염수와 비교하여 효능이 없음을 보여준다(Krogh TP et al (2013) Am J Sports Med 41:625-35; de Vos RJ et al (2010) JAMA; 303:144-9).
전체적으로, 과사용 건병증은 적절한 치료 옵션이 없는 높은 의학 필요성을 가지는 질병이다.
IL-17-발현 힘줄-상주 면역 세포가 인간 과사용 건병증에 존재하고, IL-17 mRNA 및 단백질 발현 수준이 초기 인간 건병증성 샘플에서 증가한다는 증거가 있다(Millar et al. (2017) Nat Rev Rheumatol;13:110-122). 인간 건세포에서, IL-17은 전염증성 사이토카인, 중요한 아폽토시스 매개자 및 기계적으로 더 열등한 III형 콜라겐 표현형을 향한 힘줄 기질 변화를 조절한다(Id.). 힘줄 염증, 힘줄 기질의 황폐 및 건세포 아폽토시스의 매개자인 IL-17이 과사용 건병증의 발병에 관여된다는 것이 상정된다(Id.).
세쿠키누맙은 IL 17A를 중화시키고 판산형 건선, 건선성 관절염(PsA: psoriatic arthritis) 및 강직성 척추염(AS: ankylosing spondylitis)을 치료하는 데 허가받은 선택적인 고친화도, 완전 인간 단일클론 항체이다. 본 발명자들은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙이 건병증을 치료하고, 이와 연관된 통증, 부종 및/또는 기능 손실을 해소할 뿐만 아니라, 건세포 재생을 유도하고 힘줄 봉합을 촉진하도록 전신으로 사용될 수 있다는 것을 이제 결정하였다.
따라서, 건병증 환자의 이환된 힘줄에서 염증, 구조 손상 및 통증을 감소시키고, 건병증 환자에서 힘줄 조직 재생을 유도하고, 건병증 환자에서 힘줄 봉합을 촉진하고, 건병증(예를 들어, 과사용 건병증)을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, IL-17 길항제(예를 들어, 항-IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
건병증을 갖는 환자에서 힘줄 조직 재생을 유도하거나 힘줄 봉합을 촉진하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트로서, 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg의 고정 용량, 약 300 mg의 고정 용량)의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 피하로 투여하는 것을 포함하는 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 가지는 인간 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 오직 1회 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 2달의 총 치료 기간 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 이후에 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 부적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 과사용 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 아급성 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 만성 건병증으로 진행하는 것을 감소시킨다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 만성 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 활동 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 부분적으로 파열된 힘줄을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 완전히 파열된 힘줄로 진행하는 것을 감소시킨다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 족저근막염(plantar fasciitis), 아킬레스 건병증(Achilles tendinopathy), 슬개건 건병증(patellar tendinopathy), 회전근개 건병증(rotator cuff tendinopathy), 슬개골건염(jumper's knee), 외측 상과염(lateral epicondylitis), 내측 상과염(medial epicondylitis), 극상근 증후군(supraspinatus syndrome), 또는 임의의 이들의 조합을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에 적어도 20%의 통증 감소, 적어도 20%의 염증 감소, 적어도 20%의 힘줄 재생 및/또는 봉합 개선, 및/또는 적어도 20%의 이환된 힘줄의 움직임의 개선을 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 VAS 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 통증 감소를 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 WORC 점수, QuickDASH 점수 또는 ASES 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 어깨 관련된 삶의 질(QoL: quality of life)의 개선을 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 PGA 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 종합 개선을 경험한다.
일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트는 환자에게 스테로이드, NSAID 또는 아세트아미노펜을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 물리요법의 필요성이 감소하거나, 환자는 건병증 증상이 감소하여, 물리요법의 효능을 개선한다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함함); d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM(예를 들어, 약 200 pM)이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일(예를 들어, 약 27일)임); e) i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1/κ-종류의 고친화도 재조합, 완전 인간 단일클론 항-인간 인터류킨-17A 항체인 세쿠키누맙(AIN457)이다.
활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트로서, 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 300 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 또한 개시된다.
적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 150 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 또한 개시된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 세쿠키누맙에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
도 1은 래트 꼬리 힘줄 다발 생체역학을 도시한다. 래트 꼬리 힘줄 다발은 1.67 nM IL-17A에서 8일 동안 배양되었다(N=1; 그룹마다 4개의 다발).
도 2는 IL-17A에 의한 72시간 치료 후 래트 아킬레스 힘줄 세포에서의 IL-6 및 CXCL1 mRNA의 수준을 도시한다.
도 3은 길항작용성 IL-17A 항체, BZN035가 래트 아킬레스 건세포에서 IL-17A 유도된 IL-6 및 CXCL1 mRNA를 억제한다는 것을 도시한다.
도 4는 실시예 3에 대한 건병증 임상 연구를 제공한다. 연구는 4주 스크리닝 기간, 2주 시범실행 기간, 12주 치료 기간 및 마지막 치료 후 12주 추적관찰 기간으로 이루어진다. 프로토콜 변화로 인해 예비치료 기간이 하기와 같이 변형된다는 점에 주목한다: 스크리닝 -49일 내지 -22일, 시범실행 -21일 내지 -8일, 기준치 -7일 내지 -1일.
본원에 사용된 바와 같은, "건병증"은 통증, 기능 감퇴 및 운동 부하 감소를 특징으로 하는 힘줄의 복잡한 다면적인 병리학을 기술하도록 사용되는 용어이다(상기 Millar 등의 2017년 문헌). 이것은 활동과 관련된 점진적인 통증 시작, 기능 감퇴 및 때때로 국부적인 부종 후 임상적으로 진단되고, 임상 실험은 병리학적 부위의 스트레칭 및 촉진에 의해 통증을 밝혀낸다. 초음파 검사 및 MRI는 활동 건병증을 진단하는 데 도움이 된다. 건병증은 거의 어떤 힘줄(예를 들어, 아킬레스, 슬개골, 극하근, 상과, 내전근, 족저 근막염, 견갑하근, 소원근, 극상근, 수근 신근, 수근 굴근, 둔부, 둔근 등)에도 발생할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "건병증"이라는 용어는 건병증의 모든 위치 및 형태, 예를 들어 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건 건병증, 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증, 테니스 엘보(외측 상과염), 골퍼 엘보(내측 상과염), 햄스트링 건병증, 슬개골건염, 극상근 증후군 등을 포함한다. 이것은 단일 위치 건병증 및 다중 위치 건병증을 포함한다. 건병증 환자는 중간-부위(힘줄의 중간부위) 또는 부착부위(부착부) 건병증을 가질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "건병증"이라는 용어는 전신 염증성 질병으로부터 생긴 힘줄 질환을 배제하고, 손상 또는 과사용으로 생기는 힘줄 질환을 포함한다. 건병증 환자는 급성, 아급성 또는 만성 질병을 가질 수 있다(Blazina et al. (1973) Orthop. Clin. North Am. 4, 665-678). 역사적으로 '건염' 및 '건증'이라는 용어는 '건병증'이라는 용어와 상호 교환되지만, 이들 정의들은 이제 인간 힘줄 장애('건병증')의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, "과사용 건병증"은 휴식 시 및/또는 가동 범위가 감소된 움직임 시 통증 및 압통을 특징으로 하는 건병증을 지칭한다. 힘줄은 부풀 수 있다. 과사용 건병증은 흔히 계속적인 반복된 힘줄 사용으로부터 생기고, 대개 노동자 및 레크리에이션 운동선수에서 발생한다. "과사용 건병증"은 이에 따라 전신 염증성 질병, 예를 들어 건선성 관절염 또는 강직성 척추염에서 발견되는 착부염과는 다르다. 일부 구현예에서, 환자는 과사용 건병증을 가진다.
본원에 사용된 바와 같은, "이환된 힘줄"은 환자가 건병증을 가지는 힘줄을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "만성 건병증" 등은 적어도 6주, 바람직하게는 적어도 12주 동안 존재하는 건병증을 지칭한다. 임상 환경에서, 건병증은 물리요법, NSAID 및 스테로이드가 실패하고 통증 및 가동 범위 감소가 지속할 때 만성으로 생각된다. 일부 구현예에서, 환자는 과사용 건병증을 가진다.
본원에 사용된 바와 같은, "활동 건병증"이라는 구절은 환자가 현재 건병증을 경험한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 활동 건병증, 예를 들어 활동 만성 과사용 건병증을 가진다.
본원에 사용된 바와 같은, "부분적으로 파열된 힘줄"이라는 구절은 힘줄을 손상시키지만, 이의 관련된 골로부터 이 힘줄을 완전히 자르지 않는 힘줄 손상(파열 또는 찢어짐)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 부분적으로 파열된 힘줄, 바람직하게는 예를 들어 초음파 및/또는 MRI(예를 들어, Sein MRI 건병증 스코어링 시스템 및/또는 Bauer 힘줄 두께 점수를 사용하여 평가됨)에 의해 확립된 것처럼 50% 이하의 파열을 가진다. 일부 구현예에서, 환자는 부분적으로 파열된 힘줄을 가진다.
본원에 사용된 바와 같은, "완전히 파열된 힘줄"이라는 구절은 이것과 관련된 골로부터 모든 힘줄을 분리시키는 힘줄 손상(파열 또는 찢어짐)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "NSAID"라는 용어 및 "비스테로이드성 소염 약물"이라는 구절은 통증을 줄이고 열을 감소시키고 더 높은 용량에서 염증을 감소시키는 약물과 함께 그룹을 이루는 약물 종류를 지칭한다. 이 약물 그룹의 가장 중요한 구성원은 아스피린, 아부프로펜 및 나프록센이다. NSAID는 살리실레이트(예를 들어, 아스피린), 프로피온산 유도체(예를 들어, 이부프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신), 에놀산 유도체(예를 들어, 피록시캄), 안트라닐산 유도체(예를 들어, 메페나믹), 선택적인 COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕시브), 설폰아닐리드(예를 들어, 니메술리드), 클로닉신, 리코페론 및 h-하르파지드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "반응하지 않았다"라는 구절은 환자의 증상이 특정 건병증 치료에 반응하여 무효화, 치료 또는 감소 등이 되지 않음을 의미하도록 사용된다. 일부 구현예에서, 건병증 환자는 이전의 건병증 치료, 예를 들어 NSAID, 스테로이드(예를 들어, 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사), 아세트아미노펜, 물리요법, 또는 이들의 조합에 반응하지 않았다.
본원에 사용된 바와 같은, "부적절한 반응을 가졌다"라는 구절은 환자의 증상이 특정 건병증 치료에 반응하여 충분히 무효화, 치료 또는 감소 등이 되지 않음을 의미하도록 사용된다. 일부 구현예에서, 건병증 환자는 이전의 건병증 치료, 예를 들어 NSAID, 스테로이드(예를 들어, 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사), 아세트아미노펜, 물리요법, 또는 이들의 조합에 부적절한 반응을 가졌다.
본원에 사용된 바와 같은, "불관용성"이라는 구절은 환자가 특정 건병증 치료에 불리한 반응을 경험함을 의미하도록 사용된다. 일부 구현예에서, 건병증 환자는 이전의 건병증 치료, 예를 들어 NSAID, 스테로이드(예를 들어, 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사), 아세트아미노펜, 물리요법, 또는 이들의 조합에 불관용성이었다.
본원에 사용된 바와 같은, "고정 용량"은 고른 용량, 즉 환자의 특징에 기초하여 변경되지 않는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 용량은 예를 들어 체표면적 기반 용량 또는 체중 기반 용량(전형적으로 mg/kg로 주어짐)과 다르다. 바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 적응증, 키트 등에서 사용된 용량은 고정 용량이다. 가장 바람직한 구현예에서, 환자는 고정 용량의 IL-17 항체, 예를 들어 고정 용량의 세쿠키누맙, 예를 들어 약 75 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 고정 용량의 세쿠키누맙이 투여된다.
본원에 사용된 바대로, IL-17은 인터류킨-17A(IL-17A)를 지칭한다.
본원에 사용된 바대로, IL-17AF는 IL-17A 및 IL-17F의 단량체로 이루어진 이종이합체를 지칭한다.
"포함하는"이라는 용어는 "함유하는" 및 "이루어진"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "TNF-알파 길항제"라는 구절은 TNF-알파 신호, 전달 및/또는 활성을 억제하고/하거나, 감소시키고/시키거나, 차단할 수 있는 소분자 및 생물학적 분자를 지칭한다. TNF-알파 길항제의 예는 Enbrel®(에타네르셉트), Humira®(아달리무맙), Remicade®(인플릭시맙) 및 Simponi®(골리무맙)를 포함한다.
달리 구체적으로 기재되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에 사용된 바대로, 숫자 범위와 관련하여 "약"이라는 용어는 당해 분야에서 일반 공차 내에, 예를 들어 평균의 2개의 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. 따라서, "약"은 기재된 값의 ± 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%, 바람직하게는 기재된 값의 ± 10% 내일 수 있다. 숫자 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 시리즈의 각각의 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 구절은 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 구절은 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.
"실질적으로"이라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요할 때에는, "실질적으로"이라는 단어는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 CL인 1개의 도메인으로 이루어진다. VH 및 VL 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)이라 칭하는 초가변성의 영역으로 더 하위분할될 수 있는데, 이들 사이에 프레임워크 영역(FR: framework region)이라 칭하는 더 보존된 영역이 산재된다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 숙주 조직 또는 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함하는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 예시적인 항체는 세쿠키누맙(표 1) 및 익세키누맙(미국 특허 제7,838,638호)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는 항원(예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디설파이드 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열번호 1 내지 6 및 서열번호 11 내지 13(표 1)에 제시된 바와 같은 세쿠키누맙의 CDR, 바람직하게는, 중쇄 CDR3을 포함한다. 더욱이, VL 및 VH인 Fv 단편의 2개의 도메인이 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 단일의 단백질 사슬로 이들이 제조되게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 이 단일의 단백질 사슬에서 VL 및 VH 영역은 쌍을 지어 1가 분자(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 기법을 이용하여 얻어진다.
본원에 사용된 바와 같은, "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용된 바와 같은, "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 가지는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 제조될 필요는 없다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 연접부에서의 N-뉴클레오타이드 첨가에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 단일클론 항체이다.
"IL-17"이라는 용어는 이전에 CTLA8로 알려진 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종(예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체, 및 IL-17A의 기능적 균등물을 포함한다. 본 발명에 따른 IL-17A의 기능적 균등물은 바람직하게는 야생형 IL-17A(예를 들어, 인간 IL-17A)와 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 진피 섬유아세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.
"KD"라는 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은, "KD"라는 용어는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 Ka에 대한 Kd의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지고, 몰 농도(M)로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 당해 분야에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하여 수행한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 약 1 내지 250 pM, 바람직하게는 약 100 내지 200 pM(예를 들어, 약 200 pM)의 KD로 인간 IL-17에 결합한다.
"친화도"라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암(arm)"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 힘을 통해 상호작용하며; 상호작용이 더 많을수록 친화도는 더 강하다. 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함하여 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화도를 평가하기 위한 표준 검정은 당해 분야에 알려져 있다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당해 분야에 알려진 검정에 의해, 예컨대 Biacore® 분석에 의해 평가될 수 있다.
당해 분야에 알려지고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정되는 바와 같은 하나 이상의 이러한 IL-17의 기능적 특성(예컨대, 생화학적, 면역화학적, 세포성, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "억제하는" 항체는 항체의 부재 시(또는 무관한 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정 활성의 통계적으로 유의미한 감소와 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는 예를 들어 측정된 매개변수의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%만큼 통계적으로 유의미한 감소에 영향을 미치고, 개시된 방법 및 조성물의 소정의 구현예에서, 사용된 IL-17 항체는 IL-17 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "IL-6을 억제한다"는 1차 인간 진피 섬유아세포로부터의 IL-6 생성을 감소시키는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)의 능력을 지칭한다. 1차 인간 (진피) 섬유아세포에서의 IL-6의 생성은 IL-17에 의존적이다(Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). 요컨대, 인간 진피 섬유아세포는 다양한 농도의 IL-17 결합 분자 또는 Fc 부분을 갖는 인간 IL-17 수용체의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극된다. 키메라 항-CD25 항체 Simulect®(바실릭시맙)는 음성 대조군으로서 편리하게 사용될 수 있다. 상청액은 16시간 자극 후 취해지고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 평가되었다. IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 전형적으로 상기한 바대로 시험될 때 (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에) IL-6 생성의 억제에 대해 IC50이 약 50 nM 이하(예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)이고, 즉 상기 억제 활성은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에서 측정된다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙, 및 이의 기능적 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생성의 억제에 대해 IC50이 약 20 nM 이하, 더 바람직하게는 약 10 nM 이하, 더 바람직하게는 약 5 nM 이하, 더 바람직하게는 약 2 nM 이하, 더 바람직하게는 약 1 nM 이하이다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 발명에 따른 세쿠키누맙의, 예를 들어 규정된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통인 정량적인 생물학적 활성을 가지는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시된 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩타이드 유사체를 포함한다. 단편은 예를 들어 규정된 서열의 본 발명에 따른 폴리펩타이드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 더욱 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 실질적으로 보유하는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
"실질적으로 동일한"이라는 구절은 관련된 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 대단찮은 차이를 가진다는 것을 의미한다. 대단찮은 차이는 규정된 영역(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 적은 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화도의 적어도 50%를 가진다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 구현예에서, 유도체 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙의 유도체, 예를 들어 세쿠키누맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.
자연적인 폴리펩타이드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 백분율 동일성을 달성하도록 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 상응하는 자연적인 폴리펩타이드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의된다. N 말단 또는 C 말단 연장도 삽입도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 알려져 있다. 백분율 동일성은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어 문헌[Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 의해 기재된 기본 국소 정렬 조사 도구(BLAST: Basic Local Alignment Search Tool); 문헌[Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌[Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17)]의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일련의 매개변수는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 갖는 블로섬(Blosum) 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 사이의 백분율 동일성은 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 또한 결정될 수 있다.
"아미노산(들)"은 예를 들어 모든 자연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. "아미노산 서열 변이체"라는 구절은 본 발명에 따른 서열과 비교하여 이의 아미노산 서열에서 약간의 차이를 가지는 분자를 지칭한다. 예를 들어 규정된 서열의, 본 발명에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 여전히 가진다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 제거된 적어도 하나의 아미노산 잔기 및 동일한 위치에서 대신에 삽입된 상이한 아미노산을 가지는 것), 삽입 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 삽입된 하나 이상의 아미노산을 가지는 것) 및 결실 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 제거된 하나 이상의 아미노산을 가지는 것)를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어 IL-17 결합 분자 또는 다른 물질과 관련하여 "투여하는"이라는 용어는 임의의 경로에 의해 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료학적 유효량"은 장애 또는 재발하는 장애를 치료하거나 예방하거나, 이의 발병을 방지하거나, 이를 치유하거나 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하기 위해 환자(예컨대, 인간)에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 효과적인 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭한다. 이 용어는 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙)에 적용될 때 그 성분 단독을 지칭한다. 이 용어는 조합물에 적용될 때, 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 치료 효과를 가져오는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본원에서 대상체가 특정 질병(예를 들어, 건병증), 질병(예를 들어, 건병증)과 연관된 증상, 또는 질병(예를 들어, 건병증)의 발생에 대한 소인(적용 가능한 경우)을 가지는 경우에 그 목적이 그 질병을 치유하거나(적용 가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 그 질병을 개선하거나, 임의의 연관된 질병 증상 또는 질병의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명에 따른 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙 또는 익세키누맙, 또는 상기 항-IL-17 항체를 포함하는 약학적 조성물의 도포 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 질병을 갖는 것으로 의심되는 환자, 및 아프거나 질병 또는 의학 질환을 겪는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 특정 환자가 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된다는 것을 의미하도록 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 그 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택되는 경우 특정 질병을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 환자에게, 오로지 더 큰 그룹에서의 환자의 자격에 기초하여 표준 치료 섭생이 전달되기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 이전의 치료학적 중재, 예를 들어 생물학에 의한 이전의 치료), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 징후(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 치료가 전달됨이 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자에 대해 치료를 투여하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적인 치료/투여는 이의 개인 병력, 질병의 징후, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질병을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다.
IL-17 길항제
다양한 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IL-17 길항제를 사용한다. IL-17 길항제는 IL-17 신호, 활성 및/또는 전달을 차단하고/하거나, 감소시키고/시키거나, 억제할 수 있다. IL-17 길항제의 예는 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙 및 익세키누맙) 및 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 브로아달루맙)를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은, IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편은 완전-인간, CDR-그래프팅 또는 키메라일 수 있다. 개시된 방법, 용도, 키트 등에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 불변 영역 도메인이 바람직하게는 예를 들어 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기재된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함하는 것이 바람직하다.
개시된 방법에 사용된 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 WO 2006/013107호(그 전문이 본원에 참고로 원용됨)의 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 바대로 세쿠키누맙이다. 세쿠키누맙은 IgG1/카파 아이소타입의 재조합 고친화도, 완전 인간 단일클론 항-인간 인터류킨-17A(IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙은 IL-17에 대한 높은 친화도, 즉 약 100 내지 200 pM(예를 들어, 약 200 pM)의 KD, 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대한 약 0.4 nM의 IC50 및 약 4주의 반감기를 가진다.
용이한 참조를 위해, Kabat 정의에 기초한, Chothia 및 동료의 접근법을 사용하여 X선 분석에 의해 결정된 바와 같은 세쿠키누맙 단일클론 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열은 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00001
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하고, 상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가진다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL ')을 포함하고, 상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가진다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하고, 상기 CDR1-x는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열번호 13의 아미노산 서열을 가진다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 VH 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하고, 여기서 a) 면역글로불린 VH 도메인은 (예를 들어, 서열에서) i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x(상기 CDR1-x는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열번호 13의 아미노산 서열을 가짐)를 포함하고; b) 면역글로불린 VL 도메인은 (예를 들어, 서열에서) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐)를 포함한다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); b) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); c) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; d) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; e) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; f) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; g) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 또는 h) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열번호 10의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10의 3개의 CDR 및 서열번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 서열번호 8 및 서열번호 10의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다. 경쇄에서의 유리 시스테인(CysL97)은 서열번호 6에 보일 수 있다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (C 말단 리신과 함께 또는 이것 없이) 서열번호 15의 중쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 경쇄 및 서열번호 15의 중 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 3개의 CDR 및 서열번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 서열번호 14 및 서열번호 15의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다.
초가변 영역은 임의의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있지만, 바람직하게는 인간 기원이다. 적합한 프레임워크 영역은 Kabat E.A 등의 상기 문헌에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 세쿠키누맙 항체의 것이다. 이것은 서열에서 예를 들어 FR1(서열번호 8의 1번 내지 30번 아미노산), FR2(서열번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3(서열번호 8의 67번 내지 98번 아미노산) 및 FR4(서열번호 8의 117번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. X선 분석에 의해 세쿠키누맙의 결정된 초가변 영역을 고려하여, 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 서열에서 FR1-x(서열번호 8의 1번 내지 25번 아미노산), FR2-x(서열번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3-x(서열번호 8의 61번 내지 95번 아미노산) 및 FR4(서열번호 8의 119번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 서열에서 FR1'(서열번호 10의 1번 내지 23번 아미노산), FR2'(서열번호 10의 36번 내지 50번 아미노산), FR3'(서열번호 10의 58번 내지 89번 아미노산) 및 FR4'(서열번호 10의 99번 내지 109번 아미노산) 영역으로 이루어진다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 적어도 a) 서열에서 인간 중쇄의 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 인간 경쇄의 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐)을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다.
일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열에서 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N 말단 맨 끝과 제2 도메인의 C 말단 맨 끝 또는 제1 도메인의 C 말단 맨 끝과 제2 도메인의 N 말단 맨 끝에 결합된 펩타이드 링커를 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 바와 같은 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 서열에 의해 제시된 IL-17 항체의 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙의 페길화 버전)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은 서열번호 8 및 서열번호 10에 제시된 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호 15로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호 14로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호 15를 포함하는 중쇄 및 서열번호 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 인간 중쇄의, 서열번호 8에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 인간 경쇄의, 서열번호 10에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄를 포함할 수 있다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 제시된 기준 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이체가 CysL97을 함유하는 한 이 변이체일 수 있다. 본 발명은 또한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함하고, 여기서 (CysL97이 아니라) 세쿠키누맙의 VH 또는 VL 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 전형적으로 오직 약간(예를 들어, 1개 내지 10개)은 예를 들어 돌연변이, 예를 들어 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변한다. 유도체 및 변이체의 모든 이러한 경우에, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 분자의 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더 바람직하게는 약 1 nM 이하의 농도에서 약 1 nM(= 30 ng/ml)의 인간 IL-17의 활성을 50%로 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기재된 바와 같은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에서 측정된다.
일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 2개의 성숙 인간 IL-17 사슬을 가지는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 본원에서 IL-17 에피토프를 정의하기 위해 사용된 잔기 넘버링 체계는 잔기에 기초하는데, 하나는 성숙 단백질의 제1 아미노산(즉, 23개의 아미노산 N 말단 신호 펩타이드가 결여되고 글리신으로 시작하는 IL-17A)이다. 미숙 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot 목록 Q16552에 제시되어 있다.
일부 구현예에서, IL-17 항체는 KD가 약 100 내지 200 pM이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대해 IC50이 약 0.4 nM이다. 일부 구현예에서, 피하로(SC) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 범위가 약 60% 내지 약 80%, 예를 들어 약 73%, 약 76%이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙은 제거 반감기가 약 4주(예를 들어, 약 23일 내지 약 35일, 약 23일 내지 약 30일, 예를 들어 약 30일)이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체(예컨대 세쿠키누맙)는 Tmax가 약 7일 내지 8일이다.
개시된 방법, 키트 및 섭생에 사용하기 위한 다른 바람직한 IL-17 길항제는 KHK4872(Kyowa Hakko Kirin), ABT-122(Abbvie), BCD-085(JCS Biopharm), 비도플루디무스(4SC-101), NI-1401(RG7624; MCAF5352A - NovImmune), ANB004(AnaptysBio Inc.), E-036041(Ensemble Therapeutics Corp.), Qβ-IL-17(바이러스-유사 입자-기반 백신), PRS-190(Pieris AG) 비메키주맙(UCB 4940 - UCB), ALX-0761, CNTO 6785(Janssen Pharmaceuticals), LY3074828(Eli Lilly), LY3114062(Eli Lilly), SCH-900117, MSB0010841(ALX-0761 - Merck), ABT-122, COVA322(Covagen(코바겐)), 익세키누맙 및 브로달루맙, 및 미국 특허 제9,193,788호; 제8,057,794호; 제7,767,206호; 제8,003,099호; 제8,110,191호; 및 제7,838,638호 및 미국 공개 특허 출원 제20120034656호 및 제20110027290호(이들은 IL-17 길항제의 서열 및/또는 구조의 이들의 개시내용에 대해 본원에 참고로 원용됨)에 제시된 것을 포함한다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 잔기 Arg 55와 Trp 67 사이의 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Arg 55, Glu 57 및 Trp 67을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62 및 Arg 101을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; d) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64 및 Val 65를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; e) Arg 55, Glu 57, Trp 67, Tyr 62, Arg 101, Pro 59, Ser 64, Val 65, Val 22*, Leu 26, Asp 58, Glu 60, Pro 63, Pro 107, Phe 110 및 Lys 114*을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(여기서, (*)로 표시된 아미노산은 IL-17A 동종이합체의 제2 IL-17 아단위에 의해 기여된 잔기를 지칭하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 1 내지 10 pM(예를 들어, 약 6 pM)이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 14일 내지 23일, 예를 들어 약 20일임); 및 f) i) 서열번호 30으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호 22로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호 30으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 22로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호 24, 서열번호 26 및 서열번호 28로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호 16, 서열번호 18 및 서열번호 20으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호 25, 서열번호 27 및 서열번호 29로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호 17, 서열번호 19 및 서열번호 21로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호 24, 서열번호 26 및 서열번호 28로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 16, 서열번호 18 및 서열번호 20으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호 25, 서열번호 27 및 서열번호 29로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 17, 서열번호 19 및 서열번호 21로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; x) 서열번호 23을 포함하는 경쇄; xi) 서열번호 31을 포함하는 중쇄; 또는 xii) 서열번호 23을 포함하는 경쇄 및 서열번호 31을 포함하는 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1/κ-종류의 고친화도 재조합, 완전 인간 단일클론 항-인간 IL-17 항체인 CJM112이다. CJM112는 또한 IL-17AF에 결합하고 이 사이토카인을 길항시킨다(예를 들어, 미국 특허 제9193788호(그 전문이 본원에 참고로 원용됨) 참조).
IL-17AF 길항제는 또한 건병증을 갖는 환자에서 건병증을 치료하고, 힘줄 조직 재생을 유도하고, 힘줄 봉합을 촉진하는 데 사용될 수 있다. IL-17A 및 IL-17F와 교차반응성인 항체, 및 이중특이적 항-IL-17A/F 항체, FynomAb(예를 들어, COVA322), 나노바디(예를 들어, ALX-0761) 등을 포함하는 이 길항제는 US 공개 특허 출원 제20140314763호, 제2013/0195872호, 제20160326241호, 미국 특허 제8496936호, 제8945553호 및 공개 PCT 출원 WO/2016/070062호에서 발견될 수 있다.
건병증을 위한 IL-17 길항제의 치료 방법 및 용도
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 건병증(예를 들어, 인간 건병증을 갖는 환자)을 치료하기 위해 시험관내, 생체외 사용되거나, 약학적 조성물로 도입되고 생체내 투여될 수 있다.
건병증의 모든 반응성 형태, 예를 들어 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건 건병증, 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증, 테니스 엘보(외측 상과염), 골퍼 엘보(내측 상과염), 슬개골건염, 극상근 증후군 등이 개시된 용도, 조성물, 방법 및 키트를 사용하여 치료될 수 있음이 고안된다. 바람직한 구현예에서, 환자는 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증을 가진다.
일부 구현예에서, 환자는 이환된 힘줄의 파열이 없거나, 부분 파열(들)[최대 50% 힘줄 두께(Bauer 힘줄 두께 점수 최대 2); (예를 들어, 초음파 및/또는 MRI를 사용하여 확립된 바대로) 힘줄의 AP 파열 크기[길이] 최대 10 mm(Bauer 힘줄 길이 점수 최대 2)]를 가진다. 부분 파열에 대한 MRI 스코어링 프로토콜이 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Bauer et al. (2014) J Orthop Surg Res. 9:128] 참조).
일부 구현예에서, 환자는 검사에서 양성의 "Painful Arc Test"(예를 들어 문헌[O'Kane and Toresdahl (2014) Curr Sports Med Rep. 13(5):307-13] 참조) 및/또는 주어진 주에 7일 중 적어도 4일에 이환된 어깨에서 야밤 통증을 가진다. 일부 구현예에서, 환자는 주어진 주에 7일 중 적어도 3일에 이환된 어깨에서 통증(휴식 시 또는 움직임에서) 및 통증 시각 아날로그 척도(VAS: visual analog scale)에서 10 중 4 이상의 점수를 가진다.
일부 구현예에서, 환자의 증상(예를 들어, 통증, 움직임 저해, 및/또는 부종)은 6주 이상 존재한다. 일부 구현예에서, 환자의 증상(예를 들어, 통증, 움직임 저해, 및/또는 부종)은 12달 미만 존재한다. 일부 구현예에서, 환자의 증상(예를 들어, 통증, 움직임 저해, 및/또는 부종)은 6주 이상 및 12달 미만 존재한다.
일부 구현예에서, 환자는 MRI-양성 과사용(비전신 염증성) 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증을 가진다. 일부 구현예에서, 환자는 전신 염증성 질병 없이 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증을 가진다.
일부 구현예에서, 환자는 이전의 건병증 치료, 예를 들어 스테로이드 치료(예를 들어, 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사), NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 또는 이들의 조합에 난치이거나(즉, 환자는 반응하지 않거나 부적절한(준최적) 반응[예를 들어, VAS 통증 점수, 예를 들어 4 이상의 VAS 통증 점수에 의해 결정된 바와 같음]을 가짐), 이에 불관용성이었다.
일부 구현예에서, 환자는 과거에 이전의 건병증 수술에 부적절한 반응을 가졌다.
스테로이드, NSAID, 아세트아미노펜, 물리요법, 및 이들의 조합을 사용하는 건병증 치료는 본원에서 건병증 "치료 표준(들)" 치료라 지칭된다. 물리요법으로 치료된 환자는 "물리요법 치료"를 겪는다고 지칭된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, 건병증 치유 치료 표준을 사용하여 치료되고, 수술에 부적격하거나 이를 받으려 하지 않는다. 환자의 수술 적격성은 생화학적 및/또는 신체 특징, 예를 들어 심장 건강, 폐 건강, 진행 연령 등에 기초할 수 있고, 이들은 의사에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 스테로이드 미경험이다. 일부 구현예에서, 환자는 이환된 힘줄로 국소 스테로이드 주사(들)로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 환자는 다수의 건병증 부위를 가진다.
일부 구현예에서, 환자는 건병증 수술에 부적격하다.
일부 구현예에서, 환자는 건병증 수술을 받으려 하지 않는다.
일부 구현예에서, 환자는 건병증 수술에 부적격이거나 이를 받으려 하지 않는다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 부적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
본원에 개시된 치료에 대한 환자의 반응은 환자 보고 결과(PRO: patient reported outcome), 임상의 보고 결과, 영상화 기법 등을 사용하여 측정될 수 있다. 임상의 보고 결과는 예를 들어 질병 활성의 전반적 의사 평가(PhGA: Physician's Global Assessment)(예를 들어, VAS 점수를 사용함), 가동 범위 시험(예를 들어, 고니오미터 또는 디지털 평가를 사용함) 및 팔 근력 시험(예를 들어, 디지털 마노미터 또는 회전근개 기능 지수를 사용함)을 포함한다. 영상화 기법은 예를 들어 MRI(예를 들어, MRI Sein 점수, MRI Bauer 점수, 극상근 힘줄 두께, 회전근개 부위에서의 윤활낭염, 극상근 힘줄 품질, 이환된 이두박근 힘줄의 존재를 결정하기 위한); 초음파; 및 횡파 탄성 영상기법(SWE: shear wave elastography)(예를 들어, 극상근 힘줄의 생화학적 특성[강직]을 평가하기 위한)을 포함한다. PRO는 예를 들어 질병 활성의 전반적 환자 평가(PGA: Patient's global assessment)(예를 들어, VAS 점수를 사용함); 웨스턴 온타리오 회전근개(WORC: Western Ontario Rotator Cuff) 환자 보고 결과 점수; 팔, 어깨 및 손의 불능 설문(QuickDASH: Disability of Arm, Shoulder and Hand Questionnaire) 점수; 미국 어깨 및 팔꿈치 외과의 어깨 평가 형식(ASES: American Shoulder and Elbow Surgeons Shoulder Evaluation Form) 점수 및 EQ5D-5L 점수를 포함한다.
WORC 점수는 회전근개 질병에 대해 Kirkley 및 동료에 의해 고유하게 개발된 환자 보고 결과 도구이다(Kirkley et al. (2003) Clin J Sport Med; 13:84-92). 이것은 회전근개 손상을 가지는 환자를 위해 설계된 삶의 질 설문이다. WORC에서의 최소 임상 중요 변화(MCIC: Minimal Clinically Important Change)는 WORC%의 모델에서 제시되면 275점 또는 12.8%인 것으로 계산되었다. 일부 구현예에서, 회전근개 건병증을 가지는 환자의 집단이 (예를 들어, 로딩 용량과 함께 또는 이것 없이 달마다 주어진 약 150 mg의 세쿠키누맙 또는 약 300 mg의 세쿠키누맙의 고정 용량을 사용하여) 개시된 방법에 따라 치료될 때, 그 집단에서의 환자의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 WORC 점수에서 MCID에 도달한다. 바람직한 구현예에서, 회전근개 건병증을 가지는 환자의 집단이 (예를 들어, 로딩 용량과 함께 또는 이것 없이 주어진 달마다 약 150 mg의 세쿠키누맙 또는 약 300 mg의 세쿠키누맙의 고정 용량을 사용하여) 개시된 방법에 따라 치료될 때, 그 집단에서의 환자의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 60%는 WORC 점수에서 MCID에 도달한다.
Quick DASH는 Institute for Work & Health(캐나다 토론토 온타리오)와 함께 미국 정형외과 학회(American Academy of Orthopedic Surgeons)가 개발한 환자 보고 결과 도구인 DASH의 축약된 형식이다.
ASES 점수는 어깨 기능의 평가에 대한 미국 어깨 및 팔꿈치 외과의 협회에 의해 개발되었다(Richards et al (1994) J Shoulder Elbow Surg 3:347-352).
EuroQuol 5D(EQ-5D-5L)(euroqol.org/eq-5d-instruments/eq-5d-5l-about/)는 성인에서 건강 상태를 평가하도록 설계된 널리 사용되는 자가 관리 설문이다. 이 연구에서의 EQ-5D-5L의 목적은 환자의 일반 건강 상태를 평가하는 것이다.
MRI Sein 점수는 극상근 건증을 분류하고(Sein et al. (2007) Br J Sports Med; 41(8):e9), 시간에 따른 이 분류의 변화를 모니터링하도록 주로 사용된다. 건병증은 전형적인 T2 가중 영상에서 유체만큼 밝지는 않더라도 모든 펄스의 MRI 순서에서 신호 강도가 증가된 두꺼워진 불균일한 회전근개 힘줄을 특징으로 한다. 건염 및 부분 두께 회전근개 손상이 스포츠 활동 및 중년기에 일반적이므로, 다른 분류 시스템인 Bauer 점수는 극상근 부분 파열 및 건병증의 평가에 또한 사용될 수 있다(Bauer et al (2014) J. Orthopaedic Surg. Res 9:128). 이 영상은 회전근개 힘줄의 두께를 측정하고 회전근개의 부위에서의 윤활낭염의 존재를 평가하도록 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 건병증의 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 환자의 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 90%는 MRI Bauer 점수에 의해 측정된 바대로 힘줄 파열로 덜 진행된다(부분/완전). 바람직한 구현예에서, 건병증의 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 환자의 적어도 50%는 MRI Bauer 점수에 의해 측정된 바대로 힘줄 파열로 덜 진행된다(부분/완전). 일부 구현예에서, 건병증의 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 환자의 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 90%는 MRI Sein 점수에 의해 측정된 바대로 힘줄 구조의 적어도 하나의 등급 개선(즉, 손상 감소)을 가진다. 일부 구현예에서, 건병증의 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 환자의 적어도 50%는 MRI Sein 점수에 의해 측정된 바대로 힘줄 구조의 적어도 하나의 등급 개선(즉, 손상 감소)을 가진다.
견봉하 점액낭의 개선은 문헌[Hodgson et al (2012) Br. J. Radiology; 85:1482-1487]의 방법에 의해 평가될 수 있다.
아킬레스 힘줄 통증 및 기능의 개선은 Victorian Institute of Sport Assessment-Achilles(VISA-A)를 사용하여 평가될 수 있다.
슬개건 힘줄 통증 및 기능의 개선은 Victorian Institute of Sport Assessment-Patellar(VISA-P)를 사용하여 평가될 수 있다.
상과 힘줄 통증 및 기능의 개선은 Patient-Rated Tennis Elbow Evaluation(PRTEE)를 사용하여 평가될 수 있다.
다른 MRI 측정, 예를 들어 초단파 에코 시간(UTE: ultrashort echo-time) 펄스 순서에 기초한 MRI 기법 및 T2* 이완 속도(Juras et al (2013) Eur Radiol 23:2814-2822) 및/또는 자화 이동 비율(MTR: magnetization transfer ratio)(Syha et al (2011) Fortschr Rontgenstra; 183:1043-1050)에 기초한 콘트라스트 메커니즘은 힘줄 "품질/무결성"의 마커로 또한 생각될 수 있다.
신체에서의 힘줄은 이의 탄성 특성으로 인해 움직임 동안 에너지 흡수 및 방출을 허용하여 최소 변형 및 힘 전달 소실로 큰 근력을 견딜 수 있다. 건병증에서, 힘줄 형태 및 조성의 변화는 이의 기계적 특징을 변경시킬 수 있다. 횡파 탄성 영상기법(SWE)은 힘줄을 포함하는 연조직의 탄성 특성을 평가할 수 있는 비침습적 초음파검사 영상화 기법이다(Chen et al (2013) J Ultrasound Med; 32: 449-455). 회전근개 힘줄 강직은 SWE에 의해 측정될 수 있다.
시각 아날로그 척도(VAS)는 값들의 연속체에 걸친 범위라고 생각되는 특징 또는 태도를 측정하는 수단이다. 예를 들어, 환자가 느끼는 통증의 양은 무의 통증 내지는 극도의 통증의 양의 연속체에 걸친 범위이다. 환자의 관점으로부터 이 스펙트럼은 연속적인 것으로 보이고, 이의 통증은 무, 경증, 중등도 및 중증의 분류가 제안하는 것처럼 별개의 급등을 취하지 않는다. VAS 통증 척도는 흔히 임상 연구에서 통증 강도를 규명하기 위해 결과 측정으로서 사용된다. 이것은 환자의 통증 강도가 "전혀 통증 없음"의 끝과 "최악의 상상할 수 있는 통증"(또는 기타) 사이의 지점에 의해 표시되는 100 mm 수평선으로 보통 제시된다. 응답자는 현재 이들의 통증을 가장 잘 나타내는 지점에서 VAS 선에 수직인 선을 놓도록 요청받는다. (점수가 대개는 10점 척도를 사용하여 센티미터의 10분의 1 단위로 기록되지만) 이 도구는 밀리미터로 점수화되고, 흔히 40 밀리미터(또는 센티미터로 기록되면 4) 미만의 점수는 만성 통증 관리에 바람직하다고 생각된다.
일부 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달 또는 12달(바람직하게는 1달, 2달 또는 3달)의 치료 이후에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 통증 감소, 염증 감소, 힘줄 재생 및/또는 봉합 개선 및/또는 움직임의 개선을 경험한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 이후에 적어도 20%의 통증 감소, 염증 감소, 힘줄 재생 및/또는 봉합 개선, 및/또는 움직임의 개선을 경험한다.
일부 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달 또는 12달(바람직하게는 1달, 2달 또는 3달)의 치료 이후에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 VAS 점수, WORC 점수, QuickDASH 점수, ASES 점수, 및/또는 EQ5D-5L 점수의 개선을 경험한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 이후에 VAS 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 통증 감소를 경험한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 이후에 WORC 점수, QuickDASH 점수 또는 ASES 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 어깨 관련된 삶의 질(QoL)의 개선을 경험한다. 바람직한 구현예에서, 환자는 청구된 방법에 따른 치료 이후에 PGA 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 종합 개선을 경험한다.
IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 때 약학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, IL-17 길항제 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 특정한 표적화된 장애의 치료를 위한 추가 치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 또한 소염제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 인자 및/또는 제제는 IL-17 결합 분자에 의한 상승 효과를 생성하기 위해, 또는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 생긴 부작용을 최소화하기 위해 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어 무균 주사용수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해된다. 볼루스 주사보다는 점적주사에 의한 투여를 위해 더 큰 용적의 용액을 구성하는 것이 바람직하다고 생각되면, 제제화 시에 식염수로 인간 혈청 알부민 또는 환자 자체의 헤파린화된 혈액을 도입하는 것이 유리할 수 있다. 과량의 이러한 생리학적으로 불활성인 단백질의 존재는 점적주사 용액과 사용되는 배관 및 용기의 벽에 항체가 흡착되어 소실되는 것을 방지한다. 알부민을 사용하는 경우, 적합한 농도는 식염수 용액의 0.5 중량% 내지 4.5 중량%이다. 다른 제제는 액체 또는 동결건조 제제를 포함한다.
항체는, 예를 들어 IL-17에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여에 준비된 수성 형태 또는 투여 전에 적합한 희석제와의 재구성을 위한 동결건조물로서 제제화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 즉시 사용 액체 약학적 조성물로서 제제화된다. 적합한 동결건조물 제제는 피하 투여를 허용하기에 작은 액체 용적(예를 들어, 2 ml 이하)에 재구성될 수 있고, 용액에 낮은 수준의 항체 응집을 제공할 수 있다. 제품 HERCEPTIN™(트라스투주맙), RITUXAN™(리툭시맙), SYNAGIS™(팔리비주맙) 등을 비롯하여 의약품의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 이제 널리 퍼져 있다. 의약품 등급으로의 항체의 정제를 위한 기법은 알려져 있다. 치료학적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, IL-17 길항제는 발열원 비함유의 비경구로 허용 가능한 용액의 형태일 것이다. 정맥내, 피내 또는 피하 주사를 위한 약학적 조성물은 IL-17 길항제 이외에 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액, 또는 당해 분야에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.
개시된 방법, 용도, 키트 등의 바람직한 구현예에서, IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)은 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/ml의 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM 트레할로스, 약 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 안정한 액체 약학적 제제에 제공되는 세쿠키누맙이고, 여기서 액체 제제는 동결건조물로부터 재구성되지 않는다. 개시된 방법, 용도, 키트 등에 사용하기 위한 하나의 바람직한 약학적 생성물은 프리필드 시린지 또는 오토인젝터(즉, 1 mL 또는 2 mL의 제제를 가짐)에 제공되는 20 mM 히스티딘 완충액(pH 5.8), 200 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 80 및 5 mM L-메티오닌 중에 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 갖는 안정한 액체 제제를 포함한다.
적절한 투약량은 예를 들어 사용된 특정 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편), 숙주, 투여 방식 및 치료되는 질환의 성질 및 중증도, 및 환자가 겪은 이전의 치료의 성질에 따라 변할 것이다. 궁극적으로, 주치의인 건강관리 제공자는 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제의 양을 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 주치의인 건강관리 제공자는 낮은 용량의 IL-17 길항제를 투여하고 환자의 반응을 관찰할 수 있다. 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 IL-17 길항제의 초기 용량(들)은 높고, 이후 재발의 징후가 생길 때까지 낮추어 적정된다. 더 높은 용량의 IL-17 길항제는 환자에 대해 최적의 치료 효과가 얻어질 때까지 투여될 수 있고, 투약량은 일반적으로 더 증가하지 않는다.
본 발명의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실행하는 데 있어서, 치료학적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자, 예를 들어 포유류(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하여 건병증 환자의 치료를 제공한다고 이해되지만, 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료되면, 이러한 IL-17 길항제 치료는 반드시 단일요법이다. 실제로, 환자가 IL-17 길항제에 의한 치료에 선택되면, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 단독으로 또는 다른 제제 및 치료제(예를 들어, 건병증을 위한 다른 표준 치료 치료제, 예를 들어 스테로이드, NSAID, 아세토미노펜, 물리요법 등)와 조합되어 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 건병증을 치료하기 위해 개시된 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)와 조합하여 사용하기 위한 추가 치료는 휴식, 얼음, 마사지 치료, 체외충격파 치료(ESWT), 초음파, 레이저 치료, 편심성 운동, LIPUS, 전기용법, 테이핑, 경화 주사, 글라이세릴 트리니트레이트, 및 다른 형태의 물리 치료 및 물리요법을 포함한다. 건병증을 치료하기 위해 개시된 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)와 조합하여 사용하기 위한 건병증제(tendinopathy agent)는 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 메틸프레드니솔론, 베타메타손)(경구, IV 또는 IM), 자가 혈액, 혈소판 풍부 혈장(PRP), 탈단백질화 혈액투석물, 아프로티닌, 폴리설페이트화 글리코사미노글리칸, 아세트아미노펜, NSAID(살리실레이트[예를 들어, 아스피린], 프로피온산 유도체[예를 들어, 이부프로펜], 아세트산 유도체[예를 들어, 디클로페낙], 에놀산(Oxicam) 유도체[예를 들어, 멜록시캄], 안트라닐산 유도체(페나메이트)[예를 들어, 메클로페남산], 선택적인 COX-2 억제제[예를 들어, 셀레콕시브], 설폰아닐리드[예를 들어, 니메술리드] 및 기타[클로닉신, 리코페론, h-하르파지드])를 포함한다. 건병증을 치료하기 위해 개시된 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)와 조합하여 사용하기 위한 추가 건병증제는 소마트로핀, 히알우론산, 인슐린양 성장 인자 I, 자가 컨디셔닝된 혈장, 리도카인, 테트라카인 패치, 애톡시스클레롤, 폴리도카놀, SM04755, 세레스톤, 케토롤락, 자가 중간엽 줄기 세포, 나트륨 티오설페이트, 데포메드롤, RCT-01, 케타민, MRX-7EAT, 케토프로펜, TNF-알파 억제제(인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 에타네르셉트), IL-1 억제제(아나킨라, 릴로나셉트, 카나키누맙), IL-23 억제제(우스테키누맙, 구셀쿠맙), IL-17 억제제(익세키누맙, 브로아달루맙), 알리비아도르, 겔롤, 트리암시놀론 아세토나이드, 자일로카인, 독시사이클린, 케토롤락, 에토리콕시브, 옥시코돈, 부피바카인, 하이드로코돈 및 코데인을 포함한다.
하나 이상의 추가 건병증제와 동시 투여될 때, IL-17 길항제는 다른 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되면, 주치의는 다른 제제와 조합하여 IL-17 길항제를 투여하는 적절한 순서 및 동시전달을 위한 적절한 투약량을 결정할 것이다. IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 편리하게는 비경구로, 예를 들어 정맥내로(예를 들어, 전주와 또는 다른 말초 정맥으로), 근육내로 또는 피하로 투여된다.
본 발명의 약학적 조성물을 사용한 치료 기간은 치료되는 질병 및 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 개인 반응에 따라 변할 것이다. 건강관리 제공자는 본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 적절한 치료 기간 및 치료제의 투여 시기를 결정할 것이다. 본원에 사용된 바대로, "총 치료 기간"이라는 구절은 적용 가능한 경우 유도 기간(예를 들어, 초기 주마다의 투약)을 포함하여 환자가 IL-17 길항제로 치료되는 전체 시간을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 환자가 2달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 4주마다 IL-17 길항제가 투여되면, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주 및 8주 동안 투약된다. 유사하게, 예를 들어 환자가 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 4주마다 IL-17 길항제가 투여되면, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주 동안 투약된다.
바람직한 총 치료 기간은 1달 내지 3달, 3달 내지 6달, 6달 내지 9달, 또는 9달 내지 12달이다. 일부 구현예에서, 환자는 3달 이하, 예를 들어 1달, 2달 또는 3달 동안 치료된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 12달, 예를 들어 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달 또는 12달 동안 치료된다. 가장 바람직한 총 치료 기간은 1달, 2달 또는 3달이다.
건병증 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 세쿠키누맙을 사용한 바람직한 SC 치료 섭생(유도 및 유지 섭생 둘 다를 포함)은 PCT 출원 제PCT/US2011/064307호 및 PCT/IB2014/063902호(적용 가능한 경우, 본원에 그 전문이 참고로 포함됨)에 제공된다.
일부 구현예에서, 환자는 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 단일 S.C. 용량이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 고정 용량으로 환자에게 SC 투여되고, 이후에 4주마다(달마다) 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 등 동안 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.
다른 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 로딩 섭생 없이 환자에게 투여될 수 있고, 예를 들어 길항제는 4주마다(달마다) 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 고정 용량으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 4주, 8주, 12주 등 동안 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다. 이상적으로, 환자, 예를 들어 회전근개 건병증 또는 아킬레스 건병증(바람직하게는 회전근개 건병증)을 갖는 환자는 총 4의 용량(0주, 4주, 8주 및 12주) 동안 달마다(4주마다) IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 투여된다.
다른 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 한 달에 두 번으로(2주마다, 격주마다), 격달마다, 분기마다(3달마다), 반년마다(6달마다), 또는 년마다 투여될 수 있다.
바람직한 S.C. 용량(예를 들어, 고정 용량)은 약 150 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 150 mg 또는 약 300 mg이다. 그러나, 특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의한 치료에 부적절한 반응을 나타내는 환자에 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안에) 용량 상승이 필요할 수 있다고 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙의 SC 투약량은 약 150 mg 초과 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg 등일 수 있다. 특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)에 의한 치료에 부작용 또는 불리한 반응을 나타내는 환자에 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안에) 용량 감소가 또한 필요할 수 있다고 또한 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 투약량은 약 150 mg 미만 내지 약 300 mg SC, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 275 mg 등일 수 있다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 150 mg의 전달된 SC의 초기 용량(또는 용량들)으로 환자에게 투여될 수 있고, 이후 그 용량은 의사에 의해 결정된 바대로 필요한 경우 약 300 mg으로 상승된다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 300 mg의 전달된 SC의 초기 용량(또는 용량들)으로 환자에게 투여될 수 있고, 이후 그 용량은 의사에 의해 결정된 바대로 필요한 경우 약 450 mg으로 상승된다.
투약 시기는 일반적으로 약물의 제1 용량(또한 "기준치"라 알려짐)의 일자로부터 측정된다. 그러나, 건강관리 제공자는 대개 표 2에 기재된 바대로 투약 스케줄을 확인하기 위한 상이한 명칭 관례를 사용한다.
Figure pct00002
특히, 0주는 일부 건강관리 제공자에 의해 1주라고 말해질 수 있는 한편, 0일은 일부 건강관리 제공자에 의해 1일이라고 말해질 수 있다. 따라서, 예를 들어 3주 동안에 / 약 21일에, 3주 동안에 / 약 22일에, 4주 동안에 / 약 21일에, 4주 동안에 / 약 22일에 주어지는 것처럼 다른 의사들이 용량을 지정할 수 있지만 이는 동일한 투약 스케줄을 지칭하는 것일 수 있다. 일관성을 위해, 제1 투약 주는 본원에서 0주라고 지칭하는 한편, 제1 투약 일은 1일이라고 지칭할 것이다. 그러나, 이 명칭 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한인 것으로 해석되지 않아야 한다고, 즉 주마다의 투약이 의사가 "1주" 또는 "2주"라고 특정한 주를 말하는지와 무관하게 IL-17 항체의 주마다의 용량의 제공인 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 하나의 투약 섭생에서, 항체는 0주, 4주, 8주, 12주 등 동안 달마다 투여된다. 일 투약 섭생에서, 항체는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주 등 동안 투여된다. 일부 제공자가 이 섭생을 5주 동안 주마다, 이어서 8주 동안 시작하여 이후에 달마다(또는 4주마다)로 지칭할 수 있는 한편, 다른 제공자는 이 섭생을 4주 동안 주마다, 이어서 4주 동안 시작하여 이후에 달마다(또는 4주마다)로 지칭할 수 있다. 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주에 주사를 투여하고, 이어서 4주에 시작하여 달마다(4주마다) 1회 투약하는 것이 1) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 8주에 시작하여 달마다 투약하는 것; 2) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 4주마다 투약하는 것; 및 3) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 달마다 투약하는 것과 동일하다고 당업자에 의해 이해될 것이다.
치료학적 유효량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 건병증을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
건병증을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 치료학적 유효량의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 추가로 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 추가로 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 추가로 본원에 개시되고, 여기서 약제는 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 피하 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 갖고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
본원에 사용된 바대로, "[지정된 용량]의 전달을 허용하는 IL-17 길항제의 충분한 양을 갖는 용기"라는 구절은 주어진 용기(예를 들어, 바이알, 펜, 시린지)가 원하는 용량을 제공하도록 사용될 수 있는 (예를 들어, 약학적 조성물의 일부로서) IL-17 길항제의 용적이 내부에 배치된다는 것을 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 용량이 300 mg이면, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기로부터의 2 ml, 농도가 300 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기로부터의 1 ml, 농도가 600 mg/ml인 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기로부터의 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이 용기는 원하는 300 mg 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 가진다. 일 구현예에서, 이 용기는 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 포함하는 1 ml의 제제가 내부에 배치된다. 다른 구현예에서, 이 용기는 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 포함하는 2 ml의 제제가 내부에 배치된다. 바람직한 제제는 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/ml의 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM 트레할로스, 약 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 액체 약학적 조성물이다.
건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 추가로 본원에 개시되고, 여기서 약제는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 피하 전달을 허용하는 투약량으로 제제화되고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
본원에 사용된 바대로, "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투약량으로 제제화된"이라는 구절은 주어진 약학적 조성물이 지정된 투여 경로(예를 들어, SC 또는 IV)를 통해 원하는 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 제공하도록 사용될 수 있다는 것을 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 피하 용량이 300 mg이면, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 2 ml의 IL-17 항체 제제, 농도가 300 mg/ml인 1 ml의 IL-17 항체, 농도가 600 mg/ml인 0.5 ml의 IL-17 항체 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이 IL-17 항체 제제는 IL-17 항체의 피하 전달을 허용하기에 충분히 높은 농도에 있다. 피하 전달은 전형적으로 2 ml 이하의 용적의 전달을 요한다. 일 구현예에서, 환자는 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 함유하는 제제의 하나의 2 ml의 SC 주사가 투여될 것이다. 다른 구현예에서, 환자는 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 함유하는 제제의 2개의 1 ml SC 주사가 투여될 것이다.
건병증을 갖는 환자에서 힘줄 조직 재생을 유도하거나 힘줄 봉합을 촉진하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트로서, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 피하로 투여하는 것을 포함하는 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 인간 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주이다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 오직 1회 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 2달의 총 치료 기간 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 4달의 총 치료 기간 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주 동안 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 이후에 4주마다 투여된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 과사용 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 아급성 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 만성 건병증으로 진행하는 것을 감소시킨다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 만성 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 활동 건병증을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 부분적으로 파열된 힘줄을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 완전히 파열된 힘줄로 진행하는 것을 감소시킨다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건 건병증, 회전근개 건병증, 슬개골건염, 외측 상과염, 내측 상과염, 극상근 증후군, 또는 임의의 이들의 조합을 가진다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에 적어도 20%의 통증 감소, 적어도 20%의 염증 감소, 적어도 20%의 힘줄 재생 및/또는 봉합 개선, 및/또는 적어도 20%의 이환된 힘줄의 움직임의 개선을 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, L-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 VAS 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 통증 감소를 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 WORC 점수, QuickDASH 점수 또는 ASES 점수에 의해 결정된 바와 같은 적어도 20%의 어깨 관련된 삶의 질(QoL)의 개선을 경험한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 PGA 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 종합 개선을 경험한다.
일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트는 환자에게 스테로이드, NSAID 또는 아세트아미노펜을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 물리요법의 필요성이 감소하거나, 환자는 건병증 증상이 감소하여, 물리요법의 효능을 개선한다.
개시된 용도, 방법, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함한다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 300 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 또한 개시된다.
적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 150 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트가 본원에 또한 개시된다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 세쿠키누맙에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 난치였다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 부적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 물리요법 치료를 겪고, 환자는 건병증 수술에 적격하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 세쿠키누맙에 의한 치료 전에, 환자는 이전의 건병증 수술에 준최적 반응을 가졌다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, 건병증 표준 치료를 사용하여 치료되고, 수술에 부적격하다.
개시된 방법, 용도, 약학적 조성물 및 키트의 일부 구현예에서, 회전근개 건병증을 갖는 환자의 집단이 세쿠키누맙으로 치료될 때, 환자의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 60%는 WORC 점수에서 MCID에 도달한다.
키트
본 발명은 또한 건병증 환자를 치료하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 치료학적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)(예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태의) 또는 (상기 기재된) 치료학적 유효량의 IL-17 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 오토인젝터, 시린지 및 바이알, 프리필드 시린지, 프리필드 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이 키트는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하여 건병증을 치료하기 위한, 예를 들어 전달하기 위한 (상기 기재된) 추가 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 건병증 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙)의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 사용하기 위한 용량(예를 들어, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 150 mg, 약 300 mg), 투여 경로(예를 들어, IV, SC, IM), 섭생(예를 들어, 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다; 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 및 이어서 4주마다), 및 총 치료 기간(예를 들어, 1달, 2달, 3달, 4달, 6달, 8달, 12달 등[바람직하게는 3달 내지 12달, 예를 들어 3달 내지 6달, 예를 들어 3달])을 제공할 수 있다.
"투여하기 위한 수단"이라는 구절은 비제한적인 예로서 프리필드 시린지, 바이알 및 시린지, 주사 펜, 오토인젝터, IV 드립 및 백, 펌프 등을 포함하여 환자에게 약물을 전신으로 투여하기 위한 임의의 이용 가능한 실행을 나타내도록 사용된다. 이러한 물품에 의해, 환자는 약물을 자가 투여(즉, 의사의 보조 없이 약물을 투여)할 수 있거나, 의학 실행자는 그 약물을 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 단일 PFS 또는 오토인젝터에 배치된 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙의 2 ml의 총 용적으로 전달될 것이다. 일부 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 2개의 PFS 또는 오토인젝터에 배치된 2 ml의 총 용적으로 전달될 것이고, 각각의 PFS 또는 오토인젝터는 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 갖는 1 ml의 용적을 함유한다.
IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 포함하는, 건병증을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 키트는 환자에게 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하고, 그 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 또는 약 300 mg)의 용량으로 환자에게 피하로(SC) 투여될 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 그 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 환자에게 투여될 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 그 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 적어도 2달, 예를 들어 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달 또는 12달(바람직하게는 2달 또는 3달)의 총 치료 기간 동안 4주마다(달마다) 환자에게 투여될 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 그 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 적어도 3달, 즉 3달, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달 또는 12달(바람직하게는 2 또는 3달)의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이후에 4주마다(달마다) 환자에게 투여될 것이라는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 그 설명서는, 의사에 의해 결정되는 바대로, 필요한 경우, 용량 상승(예를 들어, 약 150 mg의 용량으로부터 약 300 mg의 더 높은 용량으로, 또는 약 300 mg의 용량으로부터 약 450 mg의 용량으로)을 제공할 것이다.
일반사항
개시된 방법, 치료, 약제, 섭생, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자이다. 바람직한 구현예에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 방법, 치료, 섭생, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 κ 경쇄를 갖는 IgG1 아이소타입의 인간 항체이다. 개시된 방법의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세내용은 상기 동반된 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이하에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 기술하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 당업자가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 달리 표시되지 않는 한 해당되는 경우에 참고로 원용된다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 완전히 예시하도록 제시된다. 이 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 개시된 대상의 범위를 제한하는 것으로 어떤 방식으로든 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1 - 건병증에서의 IgG1 항-IL-17 단일클론 항체의 조직 노출 및 효과
생체내 래트 질병 모델에서, 회전근개 힘줄의 건병증은 관상면을 따라 극상근 힘줄의 편측성 수술 부분 건절술에 의해 유도되었다. IgG1 항-IL-17 단일클론 항체(CJM112)(15 mg/kg) 또는 비히클을 건병증의 수술 유도 전에 각각 1주 또는 1일 피하로 또는 정맥내로 투약한 후, 3주 동안 주마다 1회 피하로 또는 정맥내로 투약하였다. 회전근개 힘줄 조직에 대한 항체의 노출 및 건병증 염증 및 걸음걸이 불균형에 대한 이의 약물학적 효과를 건병증의 수술 유도 후 4주 및 마지막 항체 투약 후 1주에 평가하였다. 회전근개 힘줄 조직, 골격근 및 피부에 대한 항체의 최종 트로프 노출 수준을 조직 균질화 및 단백질 추출 이후에 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)으로 평가하였다. 건병증 염증에 대한 항체의 효과는 in-life Magnetic Resonance Imaging(MRI)(10.1136/bjsm.2006.034421)에 의해 평가되고, 걸음걸이 불균형에 대한 효과는 캣워크를 지나 자발적으로 움직이는 동물에서 환한 발자국의 정량화에 의해 평가되었다(10.1007/s11916-014-0456-x).
반복 투약 이후에, 회전근개 힘줄에서의 IL-17 항체의 트로프 노출 수준은 피하 및 정맥내 투여 경로(500 ng/mg의 총 단백질, n=5) 이후에 유사하였다. 힘줄 조직에 대한 항체의 트로프 노출 수준은 골격근과 유사하고 피부보다 낮았다(2,500 ng/mg의 총 단백질, n=5).
건병증의 유도는 일반 힘줄에서의 35 ms로부터 건병증성 힘줄에서의 55 ms로 MRI T2 염증 신호를 유의미하게 증가시켰다(p<0.01, 스튜던트 T-시험, n=4). 항체는 증가된 MRI T2 건병증 염증 신호를 역전시켰다(p<0.01, 스튜던트 T-시험, n=4). 건병증의 유도는 걸음걸이 불균형을 촉발하고, 건병증의 유도 전의 1로부터 건병증의 유도 이후의 1.5로 발자국 접촉 면적의 앞-뒤 비율을 유의미하게 증가시켰다(p<0.05, ANOVA 터키 사후 시험, n=8). 항체는 걸음걸이 불균형을 역전시켰다(p<0.05, ANOVA 터키 사후 시험, n=8).
이 생체내 시험의 결과는 길항작용성 IL-17 항체가 건병증을 치료하는 데 사용될 것이라는 것을 강하게 제안한다.
실시예 2 - IL17 유도된 힘줄 다발 염증의 생체외 및 시험관내 실시예
비부하 유도된 힘줄 퇴행의 모델인 생체외 래트 꼬리 힘줄 다발 모델에서, RNASeq 분석은 고유한 힘줄 다발 염증의 특징을 밝혀냈다. 비부하된 다발은 IL6, CXCL1, CCL2, CCL20, CSF1-3, MMP2, 3 및 9를 포함하여 다수의 사이토카인, 케모카인 및 MMP의 10배 초과의 상향조절을 나타냈다. IL-17RA 및 IL-17RC는 힘줄 다발에서 고도로 발현되는 것으로 발견되어, 이 조직이 IL-17에 민감하다는 것을 나타낸다. 내부 데이터베이스로부터의 신호전달 경로의 컴퓨터 분석은 IL-17 또는 TH17 세포-특이적 특징에 특이적인 5개의 경로 히트를 확인하였다. 비부하된 힘줄 다발에 대한 재조합 IL-17A(1.67nM)의 추가는 사이토카인, 케모카인 및 MMP(IL-6, CXCL-1, PTGS-2, MMP-3)의 추가의 발현 증가를 유도하였다. 힘줄 퇴행과 동시에 그리고 이와 일치하여, 힘줄 마커 유전자 스클레락시스 및 테노모둘린은 급격히 하향조절되었다. 게다가, 8일의 배양 후, 비부하된 힘줄 다발의 탄성 모듈러스는 새로운 조직 대조군과 비교하여 감소하였고(ANOVA; p = 0.0001), IL-17A 치료는 추가의 감소에 대한 경향을 유도하여서(Dunnett 사후 시험: p = 0.0774), 염증성 사이토카인이 생체역학적 기능의 손실에 기여한다는 것을 제안한다(도 1).
래트 건세포에서 시험관내 검정은 IL-17A가 IL-6 및 CXCL-1 mRNA 발현에서 용량 의존적 증가를 유도한다는 것을 나타낸다(도 2). 더욱이, 33 nM의 설치류 항-IL-17A 항체 BZN035는 래트 건세포에서 IL-17A 유도된 IL-6 및 CXCL-1 발현의 유도를 완전히 차단할 수 있다(도 3).
실시예 3 - 경구 NSAID/아세트아미노펜, 물리요법 또는 코르티코스테로이드 주사에 난치인 활동 과사용 건병증을 갖는 환자에서의 AIN457의 효능, 안전성 및 관용성을 조사하는 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어, 병행 그룹, II상, 24주 연구
"착부염"은 힘줄, 인대 또는 관절낭 부착부에서 염증을 기술하도록 사용되는 용어이다. 이것은 AS 및 PsA를 포함하는 척추관절염(SpA)과 연관된 질병에 적용된다. 착부염은 염증성이거나 기계적으로 유도될 수 있는데; 이들 둘은 공통 특징을 공유할 수 있다(McGonagle D and Benjamin M (2009) Reports on Rheumatic Diseases Series 6. 4:1-6).
IL-17의 중화는 세쿠키누맙에 의한 연구에서 나타난 것처럼 PsA 및 AS에서 염증성 착부염에서 입증된 효능을 가진다. 연구 CAIN457F2312에서, 착부염은 기준치에서 질병 활성을 가진 환자의 하위집단에서 평가되었다. 이 환자 집단에서 세쿠키누맙은 위약(CAIN457F2312)과 비교하여 착부염이 해소된 환자의 백분율을 상당히 증가시켰다. 전체적으로, 24주에 착부염이 해소되지 않은 환자의 백분율은 각각 세쿠키누맙 75 mg, 150 mg, 300 mg, 풀링된 세쿠키누맙 및 위약 그룹에 대해 67.6%, 57.8%, 51.8%, 59.6% 및 78.5%이었다. 24주에, 위약에 대한 이 차이는 또한 위약에 대해 150 mg 및 300 mg 용량 그룹에 더 컸고(각각 p=0.0108 및 p=0.0025), 75 mg은 위약과 유사하였다(p=0.1678).
PsA 및 AS 환자에서 착부염에 대한 IL-17 길항작용의 영향과 조합된 실시예 1 및 실시예 2에 나타난 시험관내, 생체외 및 생체내 건병증 치료 증거를 고려하여, 본 발명자들은 IL-17의 중화가 힘줄 염증을 감소시키고 아마도 더 중요하게는 힘줄 기질 황폐 및 퇴행을 감소시킬 것이라고 생각한다. 따라서, 세쿠키누맙은 건세포의 재생을 유도하고 힘줄 봉합을 촉진하도록 활동 과사용 건병증에 대한 질병 변형 치료로서 시험될 것이다.
이 II상 연구의 목적은 과사용, 비전신성 염증성 회전근개(극하근, 소원근, 극상근 및 견갑하근) 건병증이 진단된 환자를 치료하는 데 세쿠키누맙의 효능을 결정하고, 1일(0주)에 주어지고 4주(1주, 2주, 3주 및 4주)를 포함하여 이때까지 주마다 주어지고, 이후에 8주 및 12주에 추가 주사가 주어지는 300 mg s.c.의 용량에서 세쿠키누맙의 안전성 및 관용성 프로파일을 확인하는 것이다. 세쿠키누맙의 효능은 징후 및 증상의 개선, 신체 기능, 삶의 질 및 가동 범위(ROM)를 포함하여 검증된 환자 보고 결과(PRO)에 기초하여 14주의 종료 시 평가될 것이다. 힘줄 재생 및 봉합을 반영하는 힘줄 구조 변경은 MRI 및 횡파 탄성 영상기법에 의해 조사될 것이다. 환자는 장기간 안전성을 조사하기 위해 12주로부터 24주까지 치료 없이 추적관찰될 것이다. 연구의 상세내용은 하기에 제공된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG The University Court of the University of Glasgow McInnes, Iain Millar, Neal Kolbinger, Frank Carter, Shea Weber, Eckhard Mindeholm, Linda Schieker, Matthias Bruin, Gerard <120> METHODS OF TREATING TENDINOPATHY USING INTERLEUKIN-17 (IL-17) ANTAGONISTS <130> PAT057898 FF <140> Herewith <141> Herewith <150> 62/580,715 <151> 2017-11-02 <160> 31 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2' = hypervariable region 2 of light chain AIN457 <400> 5 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3' = hypervariable region 3 of light chain AIN457 <400> 6 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr 1 5 <210> 7 <211> 381 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <220> <221> CDS <222> (1)..(381) <400> 7 gag gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct ggg ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agt aac tat 96 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 tgg atg aac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aaa ggg ctg gag tgg gtg 144 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gcc gcc ata aac caa gat gga agt gag aaa tac tat gtg ggc tct gtg 192 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tca ctg tat 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac agc ctg aga gtc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac atc cac tat tgg 336 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 tac ttc gat ctc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tca 381 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 8 <211> 127 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 9 <211> 327 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <220> <221> CDS <222> (1)..(327) <400> 9 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc agc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca ccg 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 tgc acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa cga 327 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 109 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 10 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1-x = hypervariable domain x of heavy chain of AIN457 <400> 11 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR2-x = hypervariable domain of heavy chain x of AIN457 <400> 12 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 23 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3-x = hypervariable domain x of heavy chain AIN457 <400> 13 Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr 1 5 10 15 Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 20 <210> 14 <211> 215 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 14 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 457 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 16 Arg Pro Ser Gln Gly Ile Asn Trp Glu Leu Ala 1 5 10 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 17 Ser Gln Gly Ile Asn Trp Glu 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> homo sapien <400> 18 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Gln 1 5 <210> 19 <211> 3 <212> PRT <213> homo sapien <400> 19 Asp Ala Ser 1 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> homo sapien <400> 20 Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> homo sapien <400> 21 Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 1 5 <210> 22 <211> 107 <212> PRT <213> homo sapien <400> 22 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Gln Gly Ile Asn Trp Glu 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 23 <211> 214 <212> PRT <213> homo sapien <400> 23 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Gln Gly Ile Asn Trp Glu 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> homo sapien <400> 24 Ser Tyr Trp Met Ser 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> homo sapien <400> 25 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> homo sapien <400> 26 Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 27 <211> 6 <212> PRT <213> homo sapien <400> 27 Lys Gln Asp Gly Ser Glu 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> homo sapien <400> 28 Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Tyr 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> homo sapien <400> 29 Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Tyr 1 5 <210> 30 <211> 116 <212> PRT <213> homo sapien <400> 30 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 31 <211> 446 <212> PRT <213> homo sapien <400> 31 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ser Leu Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

Claims (35)

  1. 건병증(tendinopathy)을 갖는 환자에서 힘줄 조직 재생을 유도하거나 힘줄 봉합을 촉진하는 방법으로서, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 피하로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 인간 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 IL-17에 대한 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 4주인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 오직 1회 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 주마다 투여되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 투여되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 4주마다 투여되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 2달의 총 치료 기간 동안 투여되는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 4달의 총 치료 기간 동안 4주마다 투여되는, 방법.
  8. 제3항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 4주마다 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주 및 12주 동안 투여되는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다 투여되고, 이어서 이후에 4주마다 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 이전의 건병증 치료에 반응하지 않았거나, 이에 부적절한 반응을 가졌거나, 이에 불관용성이었던, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 과사용 건병증을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 아급성 건병증을 갖는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 만성 건병증으로 진행하는 것을 감소시키는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 만성 건병증을 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 활동 건병증을 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 부분적으로 파열된 힘줄을 갖는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료는 완전히 파열된 힘줄로 진행하는 것을 감소시키는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 족저근막염(plantar fasciitis), 아킬레스 건병증(Achilles tendinopathy), 슬개건 건병증(patellar tendinopathy), 회전근개 건병증(rotator cuff tendinopathy), 슬개골건염(jumper's knee), 외측 상과염(lateral epicondylitis), 내측 상과염(medial epicondylitis), 극상근 증후군(supraspinatus syndrome), 또는 임의의 이들의 조합을 갖는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, 건병증 표준 치료를 사용하여 치료되고, 수술에 부적격한, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에 적어도 20%의 통증 감소, 적어도 20%의 염증 감소, 적어도 20%의 힘줄 재생 및/또는 봉합 개선, 및/또는 적어도 20%의 이환된 힘줄의 움직임의 개선을 경험하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 VAS 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 통증 감소를 경험하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 WORC 점수, QuickDASH 점수 또는 ASES 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 어깨 관련된 삶의 질(QoL: quality of life)의 개선을 경험하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 PGA 점수에 의해 결정된 바대로 적어도 20%의 종합 개선을 경험하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 스테로이드, NSAID 또는 아세트아미노펜을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 이후에, 환자는 물리요법의 필요성이 감소하거나, 환자는 건병증 증상이 감소하여, 물리요법의 효능이 개선되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
    ⅰ) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH);
    ⅱ) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL);
    ⅲ) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    ⅳ) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    ⅴ) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    ⅵ) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인;
    ⅶ) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    ⅷ) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인;
    ⅸ) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄;
    ⅹ) 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는
    xi) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙인, 방법.
  29. 활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 300 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 활동 과사용 건병증을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 적어도 3달의 총 치료 기간 동안 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주, 이어서 이후에 4주마다 피하 주사에 의해 약 150 mg의 세쿠키누맙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 세쿠키누맙에 의한 치료 전에, 환자는 이환된 힘줄로의 국소 스테로이드 주사, NSAID에 의한 치료, 아세트아미노펜에 의한 치료, 물리요법, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 건병증 치료에 난치였던, 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 세쿠키누맙에 의한 치료 전에, 환자는 건병증 수술에 준최적 반응을 가졌던, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 회전근개 건병증을 갖는, 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 회전근개 건병증을 갖고, 건병증 표준 치료를 사용하여 치료되고, 수술에 부적격한, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 회전근개 건병증을 갖는 환자의 집단이 세쿠키누맙으로 치료될 때, 환자의 적어도 40%, 바람직하게는 적어도 60%는 WORC 점수에서 MCID에 도달하는, 방법.
KR1020207015011A 2017-11-02 2018-11-01 인터류킨-17(il-17)을 사용하여 건병증을 치료하는 방법 KR20200083996A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762580715P 2017-11-02 2017-11-02
US62/580,715 2017-11-02
PCT/IB2018/058599 WO2019087133A1 (en) 2017-11-02 2018-11-01 Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200083996A true KR20200083996A (ko) 2020-07-09

Family

ID=64477224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207015011A KR20200083996A (ko) 2017-11-02 2018-11-01 인터류킨-17(il-17)을 사용하여 건병증을 치료하는 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20210179702A1 (ko)
EP (1) EP3703819A1 (ko)
JP (2) JP2021501752A (ko)
KR (1) KR20200083996A (ko)
CN (1) CN111344043A (ko)
AU (2) AU2018361975A1 (ko)
CA (1) CA3080665A1 (ko)
IL (1) IL274214A (ko)
RU (1) RU2020117362A (ko)
WO (1) WO2019087133A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023223263A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Novartis Ag Methods of selectively treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17) antagonists
WO2024002914A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Charité-Universitätsmedizin Berlin Prediction of, and composition to improve, tendon healing

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
GB0425569D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2007070750A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Eli Lilly And Company Anti-il-17 antibodies
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
GB0612928D0 (en) 2006-06-29 2006-08-09 Ucb Sa Biological products
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
NZ623706A (en) 2008-05-05 2015-12-24 Novimmune Sa Anti-il-17a/il-17f cross-reactive antibodies and methods of use thereof
US8790642B2 (en) 2008-08-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies
CN102164959A (zh) 2008-09-29 2011-08-24 罗氏格黎卡特股份公司 针对人il17的抗体及其应用
TWI616204B (zh) * 2010-11-05 2018-03-01 諾華公司 Ｉｌ-１７抗體用於製備治療牛皮癬性關節炎之藥物之用途
KR20150010709A (ko) * 2012-04-20 2015-01-28 노파르티스 아게 Il-17 길항제를 사용하는 강직성 척추염의 치료 방법
EP2852615B1 (en) 2012-05-22 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Il-17a/f il-23 bispecific antibodies and their uses
EA031537B1 (ru) 2013-02-08 2019-01-31 Новартис Аг Антитела против il-17a и их применение для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений
EP3027649B1 (en) 2013-08-01 2020-04-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Tnfa-il-17 bispecific antibodies
KR20170045240A (ko) * 2014-09-10 2017-04-26 노파르티스 아게 건선성 관절염 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 il-17 길항제의 용도
WO2016070062A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Genentech, Inc. Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17

Also Published As

Publication number Publication date
US20210179702A1 (en) 2021-06-17
CN111344043A (zh) 2020-06-26
WO2019087133A8 (en) 2019-06-27
JP2021501752A (ja) 2021-01-21
US20230331834A1 (en) 2023-10-19
IL274214A (en) 2020-06-30
WO2019087133A1 (en) 2019-05-09
AU2022200690A1 (en) 2022-02-24
JP2023138982A (ja) 2023-10-03
AU2018361975A1 (en) 2020-05-07
AU2022200690B2 (en) 2024-01-25
EP3703819A1 (en) 2020-09-09
RU2020117362A (ru) 2021-12-02
RU2020117362A3 (ko) 2021-12-21
CA3080665A1 (en) 2019-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6877357B2 (ja) Ｇｄｆ８阻害剤を用いて、強度及び機能を増加させる方法
JP6526037B2 (ja) Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによる皮膚感染を処置するための方法
KR101620771B1 (ko) Ｉｌ―17 길항제를 사용하는 건선의 치료 방법
JP7288927B2 (ja) 乾癬性関節炎患者における構造的損傷の進行を阻害するためのｉｌ－１７アンタゴニストの使用
KR20150048887A (ko) Ｉｌ-4ｒ 길항제 투여로 아토피성 피부염을 치료하는 방법
US20230331834A1 (en) Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17)
KR20200088857A (ko) Il-17 길항제에 의한 화농성 한선염의 치료
JP2021193121A (ja) Ｉｌ−１７アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬（ｇｐｐ）を処置する方法
KR20160044035A (ko) 류마티스성 관절염의 치료에서 또는 진통제로서 사용하기 위한 gm-csf 중화 항체
JP2022126791A (ja) Ｉｌ－１７アンタゴニストを用いて初発プラーク型乾癬を治療する方法
TW202126329A (zh) 使用白細胞介素－１７（ｉｌ－１７）拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法
KR20190090820A (ko) 오피오이드 중독 방지를 위한 약학 조성물
US20200048337A1 (en) Pharmaceutical composition for safe and effective treatment of knee and/or hip pain
WO2023223263A1 (en) Methods of selectively treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17) antagonists
TW201828984A (zh) 使用介白素-17(il-17)拮抗劑治療痤瘡的方法
US20220119538A1 (en) Anti-il-36r antibodies for treatment of chronic inflammatory pain
JP2022519828A (ja) 若年性特発性関節炎を治療するための抗ｉｌ－６受容体抗体
WO2020207724A1 (en) Method of treating fumaric acid ester-resistant plaque psoriasis
CA3162052A1 (en) Methods of treating lichen planus using interleukin-17 (il-17) antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
E902 Notification of reason for refusal